Dra Lissie Tincopa A. - AAIBA

Dra Lissie Tincopa A.CLINICA JESUS DEL NORTE

ContenidoConceptos generalesAspectos practicos de ITSLMecanismos de la inmunoterapia Marcadores en sangre Resumen a nivel molecularRevision de dosis ITSL vs ITSCSeguridad y eficaciaEfecto a largo plazo: Reducción sensibilizaciones nuevas Reducción desarrollo de asma

Estudios de referenciaWilson Dr et al .Sublingual Inmunotherapy for allergic Rhinitis Cochrane SLIT for AR 2008Cochrane Database of sistematic Reviews 2008 , IssueCox,L Editor,co-editors:Li;NelsonH,Allergen immunotherapy:A practicparameter, second Update,Jallergy Clinical Immunology 2007, 120: s25-8SLIT, a Systematic reviewCox LS et al Sublingual Inmunotherapy: ACOMPRENSIVE Review.JallergyClin Inmunol 2006 ;117:1021-35Efficacy and safety of sublingual immunotherapyGiovanni Passalacqua et alAnn Allergy Asthma Immunol. 2004;93:3–12.Articulo de Opinion OMSInmonoterapia con Alergenos , dic 1998

¿Qué es inmunoterapia conAlergenos?Paciente alérgico:Identificar alergeno-HC-EF-Pruebas específicasConocimiento específicodel Alergólogo:logo:-Característicasalergenos-Reacciones X-DosisITx alergenos Aplicaciones seriadas: subcutáneas, sublinguales FIN: reducir síntomas y uso medicamentos,prevenir nuevas alergias y reducir alteracióninmunológica.Fuente: Dra Desiree Larenas

La inmunoterapia con alergenos consiste enadministrarcantidades gradualmente crecientes de unextracto alergénico a un sujeto alérgico paramejorarla sintomatología causada por la exposiciónposterioral alergeno causante.Articulo de Opinion OMSInmonoterapia con Alergenos , dic1998

La inmunoterapia es el único tratamientoque puedealterar el curso natural de las enfermedadesalérgicas,y también puede impedir el desarrollo deasma en lospacientes con rinitis alérgicaArticulo de Opinion OMSInmonoterapia con Alergenos , dic1998

Los estractos alergenicos son una compleja mezclade proteinas , carbohidratos enzimas,pigmentos yotras sustancias no alergenicas que se obtienenmediante extraccion de los constituyentes activosde sustancias animales o vegetales en un medioadecuadoBousquet,et al .J AllergyClinImmunol1989;83:797-802

UNIDADESINTERNACIONALES Protein nitrogen units (PNU- worldwide) Allergy unit (AU- U.S. FDA) Bioequivalent allergy unit (BAU) Biologic units (BU- Europe) International unit (IU- WHO) Index of reactivity (IR- Europe) Specific treatment unit (STU) Activity Units by RAST (AUR- Europe)

European Sublingual Brands AndMarket ShareSLITone, ALK Oral orPangramin® SLITStaloral® 300 IR19%NOVO-HELISEN® Oral3%6%8%33%ALKStallergenesAllergopharmaATLArtuAllerbioOthers12%19%

Noon y Friedman introdujeronla inmunoterapia con alergenos para tratar la«polinosis», o rinitis alérgica, en 1911 La inmunoterapia con alergenos está indicada enpacientes que han demostrado anticuerpos IgEEspecíficos seleccionados . La respuesta a la inmunoterapia es específicapara el antígeno administrado. No se debenutilizar lasmezclas de alergenos no relacionados con lasensibilidad del paciente

CRONOLOGIA ITSLCUANTIFICACION DEANTIGDEPOLLENADMINISTRACIONORAL DEESTRACTODE POLLEN1ERESTUDIODOBLECIEGOPLACEBOCONTROLADO:ACAROSADULTOSWHODOCUMENTO1ERESTUDIODOBLECIEGOPLACEBOCONTROLADO :ACAROSNIÑOSARIA1ERMETANALISISEFICACIAITSLTABLETASCalderon MA,Penagos M .Clinical AllergyImmunol2008;27 359-75

POSICION DE LA OMS La ITSC es un tratamiento seguro yeficaz en el manejo de laenfermedad alergica respiratoria,aunque con el riesgo de aparicionde reacciones anafilacticas gravesBousquet J, WHO Position Paper,Allergy 1998;53 supl.44:1-42

OMS POSITION PAPER 1998 EAACI & ESPACI POSITION PAPER1998 Estudios debidamente controlados ybien diseñados que utilizan la ITSLaportan pruebas de que esta formade terapia puede ser una alternativaviable a la terapia con inyeccionesparenterales

