Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

5. BASES GENÉTICAS DE LAS FARMACODEPENDENCIAScolab., 1998a). De modo similar, se ha demostrado que las variantes DRD2 yADH2, si están combinadas, tienen una mayor asociación con el riesgo de ladependencia del alcohol que cada una por separado (Amad y colab., 2000).Receptor de dopamina D3. El receptor DRD3 se encuentra presente en elevadosniveles en el núcleo accumbens, una región implicada en la dependencia yrecompensa de drogas (véase Capítulo 3). Se ha demostrado en algunos estudiosque una variante del gen DRD3 altera las funciones. No se ha estudiado el papelde esta variante en el fumar, aunque se ha probado que altera trastornospsiquiátricos y el uso de algunas otras sustancias. Los estudios sobre DRD3 y ladependencia del alcohol no demostraron asociaciones significativas (Parsian ycolab., 1997; Henderson y colab., 2000).Receptor de dopamina D4. Se ha identificado una variante del gen DRD4, y sepiensa que desempeña un papel en la dependencia de la nicotina. Al quedarexpuestos a indicios del fumar antes de fumar cigarros altos en nicotina o cigarrillosde control, los individuos con el alelo de la variante DRD4 experimentaronmás ansias, más excitación, menos efectos positivos y más atención a los indiciosdel fumar que aquellos sin el alelo variante (Hutchison y colab., 2002a).Estos resultados preliminares indican que los efectos gratificantes del fumar y losefectos benéficos de la terapia de sustitución de nicotina pueden depender, enparte, de factores genéticos implicados en la transmisión de dopamina.Un estudio sobre la asociación del gen DRD4 demostró que los afroamericanosque contaban cuando menos con un alelo variante tenían un mayor riesgo de fumar,un menor tiempo hasta el primer cigarrillo de la mañana y una edad más tempranapara iniciarse en el fumar (Shields y colab., 1998). Luego de recibir asesoría paradejar de fumar, ninguno de los fumadores con el alelo variante eran abstinentes alos 2 meses, en comparación con 35% de los fumadores que eran homocigóticosdel genotipo no variante. El análisis de caucásicos no mostró un riesgo similar.Algunos estudios han demostrado una asociación entre la dependencia delalcohol y la variación del receptor DRD4 (George y colab., 1993; Hutchison ycolab., 2002b), en tanto que otros no (Parsian y colab., 1997; Ishiguro y colab.,2000; Albanese y colab., 2001).Es interesante que la variación DRD4 incrementó el riesgo de la dependencia delalcohol en individuos con variantes ALDH2*2 protectora, lo que indica que la varianteDRD4 supera los efectos protectores de ALDH2*2 (Muramatsu y colab., 1996).Receptor de dopamina D5. Se han identificado varios polimorfismos funcionales(Cravchik y Gejman, 1999); sin embargo, para la iniciación en el fumar, no sepresentó una asociación significativa con los cuatro marcadores DRD5 estudiados.Aunque estos datos no son consistentes con un marcado papel de DRD5 enla etiología de las conductas del fumar, un estudio indicó un papel de la posiciónen la variación del riesgo de usar sustancias y de conducta antisocial (Vanyukovy colab., 2000), lo cual apunta a la necesidad de efectuar otros estudios.Transportador de dopamina. Se ha identificado un polimorfismo del transportadorde dopamina que altera los índices de trascripción (producción de ARN mensajero,143