Número 2 - EII al dÃa
Número 2 - EII al dÃa
Número 2 - EII al dÃa
- No tags were found...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
EnfermedadInflamatoriaIntestin<strong>al</strong><strong>al</strong> díaVolumen 3. Número 2. Año 2004• RevisionesGenes, medioambiente y enfermedadInteraciones medioambiente-genesTabaco y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>Apendicitis y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>• Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>esPrev<strong>al</strong>encia de las mutaciones del gen NOD2/CARD15 y asociacióncon el fenotipo en pacientes españoles con enfermedad de Crohn• Resumen de artículos relevantesAsociación de la expresión de anticuerpos frente a antígenosmicrobianos y las complicaciones de la enfermedad de Crohnloc<strong>al</strong>izada en el intestino delgado• Terapéutica breve¿Huevos de helmintos porcinos para el tratamiento de laenfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>?• NoticiarioPublicación de GETECCU para Formación Continuada
DirectorM. A. GassullSecretario de RedacciónA. ObradorComité Editori<strong>al</strong>R. AlósF. CasellasJ. ClofentE. DomènechM. EsteveI. Fernández BlancoJ. GisbertF. Gómez CamachoF. GomollónJ. HinojosaS. LledóA. López San RománJ. Martí RaguéJ. F. Martínez-S<strong>al</strong>merónJ. NerínP. NosJ. PanésV. Ruiz OchoaC. SaroJ. A. Solís-HerruzoEditor para artículos españolesen revistas internacion<strong>al</strong>esF. GomollónEditor para resumen de artículos relevantesJ. HinojosaEditor para terapéutica breveA. ObradorISSN: 1696-7801S.V: 367-R-CMDepósito Leg<strong>al</strong>: M-16485-2002C/ Perú, 6. Edificio Twin Golf B28290 Las Matas (Madrid)© de la edición: Ad<strong>al</strong>ia farma, 2004© del contenido: GETECCU© de la distribución: Laboratorios FERRINGReservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducciónpor cu<strong>al</strong>quier medio o soporte del contenido tot<strong>al</strong> o parci<strong>al</strong> de esta publicación sinla autorización expresa del editor.Ya se encuentran disponibles en la webwww.geteccu.org/home/index.asp los siguientesnúmeros de la publicación “EnfermedadInflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> Día”:Volumen 1, número 1. Año 2002Volumen 1, número 2. Año 2002Volumen 1, número 3. Año 2002Volumen 2, número 1. Año 2003Volumen 2, número 2. Año 2003Volumen 2, número 3. Año 2003
SUMARIOEditori<strong>al</strong> 35RevisionesGenes, medioambiente y enfermedad 36M. A. GassullInteracciones medioambiente-genes 38A. GilTabaco y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> 45F. GomollónApendicitis y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> 50A. ObradorPublicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>esF. GomollónPrev<strong>al</strong>ence of mutations of the NOD2/CARD15 gene and relation to phenotype in spanish patientswith Crohn´s disease 56(Prev<strong>al</strong>encia de las mutaciones del gen NOD2/CARD15 y asociación con el fenotipo en pacientesespañoles con enfermedad de Crohn)Resumen de artículos relevantesJ. HinojosaAssociation of antibody responses to microbi<strong>al</strong> antigens and complications of sm<strong>al</strong>lbowel Crohn’s disease 58(Asociación de la expresión de anticuerpos frente a antígenos microbianos y las complicacionesde la enfermedad de Crohn loc<strong>al</strong>izada en el intestino delgado)Terapéutica breveA. Obrador¿Huevos de helmintos porcinos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>? 60Noticiario 62
EDITORIALFactores ambient<strong>al</strong>es en la etiopatogenia de la <strong>EII</strong>El pasado 16 de enero se celebró en Sevilla el III Symposium Ferring, organizado por GETECCU, que contó con unagran asistencia de profesion<strong>al</strong>es. Como en otras ocasiones, esta reunión se estructuró <strong>al</strong>rededor de un temamonográfico que en este caso fue el de los factores ambient<strong>al</strong>es y su efecto en la etiopatogenia de la enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong>. A lo largo de cinco sesiones se fueron desarrollando los temas que conformaron la reunión.En la primera sesión, a modo de introducción, el Dr. M.A. Gassull presentó los datos que ponen de relieve la importanciade los factores ambient<strong>al</strong>es en las enfermedades humanas y el Dr. A. Gil expuso el tema de la interacción entreel medioambiente y los genes. En la segunda sesión se abordaron dos de los factores ambient<strong>al</strong>es más estudiados en laenfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> como son el tabaco, a cargo del Dr. F. Gomollón, y la apendicectomía, a cargo delDr. A. Obrador. En la tercera sesión, el Dr. A. Gil expuso los conceptos básicos de la tolerancia intestin<strong>al</strong> y las consecuenciasque su pérdida conlleva para la s<strong>al</strong>ud, y el Dr. E. Cabré revisó la hipótesis sobre el papel que pueden jugar losantígenos <strong>al</strong>imentarios en la etiología de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. La cuarta sesión estuvo dedicada íntegramentea la flora intestin<strong>al</strong> y se tocaron tres aspectos. El primero de ellos, a cargo del Dr. D. D<strong>al</strong>mau, se refirió a losmecanismos de defensa intestin<strong>al</strong> frente a los gérmenes patógenos; el segundo, a cargo del Dr. J. Xaus, trató sobre elpapel fisiológico de las bacterias comens<strong>al</strong>es y el tercero, a cargo del Dr. F. P<strong>al</strong>lone, revisó la acción de las bacterias intestin<strong>al</strong>esen la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. Fin<strong>al</strong>mente, en la última sesión, titulada: “La poblaciónbacteriana intestin<strong>al</strong> como objetivo terapéutico”, se expusieron tres presentaciones sobre de esta cuestión. El Dr.A López Sanromán revisó la experiencia que se tiene sobre el tratamiento antibiótico en el tratamiento de la enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong>. El Dr. F. Guarner expuso las indicaciones y posible mecanismo de acción de los probióticosen el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> y, para concluir, el Dr. M.A. Gassull disertó sobre la manipulaciónnutricion<strong>al</strong> en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>.Como se puede apreciar, v<strong>al</strong>orando el contenido del programa, puede inferirse el interés y la actu<strong>al</strong>idad del temario,que va a ser publicado en diferentes números de la revista Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día empezandopor éste que tiene en sus manos (o en la pant<strong>al</strong>la del ordenador, empieza a ser conveniente precisar, si utiliza elrecurso de la página web de GETECCU).En los últimos años se han producido avances espectaculares en el conocimiento de los diferentes genes que causano condicionan muchas enfermedades, y podríamos pensar que en la biología molecular del género humano seencuentra la clave para conocer la etiología y/o descubrir el tratamiento de diferentes patologías que hoy en día notienen curación, como ocurre con la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. Se acepta que en la etiopatogenia de estaenfermedad pueden estar involucrados varios genes, y sabemos que las mutaciones en el gen NOD2, loc<strong>al</strong>izado enel cromosoma 16, confieren susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. La proteína controlada por el gen sin mutaciónNOD2 activa el factor nuclear κ-B en respuesta a los liposacáridos de la cápsula de las bacterias intestin<strong>al</strong>es; esteproceso es deficiente en los pacientes que presentan la mutación del gen NOD2. Las mutaciones en el gen NOD2parece que confieren una susceptibilidad a las formas ile<strong>al</strong>es y fibroestenóticas en las poblaciones occident<strong>al</strong>es. Enun estudio en poblaciones <strong>al</strong>emanas y británicas se ha podido observar que la mutación de un <strong>al</strong>elo conlleva unaumento de riesgo de presentar enfermedad de Crohn de 2,6; mientras que si están mutados los dos <strong>al</strong>elos el riesgose eleva hasta 40. En cambio, en la población japonesa no se ha podido observar este aumento de riesgo ligadoa la mutación del NOD2. Por otra parte, anim<strong>al</strong>es de experimentación con <strong>al</strong>teraciones genéticas que inducen colitisno la presentan cuando estos anim<strong>al</strong>es se mantienen libres de gérmenes. Todo ello pone de relieve que los genesque proporcionan susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> necesitan unos factores ambient<strong>al</strong>es apropiadospara que la enfermedad se manifieste.Posiblemente, la reinterpretación de los datos proporcionados por la epidemiología descriptiva y an<strong>al</strong>ítica clásica,de acuerdo con los avances genéticos más recientes, puede ser una de las claves que nos permitan avanzar en elmejor conocimiento de la etiopatogenia de la <strong>EII</strong> y de esta manera podamos diseñar tratamientos más efectivos.35 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
REVISIONESGenes, medioambiente y enfermedadM. A. GassullHospit<strong>al</strong> Universitari Germans Trias i Pujol. Bad<strong>al</strong>onaEste trabajo contiene la introducción <strong>al</strong> Symposium “Factores ambient<strong>al</strong>es en la patogenia de la Enfermedad InflamatoriaIntestin<strong>al</strong>” celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.La tríada genes-medioambiente-enfermedad ha centradola atención del estudio de la fisiopatología delas enfermedades crónicas y neoplásicas. Es probable,sin embargo, que la interrelación genes-medioambientepueda ser invocada, con distinta responsabilidadde uno u otro factor, en la mayoría de situacionespatológicas (Figura 1). Así, en las enfermedadesinfecciosas o en las intoxicaciones, el componenteambient<strong>al</strong> es considerado el más importante,mientras que lo contrario ocurriría en los errorescongénitos del metabolismo (p.ej. fenilcetonuria),donde el componente genético es el determinantefisiopatológico casi exclusivo. En el caso de la fenilcetonuria,que se trata de una enfermedad “monogénica”,existe un único factor ambient<strong>al</strong> (fenil<strong>al</strong>anina)el cu<strong>al</strong>, aunque presente en numerosos elementosambient<strong>al</strong>es (<strong>al</strong>imentos, bebidas), es el que desencaden<strong>al</strong>os síntomas de la enfermedad. Sin embargo,en cada una de estas situaciones extremas (infeccioneso fenilcetonuria) es difícil conocer la importanciare<strong>al</strong> del otro componente patogénico (genéticoo ambient<strong>al</strong>). Así, es posible que en la fenilcetonuri<strong>al</strong>a repercusión clínica del defecto genético seavariable y que la gravedad de los síntomas vengadeterminada por la cantidad de factor ambient<strong>al</strong>(fenil<strong>al</strong>anina) a la que el paciente se ve expuesto, oincluso por <strong>al</strong>gún otro cofactor ambient<strong>al</strong> aún desconocido.Es más, <strong>al</strong>gunas de las mutaciones detectadasen este gen, aún siendo útiles para el diagnósticode la enfermedad, no tienen traducción fenotípica.Lo mismo, pero en sentido opuesto, podría decirseen las enfermedades infecciosas, en las que unmismo germen puede mostrar distinta virulencia enindividuos sin enfermedad de base conocida. En esta¿Poca relevanciaodesconocimiento?Figura 1.FactoresgenéticosFactoresambient<strong>al</strong>esCromosomopatías y otrasenfermedades genéticasCáncerEnfermedadesautoimnunesInfeccionesIntoxicacionesTraumatismossituación, es posible que individuos a priori sanossean genéticamente distintos y que esta diferenciadetermine (en todo o en parte) la respuesta a laexposición <strong>al</strong> factor ambient<strong>al</strong>. Por otro lado, cuandoel factor ambient<strong>al</strong> es un ser vivo, sus característicasgenotípicas y fenotípicas y la magnitud de la exposición<strong>al</strong> mismo van a ser un elemento esenci<strong>al</strong> en larespuesta del huésped. Otro ejemplo claro de estasituación es la patología derivada del excesivo consumode <strong>al</strong>cohol, en la que el órgano diana puedeser distinto y raramente simultaneo.Entre estos dos teóricos extremos de interacciónentre medio ambiente y genes, se encuentra un grangrupo de entidades que incluyen el cáncer y lasenfermedades de base inmune en las que el caráctergenético es más complejo y los factores ambient<strong>al</strong>esmenos conocidos. Es conocida la necesidad de coincidenciade distintas mutaciones genéticas, simultáneaso secuenci<strong>al</strong>es, para que se desarrolle cáncer decolon y, aunque existe el convencimiento de la existenciade factores ambient<strong>al</strong>es, éstos están muy pocodefinidos.La enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>), objeto delpresente Symposium, es un ejemplo paradigmático deenfermedad en que la relevancia relativa del componentegenético y ambient<strong>al</strong> está aún por definir. Eneste sentido, la lista de cuestiones sin resolver es considerable.Algunas son de carácter eminentementegenético; en otras el “componente ambient<strong>al</strong>” es másevidente. No obstante, la interacción genes-medioambientesubyace en todas ellas.¿Cuántos son los genes implicados en la <strong>EII</strong>?En la actu<strong>al</strong>idad existen evidencias suficientes paraafirmar que las <strong>EII</strong> son enfermedades “poligénicas”; esdecir, que es necesaria la modificación de más de ungen para adquirir la susceptibilidad a padecerlas.Recientemente se han identificado distintas mutacionesen el gen NO2/CARD15 ligadas a determinadas formasde enfermedad de Crohn. Además, se han podidoidentificar de manera consistente hasta seis loci cromosómicosprobablemente ligados a la <strong>EII</strong>, y otrosvarios son posibles (aunque no confirmados) candidatosa contener genes de susceptibilidad para estasenfermedades.36 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Revisiones¿Hasta qué punto es válida la actu<strong>al</strong> divisiónde la <strong>EII</strong> en colitis ulcerosa o enfermedad deCrohn?Es muy posible que, a medida que avancemos en elconocimiento de la genética de estas enfermedades,seamos capaces de discriminar como entidades distintassituaciones clínicas que ahora englobamos en unmisma entidad nosológica. Esto es particularmenteprobable en la enfermedad de Crohn, donde lasvariantes fenotípicas descritas en la actu<strong>al</strong>idad puedenser una prefiguración de una futura “clasificacióngenética” de la misma.¿A qué es debida la baja penetrancia de laherencia de la <strong>EII</strong>, incluso en gemelosmonozigóticos?La baja concordancia de la <strong>EII</strong> entre familiares de primergrado, e incluso en gemelos monozigóticos, esuna de las cuestiones más intrigantes de la herencia dela <strong>EII</strong>. Es posible que existan genes aún no conocidosque la puedan determinar, pero es mucho más probableque la modulación por parte de factores ambient<strong>al</strong>esaún por identificar tenga un papel mucho máspreponderante.¿Dónde está la clave etiopatogénica de la <strong>EII</strong>?La hipótesis patogénica más plausible en la <strong>EII</strong> es laexistencia de una respuesta inflamatoria exagerada ysostenida frente a antígenos lumin<strong>al</strong>es, en individuosgenéticamente predispuestos. Entre otras cosas, nosabemos con certeza qué pasos en la interacción antígenoslumin<strong>al</strong>es-respuesta inmunológica está el (o los)defecto(s). La pérdida de tolerancia frente a bacteriascomens<strong>al</strong>es o sus productos es uno de los candidatosmás firmes, pero la sobreexpresión de la respuestainflamatoria puede jugar un papel. Las funciones de laproteína codificada por NOD2/CARD5 en el reconocimientoy muestreo de los productos bacterianos en elintestino sugieren la hipótesis patogénica mencionadaanteriormente es muy verosímil.¿Cuál es el papel de otros factoresambient<strong>al</strong>es?Además de las bacterias comens<strong>al</strong>es del intestino, sehan invocado otros factores ambient<strong>al</strong>es como desencadenantes,o protectores, del desarrollo de colitis ulcerosay enfermedad de Crohn. Las evidencias epidemiológicasdel papel del tabaco en el desarrollo de una yotra enfermedad son considerables. En el caso de losantígenos <strong>al</strong>imentarios u otros componentes no nutricion<strong>al</strong>esde la dieta, las evidencias son mucho menosconcluyentes. Es posible, aunque no haya demostración<strong>al</strong> respecto, que estos otros factores puedan modularen <strong>al</strong>gún sentido el rol de las bacterias saprofitas intestin<strong>al</strong>esen el desencadenamiento de la enfermedad.