PORQUE ADMINISTRARITSL?VENTAJAS DE LA ITSL vs SC Facil administracion (en casa) Apropiada en niños (miedo ainyecciones) Menos inconvenientes que laITSC Mejor perfil de seguridad( sinriesgo de reacciones sistemicasgraves) Fase de inicio de tratamientomas rapida

Puntos Controversiales ITSL Dosis / Esquema efectivos Duracion de la administracion Mecanismo de accion Efecto a largo plazo Efecto preventivo Seguridad en grupos de alto riesgo

Dosis Recomendadas OMS :Dosis de mantenimiento SCIT 5-20ugr dealergeno mayor acaros Traduccion de dosis en ugr de alergeno mayor Rango de dosis individual usadas en SLIT muyamplio...diario ...1 vez /sem La dosis de SLIT recomendada de acuerdo a losestudios seria 10 veces -100 veces la dosis dSCIT Otros : 3 – 375 veces ....

Dosis mensuales de ugr dealergeno mayorEstudios revisados hasta 2005DOSIS MUY BAJAS: 2XSCIT:56%ESTUDIOSDOSIS BAJAS : 2-5 XSCIT:13%ESTUDIOSDOSIS INTERMEDIAS :6-50XSCIT:18% ESTUDIOSDOSIS ALTA :50XSCIT : 14%ESTUDIOS

Esquema de aplicación SCIT Fase de aumento de dosis 1-2 inyecciones/semana Duración: 3-6 meses Mayor riesgo de reacciones sistémicas Especial: ‘cluster’ o ‘rush’ esquemas: vigilanciaestrecha Fase de mantenimiento Dosis estable de mantenimiento (o ½ duranteestación) 1-2 inyecciones / mes Duración: 3-5 años

Esquema de aplicación SLIT Fase de aumento de dosis 1-5 gotas diarias (o dos veces al día) Duración: 15-30 días. (Grazax: 0 días) Fase de mantenimiento Aplicación de dosis de mantenimiento Diario a 1 vez por semana Duración: 3-5 años

AlergenoSENSIBILIZACIÓNREACCIÓN ALÉRGICAAlergenoDaño epitelialCPAINFγ IL-12bajos++IgEAtraeneosinófilosOtros mediadores:Fase inicial y tardíaLinfo Th2Linfo BCél.ceb.Histamina:Fase inicialIL-4, IL-5, IL-13, GM-CSFDegranulaciónCPA = Célula presentadora de antígeno, Cel.Ceb = Célula CebadaFuente : Dra DesireeLarenas

AlergenoSENSIBILIZACIÓNREACCIÓN ALÉRGICAAlergenoDaño epitelialCPAINFγ IL-12bajos++IgEAtraeneosinófilosOtros mediadores:Fase inicial y tardíaLeucotrienos, PG’sLinfo Th2Linfo BIL-4, IL-5, IL-13, GM-CSFCél.ceb.Formación localMédula óseaEosinoCPA = Célula presentadora de antígeno, Cel.Ceb = Célula Cebada

Alta cantidad deAlergenoAlergenoDegranulaciónINFγ,IL-12CPAIgG 4IgEAtraeneosinófilosIgG 4+Th0+LBOtros mediadores:Fase inicial y tardíaTr1IL-10Th1Th2INF-γ, IL-2_IL-4, IL-5, IL-13+Nódulo linfáticoCél.ceb.Degranulación__Fuente : Dra Desiree Larenas

9080706050403020100fall same riseIgE específica en suero yDOSIS de SLITvery low dose9080706050403020low doseTENDENCIACon dosis más altas másprobable:aumento (temporal) de IgE100fall same rise9080706050403020100fall same riseintermediate9080706050403020100fall same risehigh

Aumento IgG4 específica en sueroISLT9080706050403020100very low low interm highvery lowlowintermhighDOSIS total de 755 pacientesVery low dose: (161 patients) 37% (59 patients) specific IgG4 riseLow dose: (103 patients) 44% (45 patients) specific IgG4 riseIntermed. dose: (179 patients)71% (127 patients) specific IgG4 riseHigh dose: (312 patients) 89% (278 patients) specific IgG4 rise

Relación aumento de IL-10 yFEF 25-75 después de 3 años SLITCiprandi G. Int Immunopathol 2006

Resumen de anticuerposConcentración séricaReducciónrespuestaFase tardía =Respuesta celularIL-10ReducciónrespuestaFase temprana =por anticuerpos ‘bloqueadores’IgG 4 /IgAIgETiempo3m6mConcepto: Durham S.

