Número 2 - EII al día

EnfermedadInflamatoriaIntestinalal díaVolumen 3. Número 2. Año 2004• RevisionesGenes, medioambiente y enfermedadInteraciones medioambiente-genesTabaco y enfermedad inflamatoria intestinalApendicitis y enfermedad inflamatoria intestinal• Publicaciones españolas en revistas internacionalesPrevalencia de las mutaciones del gen NOD2/CARD15 y asociacióncon el fenotipo en pacientes españoles con enfermedad de Crohn• Resumen de artículos relevantesAsociación de la expresión de anticuerpos frente a antígenosmicrobianos y las complicaciones de la enfermedad de Crohnlocalizada en el intestino delgado• Terapéutica breve¿Huevos de helmintos porcinos para el tratamiento de laenfermedad inflamatoria intestinal?• NoticiarioPublicación de GETECCU para Formación Continuada

DirectorM. A. GassullSecretario de RedacciónA. ObradorComité EditorialR. AlósF. CasellasJ. ClofentE. DomènechM. EsteveI. Fernández BlancoJ. GisbertF. Gómez CamachoF. GomollónJ. HinojosaS. LledóA. López San RománJ. Martí RaguéJ. F. Martínez-SalmerónJ. NerínP. NosJ. PanésV. Ruiz OchoaC. SaroJ. A. Solís-HerruzoEditor para artículos españolesen revistas internacionalesF. GomollónEditor para resumen de artículos relevantesJ. HinojosaEditor para terapéutica breveA. ObradorISSN: 1696-7801S.V: 367-R-CMDepósito Legal: M-16485-2002C/ Perú, 6. Edificio Twin Golf B28290 Las Matas (Madrid)© de la edición: Adalia farma, 2004© del contenido: GETECCU© de la distribución: Laboratorios FERRINGReservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducciónpor cualquier medio o soporte del contenido total o parcial de esta publicación sinla autorización expresa del editor.Ya se encuentran disponibles en la webwww.geteccu.org/home/index.asp los siguientesnúmeros de la publicación “EnfermedadInflamatoria Intestinal al Día”:Volumen 1, número 1. Año 2002Volumen 1, número 2. Año 2002Volumen 1, número 3. Año 2002Volumen 2, número 1. Año 2003Volumen 2, número 2. Año 2003Volumen 2, número 3. Año 2003

SUMARIOEditorial 35RevisionesGenes, medioambiente y enfermedad 36M. A. GassullInteracciones medioambiente-genes 38A. GilTabaco y enfermedad inflamatoria intestinal 45F. GomollónApendicitis y enfermedad inflamatoria intestinal 50A. ObradorPublicaciones españolas en revistas internacionalesF. GomollónPrevalence of mutations of the NOD2/CARD15 gene and relation to phenotype in spanish patientswith Crohn´s disease 56(Prevalencia de las mutaciones del gen NOD2/CARD15 y asociación con el fenotipo en pacientesespañoles con enfermedad de Crohn)Resumen de artículos relevantesJ. HinojosaAssociation of antibody responses to microbial antigens and complications of smallbowel Crohn’s disease 58(Asociación de la expresión de anticuerpos frente a antígenos microbianos y las complicacionesde la enfermedad de Crohn localizada en el intestino delgado)Terapéutica breveA. Obrador¿Huevos de helmintos porcinos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal? 60Noticiario 62

EDITORIALFactores ambientales en la etiopatogenia de la EIIEl pasado 16 de enero se celebró en Sevilla el III Symposium Ferring, organizado por GETECCU, que contó con unagran asistencia de profesionales. Como en otras ocasiones, esta reunión se estructuró alrededor de un temamonográfico que en este caso fue el de los factores ambientales y su efecto en la etiopatogenia de la enfermedadinflamatoria intestinal. A lo largo de cinco sesiones se fueron desarrollando los temas que conformaron la reunión.En la primera sesión, a modo de introducción, el Dr. M.A. Gassull presentó los datos que ponen de relieve la importanciade los factores ambientales en las enfermedades humanas y el Dr. A. Gil expuso el tema de la interacción entreel medioambiente y los genes. En la segunda sesión se abordaron dos de los factores ambientales más estudiados en laenfermedad inflamatoria intestinal como son el tabaco, a cargo del Dr. F. Gomollón, y la apendicectomía, a cargo delDr. A. Obrador. En la tercera sesión, el Dr. A. Gil expuso los conceptos básicos de la tolerancia intestinal y las consecuenciasque su pérdida conlleva para la salud, y el Dr. E. Cabré revisó la hipótesis sobre el papel que pueden jugar losantígenos alimentarios en la etiología de la enfermedad inflamatoria intestinal. La cuarta sesión estuvo dedicada íntegramentea la flora intestinal y se tocaron tres aspectos. El primero de ellos, a cargo del Dr. D. Dalmau, se refirió a losmecanismos de defensa intestinal frente a los gérmenes patógenos; el segundo, a cargo del Dr. J. Xaus, trató sobre elpapel fisiológico de las bacterias comensales y el tercero, a cargo del Dr. F. Pallone, revisó la acción de las bacterias intestinalesen la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal. Finalmente, en la última sesión, titulada: “La poblaciónbacteriana intestinal como objetivo terapéutico”, se expusieron tres presentaciones sobre de esta cuestión. El Dr.A López Sanromán revisó la experiencia que se tiene sobre el tratamiento antibiótico en el tratamiento de la enfermedadinflamatoria intestinal. El Dr. F. Guarner expuso las indicaciones y posible mecanismo de acción de los probióticosen el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y, para concluir, el Dr. M.A. Gassull disertó sobre la manipulaciónnutricional en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.Como se puede apreciar, valorando el contenido del programa, puede inferirse el interés y la actualidad del temario,que va a ser publicado en diferentes números de la revista Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día empezandopor éste que tiene en sus manos (o en la pantalla del ordenador, empieza a ser conveniente precisar, si utiliza elrecurso de la página web de GETECCU).En los últimos años se han producido avances espectaculares en el conocimiento de los diferentes genes que causano condicionan muchas enfermedades, y podríamos pensar que en la biología molecular del género humano seencuentra la clave para conocer la etiología y/o descubrir el tratamiento de diferentes patologías que hoy en día notienen curación, como ocurre con la enfermedad inflamatoria intestinal. Se acepta que en la etiopatogenia de estaenfermedad pueden estar involucrados varios genes, y sabemos que las mutaciones en el gen NOD2, localizado enel cromosoma 16, confieren susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. La proteína controlada por el gen sin mutaciónNOD2 activa el factor nuclear κ-B en respuesta a los liposacáridos de la cápsula de las bacterias intestinales; esteproceso es deficiente en los pacientes que presentan la mutación del gen NOD2. Las mutaciones en el gen NOD2parece que confieren una susceptibilidad a las formas ileales y fibroestenóticas en las poblaciones occidentales. Enun estudio en poblaciones alemanas y británicas se ha podido observar que la mutación de un alelo conlleva unaumento de riesgo de presentar enfermedad de Crohn de 2,6; mientras que si están mutados los dos alelos el riesgose eleva hasta 40. En cambio, en la población japonesa no se ha podido observar este aumento de riesgo ligadoa la mutación del NOD2. Por otra parte, animales de experimentación con alteraciones genéticas que inducen colitisno la presentan cuando estos animales se mantienen libres de gérmenes. Todo ello pone de relieve que los genesque proporcionan susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal necesitan unos factores ambientales apropiadospara que la enfermedad se manifieste.Posiblemente, la reinterpretación de los datos proporcionados por la epidemiología descriptiva y analítica clásica,de acuerdo con los avances genéticos más recientes, puede ser una de las claves que nos permitan avanzar en elmejor conocimiento de la etiopatogenia de la EII y de esta manera podamos diseñar tratamientos más efectivos.35 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