¿Qué responsabilidad tiene la variabilidadgenética de las bacterias comens<strong>al</strong>es?Pueden existir, asimismo, variantes genéticas de lamisma cepa de gérmenes comens<strong>al</strong>es con distintacapacidad inductora de la respuesta inmune <strong>al</strong> no serreconocidas como habitu<strong>al</strong>es por los sistemas de deteccióny muestreo intestin<strong>al</strong>es. En este sentido, el posiblepapel terapéutico invocado para determinados agentesprobióticos podría ir más <strong>al</strong>lá de la modificación dela ecología intestin<strong>al</strong> a nivel de especie bacteriana,para modificar poblaciones genéticamente distintas deuna misma especie.Es obvio, que todas estas cuestiones – y otras muchasque no he mencionado – no tienen todavía respuestay que ésta deberá ser necesariamente compleja. El presentesymposium no pretende, por tanto, dar respuestaa todas estas cuestiones, ni siquiera a <strong>al</strong>gunas deellas. El objetivo fundament<strong>al</strong> de los ponentes es reunirde forma inteligible e integrada los conocimientosque hasta la fecha se tienen de <strong>al</strong>gunos factoresambient<strong>al</strong>es en la <strong>EII</strong>. En muchos casos, esto sólo sirvapara constatar nuestra ignorancia. De todas maneras,definir las fronteras del conocimiento es el primer pasopara progresar.37 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Interacciones medioambiente-genesÁngel Gil HernándezDepartamento de Bioquímica y Biología molecular. Universidad de GranadaEste trabajo se presentó en el Symposium “Factores ambient<strong>al</strong>es en la patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>”celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.IntroducciónLa enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) está integradapor dos subtipos clínicos, la enfermedad de Crohn(EC) y la colitis ulcerosa (CU). Aunque clínicamente estasdos enfermedades presentan ciertas similitudes, existenmarcadas diferencias entre ellas. Su prev<strong>al</strong>encia gener<strong>al</strong>es 0.1-0.2% en los países occident<strong>al</strong>es y se acepta que lapatogénesis de la <strong>EII</strong> deriva de la respuesta inmuneanorm<strong>al</strong> a las bacterias entéricas en individuos susceptiblesdebido a defectos poligénicos (1) . En consecuencia,varios grupos de investigadores han tratado con éxitode identificar loci en los cromosomas que se relacionencon genes de susceptibilidad. Por otra parte, se han llevadoa cabo análisis de asociación, como uno de lospasos esenci<strong>al</strong>es para el clonado posicion<strong>al</strong>, con objetode identificar <strong>al</strong>elos específicos que se relacionen con elriesgo de padecer la enfermedad (2,3) .La <strong>EII</strong> es una patología del sistema inmune y las biomoléculas,especi<strong>al</strong>mente proteínas, implicadas en laregulación de dicho sistema son muy numerosas.Actu<strong>al</strong>mente se cree que la patogénesis de la EC estádirigida por la interleukina-12 (IL-12) y el interferóngamma (INF-γ), y la CU por la IL-13 producida por lascélulas NK (natur<strong>al</strong> killer) (4) .Los genes correspondientes a las biomoléculas del sistemainmune están ampliamente distribuidos en el genoma (5) .Así, se ha sugerido la existencia de varias regiones envarios cromosomas y de una serie de genes candidatosrelacionados con esta patología. En los últimos años losestudios se han centrado en las mutaciones de los genesNOD2/CARD15, del complejo HLA-II, de citocinas, dereceptores de citocinas y de moléculas de adhesión (6,7,8) .Por otra parte, es necesario indicar que la <strong>EII</strong> es unaenfermedad de etiología multifactori<strong>al</strong>. En este sentido,se han sugerido varias hipótesis sobre la influenciade factores ambient<strong>al</strong>es t<strong>al</strong>es como la dieta, el comportamiento,la infección con microorganismos y elcontacto con agentes químicos o físicos en el desarrollode esta patología, ya que no es posible explicar lapatogénesis de la <strong>EII</strong> como una <strong>al</strong>teración exclusivamentegenética. La idea de la influencia medioambient<strong>al</strong>en la <strong>EII</strong> deriva de estudios clínicos, especi<strong>al</strong>menteepidemiológicos, y de estudios en modelos anim<strong>al</strong>es.En esta revisión indicaremos las evidencias de la interacciónentre genes y medio ambiente en la <strong>EII</strong>, y consideraremosde manera gener<strong>al</strong> cómo diferentes aspectosdel medio ambiente, incluidos los componentes <strong>al</strong>imentariosy el comportamiento, así como las bacteriasdel intestino, pueden modular la expresión génicatanto de los enterocitos como del sistema inmune asociadoa la mucosa intestin<strong>al</strong>.Evidencias de la contribución de los genes en la <strong>EII</strong>Los parientes en primer grado de individuos afectadospor <strong>EII</strong> muestran un riesgo 25-50 veces mayor de desarrollarEC y 10-20 mayor de desarrollar CU, comparadoscon la población gener<strong>al</strong>. Además, los parientes afectadosde una misma familia presentan proporciones deconcordancia del 80% a edades similares para el sitioespecífico de afectación, comportamiento y manifestacionesextraintestin<strong>al</strong>es (8) .Asimismo, estudios re<strong>al</strong>izados en gemelos muestranuna concordancia de 20-44% en univitelinos y 3.8-6.5% en bivitelinos para la EC; el porcentaje de concordanciapara la CU es de 6-16% y 3%, respectivamente(9) . Por otra parte, se conoce que existen diferenciasétnicas en la frecuencia de la enfermedad. Porejemplo, la frecuencia en los judíos Ashkenazi esmucho mayor que en otras razas y comunidades queviven en el mismo lugar (6,10) .Más aún, todos los análisis de rastreo genómico detectanloci relacionados con la <strong>EII</strong> en los mismos cromosomasy el gen NOD2/CARD15, loc<strong>al</strong>izado en el cromosoma16q12 (2,3,11) , se asocia con el fenotipo fibrosante obstructivode la EC (7) ; tres de sus variantes confieren 15-20% de riesgo para la EC (12,13) . Además, la presencia deun <strong>al</strong>elo de riesgo NOD2 se asocia con la enfermedadile<strong>al</strong> y con un debut temprano de la enfermedad (13,14) .NOD es el acrónimo de nucleotide oligomerizationdomain, dominio de oligomerización nucleotídico yCARD es el acrónimo de C-termin<strong>al</strong> caspase recruitment38 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Revisionesdomain, dominio c-termin<strong>al</strong> de caspasa. La proteínaCARD correspondiente <strong>al</strong> gen NOD2 tiene dos de estosdominios y un dominio NOD que facilita la autoaglomeraciónde la proteína y su activación. La CARD15tiene una región rica en leucina (LRR) que permite lainteracción de la proteína con el lipopolisacárido bacteriano,que está presente en las paredes celulares de lasbacterias Gram negativas, y péptidoglicanos para activarel factor nuclear inductor de la inflamación NF-κB. Elgen NOD2/CARD15 se expresa preferentemente enmonocitos. En los pacientes con EC que tienen <strong>al</strong>gunode los tres <strong>al</strong>elos conocidos <strong>al</strong>terados, el reconocimientodel péptidoglicano es nulo o defectuoso (15) .En la CU se han detectado <strong>al</strong>gunas regiones en el cromosoma12 que parecen asociarse más a esta enfermedadque a la EC (16) . En ratones deficientes para la IL-10,que desarrollan un tipo de colitis ulcerosa, es el contextogenético y ambient<strong>al</strong> a la vez quién determina eldesarrollo de la enfermedad (17) .En otro sentido, hay que hacer énfasis en que la multiresistenciaa fármacos, codificada genéticamente porel gen de la glicoproteína P170, puede ser un factordeterminante en la patogénesis de la <strong>EII</strong> (18) .Evidencias de la contribución ambient<strong>al</strong> a la <strong>EII</strong>Las evidencias de las influencias ambient<strong>al</strong>es en eldesarrollo de la <strong>EII</strong> son muy elevadas y se demuestranen primer lugar por el dramático incremento de la incidencia,tanto de la EC como de la CU, durante lasegunda mitad del siglo XX y por el aumento de la incidenciaen los países en vías de desarrollo que hanadquirido hábitos occident<strong>al</strong>es. Asimismo, estudios demigraciones han demostrado que en poblaciones conidéntica etnia, que viven en lugares diferentes, seregistra una incidencia diferente de la enfermedad.Por otra parte, parece claro que el fumar se asocia conel progreso de la <strong>EII</strong> (7) .Tabla I. Factores ambient<strong>al</strong>es en el desarrollode la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>Alteración de la Iniciación Alteración de la función demicrobiota intestin<strong>al</strong> de la <strong>EII</strong> barrera en el intestinoAntibióticos Activación Infecciones agudasDieta y debut de Antiinflamatoriosla <strong>EII</strong> FumarEstrésLa concordancia de la <strong>EII</strong> en gemelos homozigóticos esmucho menor que el 100%. Idénticos genotipos condiferentes fenotipos indican que los factores ambient<strong>al</strong>estienen importancia en la patogénesis de la enfermedad.Las bacterias intestin<strong>al</strong>es parece que son el factorambient<strong>al</strong> más importante, hecho que se demuestraporque la terapia con antibióticos puede usu<strong>al</strong>menteinducir remisión tempor<strong>al</strong> de la <strong>EII</strong> y porque <strong>al</strong>dirigir las heces hacia el exterior, artifici<strong>al</strong>mente sepuede obtener una mejoría en muchos pacientes.Algunos estudios sugieren que ciertas cepas de bacteriasse asocian con la <strong>EII</strong>. Además, en modelos anim<strong>al</strong>esse requiere la colonización con bacterias entéricasnorm<strong>al</strong>es para que se desarrolle la enfermedad. Por elcontrario, estudios recientes han demostrado que losmicroorganismos probióticos, que tienen secuencias deDNA inmunoestimuladoras y efectos antiinflamatorios,pueden desempeñar un papel fundament<strong>al</strong> en el tratamientode <strong>al</strong>gunos fenotipos de la <strong>EII</strong> (19) . Los factoresambient<strong>al</strong>es más importantes en el desarrollo de la <strong>EII</strong>se muestran en la Tabla I.Así, existen interacciones fuertes e interdependientesentre los genes y el medio ambiente en la <strong>EII</strong> que requierende la susceptibilidad genética y de la constante estimulacióngenética por las bacterias lumin<strong>al</strong>es (Figura 1).De acuerdo con estas interacciones, tanto los individuosnorm<strong>al</strong>es como los susceptibles genéticamente mantienensu homeostasis con las bacterias luminares hasta queexiste un cambio medioambient<strong>al</strong> profundo, t<strong>al</strong> como eluso de antiinflamatorios no-esteroideos o infeccionesagudas autolimitadas que provocan inflamación aguda.Los factores genéticos determinan las respuestas subsiguientescon restauración norm<strong>al</strong> de la tolerancia en lossujetos norm<strong>al</strong>es o inflamación crónica dirigida por losantígenos de las bacterias comens<strong>al</strong>es en los individuoscon <strong>al</strong>teración de la respuesta inmune (Figura 2).Susceptibilidadgenética<strong>EII</strong>Disparoambient<strong>al</strong>Antígenoslumin<strong>al</strong>esFigura 1. Interacciones genéticas y ambient<strong>al</strong>es en la enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong>.Intestino norm<strong>al</strong>Tolerancia,inflamacióncontroladaDisparomedioambient<strong>al</strong>Daño agudoInflamaciónagudaToleranciaHuésped norm<strong>al</strong>Curación completaPérdida de ToleranciaHuésped susceptibleInflamación crónicaFigura 2. Modelo de patogénesis de la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong>.39 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Consideraciones gener<strong>al</strong>es sobre la regulaciónde la expresión génica en los mamíferosLas diferencias fenotípicas que distinguen a los distintostipos celulares en los seres vivos superiores se debenen gran medida a la expresión diferenci<strong>al</strong> de numerososgenes que codifican proteínas; estos genes sontranscritos por la RNA polimerasa II. La expresión génicapuede estar regulada en una serie de pasos secuenci<strong>al</strong>esque incluyen <strong>al</strong> menos cinco puntos de control:activación de la estructura génica, iniciación de la transcripción,procesamiento del RNA transcrito de formaprimaria en el núcleo, transporte del RNA <strong>al</strong> citoplasmay traducción del RNA en la proteína correspondiente.La transcripción de un gen en el estado activo está controladaen el estadio de iniciación, por interacción dela RNA polimerasa con su promotor. Para la mayoría delos genes este es el punto de control más importante yel nivel más común de regulación. Los genes sólo seencuentran en forma “activa” en aquellas células enlas que se expresan. El genoma celular está empaquetadoformando nucleosomas (DNA súper enrolladoasociado a histonas) y ello implica que los únicos genestranscritos son aquellos cuyos promotores no estánorganizados en forma de nucleosomas. El modelodinámico del proceso de transcripción aceptadoactu<strong>al</strong>mente establece que determinados factores proteicos,que pueden utilizar la energía de hidrólisis delATP, desplazan a los octámeros de histona de sus lugaresde unión con el DNA, permitiendo que nuevos promotoressean susceptibles de unirse a la RNA polimerasay a los denominados factores de transcripción.Estos últimos son moléculas de natur<strong>al</strong>eza proteicacuya unión <strong>al</strong> DNA por sitios específicos facilita el acoplamientode la RNA polimerasa <strong>al</strong> promotor regulandola actividad transcripcion<strong>al</strong>.El RNA primario transcrito en el núcleo es modificado enel extremo 5’ mediante guanilación (formación de caperuzas)y usu<strong>al</strong>mente es poliadenilado en el extremo 3’aumentando su estabilidad. Por otra parte, los intrones(regiones génicas no codificadoras de proteínas) son eliminadosy los hexones emp<strong>al</strong>mados constituyen el RNAmaduro que debe ser exportado <strong>al</strong> citoplasma. Algunosgenes se expresan mediante patrones de ruptura yemp<strong>al</strong>me <strong>al</strong>ternativos, lo que genera proteínas diferentes,constituyendo otro mecanismo de control de laexpresión génica. Fin<strong>al</strong>mente, el proceso de traduccióno biosíntesis de proteínas puede ser controlado específicamente;el mecanismo usu<strong>al</strong>mente implica el bloqueode señ<strong>al</strong>es de iniciación de la traducción de ciertosmRNA por factores proteicos específicos (20) .En el caso de los seres superiores, incluido el hombre,cada uno de los genes que codifican proteínas tiene unpromotor específico y la RNA polimerasa II no puedeiniciar la transcripción por sí misma, a menos que esténpresentes una serie de factores de transcripción queconstituyen el aparato bas<strong>al</strong> de la transcripción. Lamayoría de los promotores tienen una secuenciacorriente arriba del punto de iniciación de la transcripción(región trans), usu<strong>al</strong>mente <strong>al</strong>rededor de 25bpdenominada caja TATA. Esta caja es reconocida por unfactor denominado “proteína de unión a TATA” (TBP)que se une a otros factores asociados (TAFs) constituyendoel factor de transcripción gener<strong>al</strong> TFIID. A estecomplejo se unen otros factores de transcripción comoTFIIA, TFIIB y TFIIF implicados en la activación de la TBP,protección de la cadena molde de DNA y apertura dela doble hélice de DNA, respectivamente. Además, launión de otros factores TFIIE, TFIIH, TFIIJ, permite laextensión de la región de DNA desenrollada y el movimientode la RNA polimerasa.Los promotores de genes con afinidad por la RNA polimerasaII tienen otros elementos cis con secuencias cortascomo la caja CAAT situada a –75 bp y la caja GC a -90.La primera caja no parece desempeñar ningún papelen la especificidad del promotor, pero su inclusiónaumenta la fuerza del promotor. La caja GC que contienela secuencia GCGCGC, a menudo está presentecomo copias múltiples en el promotor. En todos lospromotores se encuentran de forma simultánea la cajaTATA, varias cajas GC y CAAT y una secuencia de 8bpdenominada “octámero”, además de otros elementoso secuencias a los que se unen factores de transcripciónespecíficos.Los promotores de los genes de seres superiores raramentefuncionan solos; por el contrario, su actividad esfuertemente aumentada por la presencia de secuenciascorriente arriba del gen denominadas secuenciaspotenciadoras (enhancers) que contienen varios elementosde unión a factores de transcripción específicos.Estas zonas se denominan elementos de respuesta;ejemplos de estos elementos son el HSE (elemento derespuesta a choque térmico), el GRE (elemento de respuestaa glucocorticoides) y el TRE (elemento de respuestaa tiroxina).Un mismo elemento de respuesta puede estar presenteen una familia de genes y cu<strong>al</strong>quiera de los diferenteselementos loc<strong>al</strong>izados en un promotor o en unasecuencia potenciadora puede activar el gen de formaindependiente, de manera que la ausencia de un elemento,necesario para una forma de activación, noafecta a la activación en otros modos. La variedad deelementos, su independencia de acción y la aparenteflexibilidad para la disposición de los elementos ennumerosos promotores o regiones potenciadoras,sugiere que un único factor de transcripción que seune a un elemento específico es capaz de aumentar laeficiencia de la iniciación por el aparato de transcripciónbas<strong>al</strong>, probablemente a través de interacciones deproteínas que estabilizan o ayudan a la formación delcomplejo de iniciación (21) .40 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
