Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

4. PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE LAS DIFERENTES CLASES DE DROGAScanabinoide, también un derivado del ácido araquidónico (Mechoulam y colab.,1995; Sugiura y colab., 1995). Recientemente se identificó un tercer ligando endocanabinoide(Hanus y colab., 2001). La identificación de estos compuestos endocanabinoidesy el desarrollo de agonistas canabinoides sintéticos potentes y selectivos,así como antagonistas canabinoides selectivos, ha desempeñado un importantepapel en los recientes avances en la farmacología canabinoide.Los ligandos endógenos pasan por una síntesis inducida por la despolarizacióny liberación de las neuronas, y son extraídos del espacio extracelular a través deun proceso de reabsorción mediado por un vehículo que está presente en lasmembranas de las neuronas y los astrocitos (Di Marzo y colab., 1998;Maccarrone y colab., 1998; Di Marzo, 1999; Piomelli y colab., 1999; Hillard yJarrahian, 2000). Esto se ha tomado como una evidencia de que tales canabinoidesendógenos se comportan como transmisores en el cerebro.A pesar del amplio uso que se da a la cannabis, los mecanismos de sus efectoseufóricos y productores de dependencia son casi desconocidos. Hay un significativocuerpo de evidencias de que el delta-9-THC incrementa la actividad dopaminérgicaen la ruta mesolímbica, que se proyecta del ATV al núcleo accumbens, unaregión crucial para el desarrollo de la dependencia (véase Capítulo 3). Los estudiosin vivo han demostrado que el delta-9-THC aumenta las concentraciones extracelularesde dopamina en el núcleo accumbens (Chen y colab., 1990). Más recientementese ha demostrado, mediante microdiálisis cerebral, que el delta-9-THC incrementala concentración extracelular de dopamina preferiblemente en la envolturadel núcleo accumbens, lo que es similar a la acción de muchas sustancias psicoactivas(Tanda, Pontieri y Di Chiara, 1997). La administración sistémica del delta 9-THC o de canabinoides sintéticos también aumenta la actividad espontánea de neuronasdopaminérgicas en el ATV (French, 1997; Gessa y colab., 1998).La distribución cerebral de composiciones de enlace CB1 se correlaciona conlos efectos de los canabinoides sobre la memoria, la percepción, el control motory sus efectos anticonvulsivos (Ameri, 1999). Los agonistas del receptor CB1 disminuyenla cognición y la memoria, además de alterar el control de las funcionesmotoras. Así, la corteza cerebral, el hipocampo, el caudado lateral y el putamen,la sustancia negra y su zona reticulada, el globo pálido, el núcleo endopedunculary la capa molecular del cerebelo están todos poblados con concentracionesparticularmente elevadas de receptores CB1 (Pertwee, 1997). En el núcleoaccumbens existen niveles intermedios de enlaces. También hay receptores CB1en las rutas del dolor en el cerebro y la médula espinal, así como en las terminalesperiféricas de las neuronas sensoriales primarias (Pertwee, 2001), lo que explicalas propiedades analgésicas de los agonistas de receptores canabinoides. Losreceptores CB1 se expresan en neuronas del corazón, vaso deferente, vejiga urinariae intestino delgado (Pertwee, 1997).Los receptores CB1 ubicados en las terminaciones nerviosas (Pertwee, 1997;Ong y Mackie, 1999; Pertwee, 2001) suprimen la liberación neuronal de transmisoresque incluyen acetilcolina, noradrenalina, dopamina, 5_hidroxi-triptamina,GABA, glutamato y aspartato (Pertwee, 2001). Los receptores CB2 en lascélulas inmunológicas, con niveles particularmente altos en linfocitos B y87