REVISIONESGenes, medioambiente y enfermedadM. A. GassullHospital Universitari Germans Trias i Pujol. BadalonaEste trabajo contiene la introducción al Symposium “Factores ambientales en la patogenia de la Enfermedad InflamatoriaIntestinal” celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.La tríada genes-medioambiente-enfermedad ha centradola atención del estudio de la fisiopatología delas enfermedades crónicas y neoplásicas. Es probable,sin embargo, que la interrelación genes-medioambientepueda ser invocada, con distinta responsabilidadde uno u otro factor, en la mayoría de situacionespatológicas (Figura 1). Así, en las enfermedadesinfecciosas o en las intoxicaciones, el componenteambiental es considerado el más importante,mientras que lo contrario ocurriría en los errorescongénitos del metabolismo (p.ej. fenilcetonuria),donde el componente genético es el determinantefisiopatológico casi exclusivo. En el caso de la fenilcetonuria,que se trata de una enfermedad “monogénica”,existe un único factor ambiental (fenilalanina)el cual, aunque presente en numerosos elementosambientales (alimentos, bebidas), es el que desencadenalos síntomas de la enfermedad. Sin embargo,en cada una de estas situaciones extremas (infeccioneso fenilcetonuria) es difícil conocer la importanciareal del otro componente patogénico (genéticoo ambiental). Así, es posible que en la fenilcetonuriala repercusión clínica del defecto genético seavariable y que la gravedad de los síntomas vengadeterminada por la cantidad de factor ambiental(fenilalanina) a la que el paciente se ve expuesto, oincluso por algún otro cofactor ambiental aún desconocido.Es más, algunas de las mutaciones detectadasen este gen, aún siendo útiles para el diagnósticode la enfermedad, no tienen traducción fenotípica.Lo mismo, pero en sentido opuesto, podría decirseen las enfermedades infecciosas, en las que unmismo germen puede mostrar distinta virulencia enindividuos sin enfermedad de base conocida. En esta¿Poca relevanciaodesconocimiento?Figura 1.FactoresgenéticosFactoresambientalesCromosomopatías y otrasenfermedades genéticasCáncerEnfermedadesautoimnunesInfeccionesIntoxicacionesTraumatismossituación, es posible que individuos a priori sanossean genéticamente distintos y que esta diferenciadetermine (en todo o en parte) la respuesta a laexposición al factor ambiental. Por otro lado, cuandoel factor ambiental es un ser vivo, sus característicasgenotípicas y fenotípicas y la magnitud de la exposiciónal mismo van a ser un elemento esencial en larespuesta del huésped. Otro ejemplo claro de estasituación es la patología derivada del excesivo consumode alcohol, en la que el órgano diana puedeser distinto y raramente simultaneo.Entre estos dos teóricos extremos de interacciónentre medio ambiente y genes, se encuentra un grangrupo de entidades que incluyen el cáncer y lasenfermedades de base inmune en las que el caráctergenético es más complejo y los factores ambientalesmenos conocidos. Es conocida la necesidad de coincidenciade distintas mutaciones genéticas, simultáneaso secuenciales, para que se desarrolle cáncer decolon y, aunque existe el convencimiento de la existenciade factores ambientales, éstos están muy pocodefinidos.La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), objeto delpresente Symposium, es un ejemplo paradigmático deenfermedad en que la relevancia relativa del componentegenético y ambiental está aún por definir. Eneste sentido, la lista de cuestiones sin resolver es considerable.Algunas son de carácter eminentementegenético; en otras el “componente ambiental” es másevidente. No obstante, la interacción genes-medioambientesubyace en todas ellas.¿Cuántos son los genes implicados en la EII?En la actualidad existen evidencias suficientes paraafirmar que las EII son enfermedades “poligénicas”; esdecir, que es necesaria la modificación de más de ungen para adquirir la susceptibilidad a padecerlas.Recientemente se han identificado distintas mutacionesen el gen NO2/CARD15 ligadas a determinadas formasde enfermedad de Crohn. Además, se han podidoidentificar de manera consistente hasta seis loci cromosómicosprobablemente ligados a la EII, y otrosvarios son posibles (aunque no confirmados) candidatosa contener genes de susceptibilidad para estasenfermedades.36 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Revisiones¿Hasta qué punto es válida la actual divisiónde la EII en colitis ulcerosa o enfermedad deCrohn?Es muy posible que, a medida que avancemos en elconocimiento de la genética de estas enfermedades,seamos capaces de discriminar como entidades distintassituaciones clínicas que ahora englobamos en unmisma entidad nosológica. Esto es particularmenteprobable en la enfermedad de Crohn, donde lasvariantes fenotípicas descritas en la actualidad puedenser una prefiguración de una futura “clasificacióngenética” de la misma.¿A qué es debida la baja penetrancia de laherencia de la EII, incluso en gemelosmonozigóticos?La baja concordancia de la EII entre familiares de primergrado, e incluso en gemelos monozigóticos, esuna de las cuestiones más intrigantes de la herencia dela EII. Es posible que existan genes aún no conocidosque la puedan determinar, pero es mucho más probableque la modulación por parte de factores ambientalesaún por identificar tenga un papel mucho máspreponderante.¿Dónde está la clave etiopatogénica de la EII?La hipótesis patogénica más plausible en la EII es laexistencia de una respuesta inflamatoria exagerada ysostenida frente a antígenos luminales, en individuosgenéticamente predispuestos. Entre otras cosas, nosabemos con certeza qué pasos en la interacción antígenosluminales-respuesta inmunológica está el (o los)defecto(s). La pérdida de tolerancia frente a bacteriascomensales o sus productos es uno de los candidatosmás firmes, pero la sobreexpresión de la respuestainflamatoria puede jugar un papel. Las funciones de laproteína codificada por NOD2/CARD5 en el reconocimientoy muestreo de los productos bacterianos en elintestino sugieren la hipótesis patogénica mencionadaanteriormente es muy verosímil.¿Cuál es el papel de otros factoresambientales?Además de las bacterias comensales del intestino, sehan invocado otros factores ambientales como desencadenantes,o protectores, del desarrollo de colitis ulcerosay enfermedad de Crohn. Las evidencias epidemiológicasdel papel del tabaco en el desarrollo de una yotra enfermedad son considerables. En el caso de losantígenos alimentarios u otros componentes no nutricionalesde la dieta, las evidencias son mucho menosconcluyentes. Es posible, aunque no haya demostraciónal respecto, que estos otros factores puedan modularen algún sentido el rol de las bacterias saprofitas intestinalesen el desencadenamiento de la enfermedad.¿Qué responsabilidad tiene la variabilidadgenética de las bacterias comensales?Pueden existir, asimismo, variantes genéticas de lamisma cepa de gérmenes comensales con distintacapacidad inductora de la respuesta inmune al no serreconocidas como habituales por los sistemas de deteccióny muestreo intestinales. En este sentido, el posiblepapel terapéutico invocado para determinados agentesprobióticos podría ir más allá de la modificación dela ecología intestinal a nivel de especie bacteriana,para modificar poblaciones genéticamente distintas deuna misma especie.Es obvio, que todas estas cuestiones – y otras muchasque no he mencionado – no tienen todavía respuestay que ésta deberá ser necesariamente compleja. El presentesymposium no pretende, por tanto, dar respuestaa todas estas cuestiones, ni siquiera a algunas deellas. El objetivo fundamental de los ponentes es reunirde forma inteligible e integrada los conocimientosque hasta la fecha se tienen de algunos factoresambientales en la EII. En muchos casos, esto sólo sirvapara constatar nuestra ignorancia. De todas maneras,definir las fronteras del conocimiento es el primer pasopara progresar.37 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Interacciones medioambiente-genesÁngel Gil HernándezDepartamento de Bioquímica y Biología molecular. Universidad de GranadaEste trabajo se presentó en el Symposium “Factores ambientales en la patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal”celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.IntroducciónLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está integradapor dos subtipos clínicos, la enfermedad de Crohn(EC) y la colitis ulcerosa (CU). Aunque clínicamente estasdos enfermedades presentan ciertas similitudes, existenmarcadas diferencias entre ellas. Su prevalencia generales 0.1-0.2% en los países occidentales y se acepta que lapatogénesis de la EII deriva de la respuesta inmuneanormal a las bacterias entéricas en individuos susceptiblesdebido a defectos poligénicos (1) . En consecuencia,varios grupos de investigadores han tratado con éxitode identificar loci en los cromosomas que se relacionencon genes de susceptibilidad. Por otra parte, se han llevadoa cabo análisis de asociación, como uno de lospasos esenciales para el clonado posicional, con objetode identificar alelos específicos que se relacionen con elriesgo de padecer la enfermedad (2,3) .La EII es una patología del sistema inmune y las biomoléculas,especialmente proteínas, implicadas en laregulación de dicho sistema son muy numerosas.Actualmente se cree que la patogénesis de la EC estádirigida por la interleukina-12 (IL-12) y el interferóngamma (INF-γ), y la CU por la IL-13 producida por lascélulas NK (natural killer) (4) .Los genes correspondientes a las biomoléculas del sistemainmune están ampliamente distribuidos en el genoma (5) .Así, se ha sugerido la existencia de varias regiones envarios cromosomas y de una serie de genes candidatosrelacionados con esta patología. En los últimos años losestudios se han centrado en las mutaciones de los genesNOD2/CARD15, del complejo HLA-II, de citocinas, dereceptores de citocinas y de moléculas de adhesión (6,7,8) .Por otra parte, es necesario indicar que la EII es unaenfermedad de etiología multifactorial. En este sentido,se han sugerido varias hipótesis sobre la influenciade factores ambientales tales como la dieta, el comportamiento,la infección con microorganismos y elcontacto con agentes químicos o físicos en el desarrollode esta patología, ya que no es posible explicar lapatogénesis de la EII como una alteración exclusivamentegenética. La idea de la influencia medioambientalen la EII deriva de estudios clínicos, especialmenteepidemiológicos, y de estudios en modelos animales.En esta revisión indicaremos las evidencias de la interacciónentre genes y medio ambiente en la EII, y consideraremosde manera general cómo diferentes aspectosdel medio ambiente, incluidos los componentes alimentariosy el comportamiento, así como las bacteriasdel intestino, pueden modular la expresión génicatanto de los enterocitos como del sistema inmune asociadoa la mucosa intestinal.Evidencias de la contribución de los genes en la EIILos parientes en primer grado de individuos afectadospor EII muestran un riesgo 25-50 veces mayor de desarrollarEC y 10-20 mayor de desarrollar CU, comparadoscon la población general. Además, los parientes afectadosde una misma familia presentan proporciones deconcordancia del 80% a edades similares para el sitioespecífico de afectación, comportamiento y manifestacionesextraintestinales (8) .Asimismo, estudios realizados en gemelos muestranuna concordancia de 20-44% en univitelinos y 3.8-6.5% en bivitelinos para la EC; el porcentaje de concordanciapara la CU es de 6-16% y 3%, respectivamente(9) . Por otra parte, se conoce que existen diferenciasétnicas en la frecuencia de la enfermedad. Porejemplo, la frecuencia en los judíos Ashkenazi esmucho mayor que en otras razas y comunidades queviven en el mismo lugar (6,10) .Más aún, todos los análisis de rastreo genómico detectanloci relacionados con la EII en los mismos cromosomasy el gen NOD2/CARD15, localizado en el cromosoma16q12 (2,3,11) , se asocia con el fenotipo fibrosante obstructivode la EC (7) ; tres de sus variantes confieren 15-20% de riesgo para la EC (12,13) . Además, la presencia deun alelo de riesgo NOD2 se asocia con la enfermedadileal y con un debut temprano de la enfermedad (13,14) .NOD es el acrónimo de nucleotide oligomerizationdomain, dominio de oligomerización nucleotídico yCARD es el acrónimo de C-terminal caspase recruitment38 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Revisionesdomain, dominio c-terminal de caspasa. La proteínaCARD correspondiente al gen NOD2 tiene dos de estosdominios y un dominio NOD que facilita la autoaglomeraciónde la proteína y su activación. La CARD15tiene una región rica en leucina (LRR) que permite lainteracción de la proteína con el lipopolisacárido bacteriano,que está presente en las paredes celulares de lasbacterias Gram negativas, y péptidoglicanos para activarel factor nuclear inductor de la inflamación NF-κB. Elgen NOD2/CARD15 se expresa preferentemente enmonocitos. En los pacientes con EC que tienen algunode los tres alelos conocidos alterados, el reconocimientodel péptidoglicano es nulo o defectuoso (15) .En la CU se han detectado algunas regiones en el cromosoma12 que parecen asociarse más a esta enfermedadque a la EC (16) . En ratones deficientes para la IL-10,que desarrollan un tipo de colitis ulcerosa, es el contextogenético y ambiental a la vez quién determina eldesarrollo de la enfermedad (17) .En otro sentido, hay que hacer énfasis en que la multiresistenciaa fármacos, codificada genéticamente porel gen de la glicoproteína P170, puede ser un factordeterminante en la patogénesis de la EII (18) .Evidencias de la contribución ambiental a la EIILas evidencias de las influencias ambientales en eldesarrollo de la EII son muy elevadas y se demuestranen primer lugar por el dramático incremento de la incidencia,tanto de la EC como de la CU, durante lasegunda mitad del siglo XX y por el aumento de la incidenciaen los países en vías de desarrollo que hanadquirido hábitos occidentales. Asimismo, estudios demigraciones han demostrado que en poblaciones conidéntica etnia, que viven en lugares diferentes, seregistra una incidencia diferente de la enfermedad.Por otra parte, parece claro que el fumar se asocia conel progreso de la EII (7) .Tabla I. Factores ambientales en el desarrollode la enfermedad inflamatoria intestinalAlteración de la Iniciación Alteración de la función demicrobiota intestinal de la EII barrera en el intestinoAntibióticos Activación Infecciones agudasDieta y debut de Antiinflamatoriosla EII FumarEstrésLa concordancia de la EII en gemelos homozigóticos esmucho menor que el 100%. Idénticos genotipos condiferentes fenotipos indican que los factores ambientalestienen importancia en la patogénesis de la enfermedad.Las bacterias intestinales parece que son el factorambiental más importante, hecho que se demuestraporque la terapia con antibióticos puede usualmenteinducir remisión temporal de la EII y porque aldirigir las heces hacia el exterior, artificialmente sepuede obtener una mejoría en muchos pacientes.Algunos estudios sugieren que ciertas cepas de bacteriasse asocian con la EII. Además, en modelos animalesse requiere la colonización con bacterias entéricasnormales para que se desarrolle la enfermedad. Por elcontrario, estudios recientes han demostrado que losmicroorganismos probióticos, que tienen secuencias deDNA inmunoestimuladoras y efectos antiinflamatorios,pueden desempeñar un papel fundamental en el tratamientode algunos fenotipos de la EII (19) . Los factoresambientales más importantes en el desarrollo de la EIIse muestran en la Tabla I.Así, existen interacciones fuertes e interdependientesentre los genes y el medio ambiente en la EII que requierende la susceptibilidad genética y de la constante estimulacióngenética por las bacterias luminales (Figura 1).De acuerdo con estas interacciones, tanto los individuosnormales como los susceptibles genéticamente mantienensu homeostasis con las bacterias luminares hasta queexiste un cambio medioambiental profundo, tal como eluso de antiinflamatorios no-esteroideos o infeccionesagudas autolimitadas que provocan inflamación aguda.Los factores genéticos determinan las respuestas subsiguientescon restauración normal de la tolerancia en lossujetos normales o inflamación crónica dirigida por losantígenos de las bacterias comensales en los individuoscon alteración de la respuesta inmune (Figura 2).SusceptibilidadgenéticaEIIDisparoambientalAntígenosluminalesFigura 1. Interacciones genéticas y ambientales en la enfermedadinflamatoria intestinal.Intestino normalTolerancia,inflamacióncontroladaDisparomedioambientalDaño agudoInflamaciónagudaToleranciaHuésped normalCuración completaPérdida de ToleranciaHuésped susceptibleInflamación crónicaFigura 2. Modelo de patogénesis de la enfermedad inflamatoriaintestinal.39 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Consideraciones generales sobre la regulaciónde la expresión génica en los mamíferosLas diferencias fenotípicas que distinguen a los distintostipos celulares en los seres vivos superiores se debenen gran medida a la expresión diferencial de numerososgenes que codifican proteínas; estos genes sontranscritos por la RNA polimerasa II. La expresión génicapuede estar regulada en una serie de pasos secuencialesque incluyen al menos cinco puntos de control:activación de la estructura génica, iniciación de la transcripción,procesamiento del RNA transcrito de formaprimaria en el núcleo, transporte del RNA al citoplasmay traducción del RNA en la proteína correspondiente.La transcripción de un gen en el estado activo está controladaen el estadio de iniciación, por interacción dela RNA polimerasa con su promotor. Para la mayoría delos genes este es el punto de control más importante yel nivel más común de regulación. Los genes sólo seencuentran en forma “activa” en aquellas células enlas que se expresan. El genoma celular está empaquetadoformando nucleosomas (DNA súper enrolladoasociado a histonas) y ello implica que los únicos genestranscritos son aquellos cuyos promotores no estánorganizados en forma de nucleosomas. El modelodinámico del proceso de transcripción aceptadoactualmente establece que determinados factores proteicos,que pueden utilizar la energía de hidrólisis delATP, desplazan a los octámeros de histona de sus lugaresde unión con el DNA, permitiendo que nuevos promotoressean susceptibles de unirse a la RNA polimerasay a los denominados factores de transcripción.Estos últimos son moléculas de naturaleza proteicacuya unión al DNA por sitios específicos facilita el acoplamientode la RNA polimerasa al promotor regulandola actividad transcripcional.El RNA primario transcrito en el núcleo es modificado enel extremo 5’ mediante guanilación (formación de caperuzas)y usualmente es poliadenilado en el extremo 3’aumentando su estabilidad. Por otra parte, los intrones(regiones génicas no codificadoras de proteínas) son eliminadosy los hexones empalmados constituyen el RNAmaduro que debe ser exportado al citoplasma. Algunosgenes se expresan mediante patrones de ruptura yempalme alternativos, lo que genera proteínas diferentes,constituyendo otro mecanismo de control de laexpresión génica. Finalmente, el proceso de traduccióno biosíntesis de proteínas puede ser controlado específicamente;el mecanismo usualmente implica el bloqueode señales de iniciación de la traducción de ciertosmRNA por factores proteicos específicos (20) .En el caso de los seres superiores, incluido el hombre,cada uno de los genes que codifican proteínas tiene unpromotor específico y la RNA polimerasa II no puedeiniciar la transcripción por sí misma, a menos que esténpresentes una serie de factores de transcripción queconstituyen el aparato basal de la transcripción. Lamayoría de los promotores tienen una secuenciacorriente arriba del punto de iniciación de la transcripción(región trans), usualmente alrededor de 25bpdenominada caja TATA. Esta caja es reconocida por unfactor denominado “proteína de unión a TATA” (TBP)que se une a otros factores asociados (TAFs) constituyendoel factor de transcripción general TFIID. A estecomplejo se unen otros factores de transcripción comoTFIIA, TFIIB y TFIIF implicados en la activación de la TBP,protección de la cadena molde de DNA y apertura dela doble hélice de DNA, respectivamente. Además, launión de otros factores TFIIE, TFIIH, TFIIJ, permite laextensión de la región de DNA desenrollada y el movimientode la RNA polimerasa.Los promotores de genes con afinidad por la RNA polimerasaII tienen otros elementos cis con secuencias cortascomo la caja CAAT situada a –75 bp y la caja GC a -90.La primera caja no parece desempeñar ningún papelen la especificidad del promotor, pero su inclusiónaumenta la fuerza del promotor. La caja GC que contienela secuencia GCGCGC, a menudo está presentecomo copias múltiples en el promotor. En todos lospromotores se encuentran de forma simultánea la cajaTATA, varias cajas GC y CAAT y una secuencia de 8bpdenominada “octámero”, además de otros elementoso secuencias a los que se unen factores de transcripciónespecíficos.Los promotores de los genes de seres superiores raramentefuncionan solos; por el contrario, su actividad esfuertemente aumentada por la presencia de secuenciascorriente arriba del gen denominadas secuenciaspotenciadoras (enhancers) que contienen varios elementosde unión a factores de transcripción específicos.Estas zonas se denominan elementos de respuesta;ejemplos de estos elementos son el HSE (elemento derespuesta a choque térmico), el GRE (elemento de respuestaa glucocorticoides) y el TRE (elemento de respuestaa tiroxina).Un mismo elemento de respuesta puede estar presenteen una familia de genes y cualquiera de los diferenteselementos localizados en un promotor o en unasecuencia potenciadora puede activar el gen de formaindependiente, de manera que la ausencia de un elemento,necesario para una forma de activación, noafecta a la activación en otros modos. La variedad deelementos, su independencia de acción y la aparenteflexibilidad para la disposición de los elementos ennumerosos promotores o regiones potenciadoras,sugiere que un único factor de transcripción que seune a un elemento específico es capaz de aumentar laeficiencia de la iniciación por el aparato de transcripciónbasal, probablemente a través de interacciones deproteínas que estabilizan o ayudan a la formación delcomplejo de iniciación (21) .40 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