do varias líneas celulares se transfieren a un medioexento de Asn y la actividad y los niveles de mRNA ASaumentan. La Gln y otros aminoácidos en menor medidarevierten la represión del gen (24) .Existen varios genes que codifican para proteínas ribosómicasque están regulados por la disponibilidad deaminoácidos. Este es el caso de los genes L17 y S25 quecodifican proteínas para la subunidad 60S. La Gln, elAsp y el aminoisobutírico son los represores más efectivosde la inducción de L17, <strong>al</strong> igu<strong>al</strong> que ocurre con laAS, lo que sugiere un mecanismo de sensibilizacióncomún para varios genes dependientes de la disponibilidadde aminoácidos.La suplementación con glutamina reduce la muertecelular provocada por shock térmico induciendo específicamentelas proteínas hsp 70 y 72 en las célulasintestin<strong>al</strong>es y la privación de glutamina induce apoptosisde los enterocitos (25) . Sin embargo, se desconocenlos mecanismos moleculares íntimos de cómo la glutaminapuede modular directamente la expresión deestos y otros genes.NucleótidosLos nucleótidos son compuestos intracelulares de bajopeso molecular que desempeñan funciones clave encasi todos los procesos bioquímicos. Durante muchosaños se consideró que los nucleótidos de la dieta noeran nutrientes esenci<strong>al</strong>es para los mamíferos, tantoen cuanto los tejidos podían sintetizarlos a partir deaminoácidos y de otros compuestos sencillos. Sinembargo, en las dos últimas décadas se han obtenidoevidencias de que estos compuestos son beneficiosospara el ser humano, especi<strong>al</strong>mente durante la infancia,ya que modulan la microbiota intestin<strong>al</strong>, aumentandoel número de bifidobacterias y limitando el de enterobacterias,regulan <strong>al</strong>gunos procesos del metabolismolipídico y de lipoproteínas, intervienen en el desarrollodel sistema inmune y desempeñan funciones fundament<strong>al</strong>esen el crecimiento y desarrollo de <strong>al</strong>gunos tejidoscon una tasa elevada de recambio t<strong>al</strong>es como elintestino y el propio sistema inmune (26,27) .Varias evidencias indican que los nucleótidos exógenosmodulan la proliferación celular y la diferenciación.Estos efectos son más evidentes en situaciones de divisióncelular rápida, tanto en la renovación de tejidosnorm<strong>al</strong>es, como el intestino y el sistema linfoide, o en lareparación de tejidos dañados por procesos patológicos.Los nucleótidos de la dieta afectan positivamente el crecimiento,desarrollo y reparación del intestino delgado deanim<strong>al</strong>es durante el destete (21) . La administración de unadieta deficiente en nucleótidos a ratas jóvenes disminuyelos contenidos de DNA y de proteína, y la actividad de m<strong>al</strong>tasa,en el intestino delgado. Asimismo, la presencia denucleósidos aumenta la actividad de las disacaridasas intestin<strong>al</strong>esy la fosfatasa <strong>al</strong>c<strong>al</strong>ina en líneas células embrionariasde intestino. Además, existe una evidencia amplia que losnucleótidos de la dieta aumentan la reparación del intestinoen situaciones de diarrea crónica y resección intestin<strong>al</strong>.En ratas recién destetadas con diarrea crónica provocadapor ingesta de lactosa, la suplementación de nucleótidos <strong>al</strong>a dieta aumenta el contenido de DNA y la actividad de lasdisacaridasas, y en ratones que reciben una dieta deficienteen proteína los nucleótidos disminuyen la incidencia detranslocación bacteriana (26,27,28) .Utilizando experimentos in vivo con dietas semipurificadasexentas o suplementadas con nucleótidos nuestrogrupo ha observado que la expresión de los genesde los transportadores activos CNT1(que transportanpreferentemente pirimidinas) y CNT2 (que transportanpreferentemente purinas) se regula por el contenidonucleotídico de la dieta (29) .Los nucleótidos de la dieta influencian la maduración,activación y proliferación de los linfocitos, estimulan lafunción fagocítica de los macrófagos, modulan la respuestade hipersensibilidad retardada, las respuestas ainjertos y tumores, la producción de inmunoglobulinasy la respuesta a la infección (26,28) .Existe poca información sobre la influencia de losnucleótidos en la función de las células B in vivo. Noobstante, en los últimos años varios estudios handemostrado que tanto nucleótidos individu<strong>al</strong>es comomezclas provocan un aumento en la producción deinmunoglobulinas en recién nacidos y en anim<strong>al</strong>es deexperimentación. La producción de IgA parece estarmediada por un aumento en la expresión génica demarcadores asociadas las células B1 peritone<strong>al</strong>es y decambios en la expresión de marcadores de los linfocitosde las placas de Peyer, los linfocitos intraepiteli<strong>al</strong>esy los linfocitos de la lámina propia (30) .En cultivos de intestino fet<strong>al</strong> humano, la adición deAMP <strong>al</strong> medio de cultivo suprime la proliferación de lascélulas de las criptas, aumenta la diferenciación y hayuna inducción de la apoptosis par<strong>al</strong>ela a una mayorexpresión del gen Bax y una menor expresión del genbcl-2 (31) . Estudios recientes de nuestro grupo han puestode manifiesto que la presencia de nucleósidos en elmedio de cultivo de células embrionarias de intestinode rata IEC-6 disminuye la expresión del gen RHO E;este gen codifica una GTP-asa cuya expresión es elevadaen células intestin<strong>al</strong>es poco diferenciadas. Estosh<strong>al</strong>lazgos indican que los nucleótidos de la dieta puedencontribuir <strong>al</strong> control del recambio celular intestin<strong>al</strong>dirigiendo la diferenciación de los enterocitos.LípidosLos lípidos de la dieta son macronutrientes indispensablespara el crecimiento y desarrollo de los mamíferos.Además de su función energética y de su papel en la42 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Revisionescomposición de las membranas, la grasa dietética ejerceefectos profundos sobre la expresión genética quedan lugar a cambios en el metabolismo, crecimiento ydiferenciación celular. Los efectos de la grasa dietéticasobre la expresión genética reflejan una respuestaadaptativa a cambios en la cantidad y tipo de grasaingerida. Se han identificado factores de transcripciónespecíficos en los mamíferos, éstos incluyen receptoresactivados de proliferación de los peroxisomas (PPARα,-β y -γ), factor nuclear 4 de los hepatocitos (HNF4), factornuclear κB (NFκB) y proteína de fijación a elementosde respuesta a esteroides tipo c (SREBP1c). Estosfactores se regulan por (a) fijación directa de ácidosgrasos, acil-CoA o ácidos grasos oxidados (eicosanoides),(b) regulación por eicosanoides de receptoresligados a proteínas G y activación de cascadas de señ<strong>al</strong>esque <strong>al</strong>canzan el núcleo, o (c) regulación por eicosanoidesde los niveles intracelulares de Ca que afectana las cascadas de señ<strong>al</strong>es que llegan <strong>al</strong> núcleo (21) .Dietas con contenido elevado en ácidos grasos polinsaturados(AGPI) tanto de la serie n-6 como n-3 suprimenrápidamente la transcripción de <strong>al</strong>gunos geneshepáticos como la FAS, proteína S14, estearoil CoAdesaturasa 1 (SCD1) y L-PK. Por otra parte, dietas concontenido elevado de AGPI n-3 inducen la expresiónde genes implicados en la oxidación de ácidos grasost<strong>al</strong>es como acil-CoA oxidasa (AOX) y el citocromoCYP4A2 (32) .Muchos genes implicados en la respuesta inflamatoriacomo COX2, citocinas y moléculas de adhesión requierenla unión a NFκB y su posterior fijación a elementosde respuesta en sus promotores. Varios estudios indicanque los ácidos grasos de la dieta pueden afectar laproducción de citocinas proinflamatorias y de moléculasde adhesión en las células endoteli<strong>al</strong>es y muscularesde los vasos a través de dos vías, PPARs y vía dependientede ciclooxigenasa, que interfieren con las señ<strong>al</strong>esmediadas por NFκB (21,33) .Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) tambiénparecen modular la expresión génica. La inyección porvía parenter<strong>al</strong> de AGCC a ratas con resección del 80%del intestino conduce a un aumento de mRNA de proglucagónile<strong>al</strong> y de GLUT-2. Asimismo, en perros diabéticosla ingesta de fibra, la cu<strong>al</strong> es fermentada en elcolon hasta AGCC, aumenta la expresión génica deproglucagon PGL-1. El efecto del butirato sobre laexpresión de citocinas intestin<strong>al</strong>es parece estar mediadopor su capacidad de acetilación de las histonas y<strong>al</strong>teración de la estructura de los nucleosomas (21) .BIBLIOGRAFÍA1. Staros EB. Molecular discoveries <strong>al</strong>ter our view of inflammatory boweldisease. A review from scientific, clinic<strong>al</strong>, and laboratory perspectives.Am J Clin Pathol 2003; 119: 524-539.2. Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Olson JM, Lee JC,Beaugerie L, Naom I, Dupas JL, Van Gossum A, Orholm M, Bonaiti-PellieC, Weissenbach J, Mathew CG, Lennard-Jones JE, Cortot A, ColombelJF, Thomas G. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease onchromosome 16. Nature 1996; 379: 821-823.3. Ohmen JD, Yang HY, Yamamoto KK, Zhao HY, Ma Y, Bentley LG, HuangZ, Gerwehr S, Pressman S, McElree C, Targan S, Rotter JI, Fischel-Ghodsian N. Susceptibility locus for inflammatory bowel disease onchromosome 16 has a role in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis.Hum Mol Genet 1996; 5: 1679-1683.4. Bouma G, Strober W. The immunologic<strong>al</strong> and genetic basis of inflammatorybowel disease. Nat Rev Immunol 2003; 3: 521-533.5. Annese V, Latiano A, Andriulli A. Genetics of inflammatory bowel disease:the beginning of the end or the end of the beginning? Dig Liver Dis2003; 35: 442-449.6. Duerr RH. Update on the genetics of inflammatory bowel disease. J ClinGastroenterol 2003; 37: 358-367.7. Sartor RBClinic<strong>al</strong> applications of advances in the genetics of IBD. RevGastroenterol Disord 2003; 3 Suppl 1: S9-17.8. Zheng CQ, Hu GZ, Zeng ZS, Lin LJ, Gu GG. Progress in searching for susceptibilitygene for inflammatory bowel disease by position<strong>al</strong> cloning.World J Gastroenterol 2003; 9: 1646-1656.9. Thompson NP, Driscoll R, Pounder RE, Wakefield AJ. Genetics versusenvironment in inflammatory bowel disease: results of a British twinstudy. BMJ 1996; 312: 95-96.10. Roth MP, Petersen GM, McElree C, Vadheim CM, Panish JF, Rotter JI.Famili<strong>al</strong> empiric risk estimates of inflammatory bowel disease inAshkenazi Jews. Gastroenterology 1989; 96: 1016-1020.11. Hugot JP, Thomas G. Genome-wide scanning in inflammatory boweldiseases. Dig Dis 1998; 16: 364-369.12. Cho JH. The Nod2 gene in Crohn's disease: implications for future researchinto the genetics and immunology of Crohn's disease. InflammBowel Dis 2001; 7: 271-275.13. Cho JH. Significant role of genetics in IBD: the NOD2 gene. RevGastroenterol Disord 2003; 3 Suppl 1: S18-22.14. Gasche C, Alizadeh BZ, Pena AS. Genotype-phenotype correlations: howmany disorders constitute inflammatory bowel disease? Eur JGastroenterol Hepatol 2003; 15: 599-606.43 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
15. Chamaillard M, Philpott D, Girardin SE, Zou<strong>al</strong>i H, Lesage S, Chareyre F,Bui TH, Giovannini M, Zaehringer U, Penard-Lacronique V, Sansonetti PJ,Hugot JP, Thomas G. Gene-environment interaction modulated by <strong>al</strong>lelicheterogeneity in inflammatory diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100: 3455-346016. Bonen DK, Cho JH. The genetics of inflammatory bowel disease.Gastroenterology 2003; 124: 521-536.17. Mahler M, Leiter EH. Genetic and environment<strong>al</strong> context determines thecourse of colitis developing in IL-10-deficient mice. Inflamm Bowel Dis2002; 8: 347-355.18. Ho GT, Moodie FM, Satsangi J. Multidrug resistance 1 gene (P-glycoprotein170): an important determinant in gastrointestin<strong>al</strong> disease? Gut2003; 52: 759-766.19. Famularo G, Mosca L, Minisola G, Trinchieri V, De Simone C. Probioticlactobacilli: a new perspective for the treatment of inflammatory boweldisease. Curr Pharm Des 2003; 9: 1973-1980.20. Lewin B: Regulation of transcription. En: Genes VII. New York, OxfordUniversity Press Inc 2000; 649-68421. Gil A, Suárez A, Fontana L, Sánchez-Pozo. Regulación de la expresióngénica mediada por nutrientes. En: Gil A, Ruiz López MD, Sastre A,Schwartz S (eds). Nutrición clínica: Implicaciones del estrés oxidativo yde los <strong>al</strong>imentos funcion<strong>al</strong>es. McGraw Hill-Interamericana, Madrid,pp.55-7522. Girard J, Ferré P, Foufelle F. Mechanisms by which carbohydrates regulateexpression of genes for glycolitic and lipogenic enzymes. Annu RevNutr 1997; 17: 325-35223. Vázquez E, Gil A, Rueda R.Dietary gangliosides positively modulate thepercentages of Th1 and Th 2 lymphocyte subsets in sm<strong>al</strong>l intestine ofmice at weaning. Biofactors 2001; 15: 1-924. Kilberg MS, Stevens BR, Novak DA. Recent advances in mamm<strong>al</strong>ianamino acid transport. Annu Rev Nutr 1993; 13: 137-16525. Musch MW, Hayden D, Sugi K et <strong>al</strong>: Cell-specific induction of hsp72-mediated protection by glutamine against oxidant injury in IEC18 cells.Proc Assoc Am Physicians 1998; 110: 136-13926. Gil A. Modulation of the immune response mediated by dietary nucleotides.Eur J Clin Nutr 2002; 56; Suppl 3, S1-S427. Gil A, Rueda R. Interaction of early diet and the development of theimmune system. Nutr Res Rev 2002; 15; 263-29228. Gil A, Uauy R (eds). Nutrition<strong>al</strong> and biologic<strong>al</strong> significance of dietary nucleotidesand nucleic acids. Barcelona, Abbott Laboratories, Limpergraf, 1996.29. V<strong>al</strong>dés R, Ortega MA, Casado J, Felipe A, Gil A, Sánchez-Pozo A,Pastor-Anglada M: Nutrition<strong>al</strong> regulation of nucleoside transporterexpression in rat sm<strong>al</strong>l intestine. Gastroenterology 2000; 119: 1623-163030. Manzano M, Abadía-Molina AC, García-Olivares E, Gil A, Rueda R. Dietarynucleotides accelerate changes in intestin<strong>al</strong> lymphocyte maturation inweanling rats. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 453-46131. Tanaka T, Kishi K, Igawa M et <strong>al</strong>: Dietary carbohydrates enhance lactase/phlorizinhydrolase gene expression at a transcription<strong>al</strong> level in ratjejunum. Biochem J 1998 1; 331: 225-23032. Ren B, Thelen AP, Peters JM et <strong>al</strong>: Polyunsaturated fatty acid suppressionof hepatic fatty acid synthase and S14 gene expression does not requireperoxisome-proliferator-activated receptor α. J Biol Chem 1996; 271:17167-1717333. Stuhlmeier KM, Kao JJ, Bach FH. Arachidonic acid influences proinflammatorygene induction by stabilizating the inhibitor-kBa/nuclear factorκB(NF-κB) complex by suppression of the nuclear translocation of NFκB.J Biol Chem 1997; 272: 24678-2483.44 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
