Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas
Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas
4. PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE LAS DIFERENTES CLASES DE DROGASSin embargo, los desarrollos neurocientíficos en los últimos años han aumentadoen gran medida la capacidad de estudiar cambios en la función y composición delcerebro humano, utilizando la resonancia magnética funcional (IRMf), el flujo sanguíneoregional cerebral y la tomografía de emisión de positrones (TEP).Los principales avances en la comprensión y el tratamiento de las dependenciasse producen luego de haber comprendido los mecanismos básicos de laacción de las drogas y las consecuencias a largo plazo para la salud. Han existidoalgunos tratamientos efectivos, como el empleo de metadona para la dependenciade la heroína, parches de nicotina para la dependencia de nicotina y diversasfarmacoterapias para la dependencia del alcohol.El desarrollo de tratamientos y medicaciones es prometedor, aunque conlleva variascuestiones éticas que deben ser examinadas (véase Capítulo 7). No obstante, es importantecomprender primero la biología subyacente a estos nuevos enfoques deltratamiento, así como las investigaciones y modelos animales utilizados, para comprendermejor los efectos del uso de sustancias psicoactivas.Alcohol (etanol)IntroducciónLas bebidas alcohólicas (alcohol etílico o etanol) se consumen en todo el mundocon propósitos recreativos y religiosos (Jacobs y Fehr, 1987). Se producen mediantela fermentación y destilación de productos agrícolas.El etanol se toma casi siempre por vía oral y se absorbe rápidamente en el torrentesanguíneo a través del intestino delgado. Los retardos en el vaciado gástricocausados, por ejemplo, por la presencia de alimentos, hacen más lenta suabsorción. El metabolismo primario por el alcohol dexidrogenasa gástrico, y posteriormentehepático, disminuye la biodisponibilidad del etanol, en tanto que lasdiversidades de géneros y genéticas pueden explicar las diferencias individualesen los niveles de alcohol en la sangre. Es posible excretar diminutas cantidades deetanol intacto por la orina, el sudor y el aliento, mientras que la mayoría deletanol se metaboliza en acetaldehído mediante el alcohol dexidrogenasa, catalasay enzimas P450 microsomales, principalmente en el hígado. Subsiguientemente,el acetaldehído se convierte en acetato mediante el aldehído dexidrogenasa hepático.Como se examinará en el Capítulo 5, los efectos del etanol difieren muchode un individuo a otro, debido a la variación genética en estas enzimas metabólicas.Esto puede contribuir al hecho de que algunas personas sean más propensasque otras a desarrollar la dependencia del alcohol.Efectos sobre la conductaEn humanos, los efectos conductuales agudos del etanol varían de un individuoa otro debido a múltiples factores como dosis, ritmo de ingesta, sexo, peso corporal,nivel de alcohol en la sangre y tiempo transcurrido desde la dosis anterior.El etanol tiene efectos conductuales bifásicos. En dosis bajas, los primeros efec-69
NEUROCIENCIA DEL CONSUMO Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS PSICOACTIVAStos que se observan son desinhibición y una mayor actividad; en cambio, en dosismás elevadas disminuyen las funciones cognitivas, perceptivas y motoras. Losefectos sobre el estado de ánimo y las emociones varían mucho de una persona aotra (Jacobs y Fehr, 1987).Los animales se autoadministran etanol por vía oral. Las ratas criadas selectivamentepara una alta preferencia de etanol lo beberán por propia voluntad yresponderán operativamente al etanol oral en cantidades que producen concentracionesde alcohol en la sangre farmacológicamente significativas. En comparacióncon otras ratas, las que prefieren el alcohol son menos sensibles a losefectos sedantes o hipnóticos del etanol, desarrollan más rápidamente toleranciaa altas dosis del compuesto y presentan signos de dependencia física tras la abstinencia(McBride y Li, 1998). El etanol incrementa la sensibilidad de los animalesa la recompensa por estimulación cerebral (Kornetsky y colab., 1988), condicionamientode preferencia de lugar (Grahame y colab., 2001), y discriminaciónde droga (Hodge y colab., 2001).Mecanismos de acciónEl etanol incrementa la actividad inhibitoria mediada por los receptores GABA-Ay disminuye la actividad excitatoria mediada por los receptores de glutamato, especialmentelos receptores NMDA. Estos dos mecanismos de acción pueden relacionarsecon el efecto general sedante del alcohol y con la disminución de la memoriadurante los periodos de intoxicación. Los receptores GABA-A son sensibles aletanol en distintas regiones del cerebro y están claramente implicados en los efectosagudos del etanol, la tolerancia y la dependencia al compuesto, así como en la autoadministraciónde etanol (Samson y Chappell, 2001; McBride, 2002). La activacióndel receptor GABA-A media muchos efectos conductuales del etanol, incluyendola descoordinación motora, la ansiolisis y la sedación (Grobin y colab., 1998).Los efectos de reforzamiento producidos por el etanol probablemente se relacionancon un mayor ritmo de disparo de las neuronas dopaminérgicas del áreategmental ventral (ATV) (Gessa y colab., 1985) y con la liberación de dopaminaen el núcleo accumbens (Di Chiara y Imperato, 1988a), probablemente comoconsecuencia secundaria de la activación del sistema GABA o la estimulación deopioides endógenos (O´Brien, 2001). El incremento en la actividad dopaminérgicaocurre únicamente mientras la concentración de etanol en sangre va enaumento. El aumento en la dopamina mesolímbica es de importancia crucialpara los efectos de reforzamiento de las sustancias psicoactivas (véase Capítulo 3).Los estudios imagenológicos del metabolismo cerebral demuestran que elalcohol disminuye la actividad metabólica en las regiones occipitales del cerebroe incrementa el metabolismo en la corteza temporal izquierda (Wang y colab.,2000; véase Figura. 