do varias líneas celulares se transfieren a un medioexento de Asn y la actividad y los niveles de mRNA ASaumentan. La Gln y otros aminoácidos en menor medidarevierten la represión del gen (24) .Existen varios genes que codifican para proteínas ribosómicasque están regulados por la disponibilidad deaminoácidos. Este es el caso de los genes L17 y S25 quecodifican proteínas para la subunidad 60S. La Gln, elAsp y el aminoisobutírico son los represores más efectivosde la inducción de L17, al igual que ocurre con laAS, lo que sugiere un mecanismo de sensibilizacióncomún para varios genes dependientes de la disponibilidadde aminoácidos.La suplementación con glutamina reduce la muertecelular provocada por shock térmico induciendo específicamentelas proteínas hsp 70 y 72 en las célulasintestinales y la privación de glutamina induce apoptosisde los enterocitos (25) . Sin embargo, se desconocenlos mecanismos moleculares íntimos de cómo la glutaminapuede modular directamente la expresión deestos y otros genes.NucleótidosLos nucleótidos son compuestos intracelulares de bajopeso molecular que desempeñan funciones clave encasi todos los procesos bioquímicos. Durante muchosaños se consideró que los nucleótidos de la dieta noeran nutrientes esenciales para los mamíferos, tantoen cuanto los tejidos podían sintetizarlos a partir deaminoácidos y de otros compuestos sencillos. Sinembargo, en las dos últimas décadas se han obtenidoevidencias de que estos compuestos son beneficiosospara el ser humano, especialmente durante la infancia,ya que modulan la microbiota intestinal, aumentandoel número de bifidobacterias y limitando el de enterobacterias,regulan algunos procesos del metabolismolipídico y de lipoproteínas, intervienen en el desarrollodel sistema inmune y desempeñan funciones fundamentalesen el crecimiento y desarrollo de algunos tejidoscon una tasa elevada de recambio tales como elintestino y el propio sistema inmune (26,27) .Varias evidencias indican que los nucleótidos exógenosmodulan la proliferación celular y la diferenciación.Estos efectos son más evidentes en situaciones de divisióncelular rápida, tanto en la renovación de tejidosnormales, como el intestino y el sistema linfoide, o en lareparación de tejidos dañados por procesos patológicos.Los nucleótidos de la dieta afectan positivamente el crecimiento,desarrollo y reparación del intestino delgado deanimales durante el destete (21) . La administración de unadieta deficiente en nucleótidos a ratas jóvenes disminuyelos contenidos de DNA y de proteína, y la actividad de maltasa,en el intestino delgado. Asimismo, la presencia denucleósidos aumenta la actividad de las disacaridasas intestinalesy la fosfatasa alcalina en líneas células embrionariasde intestino. Además, existe una evidencia amplia que losnucleótidos de la dieta aumentan la reparación del intestinoen situaciones de diarrea crónica y resección intestinal.En ratas recién destetadas con diarrea crónica provocadapor ingesta de lactosa, la suplementación de nucleótidos ala dieta aumenta el contenido de DNA y la actividad de lasdisacaridasas, y en ratones que reciben una dieta deficienteen proteína los nucleótidos disminuyen la incidencia detranslocación bacteriana (26,27,28) .Utilizando experimentos in vivo con dietas semipurificadasexentas o suplementadas con nucleótidos nuestrogrupo ha observado que la expresión de los genesde los transportadores activos CNT1(que transportanpreferentemente pirimidinas) y CNT2 (que transportanpreferentemente purinas) se regula por el contenidonucleotídico de la dieta (29) .Los nucleótidos de la dieta influencian la maduración,activación y proliferación de los linfocitos, estimulan lafunción fagocítica de los macrófagos, modulan la respuestade hipersensibilidad retardada, las respuestas ainjertos y tumores, la producción de inmunoglobulinasy la respuesta a la infección (26,28) .Existe poca información sobre la influencia de losnucleótidos en la función de las células B in vivo. Noobstante, en los últimos años varios estudios handemostrado que tanto nucleótidos individuales comomezclas provocan un aumento en la producción deinmunoglobulinas en recién nacidos y en animales deexperimentación. La producción de IgA parece estarmediada por un aumento en la expresión génica demarcadores asociadas las células B1 peritoneales y decambios en la expresión de marcadores de los linfocitosde las placas de Peyer, los linfocitos intraepitelialesy los linfocitos de la lámina propia (30) .En cultivos de intestino fetal humano, la adición deAMP al medio de cultivo suprime la proliferación de lascélulas de las criptas, aumenta la diferenciación y hayuna inducción de la apoptosis paralela a una mayorexpresión del gen Bax y una menor expresión del genbcl-2 (31) . Estudios recientes de nuestro grupo han puestode manifiesto que la presencia de nucleósidos en elmedio de cultivo de células embrionarias de intestinode rata IEC-6 disminuye la expresión del gen RHO E;este gen codifica una GTP-asa cuya expresión es elevadaen células intestinales poco diferenciadas. Estoshallazgos indican que los nucleótidos de la dieta puedencontribuir al control del recambio celular intestinaldirigiendo la diferenciación de los enterocitos.LípidosLos lípidos de la dieta son macronutrientes indispensablespara el crecimiento y desarrollo de los mamíferos.Además de su función energética y de su papel en la42 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Revisionescomposición de las membranas, la grasa dietética ejerceefectos profundos sobre la expresión genética quedan lugar a cambios en el metabolismo, crecimiento ydiferenciación celular. Los efectos de la grasa dietéticasobre la expresión genética reflejan una respuestaadaptativa a cambios en la cantidad y tipo de grasaingerida. Se han identificado factores de transcripciónespecíficos en los mamíferos, éstos incluyen receptoresactivados de proliferación de los peroxisomas (PPARα,-β y -γ), factor nuclear 4 de los hepatocitos (HNF4), factornuclear κB (NFκB) y proteína de fijación a elementosde respuesta a esteroides tipo c (SREBP1c). Estosfactores se regulan por (a) fijación directa de ácidosgrasos, acil-CoA o ácidos grasos oxidados (eicosanoides),(b) regulación por eicosanoides de receptoresligados a proteínas G y activación de cascadas de señalesque alcanzan el núcleo, o (c) regulación por eicosanoidesde los niveles intracelulares de Ca que afectana las cascadas de señales que llegan al núcleo (21) .Dietas con contenido elevado en ácidos grasos polinsaturados(AGPI) tanto de la serie n-6 como n-3 suprimenrápidamente la transcripción de algunos geneshepáticos como la FAS, proteína S14, estearoil CoAdesaturasa 1 (SCD1) y L-PK. Por otra parte, dietas concontenido elevado de AGPI n-3 inducen la expresiónde genes implicados en la oxidación de ácidos grasostales como acil-CoA oxidasa (AOX) y el citocromoCYP4A2 (32) .Muchos genes implicados en la respuesta inflamatoriacomo COX2, citocinas y moléculas de adhesión requierenla unión a NFκB y su posterior fijación a elementosde respuesta en sus promotores. Varios estudios indicanque los ácidos grasos de la dieta pueden afectar laproducción de citocinas proinflamatorias y de moléculasde adhesión en las células endoteliales y muscularesde los vasos a través de dos vías, PPARs y vía dependientede ciclooxigenasa, que interfieren con las señalesmediadas por NFκB (21,33) .Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) tambiénparecen modular la expresión génica. La inyección porvía parenteral de AGCC a ratas con resección del 80%del intestino conduce a un aumento de mRNA de proglucagónileal y de GLUT-2. Asimismo, en perros diabéticosla ingesta de fibra, la cual es fermentada en elcolon hasta AGCC, aumenta la expresión génica deproglucagon PGL-1. El efecto del butirato sobre laexpresión de citocinas intestinales parece estar mediadopor su capacidad de acetilación de las histonas yalteración de la estructura de los nucleosomas (21) .BIBLIOGRAFÍA1. Staros EB. Molecular discoveries alter our view of inflammatory boweldisease. A review from scientific, clinical, and laboratory perspectives.Am J Clin Pathol 2003; 119: 524-539.2. Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Olson JM, Lee JC,Beaugerie L, Naom I, Dupas JL, Van Gossum A, Orholm M, Bonaiti-PellieC, Weissenbach J, Mathew CG, Lennard-Jones JE, Cortot A, ColombelJF, Thomas G. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease onchromosome 16. Nature 1996; 379: 821-823.3. Ohmen JD, Yang HY, Yamamoto KK, Zhao HY, Ma Y, Bentley LG, HuangZ, Gerwehr S, Pressman S, McElree C, Targan S, Rotter JI, Fischel-Ghodsian N. Susceptibility locus for inflammatory bowel disease onchromosome 16 has a role in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis.Hum Mol Genet 1996; 5: 1679-1683.4. Bouma G, Strober W. The immunological and genetic basis of inflammatorybowel disease. Nat Rev Immunol 2003; 3: 521-533.5. Annese V, Latiano A, Andriulli A. Genetics of inflammatory bowel disease:the beginning of the end or the end of the beginning? Dig Liver Dis2003; 35: 442-449.6. Duerr RH. Update on the genetics of inflammatory bowel disease. J ClinGastroenterol 2003; 37: 358-367.7. Sartor RBClinical applications of advances in the genetics of IBD. RevGastroenterol Disord 2003; 3 Suppl 1: S9-17.8. Zheng CQ, Hu GZ, Zeng ZS, Lin LJ, Gu GG. Progress in searching for susceptibilitygene for inflammatory bowel disease by positional cloning.World J Gastroenterol 2003; 9: 1646-1656.9. Thompson NP, Driscoll R, Pounder RE, Wakefield AJ. Genetics versusenvironment in inflammatory bowel disease: results of a British twinstudy. BMJ 1996; 312: 95-96.10. Roth MP, Petersen GM, McElree C, Vadheim CM, Panish JF, Rotter JI.Familial empiric risk estimates of inflammatory bowel disease inAshkenazi Jews. Gastroenterology 1989; 96: 1016-1020.11. Hugot JP, Thomas G. Genome-wide scanning in inflammatory boweldiseases. Dig Dis 1998; 16: 364-369.12. Cho JH. The Nod2 gene in Crohn's disease: implications for future researchinto the genetics and immunology of Crohn's disease. InflammBowel Dis 2001; 7: 271-275.13. Cho JH. Significant role of genetics in IBD: the NOD2 gene. RevGastroenterol Disord 2003; 3 Suppl 1: S18-22.14. Gasche C, Alizadeh BZ, Pena AS. Genotype-phenotype correlations: howmany disorders constitute inflammatory bowel disease? Eur JGastroenterol Hepatol 2003; 15: 599-606.43 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

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RevisionesTabaco y enfermedad inflamatoria intestinalF. GomollónHospital Universitario Miguel Servet. ZaragozaEste trabajo se presentó en el Symposium “Factores ambientales en la patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal”celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.Introducción: tabaco y saludHace ya 40 años que un famoso informe del “SurgeonGeneral” de Estados Unidos resaltó con extraordinariaclaridad los efectos nocivos que el tabaquismo tienesobre la salud humana. Sin embargo, en el año 2004 lasituación no es, ni mucho menos, mejor. El tabaco es elcuarto factor identificado como causa de enfermedaden el mundo, siendo responsable de 59 millones de“DALY” (años de vida con incapacidad ajustados) (1) . Sise prefiere, es la causa del 4,1% de todas las enfermedades(medida como carga social) (1) . En otras cifras,causa 4,8 millones de muertes al año en el mundo o, loque es lo mismo, el 2,1% de todas las muertes (2) . Lascampañas de lucha contra el tabaco han constituido unrotundo fracaso en Occidente, puesto que, si bien enpaíses determinados (por ejemplo, Estados Unidos) seconsiguió disminuir el porcentaje de fumadores, losúltimos datos señalan que en los grupos de edad másjóvenes el tabaquismo aumenta: en las personas entre18 y 24 años de edad, la prevalencia de fumadores haaumentado de un 23% en el año 1991 a un 27% en2000 (3) . El aumento del tabaquismo en los países endesarrollo parece imparable y la OMS estima que en elaño 2030 el tabaco matará anualmente a 10 millonesde personas, de ellas 7 millones en países en desarrollo(4) . Muchos médicos todavía fuman en los hospitalesy algunos incluso en la consulta, delante del paciente.Las compañías tabaqueras gastan en un solo año, enEstados Unidos, 11.200 millones de dólares en publicidad(datos del año 2001; por comparación, el tanmanido gasto farmacéutico en España no llegaba eseaño a 6.000 millones de dólares). Todo el mundo conoce(aunque frecuentemente olvida) la relación entre elcáncer de pulmón y el tabaco. Pocos saben, sin embargo,que existe una fuerte relación epidemiológicaentre el tabaquismo y las enfermedades mentales; así,el 80% de los esquizofrénicos son fumadores y, generalmente,de grandes cantidades (5) . Estos breves apuntesson sólo una selección que nos ilustra sobre losefectos dañinos del tabaco en la salud, efectos que,además, se concentran en las personas jóvenes y,recientemente, en las mujeres en los países desarrollados,donde el cáncer de pulmón, una enfermedad a laque sólo sobreviven el 15% de los afectados, llega aalcanzar proporciones epidémicas en algunas áreas; ysobre todo, en los países en desarrollo, en los cuales eltabaco constituye un verdadero veneno social quedaña aun más una situación económica ya muy comprometida,como en la India, por ejemplo. En la India,el tabaco es el cofactor más importante en la enormemortalidad que causa la tuberculosis.Es en este contexto general donde la relación entre eltabaco y las enfermedades inflamatorias intestinalesresulta más fascinante (desde el punto de vista científico),porque, si bien en la enfermedad de Crohn (EC)se cumple la asociación habitual (el tabaco como agentenocivo: causante de enfermedad), en la colitis ulcerosa(CU) el tabaco actúa como un factor protector,siendo uno de los escasos ejemplos de asociación positiva.Estos fenómenos tienen interés no sólo epidemiológicoy clínico, sino también conceptual: el efectodiferencial del tabaco es uno de los principales argumentospara separar fisiopatológicamente ambas entidades,mientras no dispongamos de evidencias genéticaso clínicas más fuertes.Tabaco y enfermedades inflamatoriasintestinales: epidemiologíaHarries y su grupo observaron en 1982 que los nofumadores parecían tener más riesgo de CU (6) . A partirde ese momento, muchos otros autores han estudiadoesta posible asociación en todo tipo de estudios epidemiológicos(retrospectivos, prospectivos, hospitalarios,poblacionales), que además han sido integrados envarios metaanálisis. Existiendo revisiones exhaustivassobre el tema, no vamos a repetirlas. El lector interesadopuede encontrar casi todos los datos en el excelentetrabajo de Agrawal y Rhodes (7) . No obstante,podemos resumir una serie de hechos:• Los fumadores tienen menos riesgo de colitis ulcerosaque los no fumadores.• Este hallazgo se ha confirmado en la gran mayoríade los estudios, especialmente en aquellos que sonpoblacionales y prospectivos.• La protección desaparece al dejar de fumar, hechoque refuerza el concepto de que es el propio tabacoel que tiene el efecto (y no un determinante genéti-45 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