RevisionesTabaco y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>F. GomollónHospit<strong>al</strong> Universitario Miguel Servet. ZaragozaEste trabajo se presentó en el Symposium “Factores ambient<strong>al</strong>es en la patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>”celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.Introducción: tabaco y s<strong>al</strong>udHace ya 40 años que un famoso informe del “SurgeonGener<strong>al</strong>” de Estados Unidos res<strong>al</strong>tó con extraordinariaclaridad los efectos nocivos que el tabaquismo tienesobre la s<strong>al</strong>ud humana. Sin embargo, en el año 2004 lasituación no es, ni mucho menos, mejor. El tabaco es elcuarto factor identificado como causa de enfermedaden el mundo, siendo responsable de 59 millones de“DALY” (años de vida con incapacidad ajustados) (1) . Sise prefiere, es la causa del 4,1% de todas las enfermedades(medida como carga soci<strong>al</strong>) (1) . En otras cifras,causa 4,8 millones de muertes <strong>al</strong> año en el mundo o, loque es lo mismo, el 2,1% de todas las muertes (2) . Lascampañas de lucha contra el tabaco han constituido unrotundo fracaso en Occidente, puesto que, si bien enpaíses determinados (por ejemplo, Estados Unidos) seconsiguió disminuir el porcentaje de fumadores, losúltimos datos señ<strong>al</strong>an que en los grupos de edad másjóvenes el tabaquismo aumenta: en las personas entre18 y 24 años de edad, la prev<strong>al</strong>encia de fumadores haaumentado de un 23% en el año 1991 a un 27% en2000 (3) . El aumento del tabaquismo en los países endesarrollo parece imparable y la OMS estima que en elaño 2030 el tabaco matará anu<strong>al</strong>mente a 10 millonesde personas, de ellas 7 millones en países en desarrollo(4) . Muchos médicos todavía fuman en los hospit<strong>al</strong>esy <strong>al</strong>gunos incluso en la consulta, delante del paciente.Las compañías tabaqueras gastan en un solo año, enEstados Unidos, 11.200 millones de dólares en publicidad(datos del año 2001; por comparación, el tanmanido gasto farmacéutico en España no llegaba eseaño a 6.000 millones de dólares). Todo el mundo conoce(aunque frecuentemente olvida) la relación entre elcáncer de pulmón y el tabaco. Pocos saben, sin embargo,que existe una fuerte relación epidemiológicaentre el tabaquismo y las enfermedades ment<strong>al</strong>es; así,el 80% de los esquizofrénicos son fumadores y, gener<strong>al</strong>mente,de grandes cantidades (5) . Estos breves apuntesson sólo una selección que nos ilustra sobre losefectos dañinos del tabaco en la s<strong>al</strong>ud, efectos que,además, se concentran en las personas jóvenes y,recientemente, en las mujeres en los países desarrollados,donde el cáncer de pulmón, una enfermedad a laque sólo sobreviven el 15% de los afectados, llega a<strong>al</strong>canzar proporciones epidémicas en <strong>al</strong>gunas áreas; ysobre todo, en los países en desarrollo, en los cu<strong>al</strong>es eltabaco constituye un verdadero veneno soci<strong>al</strong> quedaña aun más una situación económica ya muy comprometida,como en la India, por ejemplo. En la India,el tabaco es el cofactor más importante en la enormemort<strong>al</strong>idad que causa la tuberculosis.Es en este contexto gener<strong>al</strong> donde la relación entre eltabaco y las enfermedades inflamatorias intestin<strong>al</strong>esresulta más fascinante (desde el punto de vista científico),porque, si bien en la enfermedad de Crohn (EC)se cumple la asociación habitu<strong>al</strong> (el tabaco como agentenocivo: causante de enfermedad), en la colitis ulcerosa(CU) el tabaco actúa como un factor protector,siendo uno de los escasos ejemplos de asociación positiva.Estos fenómenos tienen interés no sólo epidemiológicoy clínico, sino también conceptu<strong>al</strong>: el efectodiferenci<strong>al</strong> del tabaco es uno de los princip<strong>al</strong>es argumentospara separar fisiopatológicamente ambas entidades,mientras no dispongamos de evidencias genéticaso clínicas más fuertes.Tabaco y enfermedades inflamatoriasintestin<strong>al</strong>es: epidemiologíaHarries y su grupo observaron en 1982 que los nofumadores parecían tener más riesgo de CU (6) . A partirde ese momento, muchos otros autores han estudiadoesta posible asociación en todo tipo de estudios epidemiológicos(retrospectivos, prospectivos, hospit<strong>al</strong>arios,poblacion<strong>al</strong>es), que además han sido integrados envarios metaanálisis. Existiendo revisiones exhaustivassobre el tema, no vamos a repetirlas. El lector interesadopuede encontrar casi todos los datos en el excelentetrabajo de Agraw<strong>al</strong> y Rhodes (7) . No obstante,podemos resumir una serie de hechos:• Los fumadores tienen menos riesgo de colitis ulcerosaque los no fumadores.• Este h<strong>al</strong>lazgo se ha confirmado en la gran mayoríade los estudios, especi<strong>al</strong>mente en aquellos que sonpoblacion<strong>al</strong>es y prospectivos.• La protección desaparece <strong>al</strong> dejar de fumar, hechoque refuerza el concepto de que es el propio tabacoel que tiene el efecto (y no un determinante genéti-45 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
co que podría condicionar la susceptibilidad paraambas cosas, el tabaquismo y la colitis). Este fenómenoes tan potente que en muchos estudios (porejemplo, en nuestra serie) los exfumadores son elgrupo con más riesgo.• La nicotina parece el agente responsable del efecto,habiendo demostrado v<strong>al</strong>or terapéutico en la colitis,aunque sus efectos nocivos en otros órganos impidensu uso como fármaco, <strong>al</strong> menos en la mayoría delos pacientes (8) .Si bien estos puntos han sido confirmados en diferentesestudios por diversos investigadores y, prácticamente,en todas las poblaciones, no ha sido posible demostrarinequívocamente, por el momento, un efecto deletéreoen la historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad. Aunque pareceque los fumadores sufren menos tasas de hospit<strong>al</strong>ización,la tasa de colectomías es la misma (7) . No obstante,en los estudios de seguimiento el error de tipo beta esmuy probable, puesto que el número de fumadores esmuy pequeño (8-10% en la mayoría de los casos) y lostiempos están limitados por la propia natur<strong>al</strong>eza de losestudios, con numerosos factores de confusión añadidos(especi<strong>al</strong>mente, el tratamiento activo de la CU).En la EC, los datos son completamente contrarios. Ennumerosos estudios, muchos de ellos prospectivos ypoblacion<strong>al</strong>es, se ha demostrado que los fumadorestienen mayor riesgo de padecer EC. Curiosamente, lamenor asociación se encuentra en los pacientes con ECde colon. Es más, el punto de más peso es que prácticamentetodos los estudios confirman que los fumadores(y sobre todo, las fumadoras) muestran un cursoclínico peor, habiendo evidencias de mayor tasa derecaídas, mayor necesidad de intervenciones, mayortasa de recurrencia posquirúrgica, mayor tasa de ingresoshospit<strong>al</strong>arios, etc. Desde el punto de vista clínico, estodavía más importante que los fumadores que dejanel tabaco presentan un curso clínico mejor, efecto quetiene una potencia similar <strong>al</strong> del tratamiento con azatioprina,como demostró el grupo de Cosnes. Es más,aunque no en todos los estudios, parece que el tabacodificulta la respuesta a infliximab, a pesar de la intensay potente actividad de este fármaco (7,9) . Estos hechosno son sólo relevantes desde el punto de vista clínico.También nos sugieren claves sobre la fisiopatología: elefecto del tabaco se parece <strong>al</strong> de un fármaco; mientrasel paciente lo toma, tiene efecto; cuando lo abandona,el curso clínico se modifica sensiblemente, mejorandoen prácticamente todos los estudios.Todos estos hechos son bien conocidos y figuran entodos los libros de texto de aparato digestivo y, porsupuesto, de enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. Sinembargo, no está de más enfatizarlos, puesto quemuchos clínicos los olvidamos todavía en el día a día:es preciso insistir en este punto en el tratamiento de laEC, especi<strong>al</strong>mente en el de los casos complejos.Quizás el estudio reciente más relevante en este punto,y que merece una referencia específica, es el de Bridgery cols (10) . En este estudio se an<strong>al</strong>izaban 242 familias quepresentaban varios miembros con enfermedad inflamatoria,con un tot<strong>al</strong> de 658 pacientes. Había 339 pares dehermanos con enfermedad inflamatoria, lo que proporcionabauna población extraordinariamente interesantepara el estudio genético. En 89 de estos pares, había discordanciaen cuanto <strong>al</strong> tabaquismo en el momento deldiagnóstico (uno de los hermanos fumador y el otro no).La primera parte, y quizás la menos interesante, delestudio confirma lo que hemos expuesto anteriormente:el tabaquismo protegía de la CU (OR 0,28, 0-2-0,4;p < 0,001), mientras que era un factor de riesgo muy significativopara la EC (OR 3,55; 2-5-5,02; p < 0,001).Además, los pacientes fumadores presentaban una evoluciónmás tórpida de la EC. La segunda parte del estudioan<strong>al</strong>izaba aquellos pacientes discordantes para eltabaquismo o para la enfermedad inflamatoria. En los89 pares discordantes para el tabaquismo, 66 tenían lamisma enfermedad (CU o EC en ambos hermanos). Sinembargo, en los 23 que tenían enfermedad diferente,en 21 pares el fumador tenía EC y el no fumador CU, loque significa un OR de 10,5, que es <strong>al</strong>tamente significativo(p < 0,0001). Otros análisis estadísticos llevados acabo en el trabajo no demostraban asociaciones (porejemplo, con el sexo o la loc<strong>al</strong>ización anatómica), lo queindica que la asociación con el tabaco es de gran potencia,puesto que incluso en números pequeños es muyintensa. Este estudio proporciona evidencia epidemiológicaque sugiere que: a) hay factores genéticos con unainfluencia mayor que el tabaquismo, puesto que en lamayoría de los pares discordantes para el tabaco amboshermanos coincidían en el tipo de enfermedad inflamatoria(en el 75% aproximadamente de los casos); b) eltabaco es un factor ambient<strong>al</strong> con una gran potenciapara modular el tipo de enfermedad, puesto que los ORde asociación son muy importantes, lo que explicaría lagran mayoría (90%) de las discordancias entre hermanos.Los datos serían, <strong>al</strong> fin, consistentes con un modelopoligénico en el que <strong>al</strong>gunos genes predispondrían aambas enfermedades, siendo determinantes para elfenotipo fin<strong>al</strong> otros genes y los factores ambient<strong>al</strong>esque interactúan, entre los cu<strong>al</strong>es el tabaco sería el másimportante de los identificados.Tabaco y enfermedad inflamatoria: mecanismosEs sabido que el tabaco es un complejo de unos 4.000compuestos; cu<strong>al</strong>quiera de ellos podría tener accionesbiológicas responsables de su acción en la genésis o elmantenimiento de enfermedad. Son peligrosos, comohabitu<strong>al</strong>mente sucede en la ciencia, los razonamientossimples. Así, por ejemplo, en los últimos años se hangener<strong>al</strong>izado los cigarrillos bajos en <strong>al</strong>quitrán, con filtrosde mayor c<strong>al</strong>idad, en un esfuerzo (<strong>al</strong> menos, así sedeclaraba) por reducir su capacidad tóxica y, por tanto,la carcinogénesis pulmonar. Sin embargo, los cigarrillosbajos en <strong>al</strong>quitrán se asocian <strong>al</strong> cáncer de pulmón con46 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Revisionesla misma fuerza que los cigarrillos con contenido muybajo o medio en <strong>al</strong>quitrán (11) . Aunque se carece de unaexplicación, parece que el fumador aspira más tabacocuando el contenido en <strong>al</strong>quitrán es menor y el filtromejor, puesto que tolera mejor su paso por las vías respiratorias<strong>al</strong>tas. Ello provoca que el humo llegue en máscantidad a los pulmones y, especi<strong>al</strong>mente, a la periferia,provocando probablemente más adenocarcinomas (11) .En cuanto a sus efectos en las enfermedades inflamatorias,se han propuesto teorías sobre presuntos efectosvasculares, sobre la producción de moco, sobre elsistema nervioso centr<strong>al</strong> (un efecto que estaría mediadopor el estrés psicológico y, presumiblemente, por elefecto inmunológico del estrés) o sobre los radic<strong>al</strong>eslibres, entre otros (7) . No es mi intención revisar exhaustivamenteestos mecanismos, para lo que refiero <strong>al</strong> lectora la referencia citada (7) . Sin embargo, sí que creonecesario señ<strong>al</strong>ar la debilidad de la argumentación demuchos de estos estudios, puesto que se encuentran<strong>al</strong>teraciones en modelos de EC o de CU, indistitamente,y se aplican a ambas enfermedades, cuando fisiopatológicamenteson diferentes y, lo que es másimportante, la relación con el tabaquismo es absolutamentediferente en ambas entidades.Entre los estudios disponibles, me gustaría señ<strong>al</strong>ar <strong>al</strong>gunoshechos que me parecen particularmente relevantes, tantopor la metodología de los trabajos como por su lógicafisiopatológica y, sobre todo, su buena adaptación a lasevidencias epidemiológicas. Y ello no ocurre de formaarbitraria. No podemos olvidar que el efecto del tabacosólo puede ser modulador, puesto que: a) muchos pacientescon EC no son fumadores activos ni pasivos; b) la CUaparece especi<strong>al</strong>mente en exfumadores, pero tambiénexiste en no fumadores; c) el volver a administrar tabacomejora de nuevo la enfermedad, en el caso de la CU.De los estudios disponibles, se pueden subrayar doshechos:a) Es probable que la nicotina sea el agente activo másimportante. De hecho, en la CU se ha comprobadoun efecto terapéutico de la nicotina pura (administradacomo t<strong>al</strong> y separada del resto de los componentesdel tabaco). Muchos de los efectos intestin<strong>al</strong>esatribuidos <strong>al</strong> tabaco se han probado en modelosexperiment<strong>al</strong>es en los que se ha utilizado comoagente activo la nicotina (por ejemplo, estudiandoefectos sobre el moco, sobre la motilidad intestin<strong>al</strong> osobre la producción loc<strong>al</strong> de interleucinas).b) Es probable que el mecanismo de acción (o losmecanismos) actúe a través del sistema inmunológico.De hecho, se han descrito asociaciones muy clarasdel tabaquismo a otras enfermedades inmunológicas(7) . Es más, se han descrito numerosos efectos deltabaco o de la nicotina sobre los mecanismos del sistemainmunológico (7) .Esta línea de trabajo nos lleva directamente a subrayardos estudios de extraordinario interés, ambospublicados en la revista Nature. Borovikova y cols.comprobaron, en un interesantísimo estudio publicadoen 2000 (12) , que la estimulación del nervio vago atenú<strong>al</strong>a respuesta inflamatoria a la endotoxina. En unaserie de experimentos, demostraron que la acetilcolina(mediador eferente vag<strong>al</strong>) inhibe de forma dosisdependientela liberación de TNFα y otras citocinasproinflamatorias, como IL1-b o IL-6 por parte de losmacrófagos (sistémicos y también loc<strong>al</strong>es) estimuladospor la presencia de liposacárido. Como se recordará,los receptores de acetilcolina son de dos grandes subtiposfarmacológicos: nicotínicos y muscarínicos. Enexperimentos sucesivos, los autores comprobaron queeste efecto sobre la liberación de TNFα por parte de losmacrófagos se reproducía con la nicotina, a dosismucho más bajas que las necesarias de acetilcolina omuscarina; y por el tipo de inhibidores que interrumpíanesta acción, parecía muy claro que el receptorimplicado era nicotínico. Estos efectos celulares secorrespondían con efectos in vivo mediados por el estímuloeléctrico del vago (que producía una clara disminuciónde los efectos loc<strong>al</strong>es y sistémicos de la administraciónde endotoxina), efectos que desaparecíantras la vagotomía. Aquí cabe res<strong>al</strong>tar que <strong>al</strong>gunosdatos ya mencionados en la década de los 50 habíandemostrado que, en anim<strong>al</strong>es experiment<strong>al</strong>es, la vagotomíamejoraba las colitis experiment<strong>al</strong>es, por lo quese llegó a proponer este tipo de denervación en el tratamientode la colitis en seres humanos.Wang y cols. (del mismo grupo) (13) han publicadorecientemente otro estudio en la misma revista, queno sólo confirma los datos anteriores sino que demuestraque el receptor implicado es nicotínico, y que lasubunidad α7 es crítica para esta acción, ampliandoaun más los experimentos resumidos en el párrafoanterior. En un editori<strong>al</strong> que comentaba este artículoen Lancet (14) , se señ<strong>al</strong>aba cómo <strong>al</strong>gunos procesos,como la enfermedad de Parkinson, <strong>al</strong>gunas granulomatosispulmonares, como la sarcoidosis, o la CU, sonejemplo de enfermedades menos frecuentes en fumadores,lo que se relaciona con un efecto modulador dela inmunidad que produciría el tabaco. Estos datoscoincidirían con los informados en otros modelos,incluyendo modelos experiment<strong>al</strong>es de colitis en losque se observaba cómo con la administración de nicotin<strong>al</strong>a colitis mejoraba, coincidiendo con una disminuciónloc<strong>al</strong> de la concentración de varias de las interleucinasproinflamatorias (7) .El problema con este modelo, en lo que a las enfermedadesinflamatorias se refiere, reside en que los efectosdescritos sugieren que, <strong>al</strong> menos a las dosis estudiadas,la nicotina produciría una modulación de lainflamación que disminuiría la producción de TNFα yde otras citocinas implicadas en la vía Th1 de la infla-47 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
