Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

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5. BASES GENÉTICAS DE LAS FARMACODEPENDENCIASpara crear cepas transgénicas de ratones (Picciotto y Wickman, 1998; Bowers,2000). La aplicación del enfoque transgénico depende de la manera en que secomprenden los mecanismos que regulan la expresión genética en el ratón, queen la actualidad es relativamente limitada (Quinn, 1996; Spergel y colab., 2001).La metodología de eliminación de genes permite borrar un gen, o un fragmentode éste, de los cromosomas animales. En esta metodología, se introduceuna copia mutada del gen en cuestión dentro de células madres embriónicas cultivadasde ratón. Mediante la recombinación homóloga, el gen mutado se integraal genoma de la célula madre y perturba (o modifica, en la llamada “tecnologíade sustitución”) su función. Dichas células madre con genes perturbados seinyectan en blastocitos, que luego se implantan en madres adoptivas. Los ratonesresultantes tienen el gen perturbado en algunas células, pero no en todas, y soncruzados para crear cepas de ratones que no expresan el gen (Capecchi, 1994;Picciotto y Wickman, 1998).Los ratones transgénicos y de genes no expresados pueden funcionar comopoderosas herramientas de investigación, para observar los efectos de las modificacionesgenéticas. Sin embargo, es necesario interpretar con cautela los resultadosde los estudios transgénicos y de genes no expresados, por varias razones. Ellugar de integración para el transgen en el cromosoma del ratón es aleatorio, y ala fecha no es posible controlarlo. Por consiguiente, algunos de los fenotiposobservados en ratones transgénicos pueden deberse a las funciones del transgen,pero otros a la perturbación del gen en el que se ha integrado el transgen. Porconsiguiente, es necesario crear varias cepas transgénicas para verificar que elfenotipo observado se deba realmente al transgen (Bowers, 2000). La tecnologíade genes no expresados no tiene el problema de la integración aleatoria de transgenes,porque la mutación en estos ratones está dirigida a un gen específico. Sinembargo, tiene otras dificultades, como por ejemplo el problema con el genotipode trasfondo (Crawley y colab., 1997).Los enfoques transgénico y de eliminación también se enfrentan a un problemade compensación del desarrollo. Es decir, aunque el gen modificado o sobreexpresadoen el animal mutante podría ser importante en el fenotipo investigado,también es posible que ocurran mecanismos compensatorios durante eldesarrollo (por ejemplo, si la unidad de un receptor se elimina, otra subunidadpodría sobreexpresarse y compensar la ausencia de la subunidad eliminada). Si sepresenta tal compensación, no habrá el cambio predicho en el fenotipo del ratónmutante. Se están elaborando nuevas metodologías, incluyendo enfoques transgénicosy de eliminación inducibles y específicos a la región cerebral, que en elfuturo solucionarían muchos de estos problemas (Sauer, 1998; Le y Sauer, 2000).Otro enfoque utilizado en estudios animales es el análisis de lugares de rasgoscuantitativos (QTL, por sus siglas en inglés). La dependencia de sustancias estáconsiderada como un rasgo cuantitativo, en el cual la acción combinada de variosalelos predice la predisposición a la dependencia. Este enfoque no parte delos conocimientos previos sobre genes implicados en los trastornos que se asociancon sustancias, y busca hallarlos con base en fenotipos relacionados. El análisisQTL es análogo a los estudios de acoplamiento en humanos. Como ejemplo, se129
NEUROCIENCIA DEL CONSUMO Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS PSICOACTIVASpueden cruzar cepas endogámicas de ratones genéticamente idénticas a otrascepas endogámicas, y la ausencia o presencia de una secuencia de ADN (marcador)en cada cepa puede correlacionarse con una medida cuantitativa de unfenotipo (por ejemplo, la cantidad de sustancia psicoactiva autoadministrada).La fuerte correlación de un fenotipo con la presencia de un marcador genéticoindica que la secuencia genética en la proximidad de este marcador está implicadaen la regulación de esta medida. Puesto que la posición de la secuencia marcadorase localiza en cromosomas de ratones, este análisis permite a los investigadorescrear mapas genéticos de posiciones importantes para las características(Gora-Maslak y colab., 1991; Grisel, 2000).Genética de la dependencia del tabacoHeredabilidad de la dependencia del tabacoExisten evidencias de una significativa heredabilidad del uso de tabaco entre distintaspoblaciones, sexos y edades, como reportan varios estudios en gran escalade gemelos. Los estudios de familias y gemelos han demostrado un efecto genéticode haber fumado “alguna vez” (o haber fumado durante la vida, es decir, haberfumado un cigarrillo cuando menos una vez) (Cheng, Swan y Carmelli, 2000;McGue, Elkins y Iacono, 2000). Se ha observado una importante influenciagenética sobre la probabilidad de que un individuo se haga fumador (“iniciación”),de 60%, y de 70% en la continuación del hábito de fumar una vez iniciado(“persistencia”) (Kaprio y colab., 1982; Carmelli y colab., 1992; Heath ycolab., 1995; Heath y colab., 1999a; Koopmans y colab., 1999; Sullivan yKendler, 1999; Kendler, Thornton y Pedersen, 2000).La iniciación del fumar se distingue del desarrollo de la dependencia de la nicotina.Se descubrió que una serie de factores genéticos desempeñan un importante papeletiológico en la iniciación y la dependencia, en tanto que otra serie de factores familiares,probablemente genéticos en parte, influyeron por sí mismos sobre la dependencia(Kendler y colab., 1999). En otras palabras, los factores genéticos que contribuyena la variación en la iniciación y la dependencia del fumar se traslapan sóloparcialmente (Heath y Martin, 1993; Kendler y colab., 1999; Madden y colab., 1999;Sullivan y Kendler, 1999; Heath y colab., 2002).Otros aspectos del fumar, como la edad en que se inicia el hábito, también soninfluidos por efectos genéticos en ambos sexos (Heath y colab., 1999a; Koopmansy colab., 1999). Una vez iniciado el hábito, los factores genéticos determinan engran medida (86%) la cantidad que se fuma (Kaprio y colab., 1982; Koopmans ycolab., 1999). Además de algunos aspectos del fumar, como el “nunca haberfumado” o la intensidad del fumar, presentaron una contribución genética envarones, pero que no fue clara en mujeres (Edwards y colab., 1995). Un estudioen adolescentes demostró estimaciones de heredabilidad de más de 80% para lasusceptibilidad de haber fumado una vez en la vida y del uso actual (Maes y colab.,1999). Otros aspectos del fumar también muestran influencia genética, comosubir de peso luego de suspender el hábito (Swan y Carmelli, 1995).130
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ÍndiceÍndicePrólogoAgradecimient
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PrólogoEl uso y dependencia de sus
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