co que podría condicionar la susceptibilidad paraambas cosas, el tabaquismo y la colitis). Este fenómenoes tan potente que en muchos estudios (porejemplo, en nuestra serie) los exfumadores son elgrupo con más riesgo.• La nicotina parece el agente responsable del efecto,habiendo demostrado valor terapéutico en la colitis,aunque sus efectos nocivos en otros órganos impidensu uso como fármaco, al menos en la mayoría delos pacientes (8) .Si bien estos puntos han sido confirmados en diferentesestudios por diversos investigadores y, prácticamente,en todas las poblaciones, no ha sido posible demostrarinequívocamente, por el momento, un efecto deletéreoen la historia natural de la enfermedad. Aunque pareceque los fumadores sufren menos tasas de hospitalización,la tasa de colectomías es la misma (7) . No obstante,en los estudios de seguimiento el error de tipo beta esmuy probable, puesto que el número de fumadores esmuy pequeño (8-10% en la mayoría de los casos) y lostiempos están limitados por la propia naturaleza de losestudios, con numerosos factores de confusión añadidos(especialmente, el tratamiento activo de la CU).En la EC, los datos son completamente contrarios. Ennumerosos estudios, muchos de ellos prospectivos ypoblacionales, se ha demostrado que los fumadorestienen mayor riesgo de padecer EC. Curiosamente, lamenor asociación se encuentra en los pacientes con ECde colon. Es más, el punto de más peso es que prácticamentetodos los estudios confirman que los fumadores(y sobre todo, las fumadoras) muestran un cursoclínico peor, habiendo evidencias de mayor tasa derecaídas, mayor necesidad de intervenciones, mayortasa de recurrencia posquirúrgica, mayor tasa de ingresoshospitalarios, etc. Desde el punto de vista clínico, estodavía más importante que los fumadores que dejanel tabaco presentan un curso clínico mejor, efecto quetiene una potencia similar al del tratamiento con azatioprina,como demostró el grupo de Cosnes. Es más,aunque no en todos los estudios, parece que el tabacodificulta la respuesta a infliximab, a pesar de la intensay potente actividad de este fármaco (7,9) . Estos hechosno son sólo relevantes desde el punto de vista clínico.También nos sugieren claves sobre la fisiopatología: elefecto del tabaco se parece al de un fármaco; mientrasel paciente lo toma, tiene efecto; cuando lo abandona,el curso clínico se modifica sensiblemente, mejorandoen prácticamente todos los estudios.Todos estos hechos son bien conocidos y figuran entodos los libros de texto de aparato digestivo y, porsupuesto, de enfermedad inflamatoria intestinal. Sinembargo, no está de más enfatizarlos, puesto quemuchos clínicos los olvidamos todavía en el día a día:es preciso insistir en este punto en el tratamiento de laEC, especialmente en el de los casos complejos.Quizás el estudio reciente más relevante en este punto,y que merece una referencia específica, es el de Bridgery cols (10) . En este estudio se analizaban 242 familias quepresentaban varios miembros con enfermedad inflamatoria,con un total de 658 pacientes. Había 339 pares dehermanos con enfermedad inflamatoria, lo que proporcionabauna población extraordinariamente interesantepara el estudio genético. En 89 de estos pares, había discordanciaen cuanto al tabaquismo en el momento deldiagnóstico (uno de los hermanos fumador y el otro no).La primera parte, y quizás la menos interesante, delestudio confirma lo que hemos expuesto anteriormente:el tabaquismo protegía de la CU (OR 0,28, 0-2-0,4;p < 0,001), mientras que era un factor de riesgo muy significativopara la EC (OR 3,55; 2-5-5,02; p < 0,001).Además, los pacientes fumadores presentaban una evoluciónmás tórpida de la EC. La segunda parte del estudioanalizaba aquellos pacientes discordantes para eltabaquismo o para la enfermedad inflamatoria. En los89 pares discordantes para el tabaquismo, 66 tenían lamisma enfermedad (CU o EC en ambos hermanos). Sinembargo, en los 23 que tenían enfermedad diferente,en 21 pares el fumador tenía EC y el no fumador CU, loque significa un OR de 10,5, que es altamente significativo(p < 0,0001). Otros análisis estadísticos llevados acabo en el trabajo no demostraban asociaciones (porejemplo, con el sexo o la localización anatómica), lo queindica que la asociación con el tabaco es de gran potencia,puesto que incluso en números pequeños es muyintensa. Este estudio proporciona evidencia epidemiológicaque sugiere que: a) hay factores genéticos con unainfluencia mayor que el tabaquismo, puesto que en lamayoría de los pares discordantes para el tabaco amboshermanos coincidían en el tipo de enfermedad inflamatoria(en el 75% aproximadamente de los casos); b) eltabaco es un factor ambiental con una gran potenciapara modular el tipo de enfermedad, puesto que los ORde asociación son muy importantes, lo que explicaría lagran mayoría (90%) de las discordancias entre hermanos.Los datos serían, al fin, consistentes con un modelopoligénico en el que algunos genes predispondrían aambas enfermedades, siendo determinantes para elfenotipo final otros genes y los factores ambientalesque interactúan, entre los cuales el tabaco sería el másimportante de los identificados.Tabaco y enfermedad inflamatoria: mecanismosEs sabido que el tabaco es un complejo de unos 4.000compuestos; cualquiera de ellos podría tener accionesbiológicas responsables de su acción en la genésis o elmantenimiento de enfermedad. Son peligrosos, comohabitualmente sucede en la ciencia, los razonamientossimples. Así, por ejemplo, en los últimos años se hangeneralizado los cigarrillos bajos en alquitrán, con filtrosde mayor calidad, en un esfuerzo (al menos, así sedeclaraba) por reducir su capacidad tóxica y, por tanto,la carcinogénesis pulmonar. Sin embargo, los cigarrillosbajos en alquitrán se asocian al cáncer de pulmón con46 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Revisionesla misma fuerza que los cigarrillos con contenido muybajo o medio en alquitrán (11) . Aunque se carece de unaexplicación, parece que el fumador aspira más tabacocuando el contenido en alquitrán es menor y el filtromejor, puesto que tolera mejor su paso por las vías respiratoriasaltas. Ello provoca que el humo llegue en máscantidad a los pulmones y, especialmente, a la periferia,provocando probablemente más adenocarcinomas (11) .En cuanto a sus efectos en las enfermedades inflamatorias,se han propuesto teorías sobre presuntos efectosvasculares, sobre la producción de moco, sobre elsistema nervioso central (un efecto que estaría mediadopor el estrés psicológico y, presumiblemente, por elefecto inmunológico del estrés) o sobre los radicaleslibres, entre otros (7) . No es mi intención revisar exhaustivamenteestos mecanismos, para lo que refiero al lectora la referencia citada (7) . Sin embargo, sí que creonecesario señalar la debilidad de la argumentación demuchos de estos estudios, puesto que se encuentranalteraciones en modelos de EC o de CU, indistitamente,y se aplican a ambas enfermedades, cuando fisiopatológicamenteson diferentes y, lo que es másimportante, la relación con el tabaquismo es absolutamentediferente en ambas entidades.Entre los estudios disponibles, me gustaría señalar algunoshechos que me parecen particularmente relevantes, tantopor la metodología de los trabajos como por su lógicafisiopatológica y, sobre todo, su buena adaptación a lasevidencias epidemiológicas. Y ello no ocurre de formaarbitraria. No podemos olvidar que el efecto del tabacosólo puede ser modulador, puesto que: a) muchos pacientescon EC no son fumadores activos ni pasivos; b) la CUaparece especialmente en exfumadores, pero tambiénexiste en no fumadores; c) el volver a administrar tabacomejora de nuevo la enfermedad, en el caso de la CU.De los estudios disponibles, se pueden subrayar doshechos:a) Es probable que la nicotina sea el agente activo másimportante. De hecho, en la CU se ha comprobadoun efecto terapéutico de la nicotina pura (administradacomo tal y separada del resto de los componentesdel tabaco). Muchos de los efectos intestinalesatribuidos al tabaco se han probado en modelosexperimentales en los que se ha utilizado comoagente activo la nicotina (por ejemplo, estudiandoefectos sobre el moco, sobre la motilidad intestinal osobre la producción local de interleucinas).b) Es probable que el mecanismo de acción (o losmecanismos) actúe a través del sistema inmunológico.De hecho, se han descrito asociaciones muy clarasdel tabaquismo a otras enfermedades inmunológicas(7) . Es más, se han descrito numerosos efectos deltabaco o de la nicotina sobre los mecanismos del sistemainmunológico (7) .Esta línea de trabajo nos lleva directamente a subrayardos estudios de extraordinario interés, ambospublicados en la revista Nature. Borovikova y cols.comprobaron, en un interesantísimo estudio publicadoen 2000 (12) , que la estimulación del nervio vago atenúala respuesta inflamatoria a la endotoxina. En unaserie de experimentos, demostraron que la acetilcolina(mediador eferente vagal) inhibe de forma dosisdependientela liberación de TNFα y otras citocinasproinflamatorias, como IL1-b o IL-6 por parte de losmacrófagos (sistémicos y también locales) estimuladospor la presencia de liposacárido. Como se recordará,los receptores de acetilcolina son de dos grandes subtiposfarmacológicos: nicotínicos y muscarínicos. Enexperimentos sucesivos, los autores comprobaron queeste efecto sobre la liberación de TNFα por parte de losmacrófagos se reproducía con la nicotina, a dosismucho más bajas que las necesarias de acetilcolina omuscarina; y por el tipo de inhibidores que interrumpíanesta acción, parecía muy claro que el receptorimplicado era nicotínico. Estos efectos celulares secorrespondían con efectos in vivo mediados por el estímuloeléctrico del vago (que producía una clara disminuciónde los efectos locales y sistémicos de la administraciónde endotoxina), efectos que desaparecíantras la vagotomía. Aquí cabe resaltar que algunosdatos ya mencionados en la década de los 50 habíandemostrado que, en animales experimentales, la vagotomíamejoraba las colitis experimentales, por lo quese llegó a proponer este tipo de denervación en el tratamientode la colitis en seres humanos.Wang y cols. (del mismo grupo) (13) han publicadorecientemente otro estudio en la misma revista, queno sólo confirma los datos anteriores sino que demuestraque el receptor implicado es nicotínico, y que lasubunidad α7 es crítica para esta acción, ampliandoaun más los experimentos resumidos en el párrafoanterior. En un editorial que comentaba este artículoen Lancet (14) , se señalaba cómo algunos procesos,como la enfermedad de Parkinson, algunas granulomatosispulmonares, como la sarcoidosis, o la CU, sonejemplo de enfermedades menos frecuentes en fumadores,lo que se relaciona con un efecto modulador dela inmunidad que produciría el tabaco. Estos datoscoincidirían con los informados en otros modelos,incluyendo modelos experimentales de colitis en losque se observaba cómo con la administración de nicotinala colitis mejoraba, coincidiendo con una disminuciónlocal de la concentración de varias de las interleucinasproinflamatorias (7) .El problema con este modelo, en lo que a las enfermedadesinflamatorias se refiere, reside en que los efectosdescritos sugieren que, al menos a las dosis estudiadas,la nicotina produciría una modulación de lainflamación que disminuiría la producción de TNFα yde otras citocinas implicadas en la vía Th1 de la infla-47 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

