Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

5. BASES GENÉTICAS DE LAS FARMACODEPENDENCIASque se conoce bien la farmacología de los receptores, por lo que existen, en consecuencia,buenos genes candidatos del sistema opioide endógeno. Los datos sobre laepidemiología genética nos indican que la mayor contribución genética a la dependenciade opioides proviene de efectos genéticos únicos en su tipo (es decir, aquellosque no se relacionan con la dependencia de otras drogas), lo que señala a componentesdel sistema opioide endógeno como buenos genes candidatos. Se hanmuestreado las variaciones genéticas de los tres receptores conocidos (mu, delta ykappa) y los genes que codifican los ligandos opioides (Mayer y Hollt, 2001).Receptor opioide muEl subtipo mu de receptor opioide es el principal blanco de la morfina y el mediadorde los efectos de reforzamiento y recompensa de los opioides, lo que hace delgen del receptor opioide mu el principal candidato para la vulnerabilidad genética.Sin embargo, los datos no han asociado consistentemente este gen con la dependenciade los opioides. La secuencia del gen del receptor opioide mu identificó cincopolimorfismos nucleótidos (cambios en pares de base únicos en la secuencia denucleótidos) en el gen (Bond y colab., 1998). Sin embargo, este polimorfismo noquedó asociado con la dependencia de la heroína en una muestra de individuosdependientes de la heroína en China (Li y colab., 1997) o en Alemania (Franke ycolab., 2001). Sin embargo, un estudio sobre los chinos de Hong Kong descubrióuna significativa asociación (Szeto y colab., 2001). Las personas que expresan unavariante del receptor opioide mu tienen alteraciones en la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal,así como reacciones alteradas en otros procesos fisiológicosregulados mediante la activación del receptor opioide mu (Wand y colab., 2002).Las variaciones en la secuencia natural del gen del receptor opioide mu tienen pocainfluencia sobre la unión de ligandos o sobre la disminución de receptores, quepodrían modificar la densidad y señales de los receptores (Befort y colab., 2001).Receptor opioide kappaTambién se ha examinado el receptor opioide kappa, y en un estudio se aprecióuna asociación positiva (Mayer y colab., 1997), aunque ésta no se replicó en unsegundo estudio (Franke y colab., 1999). Se han descubierto siete variantesalélicas en el gen del receptor opioide kappa-1 (LaForge y colab., 2000; Mayer yHollt, 2001), pero no hay evidencias de que sean funcionales.Receptor de dopamina D4El receptor de dopamina D4 (DRD4) también ha presentado evidencias de asociacióncon la dependencia de opioides (Koltler y colab., 1997; Li y colab., 1997;Vandenbergh y colab., 2000), aunque esto no quedó fundamentado por otroestudio (Franke y colab., 2000).ProdinorfinaTambién se ha examinado la prodinorfina (Zimprich y colab., 2000). Sin embar-137