mación. Es bastante evidente que este mecanismo nocoincide en absoluto con nuestros conocimientosactu<strong>al</strong>es sobre la EC. Hay bastantes datos de que, seacu<strong>al</strong> sea el desencadenante (y probablemente sonvarios), la <strong>al</strong>teración inmunitaria presente en la EC esmodulada por una activación mantenida y excesiva dela vía Th1, modelo que ha llevado incluso <strong>al</strong> desarrollode líneas de tratamiento efectivas en la clínica, como elinfliximab. Parece que un agente que disminuyera laproducción de TNFα, IL-6 y otras citocinas implicadasen esta vía de amplificación de la inflamación, deberíamejorar la EC y no empeorarla. Por ello, parece pocoprobable que el efecto nicotínico descrito en los estudioscitados explique completamente las acciones deltabaco en las <strong>EII</strong>. Estos datos serían más compatiblescon un efecto beneficioso sobre la CU o perjudici<strong>al</strong>sobre la tuberculosis, entidad en la que la respuestadel TNFα es esenci<strong>al</strong> para la defensa frente <strong>al</strong> microorganismo,que con el efecto perjudici<strong>al</strong> sobre la EC.Quizás, la línea más productiva de trabajo sería la deestudiar el efecto del tabaco en modelos experiment<strong>al</strong>es,aunque en una revisión de la literatura sorprendeel escaso número de estudios disponible frente a otrasáreas. En este aspecto destacan dos artículos publicadosconsecutivamente en Gastroenterology en 1999,que creo merecen una revisión más det<strong>al</strong>lada.En el primero de ellos, G<strong>al</strong>eazzi y cols. (15) utilizan unmodelo de colitis inducido por ácido dinitrobenzenosulfónico(DNBS), cuyas características corresponden, <strong>al</strong>menos parci<strong>al</strong>mente, a lo que sería una enfermedad deCrohn en humanos (16) . Las ratas eran expuestas <strong>al</strong>humo de cigarrillo simulando lo que ocurre en el serhumano, porque se les administraba el humo a travésde un dispositivo en una cámara cerrada y de formaintermitente (como si fumaran cigarrillos). En los diferentesgrupos de anim<strong>al</strong>es, y con diferentes dosis en unprotocolo experiment<strong>al</strong> muy bien definido, los autoresdemuestran que la exposición <strong>al</strong> humo aumenta latoxicidad del DNBS, favoreciendo la aparición de cambiosmicroscópicos, bioquímicos y macroscópicos en lamucosa. En otra serie de experimentos, los autoresconfirman que la administración de nicotina por víaor<strong>al</strong> consigue, si las dosis son <strong>al</strong>tas, reproducir los efectosdel humo inh<strong>al</strong>ado. Pero de forma todavía másimportante, demuestran que administrando hexametonio(un bloqueante de los receptores nicotínicos) seimpide la acción del humo de tabaco inh<strong>al</strong>ado sobre elmodelo de colitis. Este estudio, por tanto, confirma enun modelo experiment<strong>al</strong> que el tabaco tiene efectosnocivos sobre un modelo de colitis similar a la EC, y quees muy probable (como señ<strong>al</strong>ábamos más arriba) queel agente activo más importante sea la nicotina.En otro estudio, Guo y cols. (16) demostraban cómo otrosistema de administración de humo de tabaco (en estecaso de forma continua y, por lo tanto, de forma similar<strong>al</strong> fumador pasivo) agravaba en ratas la colitis porTNBS, un modelo muy similar a la enfermedad deCrohn en su desarrollo y en las citocinas implicadas(habitu<strong>al</strong>mente es tomado como modelo de Th1). Esmás, demostraban que estos efectos podían prevenirsede diversas formas un tanto inespecíficas, como laadministración de ciclosporina, de inhibidores de laiNOS-sintetasa o de inhibidores de los radic<strong>al</strong>es libres,todo ello previsible, porque los mediadores fin<strong>al</strong>es sonsimilares en todos los modelos.Como indica Rachmilewitz en un editori<strong>al</strong> que acompañaa estos artículos (17) , ambos modelos son típicamenteTh1, como la EC, y en ambos el tabaco agravaclaramente la situación, bien sea administrado deforma intermitente, bien sea de forma continua, locu<strong>al</strong> encaja con los datos epidemiológicos que sugierenque en las <strong>EII</strong> clínicas se puede demostrar asociación<strong>al</strong> fumador activo (modelo discontinuo) o pasivo(modelo continuo).Estos datos, considerados en su conjunto, son difícilesde interpretar. Todos los estudios coinciden en señ<strong>al</strong>arque el tabaco tiene un efecto inmunomodulador, muyprobablemente mediado por efectos nicotínicos. Sinembargo, parece difícil conciliar los datos quedemuestran que la estimulación vag<strong>al</strong> reduce la capacidadde producción de TNFα por el macrófago (datoque podría relacionarse con el efecto tremendo quetiene sobre la mort<strong>al</strong>idad de la tuberculosis el tabaquismo)con los estudios que demuestran, en modelostípicamente Th1 (como el de TNBS), que el tabaquismoagrava la lesión, aparentemente por un efecto dela nicotina.F<strong>al</strong>ta, por tanto, todavía mucho por aclarar en cuanto<strong>al</strong> efecto del tabaco y sus componentes en la fisiopatologíade las <strong>EII</strong>; y es probable que, en los próximosaños, los estudios sobre modelos experiment<strong>al</strong>es aclarensignificativamente la situación.Tabaco y enfermedades inflamatorias:consecuencias clínicasEn la EC no quedan muchas dudas. Debemos dedicarel máximo esfuerzo a conseguir que el paciente y susfamiliares dejen de fumar. El efecto negativo del tabaquismoestá comprobado en numerosos estudiosexperiment<strong>al</strong>es, clínicos y epidemiológicos. Si a elloañadimos los efectos deletéreos sobre el resto deórganos (que hemos esbozado muy someramente enla introducción), podemos concluir que uno de nuestrosgrandes f<strong>al</strong>los en el manejo puede ser olvidarnosdel tabaco. El abandono del hábito tabáquico debeapoyarse con todos los medios necesarios, y pareceque el uso de bupropión es claramente más efectivoque el placebo para facilitar el ámbito tabáquico.Curiosamente, y por <strong>al</strong>gunas observaciones clínicasaisladas, se ha sugerido que el bupropión podría ser48 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Revisionesun agente activo que disminuyera la actividad de laenfermedad de Crohn (18,19) . Aunque no tenemos datoscontrolados, ello sugiere que <strong>al</strong> menos no parece unagente perjudici<strong>al</strong> para la propia enfermedad. Resultadifícil justificar clínica e incluso éticamente el dedicarleun gran esfuerzo de investigación y económico, si eleliminar el tabaco podría tener tanta eficacia comolos tratamientos inmunomoduladores o m<strong>al</strong> llamadosbiológicos.En la CU, la situación es más compleja. Es frecuente oírargumentar a favor de utilizar el tabaco como agenteterapéutico en la enfermedad, <strong>al</strong> menos en <strong>al</strong>gunoscasos. Sin embargo, el efecto fin<strong>al</strong> sobre la s<strong>al</strong>ud delpaciente no puede ser sino negativo, s<strong>al</strong>vo casos excepcion<strong>al</strong>es.Es más, un estudio muy reciente confirma queel tabaco es un factor de riesgo para el cáncer decolon. También resulta éticamente muy difícil de justificarrecomendarle <strong>al</strong> paciente fumar y, simultáneamente,llevar a cabo complejos y caros programas devigilancia para detectar precozmente el cáncer decolon.Nuestro objetivo debería ser que el tabaco sólo fuerautilizado en el laboratorio, tanto para mejorar nuestroconocimiento sobre la fisiopatología de estas enfermedades,como para encontrar nuevos caminos de tratamiento.Sin embargo, no debemos abandonar nuestroesfuerzo para conseguir una sociedad sin tabaco, un<strong>al</strong>ucha que a veces parece vencida, gracias a la hábilpropaganda de las compañías tabaqueras, pero que,por el momento, vamos perdiendo.BIBLIOGRAFÍA1. Ezzati M, López AD, Rodgers A, Hoorn SV, Murria CJL and theComparative Risk Assesment Collaborating Group. Selected major riskfactors an glob<strong>al</strong> and region<strong>al</strong> burden of disease. Lancet 2002; 360:1347-1360.2. Ezzati M, Lopez AD. Estimates of glob<strong>al</strong> mort<strong>al</strong>ity attributable to smokingin 2000. Lancet 2003; 362: 847-852.3. Schroeder SA. Tobacco control in the wake of the 1998 MasterSettlement Agreement. N Engl J Med 2004; 350: 293-301.4. Quantifying selected major risks to he<strong>al</strong>th. World He<strong>al</strong>th Report 2002.Geneva: World He<strong>al</strong>th Organization, 2002. (Acceso 10 de enero 2004,en http://www.who.int/whr/2002/Chapter4.pdf).5. Hughes JR, Hatsukami DK, Mitchell JE, Dahlgren LA. Prev<strong>al</strong>ence of smokingamong psychiatric outpatients. Am J Psychiatry 1986; 143: 993-997.6. Harries AD, Baird A, Rhodes J. Non-smoking: a feature of ulcerative colitis.Br Med J 1982; 284: 706.7. Agraw<strong>al</strong> A, Rhodes JM. Smoking and IBD. IBD Monitor 2003; 4: 114-119.8. Sandborn WJ. Nicotine therapy for Ulcerative Colitis: a review of ration<strong>al</strong>e,mechanisms, pharmacology and clinic<strong>al</strong> results. Am J Gastroenterol1999; 94: 1161-1171.9. Arnott ID, McNeill G, Satsangi J. An an<strong>al</strong>ysis of factors influencing shorttermand sustained response to infliximab treatment for Crohn's disease.Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1451-1457.10. Bridger S, Lee JCW, Bjarnason I, Lennard-Jones JE, Macpherson AJ. Insiblings with similar genetic susceptibility for inflammatory bowel disease,smokers tend to develop Crohn´s disease and non-smokers developulcerative colitis. Gut 2002; 51:21-25.11. Harris JE, Thun MJ, Mondul AM, C<strong>al</strong>le EE. Cigarette tar yields in relationto mort<strong>al</strong>ity from lung cancer in the cancer prevention study II prospectivecohort, 1982-1988. BMJ 2004; 328: 72-80.12. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR,Wang H et <strong>al</strong>. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatoryresponse to endotoxin. Nature 2000; 405: 458-462.13. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S et <strong>al</strong>.Nicotinic acetylcholine receptor a7 subunit is essenti<strong>al</strong> regulator ofinflammation. Nature 2003; 421: 384-388.14. Floto RA, Smith KG. The vagus nerve, macrophages, and nicotine.Lancet 2003; 361: 1069-1071.15. G<strong>al</strong>eazzi F, Blennerhassett PA, Bosheng Q, O’Byrne PM, Collins SM.Cigarette smoke aggravates experiment<strong>al</strong> colitis in rats.Gastroenterology 1999; 117: 877-883.16. Guo X, Wang WP, Ko JKS, Cho CH. Involvement of neutrophils and freeradic<strong>al</strong>s in the potentiating effects of passive cigarette smoking oninflammatory bowel disease in rats. Gastroenterology 1999; 117: 884-892.17. Rachmilewitz D. On smoking, rats, and inflammatory bowel disease.Gastroenterology 1999; 117: 1008-1011.18. Kast RE, Altschuler EL. Remission of Crohn´s disease on bupropion.Gastroenterology 2001; 121: 1260-1261.19. Kane SV, Altschuler EL, Kast RE. Crohn´s disease remission on bupropion.Gastroenterology 2003; 125: 1290.49 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Apendicitis y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>A. ObradorHospit<strong>al</strong> Son Dureta. P<strong>al</strong>ma de M<strong>al</strong>lorcaEste trabajo se presentó en el Symposium “Factores ambient<strong>al</strong>es en la patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>”celebrado el 16 de enero de 2004 en Sevilla.No está claramente establecida la etiología de la enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong>, pero se acepta gener<strong>al</strong>menteque debe haber factores genéticos –especi<strong>al</strong>menteen la enfermedad de Crohn (por ejemplo, elgen NOD2 y variantes)– y ambient<strong>al</strong>es que contribuyana su desarrollo. El factor ambient<strong>al</strong> más estudiado, eltabaco, es el más conocido y tiene además la particularidadde ejercer un efecto divergente. Así, el tabacoes un factor protector en la colitis ulcerosa y un factorde riesgo de la enfermedad de Crohn.En los últimos años han aparecido diferentes trabajos,especi<strong>al</strong>mente epidemiológicos, que han tratado deestablecer la posible relación entre la apendicectomía yla enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. Asimismo, variosmodelos experiment<strong>al</strong>es han ofrecido plausibilidad biológicaa los h<strong>al</strong>lazgos epidemiológicos. Ciertamente,quedan muchos puntos por aclarar en esta posible relación,que nos puede ayudar a entender mejor el papeldel apéndice como órgano inmunológico tanto en laspersonas sanas como en las que padecen enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong>. El apéndice cec<strong>al</strong> ha sido consideradocomo un vestigio remanente de la evolución dela especie humana hasta hace relativamente poco tiempo,mientras que en los últimos años han aparecidomuchos trabajos que han observado una fuerte relacióninversa entre la apendicectomía y la aparición de la colitisulcerosa. La asociación entre enfermedad de Crohn yapendicectomía es menos clara, y el estudio de esta asociaciónse complica si tenemos en cuenta que puedehaber una clínica similar entre una apendicitis aguda yun brote de enfermedad de Crohn ileocec<strong>al</strong>. En variosmodelos anim<strong>al</strong>es, la apendicectomía previene o mejorael curso de la colitis. En esta revisión expondremos losdiferentes trabajos, especi<strong>al</strong>mente los más recientes, quehan aportado datos interesantes sobre esta cuestión.El apéndice norm<strong>al</strong> del género humano, a semejanzadel de los conejos, deriva embriológicamente del ciegoy se caracteriza por tener una gran cantidad de folículoslinfoides y centros germin<strong>al</strong>es (Tabla I). Constituyeun pequeño porcentaje del tejido linfoide asociado <strong>al</strong>tracto digestivo, comparado con la importancia quetiene el apéndice en el conejo. Se sabe que el apéndicedel conejo es un órgano linfoide primario importantey que es capaz de restaurar los folículos linfoidesesplénicos por migración linfocitaria después de la irradiaciónesplénica. Además, puede actuar conjuntamentecon la médula ósea para regenerar la respuestaesplénica con anticuerpos contra los eritrocitos de carnero.Fin<strong>al</strong>mente, el apéndice de conejo constituye unlugar importante para el desarrollo de la respuesta primariade anticuerpos (1) .Los estudios del apéndice humano son más limitados yno se conocen muchas de las propiedades estudiadas enel conejo. Sabemos, sin embargo, que contiene menoscélulas T (19-50%) que B, y una proporción elevada deprecursores de las células plasmáticas de inmunoglobulinasA (IgA + ), ya que entre el 75 y el 90% de las célulasplasmáticas de la lámina propia son IgA + . Aunque lascélulas T son menos numerosas, se piensa que las célulasT-helper CD4 juegan un papel cruci<strong>al</strong>, proporcionandola señ<strong>al</strong> necesaria de co-estimulación para la selección yexpansión clon<strong>al</strong> de las células B. Algunas de estas célulaspueden estimular posteriormente a las células B paraque produzcan interleuquina 4 (IL-4) (2,3) .Apendicitis y apendicectomía en la poblacióngener<strong>al</strong>La definición y la etiología de la apendicitis siguentodavía sin estar definitivamente establecidas.Estudios recientes indican que los pacientes con apendicitisaguda clásica y los pacientes con síntomas deapendicitis, pero que no tienen inflamación apendicular,presentan niveles elevados similares de citocinasproinflamatorias, como el factor de necrosis tumor<strong>al</strong> α(TNF-α) y la IL-2, en el tejido apendicular. Sin embargo,en los apéndices de las apendicectomías incident<strong>al</strong>esno se aprecia una elevación de estas citocinas (4) . Estosaspectos son relevantes para poder interpretar correctamentelos estudios que utilizan los informes de <strong>al</strong>taTabla I. Características del apéndice cec<strong>al</strong> humano- Deriva embriológicamente del ciego- Contiene más células B que T- Folículos linfoides múltiples y centros germin<strong>al</strong>es- No involuciona con la edad- Puede estar inflamado como lesión distante en la colitis ulcerosa50 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Revisioneso los estudios histopatológicos como punto fin<strong>al</strong> paradefinir la apendicitis. Todo ello puede indicar que, demanera similar a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>,el apéndice puede mostrar un abanico de actividadpatológica que se encuentra influenciado por factoresambient<strong>al</strong>es y del huésped.Un estudio publicado hace unos años ha demostradoque la resolución espontánea de la apendicitis puedeser relativamente habitu<strong>al</strong>. Sin embargo, esta evoluciónestaría limitada a un subgrupo de pacientes con apendicitisno perforante, que está relacionada con la edad(con un pico máximo entre los 10-14 años de edad), esmás frecuente en varones y muestra una disminuciónde la incidencia (5) . Contrariamente, la