mación. Es bastante evidente que este mecanismo nocoincide en absoluto con nuestros conocimientosactuales sobre la EC. Hay bastantes datos de que, seacual sea el desencadenante (y probablemente sonvarios), la alteración inmunitaria presente en la EC esmodulada por una activación mantenida y excesiva dela vía Th1, modelo que ha llevado incluso al desarrollode líneas de tratamiento efectivas en la clínica, como elinfliximab. Parece que un agente que disminuyera laproducción de TNFα, IL-6 y otras citocinas implicadasen esta vía de amplificación de la inflamación, deberíamejorar la EC y no empeorarla. Por ello, parece pocoprobable que el efecto nicotínico descrito en los estudioscitados explique completamente las acciones deltabaco en las EII. Estos datos serían más compatiblescon un efecto beneficioso sobre la CU o perjudicialsobre la tuberculosis, entidad en la que la respuestadel TNFα es esencial para la defensa frente al microorganismo,que con el efecto perjudicial sobre la EC.Quizás, la línea más productiva de trabajo sería la deestudiar el efecto del tabaco en modelos experimentales,aunque en una revisión de la literatura sorprendeel escaso número de estudios disponible frente a otrasáreas. En este aspecto destacan dos artículos publicadosconsecutivamente en Gastroenterology en 1999,que creo merecen una revisión más detallada.En el primero de ellos, Galeazzi y cols. (15) utilizan unmodelo de colitis inducido por ácido dinitrobenzenosulfónico(DNBS), cuyas características corresponden, almenos parcialmente, a lo que sería una enfermedad deCrohn en humanos (16) . Las ratas eran expuestas alhumo de cigarrillo simulando lo que ocurre en el serhumano, porque se les administraba el humo a travésde un dispositivo en una cámara cerrada y de formaintermitente (como si fumaran cigarrillos). En los diferentesgrupos de animales, y con diferentes dosis en unprotocolo experimental muy bien definido, los autoresdemuestran que la exposición al humo aumenta latoxicidad del DNBS, favoreciendo la aparición de cambiosmicroscópicos, bioquímicos y macroscópicos en lamucosa. En otra serie de experimentos, los autoresconfirman que la administración de nicotina por víaoral consigue, si las dosis son altas, reproducir los efectosdel humo inhalado. Pero de forma todavía másimportante, demuestran que administrando hexametonio(un bloqueante de los receptores nicotínicos) seimpide la acción del humo de tabaco inhalado sobre elmodelo de colitis. Este estudio, por tanto, confirma enun modelo experimental que el tabaco tiene efectosnocivos sobre un modelo de colitis similar a la EC, y quees muy probable (como señalábamos más arriba) queel agente activo más importante sea la nicotina.En otro estudio, Guo y cols. (16) demostraban cómo otrosistema de administración de humo de tabaco (en estecaso de forma continua y, por lo tanto, de forma similaral fumador pasivo) agravaba en ratas la colitis porTNBS, un modelo muy similar a la enfermedad deCrohn en su desarrollo y en las citocinas implicadas(habitualmente es tomado como modelo de Th1). Esmás, demostraban que estos efectos podían prevenirsede diversas formas un tanto inespecíficas, como laadministración de ciclosporina, de inhibidores de laiNOS-sintetasa o de inhibidores de los radicales libres,todo ello previsible, porque los mediadores finales sonsimilares en todos los modelos.Como indica Rachmilewitz en un editorial que acompañaa estos artículos (17) , ambos modelos son típicamenteTh1, como la EC, y en ambos el tabaco agravaclaramente la situación, bien sea administrado deforma intermitente, bien sea de forma continua, locual encaja con los datos epidemiológicos que sugierenque en las EII clínicas se puede demostrar asociaciónal fumador activo (modelo discontinuo) o pasivo(modelo continuo).Estos datos, considerados en su conjunto, son difícilesde interpretar. Todos los estudios coinciden en señalarque el tabaco tiene un efecto inmunomodulador, muyprobablemente mediado por efectos nicotínicos. Sinembargo, parece difícil conciliar los datos quedemuestran que la estimulación vagal reduce la capacidadde producción de TNFα por el macrófago (datoque podría relacionarse con el efecto tremendo quetiene sobre la mortalidad de la tuberculosis el tabaquismo)con los estudios que demuestran, en modelostípicamente Th1 (como el de TNBS), que el tabaquismoagrava la lesión, aparentemente por un efecto dela nicotina.Falta, por tanto, todavía mucho por aclarar en cuantoal efecto del tabaco y sus componentes en la fisiopatologíade las EII; y es probable que, en los próximosaños, los estudios sobre modelos experimentales aclarensignificativamente la situación.Tabaco y enfermedades inflamatorias:consecuencias clínicasEn la EC no quedan muchas dudas. Debemos dedicarel máximo esfuerzo a conseguir que el paciente y susfamiliares dejen de fumar. El efecto negativo del tabaquismoestá comprobado en numerosos estudiosexperimentales, clínicos y epidemiológicos. Si a elloañadimos los efectos deletéreos sobre el resto deórganos (que hemos esbozado muy someramente enla introducción), podemos concluir que uno de nuestrosgrandes fallos en el manejo puede ser olvidarnosdel tabaco. El abandono del hábito tabáquico debeapoyarse con todos los medios necesarios, y pareceque el uso de bupropión es claramente más efectivoque el placebo para facilitar el ámbito tabáquico.Curiosamente, y por algunas observaciones clínicasaisladas, se ha sugerido que el bupropión podría ser48 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Revisionesun agente activo que disminuyera la actividad de laenfermedad de Crohn (18,19) . Aunque no tenemos datoscontrolados, ello sugiere que al menos no parece unagente perjudicial para la propia enfermedad. Resultadifícil justificar clínica e incluso éticamente el dedicarleun gran esfuerzo de investigación y económico, si eleliminar el tabaco podría tener tanta eficacia comolos tratamientos inmunomoduladores o mal llamadosbiológicos.En la CU, la situación es más compleja. Es frecuente oírargumentar a favor de utilizar el tabaco como agenteterapéutico en la enfermedad, al menos en algunoscasos. Sin embargo, el efecto final sobre la salud delpaciente no puede ser sino negativo, salvo casos excepcionales.Es más, un estudio muy reciente confirma queel tabaco es un factor de riesgo para el cáncer decolon. También resulta éticamente muy difícil de justificarrecomendarle al paciente fumar y, simultáneamente,llevar a cabo complejos y caros programas devigilancia para detectar precozmente el cáncer decolon.Nuestro objetivo debería ser que el tabaco sólo fuerautilizado en el laboratorio, tanto para mejorar nuestroconocimiento sobre la fisiopatología de estas enfermedades,como para encontrar nuevos caminos de tratamiento.Sin embargo, no debemos abandonar nuestroesfuerzo para conseguir una sociedad sin tabaco, unalucha que a veces parece vencida, gracias a la hábilpropaganda de las compañías tabaqueras, pero que,por el momento, vamos perdiendo.BIBLIOGRAFÍA1. Ezzati M, López AD, Rodgers A, Hoorn SV, Murria CJL and theComparative Risk Assesment Collaborating Group. Selected major riskfactors an global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360:1347-1360.2. Ezzati M, Lopez AD. Estimates of global mortality attributable to smokingin 2000. Lancet 2003; 362: 847-852.3. Schroeder SA. Tobacco control in the wake of the 1998 MasterSettlement Agreement. N Engl J Med 2004; 350: 293-301.4. Quantifying selected major risks to health. World Health Report 2002.Geneva: World Health Organization, 2002. (Acceso 10 de enero 2004,en http://www.who.int/whr/2002/Chapter4.pdf).5. Hughes JR, Hatsukami DK, Mitchell JE, Dahlgren LA. Prevalence of smokingamong psychiatric outpatients. Am J Psychiatry 1986; 143: 993-997.6. Harries AD, Baird A, Rhodes J. Non-smoking: a feature of ulcerative colitis.Br Med J 1982; 284: 706.7. Agrawal A, Rhodes JM. Smoking and IBD. IBD Monitor 2003; 4: 114-119.8. Sandborn WJ. Nicotine therapy for Ulcerative Colitis: a review of rationale,mechanisms, pharmacology and clinical results. Am J Gastroenterol1999; 94: 1161-1171.9. Arnott ID, McNeill G, Satsangi J. An analysis of factors influencing shorttermand sustained response to infliximab treatment for Crohn's disease.Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1451-1457.10. Bridger S, Lee JCW, Bjarnason I, Lennard-Jones JE, Macpherson AJ. Insiblings with similar genetic susceptibility for inflammatory bowel disease,smokers tend to develop Crohn´s disease and non-smokers developulcerative colitis. Gut 2002; 51:21-25.11. Harris JE, Thun MJ, Mondul AM, Calle EE. Cigarette tar yields in relationto mortality from lung cancer in the cancer prevention study II prospectivecohort, 1982-1988. BMJ 2004; 328: 72-80.12. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR,Wang H et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatoryresponse to endotoxin. Nature 2000; 405: 458-462.13. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S et al.Nicotinic acetylcholine receptor a7 subunit is essential regulator ofinflammation. Nature 2003; 421: 384-388.14. Floto RA, Smith KG. The vagus nerve, macrophages, and nicotine.Lancet 2003; 361: 1069-1071.15. Galeazzi F, Blennerhassett PA, Bosheng Q, O’Byrne PM, Collins SM.Cigarette smoke aggravates experimental colitis in rats.Gastroenterology 1999; 117: 877-883.16. Guo X, Wang WP, Ko JKS, Cho CH. Involvement of neutrophils and freeradicals in the potentiating effects of passive cigarette smoking oninflammatory bowel disease in rats. Gastroenterology 1999; 117: 884-892.17. Rachmilewitz D. On smoking, rats, and inflammatory bowel disease.Gastroenterology 1999; 117: 1008-1011.18. Kast RE, Altschuler EL. Remission of Crohn´s disease on bupropion.Gastroenterology 2001; 121: 1260-1261.19. Kane SV, Altschuler EL, Kast RE. Crohn´s disease remission on bupropion.Gastroenterology 2003; 125: 1290.49 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Apendicitis y enfermedad inflamatoria intestinalA. ObradorHospital Son Dureta. Palma de MallorcaEste trabajo se presentó en el Symposium “Factores ambientales en la patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal”celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.No está claramente establecida la etiología de la enfermedadinflamatoria intestinal, pero se acepta generalmenteque debe haber factores genéticos –especialmenteen la enfermedad de Crohn (por ejemplo, elgen NOD2 y variantes)– y ambientales que contribuyana su desarrollo. El factor ambiental más estudiado, eltabaco, es el más conocido y tiene además la particularidadde ejercer un efecto divergente. Así, el tabacoes un factor protector en la colitis ulcerosa y un factorde riesgo de la enfermedad de Crohn.En los últimos años han aparecido diferentes trabajos,especialmente epidemiológicos, que han tratado deestablecer la posible relación entre la apendicectomía yla enfermedad inflamatoria intestinal. Asimismo, variosmodelos experimentales han ofrecido plausibilidad biológicaa los hallazgos epidemiológicos. Ciertamente,quedan muchos puntos por aclarar en esta posible relación,que nos puede ayudar a entender mejor el papeldel apéndice como órgano inmunológico tanto en laspersonas sanas como en las que padecen enfermedadinflamatoria intestinal. El apéndice cecal ha sido consideradocomo un vestigio remanente de la evolución dela especie humana hasta hace relativamente poco tiempo,mientras que en los últimos años han aparecidomuchos trabajos que han observado una fuerte relacióninversa entre la apendicectomía y la aparición de la colitisulcerosa. La asociación entre enfermedad de Crohn yapendicectomía es menos clara, y el estudio de esta asociaciónse complica si tenemos en cuenta que puedehaber una clínica similar entre una apendicitis aguda yun brote de enfermedad de Crohn ileocecal. En variosmodelos animales, la apendicectomía previene o mejorael curso de la colitis. En esta revisión expondremos losdiferentes trabajos, especialmente los más recientes, quehan aportado datos interesantes sobre esta cuestión.El apéndice normal del género humano, a semejanzadel de los conejos, deriva embriológicamente del ciegoy se caracteriza por tener una gran cantidad de folículoslinfoides y centros germinales (Tabla I). Constituyeun pequeño porcentaje del tejido linfoide asociado altracto digestivo, comparado con la importancia quetiene el apéndice en el conejo. Se sabe que el apéndicedel conejo es un órgano linfoide primario importantey que es capaz de restaurar los folículos linfoidesesplénicos por migración linfocitaria después de la irradiaciónesplénica. Además, puede actuar conjuntamentecon la médula ósea para regenerar la respuestaesplénica con anticuerpos contra los eritrocitos de carnero.Finalmente, el apéndice de conejo constituye unlugar importante para el desarrollo de la respuesta primariade anticuerpos (1) .Los estudios del apéndice humano son más limitados yno se conocen muchas de las propiedades estudiadas enel conejo. Sabemos, sin embargo, que contiene menoscélulas T (19-50%) que B, y una proporción elevada deprecursores de las células plasmáticas de inmunoglobulinasA (IgA + ), ya que entre el 75 y el 90% de las célulasplasmáticas de la lámina propia son IgA + . Aunque lascélulas T son menos numerosas, se piensa que las célulasT-helper CD4 juegan un papel crucial, proporcionandola señal necesaria de co-estimulación para la selección yexpansión clonal de las células B. Algunas de estas célulaspueden estimular posteriormente a las células B paraque produzcan interleuquina 4 (IL-4) (2,3) .Apendicitis y apendicectomía en la poblacióngeneralLa definición y la etiología de la apendicitis siguentodavía sin estar definitivamente establecidas.Estudios recientes indican que los pacientes con apendicitisaguda clásica y los pacientes con síntomas deapendicitis, pero que no tienen inflamación apendicular,presentan niveles elevados similares de citocinasproinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α(TNF-α) y la IL-2, en el tejido apendicular. Sin embargo,en los apéndices de las apendicectomías incidentalesno se aprecia una elevación de estas citocinas (4) . Estosaspectos son relevantes para poder interpretar correctamentelos estudios que utilizan los informes de altaTabla I. Características del apéndice cecal humano- Deriva embriológicamente del ciego- Contiene más células B que T- Folículos linfoides múltiples y centros germinales- No involuciona con la edad- Puede estar inflamado como lesión distante en la colitis ulcerosa50 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Revisioneso los estudios histopatológicos como punto final paradefinir la apendicitis. Todo ello puede indicar que, demanera similar a la enfermedad inflamatoria intestinal,el apéndice puede mostrar un abanico de actividadpatológica que se encuentra influenciado por factoresambientales y del huésped.Un estudio publicado hace unos años ha demostradoque la resolución espontánea de la apendicitis puedeser relativamente habitual. Sin embargo, esta evoluciónestaría limitada a un subgrupo de pacientes con apendicitisno perforante, que está relacionada con la edad(con un pico máximo entre los 10-14 años de edad), esmás frecuente en varones y muestra una disminuciónde la incidencia (5) . Contrariamente, la apendicitis perforantemuestra una distribución por edades más constantey no ha disminuido su incidencia, aunque muestrauna cierta predilección por los varones. Estudiosrecientes muestran que las tasas de apendicitis podríanhaber alcanzado un nivel de meseta en las poblacioneseuropeas y americanas; en cambio, la frecuencia deapendicectomías habría alcanzado un plateau en losaños cincuenta y podría haber disminuido lentamentedesde entonces, debido a la mejora del diagnóstico, ala mayor utilización de antibióticos y a una disminuciónsignificativa de las apendicectomías incidentales (6-8) .El posible efecto perjudicial de la apendicectomía enseres humanos se ha estudiado preferentemente desdeel punto de vista del riesgo de cáncer. Sin embargo,diferentes estudios poblaciones no han mostrado ningúnefecto en este sentido (9,10) . El posible efecto de laamigdalectomía y la apendicectomía en las enfermedadesmediadas inmunológicamente, como la artritis reumatoide,la esclerosis múltiple y la enfermedad celíaca,se ha estudiado con trabajos epidemiológicos de casosy controles que no han logrado establecer ningunarelación (11,12) . Por ello, los posibles efectos inmunológicosde la apendicectomía en los seres humanos han sidoprácticamente ignorados. En cambio, hay mucha informaciónsobre el importante papel inmunológico quetiene el apéndice en los animales. En el conejo, la apendicectomíaneonatal reduce significativamente lainmunidad de la mucosa intestinal, con reduccionesimportantes de las inmunoglogulinas IgA, IgG e IgMintestinales, y con una depleción de la respuesta de IgAe IgG específica para ovoalbúmina, tanto intestinalcomo sérica. Además, se produce una pérdida de pesoimportante en los animales apendicectomizados enrelación con los no apendicectomizados. Finalmente, lasupervivencia también es menor en los apendicectomizados(13) . Estos resultados indican que el apéndice delconejo juega un papel fundamental a la hora de proporcionara la lámina propia intestinal precursores decélulas plasmáticas, especialmente de las que producenIgA. El apéndice de los humanos y de los conejos (adiferencia del de otros animales) no involuciona con laedad y presenta una distribución de IgA, IgM e IgGsimilar. A diferencia del apéndice del conejo y del papelque tiene en la regulación de las células B, el apéndicede ratón contiene cantidades importantes de precursoresde células T CD4, CD8 y B220.Apendicitis y apendicectomía en pacientes concolitis ulcerosaLa colitis ulcerosa proporciona un ejemplo de apendicitisasintomática o mínimamente sintomática que se puederesolver espontáneamente. Diferentes estudios patológicoshan confimado que la lesión salteada periapendicularque se ha descrito en algunos casos de colitis distal ode proctitis puede ser un marcador de inflamación apendicular.Se discute si este hallazgo puede indicar enfermedadrefractaria. La inflamación apendicular tienecaracterísticas histológicas similares a las de la colitis ulcerosay puede persistir hasta en un 48% de los pacientesen que se ha realizado una colectomía por enfermedadrefractaria (14-17) . Con todo, la información disponible noes completa y desconocemos la prevalencia exacta deesta alteración apendicular en la colitis ulcerosa, asícomo su papel en la historia natural de esta enfermedad.Un estudio prospectivo de la apendicectomía laparoscópicaen pacientes con colitis distal refractaria ha puestode manifiesto que la afectación apendicular asociada a lacolitis es muy específica (100%), pero muy poco sensible(24%) (18) . Es posible también que la lesión apendicularsea anterior a la colitis ulcerosa.Es interesante señalar que la frecuencia de apendicectomíasen los pacientes con colitis ulcerosa es significativamenteinferior a la de los grupos de control. Almenos, hay 29 estudios que han investigado la posiblerelación entre apendicectomía y colitis ulcerosa, incluidosdos grandes estudios de cohortes y 27 de casos ycontroles (19-47) . Entre los estudios de casos y controles,23 han observado una relación negativa entre apendicectomíay colitis ulcerosa, y un metaanálisis recientemuestra una odds ratio de 0,307 a favor de la apendicectomía(48) . Del total de 29 estudios, 25 muestran significaciónestadística sólo si se tienen en cuenta lospacientes en que la apendicectomía se realizó antesdel diagnóstico de colitis ulcerosa. Un análisis de lasvariables que pueden estar relacionadas con la protecciónque proporciona la apendicectomía indica que lospacientes en que la cirugía se realizó antes de los 20años, y los que presentan inflamación intraabdominalen el momento de la apendicectomía (como apendicitiso adenitis mesentérica), son los que tienen mayorgrado de protección.Se sabe que los estudios de casos y controles puedentener ciertos sesgos tanto en la selección de casos ycontroles como en la valoración de la exposición (eneste caso, la apendicectomía). Los estudios con basehospitalaria tienden a recoger casos con enfermedadesmás graves, y ello puede influir en la frecuencia de laapendicectomía. Los controles hospitalarios también51 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

