Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

5. BASES GENÉTICAS DE LAS FARMACODEPENDENCIASpara crear cepas transgénicas de ratones (Picciotto y Wickman, 1998; Bowers,2000). La aplicación del enfoque transgénico depende de la manera en que secomprenden los mecanismos que regulan la expresión genética en el ratón, queen la actualidad es relativamente limitada (Quinn, 1996; Spergel y colab., 2001).La metodología de eliminación de genes permite borrar un gen, o un fragmentode éste, de los cromosomas animales. En esta metodología, se introduceuna copia mutada del gen en cuestión dentro de células madres embriónicas cultivadasde ratón. Mediante la recombinación homóloga, el gen mutado se integraal genoma de la célula madre y perturba (o modifica, en la llamada “tecnologíade sustitución”) su función. Dichas células madre con genes perturbados seinyectan en blastocitos, que luego se implantan en madres adoptivas. Los ratonesresultantes tienen el gen perturbado en algunas células, pero no en todas, y soncruzados para crear cepas de ratones que no expresan el gen (Capecchi, 1994;Picciotto y Wickman, 1998).Los ratones transgénicos y de genes no expresados pueden funcionar comopoderosas herramientas de investigación, para observar los efectos de las modificacionesgenéticas. Sin embargo, es necesario interpretar con cautela los resultadosde los estudios transgénicos y de genes no expresados, por varias razones. Ellugar de integración para el transgen en el cromosoma del ratón es aleatorio, y ala fecha no es posible controlarlo. Por consiguiente, algunos de los fenotiposobservados en ratones transgénicos pueden deberse a las funciones del transgen,pero otros a la perturbación del gen en el que se ha integrado el transgen. Porconsiguiente, es necesario crear varias cepas transgénicas para verificar que elfenotipo observado se deba realmente al transgen (Bowers, 2000). La tecnologíade genes no expresados no tiene el problema de la integración aleatoria de transgenes,porque la mutación en estos ratones está dirigida a un gen específico. Sinembargo, tiene otras dificultades, como por ejemplo el problema con el genotipode trasfondo (Crawley y colab., 1997).Los enfoques transgénico y de eliminación también se enfrentan a un problemade compensación del desarrollo. Es decir, aunque el gen modificado o sobreexpresadoen el animal mutante podría ser importante en el fenotipo investigado,también es posible que ocurran mecanismos compensatorios durante eldesarrollo (por ejemplo, si la unidad de un receptor se elimina, otra subunidadpodría sobreexpresarse y compensar la ausencia de la subunidad eliminada). Si sepresenta tal compensación, no habrá el cambio predicho en el fenotipo del ratónmutante. Se están elaborando nuevas metodologías, incluyendo enfoques transgénicosy de eliminación inducibles y específicos a la región cerebral, que en elfuturo solucionarían muchos de estos problemas (Sauer, 1998; Le y Sauer, 2000).Otro enfoque utilizado en estudios animales es el análisis de lugares de rasgoscuantitativos (QTL, por sus siglas en inglés). La dependencia de sustancias estáconsiderada como un rasgo cuantitativo, en el cual la acción combinada de variosalelos predice la predisposición a la dependencia. Este enfoque no parte delos conocimientos previos sobre genes implicados en los trastornos que se asociancon sustancias, y busca hallarlos con base en fenotipos relacionados. El análisisQTL es análogo a los estudios de acoplamiento en humanos. Como ejemplo, se129