4.1 en la página 123)Tolerancia y abstinenciaEl etanol induce diversos tipos de tolerancia. Uno de éstos es la tolerancia conductualque se refiere a un aprendizaje de adaptación para vencer algunos de los70
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4. PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE LAS DIFERENTES CLASES DE DROGASSin embargo, los <strong>de</strong>sarrollos neurocientíficos en los últimos años han aumentadoen gran medida la capacidad <strong>de</strong> estudiar cambios en la función y composición <strong><strong>de</strong>l</strong>cerebro humano, utilizando la resonancia magnética funcional (IRMf), el flujo sanguíneoregional cerebral y la tomografía <strong>de</strong> emisión <strong>de</strong> positrones (TEP).Los principales avances en la comprensión y el tratamiento <strong>de</strong> las <strong><strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia</strong>sse producen luego <strong>de</strong> haber comprendido los mecanismos básicos <strong>de</strong> laacción <strong>de</strong> las drogas y las consecuencias a largo plazo para la salud. Han existidoalgunos tratamientos efectivos, como el empleo <strong>de</strong> metadona para la <strong><strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia</strong><strong>de</strong> la heroína, parches <strong>de</strong> nicotina para la <strong><strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia</strong> <strong>de</strong> nicotina y diversasfarmacoterapias para la <strong><strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia</strong> <strong><strong>de</strong>l</strong> alcohol.El <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> tratamientos y medicaciones es prometedor, aunque conlleva variascuestiones éticas que <strong>de</strong>ben ser examinadas (véase Capítulo 7). No obstante, es importantecompren<strong>de</strong>r primero la biología subyacente a estos nuevos enfoques <strong><strong>de</strong>l</strong>tratamiento, así como las investigaciones y mo<strong><strong>de</strong>l</strong>os animales utilizados, para compren<strong>de</strong>rmejor los efectos <strong><strong>de</strong>l</strong> uso <strong>de</strong> <strong>sustancias</strong> <strong>psicoactivas</strong>.Alcohol (etanol)IntroducciónLas bebidas alcohólicas (alcohol etílico o etanol) se consumen en todo el mundocon propósitos recreativos y religiosos (Jacobs y Fehr, 1987). Se producen mediantela fermentación y <strong>de</strong>stilación <strong>de</strong> productos agrícolas.El etanol se toma casi siempre por vía oral y se absorbe rápidamente en el torrentesanguíneo a través <strong><strong>de</strong>l</strong> intestino <strong><strong>de</strong>l</strong>gado. Los retardos en el vaciado gástricocausados, por ejemplo, por la presencia <strong>de</strong> alimentos, hacen más lenta suabsorción. El metabolismo primario por el alcohol <strong>de</strong>xidrogenasa gástrico, y posteriormentehepático, disminuye la biodisponibilidad <strong><strong>de</strong>l</strong> etanol, en tanto que lasdiversida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> géneros y genéticas pue<strong>de</strong>n explicar las diferencias individualesen los niveles <strong>de</strong> alcohol en la sangre. Es posible excretar diminutas cantida<strong>de</strong>s <strong>de</strong>etanol intacto por la orina, el sudor y el aliento, mientras que la mayoría <strong><strong>de</strong>l</strong>etanol se metaboliza en acetal<strong>de</strong>hído mediante el alcohol <strong>de</strong>xidrogenasa, catalasay enzimas P450 microsomales, principalmente en el hígado. Subsiguientemente,el acetal<strong>de</strong>hído se convierte en acetato mediante el al<strong>de</strong>hído <strong>de</strong>xidrogenasa hepático.Como se examinará en el Capítulo 5, los efectos <strong><strong>de</strong>l</strong> etanol difieren mucho<strong>de</strong> un individuo a otro, <strong>de</strong>bido a la variación genética en estas enzimas metabólicas.Esto pue<strong>de</strong> contribuir al hecho <strong>de</strong> que algunas personas sean más propensasque otras a <strong>de</strong>sarrollar la <strong><strong>de</strong>pen<strong>de</strong>ncia</strong> <strong><strong>de</strong>l</strong> alcohol.Efectos sobre la conductaEn humanos, los efectos conductuales agudos <strong><strong>de</strong>l</strong> etanol varían <strong>de</strong> un individuoa otro <strong>de</strong>bido a múltiples factores como dosis, ritmo <strong>de</strong> ingesta, sexo, peso corporal,nivel <strong>de</strong> alcohol en la sangre y tiempo transcurrido <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la dosis anterior.El etanol tiene efectos conductuales bifásicos. En dosis bajas, los primeros efec-69