RevisionesTabla II. Impacto de la apendicectomía en la historia natural de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de CrohnColitis ulcerosaEnfermedad de CrohnVentajas Desventajas Ventajas DesventajasMenos recidivas Aumento extensión Retraso inicio enfermedad Mayor riesgo cirugíaMenos inmunosupresiónPosible riesgo de colangitisMenos colectomíaesclerosante primariaRetraso inicio enfermedadpueden tener sesgos. Estos sesgos se pueden evitar conestudios de cohortes poblacionales, usando casos incidentesy controles debidamente seleccionados y representativosde la población general. A pesar de estosinconvenientes, parece claro que la apendicectomía yla apendicitis quirúrgica proporcionan un protecciónsignificativa contra el desarrollo de colitis ulcerosa.Recientemente han aparecido informaciones sobre elposible impacto clínico de la apendicectomía en relacióncon la historia natural de la colitis ulcerosa. En la Tabla IIse encuentra resumido este posible impacto, tanto en lacolitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn. Unestudio japonés ha observado una frecuencia de recurrenciamucho menor (57,1%) en el grupo con apendicectomíaque en el grupo de control sin apendicectomía(78,6%, p < 0,05) (21) . En este estudio se habían controladolas posibles variables de confusión, como edad, sexo,duración de la enfermedad, tabaquismo y tratamientomédico previo. Estos resultados se han visto confirmadospor dos estudios posteriores, que demuestran unareducción significativa de la necesidad de inmunosupresióny de colectomía en los pacientes con apendicectomía(19,20) . Además, la frecuencia de apendicectomías previasen el grupo de colitis grave fue mucho más baja queen el grupo global de colitis ulcerosa. Otra característicarelevante es el retraso que presenta el inicio de la colitisulcerosa en los pacientes con apendicectomía. Hay tresestudios que muestran una tendencia hacia una mayorextensión de la enfermedad (sin llegar a la significaciónestadística) en los pacientes con apendicectomía previa.La información disponible sobre el efecto de la apendicectomíaen el curso de la colitis ulcerosa, cuandoésta se ha iniciado, no es muy amplia. Hay un caso descritode colitis distal y afectación periapendicular, contres años de evolución sin tratamiento, en el que serealizó una apendicectomía y la enfermedad cesó ensu actividad, permaneciendo tres años en remisióncompleta (hasta el momento de la publicación) (49) . Hayuna pequeña serie sueca con seis casos que no muestranmejoría después de la apendicectomía, aunqueninguno presentaba lesiones inflamatorias en el apéndicey la enfermedad era prolongada en todos loscasos (50) . Un estudio prospectivo, citado anteriormente,en el que se realizaron apendicectomías en pacientescon colitis distal refractaria y estreñimiento proximal,permitió observar una mejoría de la actividad basal dela enfermedad, una mejoría de la actividad endoscópicay una disminución de la necesidad de medicación.Efecto de la apendicectomía en los modelosanimales de colitis ulcerosa (Tabla III)El modelo de colitis del ratón knockout del receptor αde las células T (TCR-α) proporciona datos que refuerzanlos hallazgos epidemiológicos. Un estudio hademostrado que la resección de un parche cecal, quese considera que puede ser equivalente al apéndicehumano, realizada entre las 3 y 5 semanas de edad,evita el desarrollo de colitis. Sin embargo, si estaresección se realiza en un ratón mayor, cuando tienemás de 6 semanas, es mucho menos efectiva para prevenirla colitis (51) . Otro efecto de la apendicectomíaprecoz es que se disminuye el número de células de losganglios linfáticos mesentéricos (MNL). En el modelode ratón con enfermedad inflamatoria intestinal TCRα-/- , se ha observado un número elevado de células enlos ganglios linfáticos mesentéricos y se sabe que estehecho está relacionado con la migración de estas célulasdesde el tracto gastrointestinal hasta los ganglios.Por todo ello, se piensa que el apéndice puede ser unlugar importante para la formación de las células quese relacionan con el desarrollo de la enfermedad inflamatoriaintestinal. Estos mismos trabajos han descritoque el tejido linfoide del apéndice de los roedores essimilar al de las placas de Peyer de los mismos animales,aunque la proliferación de las células linfoides esdos veces superior en el apéndice que en las placas dePeyer. Estos hallazgos sugieren que el apéndice de losroedores, lo mismo que las placas de Peyer, puedenparticipar en el reconocimiento de los antígenos luminales.Tabla III. Impacto de la apendicectomía en los modelos animalesModelo Intervención ResultadoConejo apendicectomía (neonatal) Disminución de los niveles IgA, e IgG intestinalesDisminución de la respuesta inmune antígeno-específicaTCR-α ratón Knockout apendicectomía (< 4 semanas) Protege de la colitisColitis ratón DSS apendicectomía Mejora/retrasa inicio colitisRatón Ipr apendicectomía Retrasa inicio lupus52 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

RevisionesOtros datos que refuerzan el papel de la apendicectomíacomo factor protector de la colitis ulcerosa provienen delmodelo de colitis en el ratón tratado con dextrano sulfatosódico (DSS) (52) . En este modelo se comprueba que laapendicectomía, pero no la esplenectomía, motiva uninicio retardado de la colitis y una disminución significativade la actividad inflamatoria de la enfermedad. Lamayor diferencia entre este modelo y los estudios clínico-epidemiológicoses la ausencia de apendicitis macroscópicaen los roedores. A pesar de ello, se consigue en losmodelos animales una protección mediante la apendicectomía,lo que puede estar relacionado con una inflamaciónde bajo grado que en realidad está presente,aunque no se pueda detectar macroscópicamente; además,el apéndice mismo (al margen de la inflamación)puede actuar como lugar donde se inicie la respuestainmunológica mucosa frente a la flora entérica.Apendicitis y apendicectomía en los pacientes con ECLos datos referidos a la posible relación entre la enfermedadde Crohn y la apendicectomía son menores ymenos consistentes que los comentados en el apartadode la colitis ulcerosa. En una serie de 27 casos de pacientescon enfermedad de Crohn, se analizaron histológicamentelos apéndices y se pudo comprobar que lainflamación apendicular era similar a la enfermedad dela pared intestinal en el 48% de los casos, pero sólo enel 5% presentaban granulomas. La afectación porenfermedad de Crohn limitada al apéndice cecal es rarade manera un tanto llamativa, debido a su contenidoinmunológico y a la proximidad con el íleon terminal.Los estudios realizados en la enfermedad de Crohn conrelación a la apendicectomía son similares a los comentadosen el apartado de colitis ulcerosa. Inicialmente, losestudios no tuvieron en cuenta el posible sesgo de clasificaciónde la afectación por enfermedad de Crohn, quesimulaba una apendicitis aguda, por lo que este posiblefactor de confusión se ignoró o no se controló adecuadamente.Como mínimo, hay 16 estudios que investiganla posible relación entre la enfermedad de Crohn (con osin casos de colitis ulcerosa) y la apendicectomía. Haydos estudios que muestran una asociación negativaentre la enfermedad de Crohn y la cirugía (19,38) , 12 nomuestran ninguna relación (24-26,28,31,32,34,36,41,43-45) y dos estudiosmuestran una asociación positiva dependiendo dela edad, el sexo y la indicación de la apendicectomía (53,54) .De los 12 estudios que no muestran ninguna significaciónestadística, cinco indican que la frecuencia de laapendicectomía en los pacientes con enfermedad deCrohn puede estar indebidamente elevada debido a unerror de clasificación; tres muestran una OR inferior a 1para la enfermedad de Crohn, y uno de los 12 estudiosdescribe un riesgo reducido de enfermedad de Crohn enlos pacientes con apendicectomía realizada antes de los20 años de edad. El posible error de clasificación de loscasos de apendicitis se ve reforzado si tenemos en cuentaque hay un porcentaje elevado de casos en los cualesla apendicectomía se realizó sólo 1-5 años antes deldiagnóstico de la enfermedad de Crohn y, además, porla fuerte correlación existente entre apendicectomía yenfermedad localizada en la zona ileal o ileocecal.Uno de los estudios de cohortes proporciona datos convincentessobre el incremento de riesgo que supone laapendicectomía para el desarrollo posterior de unaenfermedad de Crohn (53) . Este hecho es todavía significativocuando el seguimiento se inicia a los 10 años de lacirugía. Este estudio sueco, con una cohorte de más de200.000 personas apendicectomizadas y otra cohorte dela misma magnitud procedente de la población general,encuentra también una asociación intensa entre la apendicitisperforante como “punto final quirúrgico fuerte” yla enfermedad de Crohn, y también la cirugía en laenfermedad de Crohn. Sin embargo, hay algunas inconsistencias,incluyendo un efecto protector significativocontra el desarrollo de la enfermedad de Crohn en lospacientes en que se realizó la apendicectomía antes delos 10 años de edad. Aunque los números son pequeñosen este subgrupo, el resultado es plausible biológicamentey encaja en aquello que hemos apuntado alhablar de la colitis ulcerosa y los modelos experimentales.El otro estudio de cohortes no observa ningún incrementoen la frecuencia de enfermedad de Crohn en lospacientes con apendicitis perforante (43) . Los varones nopresentan un aumento tan elevado del riesgo de enfermedadde Crohn después de la apendicectomía como elque tienen las mujeres, excepto en las categorías másindefinidas y menos plausible biológicamente de “otrosdiagnósticos” y dolor abdominal no específico.Los dos estudios de casos y controles que encuentranuna asociación significativamente negativa entreapendicectomía y enfermedad de Crohn intentan evitarespecíficamente el error de clasificación debido aun diagnóstico erróneo revisando la histología de laspiezas quirúrgicas de los pacientes con resección ileocecal(19,38) . Estos estudios proporcionan datos clínicos afavor de la relación negativa con la enfermedad deCrohn y la apendicectomía. Así, los pacientes apendicectomizadostienen un retraso en el comienzo de laenfermedad de Crohn y, además, se observa una tasade apendicetomías significativamente inferior en losfamiliares de primer grado al compararlos con ungrupo de control poblacional (38) .Hipótesis para explicar el efecto protector o deriesgo de la apendicectomíaSe apuntan cuatro hipótesis posibles para explicar laasociación negativa entre la apendicectomía y la colitisulcerosa:1)La “apendicitis quirúrgica” o la “adenitis mesentérica”puede alterar la respuesta inmune de la mucosa, de talmanera que se protege de la inflamación intestinal.2)Los pacientes que desarrollan colitis ulcerosa tienenmenor predisposición a desarrollar apendicitis aguda53 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