apendicitis perforantemuestra una distribución por edades más constantey no ha disminuido su incidencia, aunque muestrauna cierta predilección por los varones. Estudiosrecientes muestran que las tasas de apendicitis podríanhaber <strong>al</strong>canzado un nivel de meseta en las poblacioneseuropeas y americanas; en cambio, la frecuencia deapendicectomías habría <strong>al</strong>canzado un plateau en losaños cincuenta y podría haber disminuido lentamentedesde entonces, debido a la mejora del diagnóstico, <strong>al</strong>a mayor utilización de antibióticos y a una disminuciónsignificativa de las apendicectomías incident<strong>al</strong>es (6-8) .El posible efecto perjudici<strong>al</strong> de la apendicectomía enseres humanos se ha estudiado preferentemente desdeel punto de vista del riesgo de cáncer. Sin embargo,diferentes estudios poblaciones no han mostrado ningúnefecto en este sentido (9,10) . El posible efecto de laamigd<strong>al</strong>ectomía y la apendicectomía en las enfermedadesmediadas inmunológicamente, como la artritis reumatoide,la esclerosis múltiple y la enfermedad celíaca,se ha estudiado con trabajos epidemiológicos de casosy controles que no han logrado establecer ningunarelación (11,12) . Por ello, los posibles efectos inmunológicosde la apendicectomía en los seres humanos han sidoprácticamente ignorados. En cambio, hay mucha informaciónsobre el importante papel inmunológico quetiene el apéndice en los anim<strong>al</strong>es. En el conejo, la apendicectomíaneonat<strong>al</strong> reduce significativamente lainmunidad de la mucosa intestin<strong>al</strong>, con reduccionesimportantes de las inmunoglogulinas IgA, IgG e IgMintestin<strong>al</strong>es, y con una depleción de la respuesta de IgAe IgG específica para ovo<strong>al</strong>búmina, tanto intestin<strong>al</strong>como sérica. Además, se produce una pérdida de pesoimportante en los anim<strong>al</strong>es apendicectomizados enrelación con los no apendicectomizados. Fin<strong>al</strong>mente, lasupervivencia también es menor en los apendicectomizados(13) . Estos resultados indican que el apéndice delconejo juega un papel fundament<strong>al</strong> a la hora de proporcionara la lámina propia intestin<strong>al</strong> precursores decélulas plasmáticas, especi<strong>al</strong>mente de las que producenIgA. El apéndice de los humanos y de los conejos (adiferencia del de otros anim<strong>al</strong>es) no involuciona con laedad y presenta una distribución de IgA, IgM e IgGsimilar. A diferencia del apéndice del conejo y del papelque tiene en la regulación de las células B, el apéndicede ratón contiene cantidades importantes de precursoresde células T CD4, CD8 y B220.Apendicitis y apendicectomía en pacientes concolitis ulcerosaLa colitis ulcerosa proporciona un ejemplo de apendicitisasintomática o mínimamente sintomática que se puederesolver espontáneamente. Diferentes estudios patológicoshan confimado que la lesión s<strong>al</strong>teada periapendicularque se ha descrito en <strong>al</strong>gunos casos de colitis dist<strong>al</strong> ode proctitis puede ser un marcador de inflamación apendicular.Se discute si este h<strong>al</strong>lazgo puede indicar enfermedadrefractaria. La inflamación apendicular tienecaracterísticas histológicas similares a las de la colitis ulcerosay puede persistir hasta en un 48% de los pacientesen que se ha re<strong>al</strong>izado una colectomía por enfermedadrefractaria (14-17) . Con todo, la información disponible noes completa y desconocemos la prev<strong>al</strong>encia exacta deesta <strong>al</strong>teración apendicular en la colitis ulcerosa, asícomo su papel en la historia natur<strong>al</strong> de esta enfermedad.Un estudio prospectivo de la apendicectomía laparoscópicaen pacientes con colitis dist<strong>al</strong> refractaria ha puestode manifiesto que la afectación apendicular asociada a lacolitis es muy específica (100%), pero muy poco sensible(24%) (18) . Es posible también que la lesión apendicularsea anterior a la colitis ulcerosa.Es interesante señ<strong>al</strong>ar que la frecuencia de apendicectomíasen los pacientes con colitis ulcerosa es significativamenteinferior a la de los grupos de control. Almenos, hay 29 estudios que han investigado la posiblerelación entre apendicectomía y colitis ulcerosa, incluidosdos grandes estudios de cohortes y 27 de casos ycontroles (19-47) . Entre los estudios de casos y controles,23 han observado una relación negativa entre apendicectomíay colitis ulcerosa, y un metaanálisis recientemuestra una odds ratio de 0,307 a favor de la apendicectomía(48) . Del tot<strong>al</strong> de 29 estudios, 25 muestran significaciónestadística sólo si se tienen en cuenta lospacientes en que la apendicectomía se re<strong>al</strong>izó antesdel diagnóstico de colitis ulcerosa. Un análisis de lasvariables que pueden estar relacionadas con la protecciónque proporciona la apendicectomía indica que lospacientes en que la cirugía se re<strong>al</strong>izó antes de los 20años, y los que presentan inflamación intraabdomin<strong>al</strong>en el momento de la apendicectomía (como apendicitiso adenitis mesentérica), son los que tienen mayorgrado de protección.Se sabe que los estudios de casos y controles puedentener ciertos sesgos tanto en la selección de casos ycontroles como en la v<strong>al</strong>oración de la exposición (eneste caso, la apendicectomía). Los estudios con basehospit<strong>al</strong>aria tienden a recoger casos con enfermedadesmás graves, y ello puede influir en la frecuencia de laapendicectomía. Los controles hospit<strong>al</strong>arios también51 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
RevisionesTabla II. Impacto de la apendicectomía en la historia natur<strong>al</strong> de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de CrohnColitis ulcerosaEnfermedad de CrohnVentajas Desventajas Ventajas DesventajasMenos recidivas Aumento extensión Retraso inicio enfermedad Mayor riesgo cirugíaMenos inmunosupresiónPosible riesgo de colangitisMenos colectomíaesclerosante primariaRetraso inicio enfermedadpueden tener sesgos. Estos sesgos se pueden evitar conestudios de cohortes poblacion<strong>al</strong>es, usando casos incidentesy controles debidamente seleccionados y representativosde la población gener<strong>al</strong>. A pesar de estosinconvenientes, parece claro que la apendicectomía yla apendicitis quirúrgica proporcionan un protecciónsignificativa contra el desarrollo de colitis ulcerosa.Recientemente han aparecido informaciones sobre elposible impacto clínico de la apendicectomía en relacióncon la historia natur<strong>al</strong> de la colitis ulcerosa. En la Tabla IIse encuentra resumido este posible impacto, tanto en lacolitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn. Unestudio japonés ha observado una frecuencia de recurrenciamucho menor (57,1%) en el grupo con apendicectomíaque en el grupo de control sin apendicectomía(78,6%, p < 0,05) (21) . En este estudio se habían controladolas posibles variables de confusión, como edad, sexo,duración de la enfermedad, tabaquismo y tratamientomédico previo. Estos resultados se han visto confirmadospor dos estudios posteriores, que demuestran unareducción significativa de la necesidad de inmunosupresióny de colectomía en los pacientes con apendicectomía(19,20) . Además, la frecuencia de apendicectomías previasen el grupo de colitis grave fue mucho más baja queen el grupo glob<strong>al</strong> de colitis ulcerosa. Otra característicarelevante es el retraso que presenta el inicio de la colitisulcerosa en los pacientes con apendicectomía. Hay tresestudios que muestran una tendencia hacia una mayorextensión de la enfermedad (sin llegar a la significaciónestadística) en los pacientes con apendicectomía previa.La información disponible sobre el efecto de la apendicectomíaen el curso de la colitis ulcerosa, cuandoésta se ha iniciado, no es muy amplia. Hay un caso descritode colitis dist<strong>al</strong> y afectación periapendicular, contres años de evolución sin tratamiento, en el que sere<strong>al</strong>izó una apendicectomía y la enfermedad cesó ensu actividad, permaneciendo tres años en remisióncompleta (hasta el momento de la publicación) (49) . Hayuna pequeña serie sueca con seis casos que no muestranmejoría después de la apendicectomía, aunqueninguno presentaba lesiones inflamatorias en el apéndicey la enfermedad era prolongada en todos loscasos (50) . Un estudio prospectivo, citado anteriormente,en el que se re<strong>al</strong>izaron apendicectomías en pacientescon colitis dist<strong>al</strong> refractaria y estreñimiento proxim<strong>al</strong>,permitió observar una mejoría de la actividad bas<strong>al</strong> dela enfermedad, una mejoría de la actividad endoscópicay una disminución de la necesidad de medicación.Efecto de la apendicectomía en los modelosanim<strong>al</strong>es de colitis ulcerosa (Tabla III)El modelo de colitis del ratón knockout del receptor αde las células T (TCR-α) proporciona datos que refuerzanlos h<strong>al</strong>lazgos epidemiológicos. Un estudio hademostrado que la resección de un parche cec<strong>al</strong>, quese considera que puede ser equiv<strong>al</strong>ente <strong>al</strong> apéndicehumano, re<strong>al</strong>izada entre las 3 y 5 semanas de edad,evita el desarrollo de colitis. Sin embargo, si estaresección se re<strong>al</strong>iza en un ratón mayor, cuando tienemás de 6 semanas, es mucho menos efectiva para prevenirla colitis (51) . Otro efecto de la apendicectomíaprecoz es que se disminuye el número de células de losganglios linfáticos mesentéricos (MNL). En el modelode ratón con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> TCRα-/- , se ha observado un número elevado de células enlos ganglios linfáticos mesentéricos y se sabe que estehecho está relacionado con la migración de estas célulasdesde el tracto gastrointestin<strong>al</strong> hasta los ganglios.Por todo ello, se piensa que el apéndice puede ser unlugar importante para la formación de las células quese relacionan con el desarrollo de la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong>. Estos mismos trabajos han descritoque el tejido linfoide del apéndice de los roedores essimilar <strong>al</strong> de las placas de Peyer de los mismos anim<strong>al</strong>es,aunque la proliferación de las células linfoides esdos veces superior en el apéndice que en las placas dePeyer. Estos h<strong>al</strong>lazgos sugieren que el apéndice de losroedores, lo mismo que las placas de Peyer, puedenparticipar en el reconocimiento de los antígenos lumin<strong>al</strong>es.Tabla III. Impacto de la apendicectomía en los modelos anim<strong>al</strong>esModelo Intervención ResultadoConejo apendicectomía (neonat<strong>al</strong>) Disminución de los niveles IgA, e IgG intestin<strong>al</strong>esDisminución de la respuesta inmune antígeno-específicaTCR-α ratón Knockout apendicectomía (< 4 semanas) Protege de la colitisColitis ratón DSS apendicectomía Mejora/retrasa inicio colitisRatón Ipr apendicectomía Retrasa inicio lupus52 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
RevisionesOtros datos que refuerzan el papel de la apendicectomíacomo factor protector de la colitis ulcerosa provienen delmodelo de colitis en el ratón tratado con dextrano sulfatosódico (DSS) (52) . En este modelo se comprueba que laapendicectomía, pero no la esplenectomía, motiva uninicio retardado de la colitis y una disminución significativade la actividad inflamatoria de la enfermedad. Lamayor diferencia entre este modelo y los estudios clínico-epidemiológicoses la ausencia de apendicitis macroscópicaen los roedores. A pesar de ello, se consigue en losmodelos anim<strong>al</strong>es una protección mediante la apendicectomía,lo que puede estar relacionado con una inflamaciónde bajo grado que en re<strong>al</strong>idad está presente,aunque no se pueda detectar macroscópicamente; además,el apéndice mismo (<strong>al</strong> margen de la inflamación)puede actuar como lugar donde se inicie la respuestainmunológica mucosa frente a la flora entérica.Apendicitis y apendicectomía en los pacientes con ECLos datos referidos a la posible relación entre la enfermedadde Crohn y la apendicectomía son menores ymenos consistentes que los comentados en el apartadode la colitis ulcerosa. En una serie de 27 casos de pacientescon enfermedad de Crohn, se an<strong>al</strong>izaron histológicamentelos apéndices y se pudo comprobar que lainflamación apendicular era similar a la enfermedad dela pared intestin<strong>al</strong> en el 48% de los casos, pero sólo enel 5% presentaban granulomas. La afectación porenfermedad de Crohn limitada <strong>al</strong> apéndice cec<strong>al</strong> es rarade manera un tanto llamativa, debido a su contenidoinmunológico y a la proximidad con el íleon termin<strong>al</strong>.Los estudios re<strong>al</strong>izados en la enfermedad de Crohn conrelación a la apendicectomía son similares a los comentadosen el apartado de colitis ulcerosa. Inici<strong>al</strong>mente, losestudios no tuvieron en cuenta el posible sesgo de clasificaciónde la afectación por enfermedad de Crohn, quesimulaba una apendicitis aguda, por lo que este posiblefactor de confusión se ignoró o no se controló adecuadamente.Como mínimo, hay 16 estudios que investiganla posible relación entre la enfermedad de Crohn (con osin casos de colitis ulcerosa) y la apendicectomía. Haydos estudios que muestran una asociación negativaentre la enfermedad de Crohn y la cirugía (19,38) , 12 nomuestran ninguna relación (24-26,28,31,32,34,36,41,43-45) y dos estudiosmuestran una asociación positiva dependiendo dela edad, el sexo y la indicación de la apendicectomía (53,54) .De los 12 estudios que no muestran ninguna significaciónestadística, cinco indican que la frecuencia de laapendicectomía en los pacientes con enfermedad deCrohn puede estar indebidamente elevada debido a unerror de clasificación; tres muestran una OR inferior a 1para la enfermedad de Crohn, y uno de los 12 estudiosdescribe un riesgo reducido de enfermedad de Crohn enlos pacientes con apendicectomía re<strong>al</strong>izada antes de los20 años de edad. El posible error de clasificación de loscasos de apendicitis se ve reforzado si tenemos en cuentaque hay un porcentaje elevado de casos en los cu<strong>al</strong>esla apendicectomía se re<strong>al</strong>izó sólo 1-5 años antes deldiagnóstico de la enfermedad de Crohn y, además, porla fuerte correlación existente entre apendicectomía yenfermedad loc<strong>al</strong>izada en la zona ile<strong>al</strong> o ileocec<strong>al</strong>.Uno de los estudios de cohortes proporciona datos convincentessobre el incremento de riesgo que supone laapendicectomía para el desarrollo posterior de unaenfermedad de Crohn (53) . Este hecho es todavía significativocuando el seguimiento se inicia a los 10 años de lacirugía. Este estudio sueco, con una cohorte de más de200.000 personas apendicectomizadas y otra cohorte dela misma magnitud procedente de la población gener<strong>al</strong>,encuentra también una asociación intensa entre la apendicitisperforante como “punto fin<strong>al</strong> quirúrgico fuerte” yla enfermedad de Crohn, y también la cirugía en laenfermedad de Crohn. Sin embargo, hay <strong>al</strong>gunas inconsistencias,incluyendo un efecto protector significativocontra el desarrollo de la enfermedad de Crohn en lospacientes en que se re<strong>al</strong>izó la apendicectomía antes delos 10 años de edad. Aunque los números son pequeñosen este subgrupo, el resultado es plausible biológicamentey encaja en aquello que hemos apuntado <strong>al</strong>hablar de la colitis ulcerosa y los modelos experiment<strong>al</strong>es.El otro estudio de cohortes no observa ningún incrementoen la frecuencia de enfermedad de Crohn en lospacientes con apendicitis perforante (43) . Los varones nopresentan un aumento tan elevado del riesgo de enfermedadde Crohn después de la apendicectomía como elque tienen las mujeres, excepto en las categorías másindefinidas y menos plausible biológicamente de “otrosdiagnósticos” y dolor abdomin<strong>al</strong> no específico.Los dos estudios de casos y controles que encuentranuna asociación significativamente negativa entreapendicectomía y enfermedad de Crohn intentan evitarespecíficamente el error de clasificación debido aun diagnóstico erróneo revisando la histología de laspiezas quirúrgicas de los pacientes con resección ileocec<strong>al</strong>(19,38) . Estos estudios proporcionan datos clínicos afavor de la relación negativa con la enfermedad deCrohn y la apendicectomía. Así, los pacientes apendicectomizadostienen un retraso en el comienzo de laenfermedad de Crohn y, además, se observa una tasade apendicetomías significativamente inferior en losfamiliares de primer grado <strong>al</strong> compararlos con ungrupo de control poblacion<strong>al</strong> (38) .Hipótesis para explicar el efecto protector o deriesgo de la apendicectomíaSe apuntan cuatro hipótesis posibles para explicar laasociación negativa entre la apendicectomía y la colitisulcerosa:1)La “apendicitis quirúrgica” o la “adenitis mesentérica”puede <strong>al</strong>terar la respuesta inmune de la mucosa, de t<strong>al</strong>manera que se protege de la inflamación intestin<strong>al</strong>.2)Los pacientes que desarrollan colitis ulcerosa tienenmenor predisposición a desarrollar apendicitis aguda53 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
