Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

2. MECANISMOS CEREBRALES: NEUROBIOLOGÍA Y NEUROANATOMÍAde sustancias altera las funciones de diversos factores de transcripción, que porconsiguiente están implicados en las dependencias.Las alteraciones en las rutas reguladas del CREB son un tipo de adaptaciónmuy bien caracterizada, que se relaciona con la exposición crónica a sustanciaspsicoactivas, y existen evidencias de que existe favorecimiento y sensibilizaciónde los mecanismos vinculados al AMPc/CREB (Nestler, 2001).Función del Fos regulador transcripcionalOtros factores de transcripción inducidos por la exposición a sustancias psicoactivaspertenecen a la familia de las proteínas Fos de los genes tempranos inmediatos.Los productos de estos genes son inducidos muy rápidamente (de ahí su nombre)y desempeñan importantes funciones en la transducción de señales mediadas porreceptores a cambios en las expresiones genéticas. Estos cambios en las expresionesgenéticas afectan la expresión y función de las proteínas neuronales. La administraciónúnica de una sustancia causa incrementos transitorios en varios miembrosde la familia de proteínas Fos; con el uso crónico se acumula una variante modificadade FosB, DFosB, que es más estable, y persiste en el núcleo accumbens(Hope y colab., 1994). Una vez generado el DFosB, tiene una vida media desusadamenteprolongada, lo que produce niveles persistentemente elevados (Keltz yNestler, 2000). Se ha demostrado que la acumulación de DFosB ocurre luego deluso crónico de cocaína, opioides, anfetamina, nicotina, fenciclidina y alcohol(Keltz y Nestler, 2000). Esto se manifiesta en el núcleo accumbens y el estriadodorsal, y constituye un proceso específico de las drogas psicoactivas(Moratalla ycolab., 1996; Keltz y Nestler, 2000). El DFosB elevado puede seguir afectando laexpresión de muchos otros genes en las mismas neuronas, lo que a su vez, y mediantealteraciones en la transmisión sináptica, puede afectar muchas funcionesneuronales de modo local y en otras zonas del cerebro a las que se proyectan estasneuronas. Esto proporciona algunas explicaciones sobre la naturaleza de los cambiosduraderos en la composición neuronal, que ocurren y persisten muchodespués del momento de los efectos agudos de una droga.Función de los sistemas receptores que son blancos de drogasLa repetida estimulación de receptores mediante drogas puede produciralteraciones en la cantidad y función de los receptores. Por ejemplo, la exposicióna largo plazo a la nicotina incrementa la cantidad de receptores nicotínicos deacetilcolina en el cerebro (Wonnacott, 1990; Marks y colab., 1992).El desarrollo de la tolerancia y dependencia a la morfina y otros opioides poseealgunas características únicas en su tipo. Cuando se activa el receptor m opioidemediante opioides endógenos en el cerebro, el receptor se interioriza en la célula,como forma de apagar la señal de activación (Pak y colab., 1996; Law, Wongy Loh, 2000). Este proceso de desensibilización de los receptores es un mecanismosumamente conservado en los receptores acoplados con proteína G. En contraste,la activación con morfina del receptor m opioide (Matthes y colab., 1996)no induce la interiorización del receptor (o lo hace muy lentamente), y hay una37