Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

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2. MECANISMOS CEREBRALES: NEUROBIOLOGÍA Y NEUROANATOMÍAbién está involucrada en las acciones primarias de algunas drogas psicoactivas, comola dietilamida de ácido lisérgico (LSD) y el éxtasis, e igualmente en los efectos de lacocaína, la anfetamina, el alcohol y la nicotina.PéptidosLos péptidos son cadenas de dos o más aminoácidos ligados por enlaces péptidos.Existen numerosos péptidos ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso;a la fecha se han identificado cuando menos 200 neuropéptidos. Algunos son hormonasque causan la liberación de otras hormonas, como la hormona de liberaciónde corticotrofina y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento. Hay péptidospituitarios como adrenocorticotropina, prolactina y hormona de crecimiento,y existe una amplia variedad de péptidos originalmente descubiertos en los intestinos,pero que también tienen acciones sobre el cerebro, como la colecistoquinina,la sustancia P y el polipéptido intestinal vasoactivo. Los opioides endógenos tambiénson una clase importante de neurotransmisores péptidos. Sustancias como laheroína y la morfina se ligan con los receptores utilizados por los opioides endógenos.Los péptidos controlan una amplia variedad de funciones corporales, desde la ingestade alimentos hasta el equilibrio del agua, pasando por la modulación de la ansiedad,el dolor, la reproducción y los efectos placenteros de los alimentos y drogas. Aunquese reconoce ampliamente que los opioides se hallan implicados en la dependenciade sustancias, se ha demostrado que otros péptidos igualmente desempeñan una funciónen esto (Kovacs, Sarnyai y Szabo, 1998; McLay, Pan y Kastin, 2001; Sarnyai,Shaham y Heinrichs, 2001).GenesDentro del núcleo de la célula se encuentran los cromosomas, formados por cadenasde ADN. Los cromosomas están conformados por distintas series de instrucciones,o genes, que se “codifican” como proteínas. El ácido ribonucleico mensajero(ARNm) hace copias de secciones de ADN, y las transporta al citoplasma. En elcitoplasma, el ARNm se liga con los ribosomas, que “leen” el código genético yensamblan las proteínas apropiadas a partir de aminoácidos en el citoplasma (véaseFigura 2.9). Estas proteínas se utilizan para realizar las funciones celulares.Los genes pueden activarse o desactivarse en distintos momentos durante lavida de un organismo. Algunos genes se activan o “expresan” únicamente duranteel desarrollo. Otros se expresan en respuesta a ciertos estímulos. Comer ciertos alimentos,por ejemplo, puede incrementar la expresión de genes que codifican lasenzimas que descomponen los constituyentes de este alimento. Estar al sol puedeestimular la expresión de otros genes que hacen que la piel se haga más pigmentada.De modo similar, todo tipo de fármacos puede causar cambios en la expresiónde genes en el cerebro y estas modificaciones, a su vez, provocar cambios enla síntesis de proteínas que pueden tener consecuencias a corto y largo plazo sobrela conducta. Posteriormente se describirá con mayor detalle este concepto.Los humanos tenemos similitudes y diferencias genéticas. Los mecanismosbásicos de la acción de un fármaco son comunes a todos nosotros. Sin embargo,35
NEUROCIENCIA DEL CONSUMO Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS PSICOACTIVASexisten considerables variaciones individuales en la reacción a estos fármacos, lasformas particulares de ciertos genes y el modo en que éstos interactúan con todoel complemento genético y con el entorno en el que el individuo vive. En elCapítulo 5 se presentarán las principales diferencias genéticas que se conocenactualmente y que son relevantes respecto a las dependencias.Efectos celulares y neuronales de las sustancias psicoactivasEfectos celularesLas sustancias psicoactivas pueden producir efectos inmediatos sobre la liberaciónde neurotransmisores o sistemas de segundos mensajeros, aunque también es posibleque se presenten muchos cambios que ocurren a nivel celular, tanto a cortocomo a largo plazo, luego del uso único o repetido de una sustancia.Los principales lugares de acción de la mayoría de las sustancias psicoactivasson los receptores de membranas celulares y su sucesión asociada de procesos detransducción de señales. Los efectos a largo plazo producidos durante el procesode la dependencia de las sustancias son generalmente mediados por alteracionesen la transcripción genética, lo que produce una expresión genética alterada, consus consiguientes cambios en las proteínas sintetizadas. Puesto que estas proteínasafectan la función de las neuronas, tales modificaciones se manifiestan, enúltima instancia, en las alteraciones del comportamiento de un individuo. Unode los cambios moleculares mejor establecidos luego del uso crónico de una sustanciaconsiste en superactivar o favorecer de manera compensatoria la ruta delAMP cíclico (AMPc). El AMP cíclico es un segundo mensajero intracelular quepuede iniciar una amplia variedad de cambios en la célula postsináptica.Desde hace décadas se conoce la capacidad de la exposición crónica a losopioides para favorecer la expresión de la ruta AMPc (Sharma, Klee y Nirenberg,1975). Además del caso de los opioides, el favorecimiento de la ruta AMP cíclicose ha observado en respuesta al uso crónico de alcohol y cocaína (Unterwaldy colab., 1993; Lane-Ladd y colab., 1997). Cuando un sistema favorecido por eluso crónico de sustancias se expone agudamente a la sustancia, disminuyen losefectos agudos, lo que representa la tolerancia celular. En ausencia de la sustancia,el sistema favorecido contribuye a la aparición de síntomas de abstinencia(Nestler y Aghajanian, 1997). Los efectos de un sistema AMPc favorecido se hanpuesto al descubierto en muchas regiones cerebrales relevantes, como el núcleoaccumbens, el estriado, ATV, locus cerúleo y la sustancia gris periacueductal(Cole y colab., 1995; Lane-Ladd y colab., 1997; Nestler y Aghajanian, 1997).Función de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB)El AMP cíclico estimula la expresión de la proteína de unión con el elemento derespuesta al AMPc (CREB), que es un factor de transcripción. La transcripcióny expresión de genes en las neuronas son regulados por numerosos factores detranscripción. Los factores de transcripción son proteínas que se unen a regionesde genes para incrementar o disminuir su expresión. Se ha demostrado que el uso36
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