debido a diferencias de mucinas, motilidad, respuestainmune y otras características genéticas.3)Un agente infeccioso o un antígeno sin identificar,que contribuye a la patogénesis de la colitis ulcerosa,reside en el apéndice de los individuos predispuestos.4)La apendicectomía protege inmunológicamente dela colitis ulcerosa.La primera hipótesis se ve reforzada por los resultadosdel estudio sueco, en el cu<strong>al</strong> la protección frente a lacolitis ulcerosa sólo se consigue si la apendicectomía sere<strong>al</strong>iza antes de los 20 años, y en el que hay apendicitiso adenitis mesentérica en el momento de la intervención(40) . Sin embargo, si tenemos en cuenta la apendicectomíacomo único criterio para entrar en el estudio,los autores no son capaces de determinar si laapendicitis o la adenitis mesentérica sola proporcionaríael efecto protector. Especi<strong>al</strong>mente relevante paraesta hipótesis es la frecuencia de resolución espontáneade la apendicitis, que se cree que es elevada. Esteestudio, aunque refuerza la primera hipótesis, tampocoes incompatible con el resto.La segunda hipótesis ha recibido el soporte de diferentesestudios de casos y controles y de un extensoestudio de gemelos, que han documentado una predisposiciónfamiliar para la apendicitis, especi<strong>al</strong>mentela infantil (55-57) . Estos estudios también pueden explicarque la frecuencia de la apendicectomía en la colitisulcerosa y en los familiares de primer grado de losenfermos sea inferior a la encontrada en los controlespoblacion<strong>al</strong>es. Los factores genéticos pueden influenciarla composición de las mucinas intestin<strong>al</strong>es, losmecanismos inmunológicos innatos y la motilidadintestin<strong>al</strong>, y todo ello tiene un efecto directo e indirectoen las bacterias intestin<strong>al</strong>es.La tercera hipótesis no tiene soporte clínico ni experiment<strong>al</strong>,a pesar de los esfuerzos de investigación re<strong>al</strong>izadosen este sentido (58) .La hipótesis fin<strong>al</strong> sugiere un papel inmunológico delapéndice y ha recibido el soporte indirecto de tresestudios, que han mostrado una disminución significativade la gravedad de la colitis ulcerosa en los pacientescon apendicectomía de acuerdo con la edad de iniciode la enfermedad, la frecuencia de recidivas, lanecesidad de inmunosupresión y la frecuencia decolectomía. Ya se han comentado los modelos experiment<strong>al</strong>esque refuerzan esta hipótesis.Resumiendo, podríamos decir que los múltiples estudiosque han investigado la relación entre el apéndicecec<strong>al</strong>, la apendicectomía y la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong> han abierto una puerta en la patogénesis deestos complejos procesos. La apendicectomía precozproporciona protección frente <strong>al</strong> desarrollo y progresiónde la colitis ulcerosa, mientras que su papel enrelación con la enfermedad de Crohn resulta menosclaro. Estos estudios han puesto de manifiesto tambiénla f<strong>al</strong>ta de conocimientos sobre los posibles efectosinmunológicos de una intervención muy habitu<strong>al</strong>,desde hace muchos años, en el mundo desarrollado.BIBLIOGRAFÍA1. Weinstein PD, Anderson AO, Mage RG. Rabbit IgH sequences in appendixgermin<strong>al</strong> centers: VH diversification by gene conversion-like andhypermutation mechanisms. Immunity 1994; 1: 647-659.2. Bjerke K, Brandtzaeg P, Rognum TO. Distribution of immunoglobulinproducing cells is different in norm<strong>al</strong> human appendix and colon mucosa.Gut 1986; 27: 667-674.3. Cronin DC 2nd, Stack R, Fitch FW. IL-4-producing CD8+ T cell clones canprovide B cell help. J Immunol 1995; 154: 3118-3127.4. Wang Y, Reen DJ, Puri P. Is a histologic<strong>al</strong>ly norm<strong>al</strong> appendix following emergencyappendicectomy <strong>al</strong>way norm<strong>al</strong>? Lancet 1996; 347: 1076-1079.5. Andersson R, Hugander A, Thulin A, Nystrom PO, Olaison G. Indicationsfor operation in suspected appendicitis and incidence of perforation.Br Med J 1994; 308: 107-110.6. Blomqvist P, Ljung H, Nyren O, Ekbom A. Appendectomy in Sweden 1989-1993 assessed by the Inpatient Registry. J Clin Epidemiol 1998; 51: 859-65.7. Flum DR, Morris A, Koepsell T, Dellinger EP. Has misdiagnosis of appendicitisdecreased over time? A population-based an<strong>al</strong>ysis. JAMA 2001;286: 1748-1753.8. Addiss DG, Shaffer N, Fowler BS, Tauxe RV. The epidemiology of appendicitisand appendectomy in the United States. Am J Epidemiol 1990;132: 910-925.9. Mellemkjaer L, Johansen C, Linet MS, Gridley G, Olsen JH. Cancer riskfollowing appendectomy for acute appendicitis (Denmark). CancerCauses Control 1998; 9: 183-187.10. Friedman GD, Fireman BH. Appendectomy, appendicitis, and largebowel cancer. Cancer Res 1990; 50: 7549-7551.11. Moens HB, Corstjens A, Boon C. Rheumatoid arthritis is not associatedwith prior tonsillectomy or appendectomy. Clin Rheumatol 1994; 13:483-486.12. O'Gorman P, Bennett D, Kavanagh E, Twohig LB, O'Sullivan GC,O'Regan P, Shanahan F. MALTectomy (appendectomy/tonsillectomy)does not influence the occurrence or mode of presentation of adultceliac disease. Am J Gastroenterol 1996; 91: 723-725.13. Dasso JF, Howell MD. Neonat<strong>al</strong> appendectomy impairs mucos<strong>al</strong> immunityin rabbits. Cell Immunol 1997; 182: 29-37.14. Davison AM, Dixon MF. The appendix as a 'skip lesion' in ulcerative colitis.Histopathology 1990; 16: 93-95.15. Yamagishi N, Iizuka B, Nakamura T, Suzuki S, Hayashi N. Clinic<strong>al</strong> andcolonoscopic investigation of skipped periappendice<strong>al</strong> lesions in ulcerativecolitis. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 177-182.16. D'Haens G, Geboes K, Peeters M, Baert F, Ectors N, Rutgeerts P. Patchycec<strong>al</strong> inflammation associated with dist<strong>al</strong> ulcerative colitis: a prospectiveendoscopic study. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1275-1279.17. Yang SK, Jung HY, Kang GH, Kim YM, Myung SJ, Shim KN, Hong WS,Min YI. Appendice<strong>al</strong> orifice inflammation as a skip lesion in ulcerativecolitis: an an<strong>al</strong>ysis in relation to medic<strong>al</strong> therapy and disease extent.Gastrointest Endosc 1999; 49: 743-747.18. Eri R, Cross S, Rickard M et <strong>al</strong>. Appendicectomy for refractory ulcerativecolitis: targeting the right patient. Gastroenterology 2002; 122; A61.54 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Revisiones19. Radford-Smith GL, Edwards JE, Purdie DM, Pandeya N, Watson M,Martin NG, Green A, Newman B, Florin TH. Protective role of appendicectomyon onset and severity of ulcerative colitis and Crohn's disease.Gut 2002; 51: 808-813.20. Cosnes J, Carbonnel F, Beaugerie L, Blain A, Reijasse D, Gendre JP. Effects ofappendicectomy on the course of ulcerative colitis. Gut 2002; 51: 803-807.21. Naganuma M, Iizuka B, Torii A, Ogihara T, Kawamura Y, Ichinose M,Kojima Y, Hibi T; Tokyo Gut Club. Appendectomy protects against thedevelopment of ulcerative colitis and reduces its recurrence: results of amulticenter case-controlled study in Japan. Am J Gastroenterol 2001;96: 1123-1126.22. Gilat T, Hacohen D, Lilos P et <strong>al</strong>. Childhood factors in ulcerative colitisand Crohn’s disease. An internation<strong>al</strong> cooperative study. Scan JGastroenterol 1987; 22: 1009-1024.23. Rutgeerts P, D'Haens G, Hiele M, Geboes K, Vantrappen G.Appendectomy protects against ulcerative colitis. Gastroenterology1994; 106: 1251-1253.24. Wurzelmann JI, Lyles CM, Sandler RS. Childhood infections and the riskof inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1994; 39: 555-560.25. Gent AE, Hellier MD, Grace RH, Swarbrick ET, Coggon D. Inflammatorybowel disease and domestic hygiene in infancy. Lancet 1994; 343: 766-767.26. Smithson JE, Radford-Smith G, Jewell GP. Appendectomy and tonsillectomyin patients with inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol1995; 21: 283-286.27. van Erpecum KJ, Smits SJ, van de Meeberg PC, Linn FH, Wolfhagen FH,vanBerge-Henegouwen GP, Algra A. Risk of primary sclerosing cholangitisis associated with nonsmoking behavior. Gastroenterology 1996;110: 1503-1506.28. Breslin NP, McDonnell C, O’Morain C. Surgic<strong>al</strong> and smoking history in inflammatorybowel disease: A case-control study. Inflamm Bowel Dis 1997; 3: 1-5.29. Parrello T, Pavia M, Angelillo IF, Monteleone G, Riegler G, Papi G, D'IncaR, Annese V, Tonelli F, Caprilli R, P<strong>al</strong>lone F. Appendectomy is an independentprotective factor for ulcerative colitis: results of a multicentrecase control study. The It<strong>al</strong>ian Group for the Study of the Colon andRectum (GISC). It<strong>al</strong> J Gastroenterol Hepatol 1997; 29: 208-211.30. Minocha A, Raczkowski CA. Role of appendectomy and tonsillectomy inpathogenesis of ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1997; 42: 1567-1569.31. Russel MG, Dorant E, Brummer RJ, van de Kruijs MA, Muris JW, BergersJM, Goedhard J, Stockbrugger RW. Appendectomy and the risk of developingulcerative colitis or Crohn's disease:results of a large case-controlstudy. South Limburg Inflammatory Bowel Disease Study Group.Gastroenterology 1997; 113: 377-382.32. Duggan AE, Usmani I, Ne<strong>al</strong> KR, Logan RF. Appendicectomy, childhoodhygiene, Helicobacter pylori status, and risk of inflammatory bowel disease:a case control study. Gut 1998; 43: 494-498.33. Derby LE, Jick H. Appendectomy protects against ulcerative colitis.Epidemiology 1998; 9: 205-207.34. Koutroubakis IE, Vlachonikolis IG, Kapsoritakis A, Spanoudakis S,Roussomoustakaki M, Mouzas IA, Kouroum<strong>al</strong>is EA, Manousos ON.Appendectomy, tonsillectomy, and risk of inflammatory bowel disease:casecontrolledstudy in Crete. Dis Colon Rectum 1999; 42: 225-230.35. Dijkstra B, Bagshaw PF, Frizelle FA. Protective effect of appendectomy onthe development of ulcerative colitis: matched, case-control study. DisColon Rectum 1999; 42: 334-336.36. Thompson NP, Montgomery SM, Wadsworth ME, Pounder RE,Wakefield AJ. Early determinants of inflammatory bowel disease: use oftwo nation<strong>al</strong> longitudin<strong>al</strong> birth cohorts. Eur J Gastroenterol Hepatol2000; 12: 25-30.37. Mery CM, Carmona-Sanchez R, Suazo-Barahona J, Ponce-de Leon S,Robles-Diaz G. Appendectomy and the development of ulcerative colitis.Am J Gastroenterol 2000; 95: 1850-1851.38. Lopez Ramos D, Gabriel R, Cantero Perona J, Moreno Otero R,Fernández Bermejo M, Mate Jimenez J. Association of MALTectomy(appendectomy and tonsillectomy) and inflammatory bowel disease: afamili<strong>al</strong> case-control study. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93: 303-314.39. Uzan A, Jolly D, Berger E, Diebold MD, Geoffroy P, Renard P, VandrommeL, Bourgeois L, Ramaholimihaso F, Bouche O, Zeitoun P, Cadiot G, ThiefinG. Protective effect of appendectomy on the development of ulcerativecolitis. A case-control study. Gastroenterol Clin Biol 2001; 25: 239-242.40. Andersson RE, Olaison G, Tysk C, Ekbom A. Appendectomy and protectionagainst ulcerative colitis. N Engl J Med 2001; 344: 808-814.41. Reif S, Lavy A, Keter D, Broide E, Niv Y, H<strong>al</strong>ak A, Ron Y, Eliakim R, OdesS, Patz J, Fich A, Villa Y, Arber N, Gilat T. Appendectomy is more frequentbut not a risk factor in Crohn's disease while being protective in ulcerativecolitis: a comparison of surgic<strong>al</strong> procedures in inflammatory boweldisease. Am J Gastroenterol 2001; 96: 829-832.42. Lopez-Ramos D, Gabriel R, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R, JonesEA, Mate-Jimenez J. Prev<strong>al</strong>ence of appendectomy among ulcerative colitispatients and their relatives. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:1231-1233.43. Frisch M, Johansen C, Mellemkjaer L, Engels EA, Gridley G, Biggar RJ,Olsen JH. Appendectomy and subsequent risk of inflammatory boweldiseases. Surgery 2001; 130: 36-43.44. Frisch M, Gridley G. Appendectomy in adulthood and the risk of inflammatorybowel diseases. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 1175-1177.45. Kurina LM, Goldacre MJ, Yeates D, Seagroatt V. Appendicectomy, tonsillectomy,and inflammatory bowel disease: a case-control record linkagestudy. J Epidemiol Community He<strong>al</strong>th 2002; 56: 551-554.46. Selby WS, Griffin S, Abraham N, Solomon MJ. Appendectomy protectsagainst the development of ulcerative colitis but does not affect its course.Am J Gastroenterol 2002; 97: 2834-2838.47. Mitchell SA, Thyssen M, Orchard TR, Jewell DP, Fleming KA, ChapmanRW. Cigarette smoking, appendectomy, and tonsillectomy as risk factorsfor the development of primary sclerosing cholangitis: a case controlstudy. Gut 2002; 51: 567-873.48. Koutroubakis IE, Vlachonikolis IG. Appendectomy and the developmentof ulcerative colitis: results of a metaan<strong>al</strong>ysis of published case-controlstudies. Am J Gastroenterol 2000; 95: 171-176.49. Okazaki K, Onodera H, Watanabe N, Nakase H, Uose S, Matsushita M,Kawanami C, Imamura M, Chiba T. A patient with improvement of ulcerativecolitis after appendectomy. Gastroenterology 2000; 119: 502-506.50. Jarnerot G, Andersson M, Franzen L. Laparoscopic appendectomy inpatients with refractory ulcerative colitis. Gastroenterology 2001; 120:1562-1563.51. Mizoguchi A, Mizoguchi E, Chiba C, Bhan AK. Role of appendix in thedevelopment of inflammatory bowel disease in TCR-<strong>al</strong>pha mutant mice.J Exp Med 1996; 184: 707-715.52. Krieglstein CF, Cerwinka WH, Laroux FS, Grisham MB, Schurmann G,Bruwer M, Granger DN. Role of appendix and spleen in experiment<strong>al</strong>colitis. J Surg Res 2001; 101: 166-175.53. Andersson RE, Olaison G, Tysk C, Ekbom A. Appendectomy is followedby increased risk of Crohn's disease. Gastroenterology 2003;124: 40-46.54. Caserta L, de Filippo FR, Riegler G. Relationship between anamnestic evidenceof appendectomy and onset and clinic<strong>al</strong> course of Crohn's disease.Am J Gastroenterol 2002; 97: 207-208.55. Duffy DL, Martin NG, Mathews JD. Appendectomy in Austr<strong>al</strong>ian twins.Am J Hum Genet 1990; 47: 590-592.56. Gauderer MW, Crane MM, Green JA, DeCou JM, Abrams RS. Acuteappendicitis in children: the importance of family history. J Pediatr Surg2001; 36: 1214-1217.57. Basta M, Morton NE, Mulvihill JJ, Radovanovic Z, Radojicic C, MarinkovicD. Inheritance of acute appendicitis: famili<strong>al</strong> aggregation and evidenceof polygenic transmission. Am J Hum Genet 1990; 46: 377-382.58. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis.Gastroenterology 1998; 115: 182-205.55 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