debido a diferencias de mucinas, motilidad, respuestainmune y otras características genéticas.3)Un agente infeccioso o un antígeno sin identificar,que contribuye a la patogénesis de la colitis ulcerosa,reside en el apéndice de los individuos predispuestos.4)La apendicectomía protege inmunológicamente dela colitis ulcerosa.La primera hipótesis se ve reforzada por los resultadosdel estudio sueco, en el cual la protección frente a lacolitis ulcerosa sólo se consigue si la apendicectomía serealiza antes de los 20 años, y en el que hay apendicitiso adenitis mesentérica en el momento de la intervención(40) . Sin embargo, si tenemos en cuenta la apendicectomíacomo único criterio para entrar en el estudio,los autores no son capaces de determinar si laapendicitis o la adenitis mesentérica sola proporcionaríael efecto protector. Especialmente relevante paraesta hipótesis es la frecuencia de resolución espontáneade la apendicitis, que se cree que es elevada. Esteestudio, aunque refuerza la primera hipótesis, tampocoes incompatible con el resto.La segunda hipótesis ha recibido el soporte de diferentesestudios de casos y controles y de un extensoestudio de gemelos, que han documentado una predisposiciónfamiliar para la apendicitis, especialmentela infantil (55-57) . Estos estudios también pueden explicarque la frecuencia de la apendicectomía en la colitisulcerosa y en los familiares de primer grado de losenfermos sea inferior a la encontrada en los controlespoblacionales. Los factores genéticos pueden influenciarla composición de las mucinas intestinales, losmecanismos inmunológicos innatos y la motilidadintestinal, y todo ello tiene un efecto directo e indirectoen las bacterias intestinales.La tercera hipótesis no tiene soporte clínico ni experimental,a pesar de los esfuerzos de investigación realizadosen este sentido (58) .La hipótesis final sugiere un papel inmunológico delapéndice y ha recibido el soporte indirecto de tresestudios, que han mostrado una disminución significativade la gravedad de la colitis ulcerosa en los pacientescon apendicectomía de acuerdo con la edad de iniciode la enfermedad, la frecuencia de recidivas, lanecesidad de inmunosupresión y la frecuencia decolectomía. Ya se han comentado los modelos experimentalesque refuerzan esta hipótesis.Resumiendo, podríamos decir que los múltiples estudiosque han investigado la relación entre el apéndicececal, la apendicectomía y la enfermedad inflamatoriaintestinal han abierto una puerta en la patogénesis deestos complejos procesos. La apendicectomía precozproporciona protección frente al desarrollo y progresiónde la colitis ulcerosa, mientras que su papel enrelación con la enfermedad de Crohn resulta menosclaro. Estos estudios han puesto de manifiesto tambiénla falta de conocimientos sobre los posibles efectosinmunológicos de una intervención muy habitual,desde hace muchos años, en el mundo desarrollado.BIBLIOGRAFÍA1. Weinstein PD, Anderson AO, Mage RG. Rabbit IgH sequences in appendixgerminal centers: VH diversification by gene conversion-like andhypermutation mechanisms. Immunity 1994; 1: 647-659.2. Bjerke K, Brandtzaeg P, Rognum TO. 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PUBLICACIONES ESPAÑOLASEN REVISTAS INTERNACIONALESF. GomollónHospital Universitario Miguel Servet. ZaragozaPrevalence of mutations of the NOD2/CARD15 gene and relationto phenotype in spanish patients with Crohn´s diseasePevalencia de las mutaciones del gen NOD2/CARD15 y asociación con elfenotipo en pacientes españoles con enfermedad de CrohnMendoza JL, Murillo LS, Fernández L, Peña AS, Lana R, Urcelay E, Cruz-SantamaríaDM, de la Concha EG, Díaz-Rubio M, García-Paredes J.Scand J Gastroenterol 2003;38:1235-1240Los autores analizan en su cohorte de enfermos con enfermedad de Crohn, ya previamente objeto de otras interesantes publicacionesepidemiológicas, la presencia de mutaciones del gen CARD15, y su posible asociación con las diversas característicasfenotípicas, éstas básicamente según describe la clasificación de Viena. Confirman que en la población española se dan lasmismas alteraciones que en otros estudios europeos: de hecho, la frecuencia de al menos una mutación es del 32,8% en lospacientes versus un 10,7% en los controles (OR 4,08). Por lo que se refiere a mutaciones concretas, en los pacientes hay tambiénmás frecuencia en las tres descritas que en la población general. Los homocigotos (2,9%) o los heterocigotos compuestos(más de una mutación, en distinto punto) (3,4%) son menos frecuentes, pero no se observan en los controles. La presenciade alteraciones genotípicas se asocia de forma significativa positivamente con la presencia de enfermedad ileal, y negativamentecon la presencia de enfermedad cólica. Se encuentran otras asociaciones estadísticamente significativas en los portadoresde anomalías en el G908R (historia de apendicectomía, intervención quirúrgica, y comportamiento estenosante de laenfermedad).ComentarioHay numerosas evidencias de un componente genéticoen la enfermedad de Crohn, como se puede comprobaren varias recientes revisiones excelentes (Gastro2003; 124: 521; Gut 2002; 50 (Supl 3):31). Se trataría,según señalan todas las pruebas, de una enfermedadpoligénica en la que sería necesaria la presencia dealteraciones diversas para la aparición de la enfermedad.En este modelo, las diversas variaciones genotípicasserían responsables no sólo de la enfermedad, sinode las diversas variaciones fenotípicas. Un ejemplo,descrito además por autores españoles, ha sido objetode una excelente publicación reciente: las variantes delgen del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógenotipo 1) pueden explicar el fenotipo penetrante ofistulizante en algunas poblaciones (APT 2003; 17:1039), aunque por supuesto hacen falta trabajos independientesque confirmen esta asociación. Por otraparte, el hallazgo más llamativo de los últimos años hasido demostrar la asociación del gen CARD15 con laenfermedad de Crohn. Este tema ha sido objeto deuna extensa revisión en esta misma revista(Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día, 3; 1: 8-14).Este gen, que estaría implicado en la respuesta inmunológicainnata frente a las bacterias (hecho que proporcionauna ligazón lógica con el modelo fisiopatológicoteórico actual de la enfermedad inflamatoria), hasido asociado con la EC en numerosos estudios desde elaño 1996. Entre un 25 y un 45% de la población con ECmuestra alguna variante genotípica de este gen, frentea un 10% de los controles, en la mayoría de los estudios.Esta asociación es específica de la EC (se da enotro síndrome genético no relacionado con las EII, síndromede Blau) puesto que no se da en la CU. Por ello,la asociación es muy importante conceptualmentepuesto que: a) apoya el modelo actual de genética dela EC, demostrando una alteración presente a menudo,pero no necesaria; b) proporciona una evidencia másde la heterogeneidad de las EII, y de la diferencia básicaentre EC y CU. Por otra parte, los sucesivos estudioshan demostrado que a más alteraciones (homocigotospara una alteración, o heterocigotos compuestos: alteracionesen dos o más de los polimorfismos descritos)más relación estadística con la EC, y, sobre todo, quelas anomalías se pueden asociar con fenotipos específicosde la EC: de hecho, en la mayoría de los estudiosel fenotipo ileal muestra una asociación muy significativacon las anomalías del gen CARD15, mientras queéstas son mucho menos frecuentes en las variantescólicas de la enfermedad. Este es un argumento más a56 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Publicaciones españolas en revistas internacionalesfavor de la heterogeneidad de la EC (la variante cólicacomparte algunas características con la CU, como lamayor frecuencia de p-ANCA, la mejor respuesta a laazatioprina, etc, y también parece compartir la ausenciade asociación con las anomalías del CARD15).Estudios muy recientes, además, encuentran una posibleexplicación para esta distribución anatómica: laimportancia de las alteraciones del gen CARD15 en lascélulas de Paneth (Gut 2003; 52: 1533). Las relacionesentre las alteraciones genotípicas, las variantes fenotípicas,y otros agentes causales ambientales puedenresponder a modelos muy complejos, difíciles de interpretar(Inflammatory Bowel Diseases 2003; 9:281).Sin embargo, la asociación entre los polimorfismos delgen CARD15 y la EC no es universal. Así, por ejemplo,en algunas poblaciones orientales no parece confirmarseen absoluto su presencia (Gastro 2002; 123: 86;Eur J Hum Genet 2003; 11: 6). Además, no todos losestudios demuestran las mismas asociaciones fenotípicas,así por ejemplo el grupo de Abreu encontró unaasociación entre las variantes genotípicas del CARD15y la enfermedad fibroestenótica, pero no con la enfermedadileal (Gastro 2002; 123: 679). Sin embargo,como muy bien señalan Álvarez y Panés en el númeroanterior de esta misma revista (EII al día 2004; 3: 8-14),es muy probable que no sólo las diferencias entre laspoblaciones, sino que también las variaciones en lametodología estadística y en el diseño de los estudios,puedan explicar la aparente heterogeneidad.Es de gran interés, por tanto, conocer qué ocurre en lapoblación española. Aunque otros grupos de nuestropaís han aportado pacientes a estudios multinacionalesclaves en el desarrollo del concepto del CARD15(Nature 2001; 411: 599), el que comentamos es el estudiocon la población originaria de la Península Ibéricamás numerosa publicado hasta la fecha. El grupo delHospital Clínico de Madrid, encabezado en esta ocasiónpor Juan Luis Mendoza, y con la colaboración delgrupo de Salvador Peña actualmente en la VrijeUniversiteit de Amsterdam; analiza los tres polimorfismos(R702W, G908R, y L1007fsinsC) en una poblaciónde 204 pacientes con EC, muy bien definida y con unanálisis detallado de su fenotipo y factores asociados,utilizando la clasificación de Viena, comparándola con140 controles sanos de la misma procedencia geográfica.Sin duda, el hallazgo clave del estudio es que un32,8% de los pacientes presentan al menos una alteraciónfrente a un 10,7% de los controles, lo queexpresado en Odds ratio es 4,08 (CI 95% 2,21-7,5), conuna p

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTESJ. HinojosaHospital de Sagunto. ValenciaAssociation of antibody responses to microbial antigens andcomplications of small bowel Crohn’s diseaseAsociación de la expresión de anticuerpos frente a antígenos microbianos y lascomplicaciones de la enfermedad de Crohn localizada en el intestino delgadoMow WS, Vasiliauskas EA, Lin Y, Fleshner PR, Papadakis KA, Taylor KD, Landers CJ,Abreu-Martin MT, Rotter JI, Yang H and Targan SR.Gastroenterology 2004; 126:414-424.En el presente estudio los autores intentan demostrar si la expresión de anticuerpos frente a secuencias bacterianas relacionadascon la enfermedad de Crohn (I2), frente a la porina C de la membrana externa de E.Coli (OmpC) y Saccharomyces cerevisiae(ASCA) se asocian con diferentes manifestaciones fenotípicas. Los resultados confirman que los pacientes que expresanI2 tienen más probabilidad de desarrollar un patrón evolutivo de tipo estenosante (64,4% vs 40,7%; P

Resumen de artículos relevantesEn el presente estudio Mow et al. analizan la relaciónentre la respuesta humoral a distintos antígenos bacterianos(definida por la expresión de diferentes anticuerpos:ASCA, I2, OmpC, p-ANCA) y las manifestacionesclínicas de la enfermedad de Crohn. El 80% de lospacientes con enfermedad de Crohn expresan almenos una respuesta frente a un antígeno bacteriano(I2, OmpC o ASCA) y la conducta evolutiva de la enfermedadse relaciona, por una parte, con el tipo de respuestahumoral (anti-I2 se asocia con enfermedad delocalización ileal, conducta evolutiva de tipo fibroestenosantey cirugía del intestino delgado; anti-OmpC lohace con patrón evolutivo de tipo perforante y estenosante;y ASCA con enfermedad ileal, fibroestenosis,fístulas internas y cirugía de intestino delgado) y con lapositividad frente a un mayor número de antígenos.Sin embargo, el estudio no encuentra relación entre laduración de la enfermedad y la respuesta serológica, loque sugiere que aquélla no es un factor determinanteen la evolución de la enfermedad. Por otra parte, larespuesta humoral frente a distintos antígenos bacterianostiene un efecto más importante en la conductaevolutiva de la enfermedad que las variantes del genNOD2/CARD15; dicho de otra manera, el fenotipoestaría más en relación con la respuesta humoral quecon la predisposición genética (basada en las variantesdel NOD2).En la discusión, los autores se centran en intentarexplicar los mecanismos implicados en la relación queobservan entre mayor nivel de respuesta a los distintosantígenos bacterianos y el fenotipo (sólo el 18% de lospacientes con nivel de respuesta menor hacia los tresantígenos evaluados requirieron cirugía frente al 90%con nivel de respuesta mayor). Sin embargo, no hacencomentarios sobre si este comportamiento podría relacionarsetambién con las fístulas (patrón penetrante)de la enfermedad perianal incluidas como conductaevolutiva de tipo penetrante en la clasificación deViena, puesto que si ello no fuera así, probablementeobligaría a reclasificar esta conducta evolutiva separandoa la enfermedad perianal de la misma.Por lo tanto, las conclusiones del estudio sugieren quelos factores ambientales locales, como los productosbacterianos, pueden jugar un papel definido en ladeterminación de los fenotipos de la enfermedad deCrohn y que las respuestas serológicas podrán ayudaral clínico a predecir la conducta evolutiva de la enfermedad.Evidentemente, las implicaciones tanto para eltratamiento del brote agudo de la enfermedad comopara la prevención de la recidiva y la eventual modificacióndel curso evolutivo (historia natural) que puedenderivarse de estas observaciones son interesantes.Sin embargo, como siempre que se analizan aspectospuntuales relacionados con las variantes genéticas,inmunológicas o microbiológicas y sus relaciones, hayque ser cautos pues probablemente, de nuevo, estamosevaluando subgrupos muy definidos de pacientes(solamente el 28% de todos los pacientes que se analizanen este estudio expresan reactividad frente atodos los antígenos testados). Todo lo que permitahomogeneizar grupos de pacientes facilitará la construccióndel “puzzle” que es la enfermedad de Crohn.J. H.59 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

TERAPÉUTICA BREVEA. ObradorHospital Son Dureta. Palma de Mallorca¿Huevos de helmintos porcinos para el tratamiento dela enfermedad inflamatoria intestinal?Hace varios meses apareció en los medios de comunicaciónla noticia de que había un tratamiento de laenfermedad inflamatoria intestinal a base de gusanos.Algunos médicos fuimos encuestados por los pacientesacerca de esta noticia. Posteriormente, apareció enla revista American Journal of Gastroenterology (1) elartículo que la había motivado. En el número de septiembrepasado se indica que la administración de huevosdel gusano de cerdo, el helminto Trichuris suis, alos pacientes con colitis ulcerosa y con enfermedad deCrohn es segura y puede ser un tratamiento efectivode acuerdo con este pequeño estudio. Se trataron cuatropacientes con enfermedad de Crohn y tres con colitisulcerosa. Inicialmente se administraron oralmente,en una dosis única, 2.500 huevos vivos de Trichuris suisy los pacientes fueron examinados cada dos semanasdurante 12 semanas. Los pacientes continuaron con lamedicación que estaban tomando.La seguridad se determinó mediante la evaluaciónde la situación clínica y las determinaciones analíticasa intervalos regulares. Se calcularon índices deactividad y de calidad de vida. Para valorar la seguridady eficacia de las dosis repetidas se administrarondosis adicionales cada tres semanas a dospacientes con colitis ulcerosa y a dos pacientes conenfermedad de Crohn.Durante el tratamiento y el periodo de observacióntodos los pacientes mejoraron clínicamente sin queaparecieran efectos adversos ni alteraciones analíticas.Tres de los cuatro pacientes con enfermedad deCrohn entraron en remisión según el CDAI, el cuartopaciente tuvo una respuesta clínica sin que llegara ala remisión. Los pacientes con colitis ulcerosa presentaronuna disminución del índice de actividad del57%. De acuerdo con el índice de calidad de vida, seisde los siete pacientes (86%) consiguieron la remisión.La mejoría lograda después de la dosis inicial fueesporádica, en los pacientes sometidos a tomas sucesivasde huevos cada tres semanas no aparecieronefectos adversos y se mantuvo la mejoría clínicadurante más de 28 semanas. La conclusión de losinvestigadores es que este estudio abierto demuestraque la administración de huevos de Trichuris suis essegura para los pacientes con colitis ulcerosa y paralos pacientes con enfermedad de Crohn. Además, seha podido demostrar una mejoría clínica de acuerdocon los parámetros habitualmente utilizados. Elbeneficio fue temporal en los pacientes que habíantomado una dosis única pero se puede administrareste tratamiento cada tres semanas. Es posible queestos helmintos promuevan una mejoría en la inflamaciónintestinal aberrante propia de la enfermedadinflamatoria intestinal.Uno de los autores comentó que posiblemente estoshelmintos puedan inducir un aumento de la síntesis decitocinas Th2 y una disminución de las Th1 como se hademostrado en estudios experimentales (2-5) . Además secomentó la hipótesis, que avalan algunos estudios epidemiológicos,que la mejora en las condiciones devida, concretamente una mejor higiene que conllevauna disminución del contacto de los niños con múltiplesagentes infecciosos, pueda explicar el aumento dela enfermedad inflamatoria intestinal y específicamentede la enfermedad de Crohn. Uno de los autores delestudio manifestó que la prevalencia de la enfermedadinflamatoria intestinal es inversamente proporcionala la prevalencia de los parásitos helmintos en lapoblación de referencia aunque no aporta estudiosconcretos sobre esta cuestión.Los parásitos del género nematodo y de la familiaTrichuridae incluyen varias especies que se puedenencontrar en los intestinos de varios animales comoperros, gatos, cerdos, etc. La especie que afecta algénero humano es el Trichuris trichiura y los pacientesinfectados pueden estar asintomáticos. En loscasos de gran infestación se puede presentar diarrea,vómitos y prolapso rectal. En el estudio quecomentamos se ha empleado un nematodo que noes el habitual de la especie humana para aumentarlas garantías de seguridad en relación a las posibilidadesde infestación ya que no es patógeno paralos humanos. Los mismos autores, en una revisión60 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

Terapéutica brevesobre las posibles bases teóricas del tratamiento,habían publicado el resultado inicial con algunoscasos tratados aunque en el artículo del AmericanJournal of Gastroenterology no lo cita (6) . No deja deser atractiva la hipótesis que este estudio plantea.Por una parte, pone de relieve que quizás la pérdidadel contacto de la especie humana con diferentesparásitos, en una ambiente más higiénico, es unfactor que contribuye al aumento de incidencia dela enfermedad inflamatoria intestinal (7) . Por otraparte, además de la posible explicación epidemiológica,pone de relieve que la infestación por determinadosparásitos tiene su efecto sobre el sistemainmunitario que, en este caso, contribuiría al mejorfuncionamiento de los sistemas de defensa intestinal.Como suele finalizarse en estos trabajos, losautores indican que hacen falta ensayos clínicosmás extensos, aleatorizados y con doble enmascaramientopara determinar la utilidad clínica de estenuevo tratamiento.BIBLIOGRAFÍA1. Summers RW, Elliott DE, Qadir K, Urban JF Jr, Thompson R, WeinstockJV. Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatmentof inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:2034-2041.2. Kullberg MC, Pearce EJ, Hieny SE, Sher A, Berzofsky JA. Infection withSchistosoma mansoni alters Th1/Th2 cytokine responses to a non-parasiteantigen. J Immunol 1992; 148: 3264-3270.3. Ledingham DL, McAlister VC, Ehigiator HN, Giacomantonio C, Theal M,Lee TD. Prolongation of rat kidney allograft survival by nematodes.Transplantation 1996; 61: 184-188.4. Khan WI, Blennerhasset PA, Varghese AK, Chowdhury SK, Omsted P,Deng Y, Collins SM. Intestinal nematode infection ameliorates experimentalcolitis in mice. Infect Immun 2002; 70: 5931-5937.5. Elliott DE, Li J, Blum A, Metwali A, Qadir K, Urban JF Jr, Weinstock JV.Exposure to schistosome eggs protects mice from TNBS-induced colitis.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 284: G385-391.6. Weinstock JV, Summers RW, Elliott DE, Qadir K, Urban JF Jr, ThompsonR. The possible link between de-worming and the emergence of immunologicaldisease. J Lab Clin Med 2002; 139: 334-338.7. Elliott DE, Urban JF, Argo CK.Weinstock JV. Does the failure to acquire helminthicparasites predispose to Crohn’s disease?. FASEB J 2000; 14: 1848–1855.61 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