EFICACIA ITSL

EFICACIA 31 estudios clinicos fueron revisados 5 : Acaros , 4: grases,2: parietaria,1:oliva En un estudio: pac asmaticos tratados por 2años con estracto de acaros : Disminucion yuso de medicacion 60% al 2do año Pajno et al, comparo el efecto ITSL yPropionato de Fluticasona , no encontro difsignificativas en asma , pero si en sintextrapulmonares.Carlos E. Baena-Cagnani, Giovanni Passalacqua,Curr Opin AllergyClin immunol 2005,5:173–177.

Sublingual immunotherapy forallergic rhinitis (Review)Duracion de ITScore SintomasScore MedicacionMenor 6 meses 0.36(SMD(random)95%CIValor PSMD(random)95%CIValorP0.36(-0.67-0.06) 0.06) 0.10 0.63(-1.091.09-0.18) 0.18) 0.0046- 12 meses 0.21(-0.540.54-0.11) 0.11) 0.02 -0.35( 0.35(-0.60-0.11) 0.11) 0.28Mayor de 12meses0.95(-1.971.97-0.06)0.0001 -0.27( 0.27(-0.62-0.08) 0.08) 0-760Wilson DR, Torres Lima M,Durham SRThe Cochrane Library 2008, Issue 1

Original articleEfficacy of grass pollen sublingual immunotherapy for threeconsecutive seasons and after cessation of treatment: the ECRITstudy Estudio Randomizado, doble ciego placebocontrolado 183 pac 7.7-64.7 a con alergia a polen de grass Recibieron dosis de incremento rapido (30,90,150y 300 IR)durante 1.5hr y luego 1 dosis 300 IRdiario hasta el final de la estacion x 3 estac. Score de sintomas y medicacion disminuye44.7% Incremento de IgG4 especifica (p= 0.0001) Fue bien tolerado No efectos adversos serios Allergy 2009: 64: 179–186

EFICACIA ITSLSELECCION 22 ESTUDIOS DPBC (1990-2002) ADULTOS YNIÑOS VARIEDAD DE ALERGENOSRESULTADOS EN RINITISDISM SCORE DE SINTOMAS Y MEDICACION : 20- 50%RESULTADOS SUPERIORES A LOS OBTENIDOS CON PLACEBOSIMILARES A ITSCRESULTADOS EN ASMADE LOS DIAS CON SINTOMASDEL EMPLEO DE B AGONISTASDEL EMPLEO DE CORTICOIDES INHALADOSMEJORIA DE LA CALIDAD DE VIDACanonica GW,et al,J Allergy Clin Immunol 2003 ; 111,437-49

EFICACIA ITSL ARIA ( OMS ) 2001La eficacia de la IT Sublingual con dosis altasde alergeno( al menos 50-100 veces la dosisacumulada en ITSC ) esta documentada conestudios Doble Ciego placebo Controlado ,dosis menores no son eficaces.Wilson et al In: The Cochrane Library ,Isue 2 2003

ITSL VS ITSCGRUPOS SINTOMAS MEDICACIONITSL VS PLACEBODISMINUCIONSIGNIFICATIVADISMINUCIONSIGNIFICATIVAITSC VS PLACEBODISMINUCIONSIGNIFICATIVADISMINUCIONSIGNIFICATIVAITSL VS ITSCDIFERENCIAS NOSIGNIFICATIVASDIFERENCIAS NOSIGNIFICATIVASMalling , Andre et al . 2004

SEGURIDAD ITSL

Estudios de seguridad ITSLNoPacientesEdad Duracion EfectosAdversos%268 2-15 3 3 0.1354 5-15 3 6 0.1536 3-5 2 5 0.07128 3-5 2 5.6 0.2E.Adversos(por1000dosis)Carlos E Baena,Pasalacua,Canonica etalCurren Opinion in Allergy Clinical Immunology, 2005

SLIT: SEGURIDAD EN NIÑOSEstudios Fiochi Di Renzo AgostinisFGrupo edad 3-7años(n=68)3-5años(n=126Enfermedad AR/A AR/A AR/A2-4años(n=33)Diseño estudio observacion Post market ObservacionAlergenoGrases yacarosGrases yacarosGrases yacarosDuracion 246 dias 2 años 22.3 mesesEfecto adversoUrticariaGastrointInflamacionperiorbitalDolor abdomDolor abdomSeveridad Leve - mod Leve -mod Leve- modFase Inicio-mant Inicio Inicio-mant

SEGURIDAD… Ultimos estudios reportan :0.5%-2.9%reacciones sistemicas. Eventos fatalesraros ITSC. ITSL : son muy escasos efectos adversosreportados , en comparacion SCIT. Efectos gastrointesinales fuertesrelacionados con la dosis : >375 vecescon respecto dosis SCIT…2004;93:3–12.Passalacqua et al; Asthma Ann Allergy Immunol.