NOTICIARIOCONVOCATORIAS 2004ABRILEnfermedad Inflamatoria Intestinal.III Curso Actualización23-24 de abril, 2004Palacio de Congresos. Córdoba. EspañaJueves, 23 de abril de 2004PresentaciónDr. José López Miranda.Director Médico Hospital Universitario Reina Sofía. CórdobaDr. Juan F. de Dios Vega.Jefe U.C.A.D. Hospital Universitario Reina Sofía. CórdobaDr. Federico Gómez Camacho. Responsable Unidad EIIHospital Universitario Reina Sofía. CórdobaSESIÓN A Aspectos relevantes en la fisiopatologíay epidemiología de la EIIModeradora: Dra. Luisa Castro Laría. Sevilla17:00 h. Avances en el conocimiento sobre la fisiopatología de la EIIDr. Miguel Ángel Gassull Duró. Badalona (Barcelona)17:25 h. El papel de NF-kappaB en la EIIDr. Eduardo Muñoz Blanco. Córdoba17:50 h. Epidemiología de la EII en AndalucíaDr. Carlos de Sola Earle. Marbella (Málaga)18:15 h. Prevención del CCR asociado a EII ¿Qué podemos aprenderde la epidemiología?Dr. Juan Clofent Vilaplana. Vigo (Pontevedra)18:40 h. Pausa- CaféSESIÓN B Herramientas diagnósticas y nuevos recursostecnológicosModerador: Dr. Federico Gómez Camacho. Córdoba19:00 h. Papel actual de la endoscopia en el manejo de la EIIDr. Juan Esteban Carretero. Almería19:25 h. Cápsula endoscópicaDr. Juan M. Herrerías Gutiérrez. Sevilla19:50 h. Indicaciones actuales del estudio mediante TAC y RMNDr. Antonio Cano Sánchez. Córdoba20:15 h. EII e internetDra. Pilar Nos Mateu. Valencia21:30 h. Cena de clausuraSábado, 24 de abril de 2004SESIÓN C Valoración clínica y terapéutica en situacionesespeciales de la EIIModeradora: Dra. M. Valle García Sánchez. Córdoba09:00 h. Infecciones oportunistas en la EIIDr. Antonio Poyato González. Córdoba09:25 h. Formas fulminantes de EIIDr. Joaquín Hinojosa del Val. Sagunto (Valencia)09:50 h. Tratamiento de mantenimiento de la CUDra. Cristina Saro Gismera. Gijón (Asturias)10:15 h. Pausa-Café11:10 h. Enfermedad fistulizante. Perspectiva médicaDr. José M. Herrera Justiniano. Sevilla11:35 h. Enfermedad fistulizante. Perspectiva quirúrgicaDr. Pedro López Cillero. Córdoba12:00 h. Embarazo y lactancia en la EIIDr. Agustín Domínguez Macías. Huelva12:25 h. EII en el ámbito de Atención PrimariaDr. Santiago García López. Zaragoza12:50 h. Conferencia MagistralBases géneticas de la EIIDra. Concepción Núñez Pardo de Vera. Santiago deCompostela (A Coruña)MAYOFalk Symposium: Inflammatory Bowel Disease:Translation from Basic Research to Clinical PracticeMay 7 - 8, 2004Dubrovnik, CroatiaOrganizer: Falk Foundation e.V.More information: Falk FoundationCongress DivisionP.O. Box 652979041 Freiburg, GermanyEmail: symposia@falkfundation.deWeb-site: www.falkfoundation.com/711.htmInflammatory Bowel Disease: Intensive clinicalcourse for residents, fellows and junior facultyMay 5 - 6, 2004Dubrovnik, CroatiaOrganised by: European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO)DDW Digestive Disease WeekMay 16-19, 2004New Orleans, Louisiana, USAGeneral information: The Premier Gastroenterologic Meeting in the WorldMore information: Susan Slack, DirectorSlack Inc, 6900 Grove Road, Thorofare, NJ 08086-9447. USAWeb-site: www.ddw.orgEmail: ddw@slackinc.comJUNIOLXIII Congreso Anual de la Sociedad Española dePatología Digestiva5-9 de junio, 2004Palacio de Congresos. Valencia62 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

NoticiarioACTIVIDADES GETECCUXV Reunión Nacional de GETECCU15-16 de octubre, 2004Madrid, EspañaCurso Monográfico en Enfermedad InflamatoriaIntestinal para Médicos Residentes (II)17-18 de octubre, 2004Madrid, EspañaENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL:FORMACIÓN CLÍNICA CONTINUADA• Actualmente, GETECCU en colaboración con Laboratorios Ferring está impartiendo un programa formativosobre EII. Este proyecto va a suponer una actualización de los conocimientos sobre los aspectos diagnósticosy de tratamiento, tanto de la colitis ulcerosa como de la enfermedad de Crohn.• Esta actividad se desarrollará durante el año 2004 y consistirá en una serie de sesiones que se realizaránen 32 ciudades de España.• Cada sesión tendrá una duración de tres horas y se está diseñando un material docente específico paracumplir los objetivos docentes de esta actividad, que se dirigirá especialmente a los gastroenterólogosque quieran ampliar sus conocimientos sobre esta enfermedad y a médicos de Atención Primaria conespecial interés en la patología.• Los asistentes recibirán un cuaderno de trabajo con los esquemas y gráficos que se van a exponer. Dealguna manera, esta actividad docente viene a ser la continuación del programa que realizó GETECCU ensu día adaptando el módulo docente de la American Gastroenterological Association (AGA) sobre EII yque se conoció como Clinical Teaching Project.Si las expectativas se cumplen, es de esperar que más de 500 médicos puedan seguir este programa formativodurante este año.Laboratorios Ferring. Telf.: (34) 91 799 47 94CARTAS AL DIRECTOR• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el ampliocolectivo de profesionales interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoriaintestinal, se ha creado la sección “Cartas al Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer lasdudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido de la publicación, a fin de que el ComitéEditorial pueda valorar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos para cubrir todaslas necesidades de Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. c/ Perú, 6. Edificio Twin Golf B. 28290 Las Matas (Madrid).E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.Referencia: EII al día. Cartas al director63 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004

PENTASA ® SOBRES Granulado de liberaciónprolongada 1 g, envase de dosis única NOMBREDEL MEDICAMENTO PENTASA ® Sobres 1 g.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATI-VA Un sobre contiene 1 g de mesalazina.FORMA FARMACÉUTICA Granulado de liberaciónprolongada. DATOS CLÍNICOSIndicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve amoderada. Posología y forma de administración.Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda Dosisajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazina/díadividida en 2-4 dosis. Tratamiento demantenimiento. Dosis ajustada individualmente,la dosis recomendada es de 2 g de mesalazina/díadividida en 2 dosis. No se presenta ningunarecomendación acerca de la posología en losniños debido a que existen pocos datos clínicos.No se deben masticar los gránulos de Pentasa.Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua,e ingerirlo con agua ó zumo de naranja.Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la mesalazina,a cualquier otro componente del producto,ó a los salicilatos. Pacientes con insuficienciarenal ó hepática grave. Contraindicado en niñosmenores de 12 años. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo. Debe tenerse especialprecaución en el tratamiento de pacientesalérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia asalicilatos). Deben tomarse precauciones especialesen pacientes con la función hepática órenal deteriorada, y en pacientes con diátesishemorrágica. No se recomienda el uso del fármacoen pacientes con insuficiencia renal. Sedebe monitorizar la función renal a intervalosregulares (por ej, creatinina sérica), especialmenteal inicio del tratamiento. En los pacientesque desarrollen una alteración renal durante eltratamiento se debe sospechar nefrotoxicidadinducida por la mesalazina. Debe tenerse precauciónen pacientes con úlcera péptica activa.Se han comunicado casos aislados de reaccionesde hipersensibilidad cardíaca inducidas pormesalazina (mio- y pericarditis). Se han descritomuy pocos casos de discrasias sanguíneas graves.Debe interrumpirse el tratamiento cuandoexista sospecha ó evidencia de la aparición dedichas reacciones. Interacción con otros medicamentosy otras formas de interacción. No existendatos sobre interacciones entre Pentasa ®Sobres y otros fármacos. Embarazo y lactancia.No se debe utilizar Pentasa ® Sobres durante elembarazo y la lactancia, excepto cuando segúnla opinión del médico especialista el beneficiopotencial supere al riesgo. Embarazo: Se sabeque la mesalazina atraviesa la barrera placentaria,pero los pocos datos disponibles respecto aluso de este producto en mujeres embarazadasno permiten la evaluación de posibles efectosadversos. No se han observado efectos teratogénicosen los estudios en animales, y en unestudio controlado en humanos. Lactancia: Lamesalazina pasa a la leche materna. La concentraciónde mesalazina en la leche materna esmucho menor que en la sangre materna, mientrasque su metabolito, acetil mesalazina, apareceen concentraciones similares o superiores.No se conocen efectos adversos en lactantes demadres tratadas con Pentasa ® Sobres, aunqueexisten pocos datos. Efectos sobre la capacidadde conducir vehículos y utilizar maquinaria. Nose ha descrito que el tratamiento conPENTASA ® SOBRES ejerza alguna influenciasobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.Reacciones adversas. Las reaccionesadversas observadas más frecuentemente enlos ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas(3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza(3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%).Ocasionalmente pueden aparecer reacciones dehipersensibilidad. A continuación se incluye unatabla con la frecuencia de las reacciones adversas,basada en los ensayos clínicos e informesde farmacovigilancia:Ocasional (≥1% y < 10%)General: dolor de cabezaGastrointestinal: diarrea, dolor abdominal, náuseas,vómitosAlteraciones dérmicas: erupciones tales comourticaria, exantemaRaras (≥ 0,01% y < 0,1%)Alteraciones cardíacas: mio*- y pericarditis*Gastrointestinales: aumento de la amilasa, pancreatitis*Muy raras (< 0,01%)Alteraciones dérmicas: alopecia reversibleAlteraciones del colágeno: casos aisladosde reacciones semejantes al lupus eritematosoHepáticas: aumento de las enzimas hepáticas,hepatitis*Urogenital: alteración de la función renal(incluida nefritis intersticial*,síndrome nefrítico)Respiratorias: reacciones pulmonares alérgicasMusculoesqueléticas: mialgia, artralgiaAlteraciones sanguíneas: anemia, anemiaaplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia),trombocitopenia, agranulocitosis,pancitopenia(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazinapara inducir mio- y pericarditis, pancreatitis,nefritis y hepatitis, pero puede tener un origenalérgico. Es importante resaltar que varias deestas alteraciones pueden también atribuirse ala enfermedad inflamatoria intestinal en símisma. Sobredosifica-ción Experiencia en animales:La administración de una dosis únicaintravenosa de mesalazina de 920 mg/kg enratas ó de dosis orales únicas de mesalazina dehasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mortalidad.Experiencia en humanos: No se han comunicadocasos de sobredosis. Tratamiento encaso de sobredosis en humanos: Tratamientosintomático en el hospital. Monitorización cuidadosade la función renal. DATOSFARMACÉUTICOS. Lista de excipientes.Etilcelulosa, celulosa microcristalina.Incompatibilidades. No se han descrito.Período de validez: 2 años. Se deben utilizarlos gránulos inmediatamente después de laapertura del sobre. Instrucciones de uso/manipulación. No procede. NOMBRE ORAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANEN-TE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:FERRING S.A. C/ Saturno, 1. Edificio Saturno.28224 Pozuelo de Alarcón. Madrid - España.FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DELTEXTO. Mayo 2001. PRESENTACIÓN Y PVP:Pentasa ® Sobres 1 G, envase con 50 sobresmonodosis. Con receta médica y tratamientode larga duración. PVP.: 61,49 Euros PVP IVA:63,95 Euros. Aportación reducida TLD.1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO PENTASA ® SUSPENSION RECTAL 1 g 2. COM-POSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Por envase (100 ml): Principio activo:Mesalazina (D.C.I.) 1 g o ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) 3. FORMAFARMACÉUTICA Suspensión rectal 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de la colitis ulcerosa localizada en recto y colon sigmoideo.4.2. Posología y forma de administración Dosis recomendada: Adultos: Serecomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml)al acostarse durante 2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporaldel paciente. La administración se realizará de acuerdo con las instrucciones de usoque se adjuntan. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la mesalazina, acualquier otro componente del producto, ó a los salicilatos Pacientes con insuficienciarenal ó hepática severa. Contraindicado en niños. 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo Se puede administrar Pentasa a la mayoríade los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfasalazinasin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especialprecaución en pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos).Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepáticadeteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa en pacientes con insuficienciarenal. La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamiento puede atribuirseal efecto nefrotóxico de la mesalazina. Debe monitorizarse regularmente lafunción renal (creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. Se hancomunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidaspor mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. Debe interrumpirseel tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichasreacciones. Uso en ancianos: se debe utilizar con cuidado en ancianos y solamenteen pacientes con la función renal normal. 4.5. Interacción con otros medicamentosy otras formas de interacción No existen datos sobre interaccionesentre Pentasa y otros fármacos. 4.6. Embarazo y lactancia Debe utilizarse conprecaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si el beneficio potencialsupera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que la mesalazinaatraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto aluso de este producto en mujeres embarazadas no permiten evaluar sus posiblesefectos nocivos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales.La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración es mucho menorque en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, apareceen concentraciones similares. No se conocen efectos adversos en lactantes demadres tratadas con Pentasa, aunque son pocos los datos disponibles. 4.7. Efectossobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria El tratamientocon PENTASA ® SUSPENSION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre lacapacidad de conducir y utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas Las reaccionesadversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea(3%),náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos(1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones dehipersensibilidad. Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones localestales como prurito, molestias rectales y urgencia de defecar. A continuación seincluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayosclínicos e informes de farmacovigilancia:COMÚN (≥ 1% y

PS07-II-2004Al servicio de laEnfermedadInflamatoriaIntestinal