Andre et al :SLIT 690 sujetos : efectosadversos comparados con placebo .Efectos fueron leves ..no diferenciassignificativas . Di Renzo et al:siguieron 280 niños 2-15 aSLIT por 3 años : 3% efectos adversos :1-12,000 dosis , no necesidad de suspterapia ; 1 caso de urticaria sede condosis unica AH. 4 grupos paralelos observaron: iniciandodosis altas 100 veces SCIT no modifica laseguridad del tratamiento.

SLIT : 16 efectos adversos seriosreportados :• Vomitos• Urticaria• Asma , asma severa• Dolor abdominal severo• Crisis rinitisCox LS et al Review.Jallergy Clin Inmunol 2006;117:1021-35

Efectos preventivos… Reciente estudio 319 pacientes SLIT..Rinoconjuntivitis alergica y asma ,192 controles Fue evaluado el efecto en nuevassensibilizaciones Significante reduccion en scoreclinico,50% aprox ..durante 3 años deterapia Nuevas sensibilizaciones grupo SLIT:5.8%; 38% grupo control (P< 0.001).

Prevención de asma por inmunoterapiaProspective study with 205 children 6 and 14 years(mean 10.7) to determine if specific immunotherapy canprevent the development of asthma5 Year Follow-UpDo not develop AsthmaDevelop AsthmaImmunotherapy309Control16220 10 20 30 40Number of PatientsJacobson et al. EAACI 1998 Annual Meeting Birmingham, UK.

Inmunoterapia previene desarrollo desensibilizaciones nuevasCase-control prospective study of 44 asthmatic pts 2 to 6 yearsmonosensitized to dust mites to determine if immunotherapy can preventnew allergen sensitizations 3 años de segimientoSensibilización n a nuevos alergenosGrupoNr. de ptsNingunGatoPerroAlternariaGramínInmunoterapia22106421Grupo control22012866Nuevas sensibilizacionesInmunoterapia: 12/22 (55%)Grupo Control: 100%A. Des Roches et al. JACI 1998;99:450-453453

Specific immunotherapy prevents the developmentof asthma in children with allergic rhinitis(the PAT study)%60No asthmaAsthma205 children withrhinitis4032SITMoller C et al, JACI 200219CONTROLage: 6-14 yrsgrass or birchallergy3 yrsimmunotherapy

3 casos de anafilaxiaMezcla de alergeno ( gato , perro,polen y alternaria )• 2do dia : 2 min despues de dosisprurito generalizado, edema de manos.• 3er dia: 2 min despues de dosis ,anafilaxia sin perdida de conocimiento• Dunski. Allergy 2006Eifren .Allergy 2006• 1 min despues de iniciar SLIT:angioedema labio , fiebre disnea,vomito.

Shock anafilacticoNiña de 16 años de edad , historia de rinitis alergica perenne yasma intermitente controladoInicia SLIT: HDM (Dermatophagoides pteronyssinus:Dermatophagoides farinae 50% : 50%;Stallergenes, France). En el 3er año de SLIT, durante fase mantenimiento : dosis 10gotas 100 IR/ ml , la niña por razones desconocidas se administra60 gotas :(9.7 DP; 17.2 DF) 5 min despues :urticaria generalizada disnea dolor de pecho,usa 2puff salbutamol ,.. despues de 26 min ...PA:70/40 , FC 160,somnolienta pero consciente... Recibe metilprednisolona,aminofilina IV , es transferida a Emergencia ..llega sin pulso y PAmuy baja ..ingresa a UCI ..sale al dia sgte.AL LERGY 20 08 : 6 3 : 3 74 – 38 1

Resumen ... Existen bases firmes inmunológicas de lainmunoterapia:Aumento IL-10Aumento IgG4Reducción IgE ↓ reactividad en pruebas de la piel Amplio rango dosis Dosis mas alta parece mas eficaz : dosis tope Mas posibilidad de mejoria duracion mas larga ↓ Nuevas sensibilizaciones ↓ Desarrollo de asma Es segura en manos de especialista. nocompletamente segura

GRACIAS