PUBLICACIONES ESPAÑOLASEN REVISTAS INTERNACIONALESF. GomollónHospit<strong>al</strong> Universitario Miguel Servet. ZaragozaPrev<strong>al</strong>ence of mutations of the NOD2/CARD15 gene and relationto phenotype in spanish patients with Crohn´s diseasePev<strong>al</strong>encia de las mutaciones del gen NOD2/CARD15 y asociación con elfenotipo en pacientes españoles con enfermedad de CrohnMendoza JL, Murillo LS, Fernández L, Peña AS, Lana R, Urcelay E, Cruz-SantamaríaDM, de la Concha EG, Díaz-Rubio M, García-Paredes J.Scand J Gastroenterol 2003;38:1235-1240Los autores an<strong>al</strong>izan en su cohorte de enfermos con enfermedad de Crohn, ya previamente objeto de otras interesantes publicacionesepidemiológicas, la presencia de mutaciones del gen CARD15, y su posible asociación con las diversas característicasfenotípicas, éstas básicamente según describe la clasificación de Viena. Confirman que en la población española se dan lasmismas <strong>al</strong>teraciones que en otros estudios europeos: de hecho, la frecuencia de <strong>al</strong> menos una mutación es del 32,8% en lospacientes versus un 10,7% en los controles (OR 4,08). Por lo que se refiere a mutaciones concretas, en los pacientes hay tambiénmás frecuencia en las tres descritas que en la población gener<strong>al</strong>. Los homocigotos (2,9%) o los heterocigotos compuestos(más de una mutación, en distinto punto) (3,4%) son menos frecuentes, pero no se observan en los controles. La presenciade <strong>al</strong>teraciones genotípicas se asocia de forma significativa positivamente con la presencia de enfermedad ile<strong>al</strong>, y negativamentecon la presencia de enfermedad cólica. Se encuentran otras asociaciones estadísticamente significativas en los portadoresde anom<strong>al</strong>ías en el G908R (historia de apendicectomía, intervención quirúrgica, y comportamiento estenosante de laenfermedad).ComentarioHay numerosas evidencias de un componente genéticoen la enfermedad de Crohn, como se puede comprobaren varias recientes revisiones excelentes (Gastro2003; 124: 521; Gut 2002; 50 (Supl 3):31). Se trataría,según señ<strong>al</strong>an todas las pruebas, de una enfermedadpoligénica en la que sería necesaria la presencia de<strong>al</strong>teraciones diversas para la aparición de la enfermedad.En este modelo, las diversas variaciones genotípicasserían responsables no sólo de la enfermedad, sinode las diversas variaciones fenotípicas. Un ejemplo,descrito además por autores españoles, ha sido objetode una excelente publicación reciente: las variantes delgen del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógenotipo 1) pueden explicar el fenotipo penetrante ofistulizante en <strong>al</strong>gunas poblaciones (APT 2003; 17:1039), aunque por supuesto hacen f<strong>al</strong>ta trabajos independientesque confirmen esta asociación. Por otraparte, el h<strong>al</strong>lazgo más llamativo de los últimos años hasido demostrar la asociación del gen CARD15 con laenfermedad de Crohn. Este tema ha sido objeto deuna extensa revisión en esta misma revista(Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> Día, 3; 1: 8-14).Este gen, que estaría implicado en la respuesta inmunológicainnata frente a las bacterias (hecho que proporcionauna ligazón lógica con el modelo fisiopatológicoteórico actu<strong>al</strong> de la enfermedad inflamatoria), hasido asociado con la EC en numerosos estudios desde elaño 1996. Entre un 25 y un 45% de la población con ECmuestra <strong>al</strong>guna variante genotípica de este gen, frentea un 10% de los controles, en la mayoría de los estudios.Esta asociación es específica de la EC (se da enotro síndrome genético no relacionado con las <strong>EII</strong>, síndromede Blau) puesto que no se da en la CU. Por ello,la asociación es muy importante conceptu<strong>al</strong>mentepuesto que: a) apoya el modelo actu<strong>al</strong> de genética dela EC, demostrando una <strong>al</strong>teración presente a menudo,pero no necesaria; b) proporciona una evidencia másde la heterogeneidad de las <strong>EII</strong>, y de la diferencia básicaentre EC y CU. Por otra parte, los sucesivos estudioshan demostrado que a más <strong>al</strong>teraciones (homocigotospara una <strong>al</strong>teración, o heterocigotos compuestos: <strong>al</strong>teracionesen dos o más de los polimorfismos descritos)más relación estadística con la EC, y, sobre todo, quelas anom<strong>al</strong>ías se pueden asociar con fenotipos específicosde la EC: de hecho, en la mayoría de los estudiosel fenotipo ile<strong>al</strong> muestra una asociación muy significativacon las anom<strong>al</strong>ías del gen CARD15, mientras queéstas son mucho menos frecuentes en las variantescólicas de la enfermedad. Este es un argumento más a56 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>esfavor de la heterogeneidad de la EC (la variante cólicacomparte <strong>al</strong>gunas características con la CU, como lamayor frecuencia de p-ANCA, la mejor respuesta a laazatioprina, etc, y también parece compartir la ausenciade asociación con las anom<strong>al</strong>ías del CARD15).Estudios muy recientes, además, encuentran una posibleexplicación para esta distribución anatómica: laimportancia de las <strong>al</strong>teraciones del gen CARD15 en lascélulas de Paneth (Gut 2003; 52: 1533). Las relacionesentre las <strong>al</strong>teraciones genotípicas, las variantes fenotípicas,y otros agentes caus<strong>al</strong>es ambient<strong>al</strong>es puedenresponder a modelos muy complejos, difíciles de interpretar(Inflammatory Bowel Diseases 2003; 9:281).Sin embargo, la asociación entre los polimorfismos delgen CARD15 y la EC no es univers<strong>al</strong>. Así, por ejemplo,en <strong>al</strong>gunas poblaciones orient<strong>al</strong>es no parece confirmarseen absoluto su presencia (Gastro 2002; 123: 86;Eur J Hum Genet 2003; 11: 6). Además, no todos losestudios demuestran las mismas asociaciones fenotípicas,así por ejemplo el grupo de Abreu encontró unaasociación entre las variantes genotípicas del CARD15y la enfermedad fibroestenótica, pero no con la enfermedadile<strong>al</strong> (Gastro 2002; 123: 679). Sin embargo,como muy bien señ<strong>al</strong>an Álvarez y Panés en el númeroanterior de esta misma revista (<strong>EII</strong> <strong>al</strong> día 2004; 3: 8-14),es muy probable que no sólo las diferencias entre laspoblaciones, sino que también las variaciones en lametodología estadística y en el diseño de los estudios,puedan explicar la aparente heterogeneidad.Es de gran interés, por tanto, conocer qué ocurre en lapoblación española. Aunque otros grupos de nuestropaís han aportado pacientes a estudios multinacion<strong>al</strong>esclaves en el desarrollo del concepto del CARD15(Nature 2001; 411: 599), el que comentamos es el estudiocon la población originaria de la Península Ibéricamás numerosa publicado hasta la fecha. El grupo delHospit<strong>al</strong> Clínico de Madrid, encabezado en esta ocasiónpor Juan Luis Mendoza, y con la colaboración delgrupo de S<strong>al</strong>vador Peña actu<strong>al</strong>mente en la VrijeUniversiteit de Amsterdam; an<strong>al</strong>iza los tres polimorfismos(R702W, G908R, y L1007fsinsC) en una poblaciónde 204 pacientes con EC, muy bien definida y con unanálisis det<strong>al</strong>lado de su fenotipo y factores asociados,utilizando la clasificación de Viena, comparándola con140 controles sanos de la misma procedencia geográfica.Sin duda, el h<strong>al</strong>lazgo clave del estudio es que un32,8% de los pacientes presentan <strong>al</strong> menos una <strong>al</strong>teraciónfrente a un 10,7% de los controles, lo queexpresado en Odds ratio es 4,08 (CI 95% 2,21-7,5), conuna p
RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTESJ. HinojosaHospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>enciaAssociation of antibody responses to microbi<strong>al</strong> antigens andcomplications of sm<strong>al</strong>l bowel Crohn’s diseaseAsociación de la expresión de anticuerpos frente a antígenos microbianos y lascomplicaciones de la enfermedad de Crohn loc<strong>al</strong>izada en el intestino delgadoMow WS, Vasiliauskas EA, Lin Y, Fleshner PR, Papadakis KA, Taylor KD, Landers CJ,Abreu-Martin MT, Rotter JI, Yang H and Targan SR.Gastroenterology 2004; 126:414-424.En el presente estudio los autores intentan demostrar si la expresión de anticuerpos frente a secuencias bacterianas relacionadascon la enfermedad de Crohn (I2), frente a la porina C de la membrana externa de E.Coli (OmpC) y Saccharomyces cerevisiae(ASCA) se asocian con diferentes manifestaciones fenotípicas. Los resultados confirman que los pacientes que expresanI2 tienen más probabilidad de desarrollar un patrón evolutivo de tipo estenosante (64,4% vs 40,7%; P
Resumen de artículos relevantesEn el presente estudio Mow et <strong>al</strong>. an<strong>al</strong>izan la relaciónentre la respuesta humor<strong>al</strong> a distintos antígenos bacterianos(definida por la expresión de diferentes anticuerpos:ASCA, I2, OmpC, p-ANCA) y las manifestacionesclínicas de la enfermedad de Crohn. El 80% de lospacientes con enfermedad de Crohn expresan <strong>al</strong>menos una respuesta frente a un antígeno bacteriano(I2, OmpC o ASCA) y la conducta evolutiva de la enfermedadse relaciona, por una parte, con el tipo de respuestahumor<strong>al</strong> (anti-I2 se asocia con enfermedad deloc<strong>al</strong>ización ile<strong>al</strong>, conducta evolutiva de tipo fibroestenosantey cirugía del intestino delgado; anti-OmpC lohace con patrón evolutivo de tipo perforante y estenosante;y ASCA con enfermedad ile<strong>al</strong>, fibroestenosis,fístulas internas y cirugía de intestino delgado) y con lapositividad frente a un mayor número de antígenos.Sin embargo, el estudio no encuentra relación entre laduración de la enfermedad y la respuesta serológica, loque sugiere que aquélla no es un factor determinanteen la evolución de la enfermedad. Por otra parte, larespuesta humor<strong>al</strong> frente a distintos antígenos bacterianostiene un efecto más importante en la conductaevolutiva de la enfermedad que las variantes del genNOD2/CARD15; dicho de otra manera, el fenotipoestaría más en relación con la respuesta humor<strong>al</strong> quecon la predisposición genética (basada en las variantesdel NOD2).En la discusión, los autores se centran en intentarexplicar los mecanismos implicados en la relación queobservan entre mayor nivel de respuesta a los distintosantígenos bacterianos y el fenotipo (sólo el 18% de lospacientes con nivel de respuesta menor hacia los tresantígenos ev<strong>al</strong>uados requirieron cirugía frente <strong>al</strong> 90%con nivel de respuesta mayor). Sin embargo, no hacencomentarios sobre si este comportamiento podría relacionarsetambién con las fístulas (patrón penetrante)de la enfermedad perian<strong>al</strong> incluidas como conductaevolutiva de tipo penetrante en la clasificación deViena, puesto que si ello no fuera así, probablementeobligaría a reclasificar esta conducta evolutiva separandoa la enfermedad perian<strong>al</strong> de la misma.Por lo tanto, las conclusiones del estudio sugieren quelos factores ambient<strong>al</strong>es loc<strong>al</strong>es, como los productosbacterianos, pueden jugar un papel definido en ladeterminación de los fenotipos de la enfermedad deCrohn y que las respuestas serológicas podrán ayudar<strong>al</strong> clínico a predecir la conducta evolutiva de la enfermedad.Evidentemente, las implicaciones tanto para eltratamiento del brote agudo de la enfermedad comopara la prevención de la recidiva y la eventu<strong>al</strong> modificacióndel curso evolutivo (historia natur<strong>al</strong>) que puedenderivarse de estas observaciones son interesantes.Sin embargo, como siempre que se an<strong>al</strong>izan aspectospuntu<strong>al</strong>es relacionados con las variantes genéticas,inmunológicas o microbiológicas y sus relaciones, hayque ser cautos pues probablemente, de nuevo, estamosev<strong>al</strong>uando subgrupos muy definidos de pacientes(solamente el 28% de todos los pacientes que se an<strong>al</strong>izanen este estudio expresan reactividad frente atodos los antígenos testados). Todo lo que permitahomogeneizar grupos de pacientes facilitará la construccióndel “puzzle” que es la enfermedad de Crohn.J. H.59 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
TERAPÉUTICA BREVEA. ObradorHospit<strong>al</strong> Son Dureta. P<strong>al</strong>ma de M<strong>al</strong>lorca¿Huevos de helmintos porcinos para el tratamiento dela enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>?Hace varios meses apareció en los medios de comunicaciónla noticia de que había un tratamiento de laenfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> a base de gusanos.Algunos médicos fuimos encuestados por los pacientesacerca de esta noticia. Posteriormente, apareció enla revista American Journ<strong>al</strong> of Gastroenterology (1) elartículo que la había motivado. En el número de septiembrepasado se indica que la administración de huevosdel gusano de cerdo, el helminto Trichuris suis, <strong>al</strong>os pacientes con colitis ulcerosa y con enfermedad deCrohn es segura y puede ser un tratamiento efectivode acuerdo con este pequeño estudio. Se trataron cuatropacientes con enfermedad de Crohn y tres con colitisulcerosa. Inici<strong>al</strong>mente se administraron or<strong>al</strong>mente,en una dosis única, 2.500 huevos vivos de Trichuris suisy los pacientes fueron examinados cada dos semanasdurante 12 semanas. Los pacientes continuaron con lamedicación que estaban tomando.La seguridad se determinó mediante la ev<strong>al</strong>uaciónde la situación clínica y las determinaciones an<strong>al</strong>íticasa interv<strong>al</strong>os regulares. Se c<strong>al</strong>cularon índices deactividad y de c<strong>al</strong>idad de vida. Para v<strong>al</strong>orar la seguridady eficacia de las dosis repetidas se administrarondosis adicion<strong>al</strong>es cada tres semanas a dospacientes con colitis ulcerosa y a dos pacientes conenfermedad de Crohn.Durante el tratamiento y el periodo de observacióntodos los pacientes mejoraron clínicamente sin queaparecieran efectos adversos ni <strong>al</strong>teraciones an<strong>al</strong>íticas.Tres de los cuatro pacientes con enfermedad deCrohn entraron en remisión según el CDAI, el cuartopaciente tuvo una respuesta clínica sin que llegara <strong>al</strong>a remisión. Los pacientes con colitis ulcerosa presentaronuna disminución del índice de actividad del57%. De acuerdo con el índice de c<strong>al</strong>idad de vida, seisde los siete pacientes (86%) consiguieron la remisión.La mejoría lograda después de la dosis inici<strong>al</strong> fueesporádica, en los pacientes sometidos a tomas sucesivasde huevos cada tres semanas no aparecieronefectos adversos y se mantuvo la mejoría clínicadurante más de 28 semanas. La conclusión de losinvestigadores es que este estudio abierto demuestraque la administración de huevos de Trichuris suis essegura para los pacientes con colitis ulcerosa y par<strong>al</strong>os pacientes con enfermedad de Crohn. Además, seha podido demostrar una mejoría clínica de acuerdocon los parámetros habitu<strong>al</strong>mente utilizados. Elbeneficio fue tempor<strong>al</strong> en los pacientes que habíantomado una dosis única pero se puede administrareste tratamiento cada tres semanas. Es posible queestos helmintos promuevan una mejoría en la inflamaciónintestin<strong>al</strong> aberrante propia de la enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong>.Uno de los autores comentó que posiblemente estoshelmintos puedan inducir un aumento de la síntesis decitocinas Th2 y una disminución de las Th1 como se hademostrado en estudios experiment<strong>al</strong>es (2-5) . Además secomentó la hipótesis, que av<strong>al</strong>an <strong>al</strong>gunos estudios epidemiológicos,que la mejora en las condiciones devida, concretamente una mejor higiene que conllevauna disminución del contacto de los niños con múltiplesagentes infecciosos, pueda explicar el aumento dela enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> y específicamentede la enfermedad de Crohn. Uno de los autores delestudio manifestó que la prev<strong>al</strong>encia de la enfermedadinflamatoria intestin<strong>al</strong> es inversamente proporcion<strong>al</strong>a la prev<strong>al</strong>encia de los parásitos helmintos en lapoblación de referencia aunque no aporta estudiosconcretos sobre esta cuestión.Los parásitos del género nematodo y de la familiaTrichuridae incluyen varias especies que se puedenencontrar en los intestinos de varios anim<strong>al</strong>es comoperros, gatos, cerdos, etc. La especie que afecta <strong>al</strong>género humano es el Trichuris trichiura y los pacientesinfectados pueden estar asintomáticos. En loscasos de gran infestación se puede presentar diarrea,vómitos y prolapso rect<strong>al</strong>. En el estudio quecomentamos se ha empleado un nematodo que noes el habitu<strong>al</strong> de la especie humana para aumentarlas garantías de seguridad en relación a las posibilidadesde infestación ya que no es patógeno par<strong>al</strong>os humanos. Los mismos autores, en una revisión60 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
Terapéutica brevesobre las posibles bases teóricas del tratamiento,habían publicado el resultado inici<strong>al</strong> con <strong>al</strong>gunoscasos tratados aunque en el artículo del AmericanJourn<strong>al</strong> of Gastroenterology no lo cita (6) . No deja deser atractiva la hipótesis que este estudio plantea.Por una parte, pone de relieve que quizás la pérdidadel contacto de la especie humana con diferentesparásitos, en una ambiente más higiénico, es unfactor que contribuye <strong>al</strong> aumento de incidencia dela enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (7) . Por otraparte, además de la posible explicación epidemiológica,pone de relieve que la infestación por determinadosparásitos tiene su efecto sobre el sistemainmunitario que, en este caso, contribuiría <strong>al</strong> mejorfuncionamiento de los sistemas de defensa intestin<strong>al</strong>.Como suele fin<strong>al</strong>izarse en estos trabajos, losautores indican que hacen f<strong>al</strong>ta ensayos clínicosmás extensos, <strong>al</strong>eatorizados y con doble enmascaramientopara determinar la utilidad clínica de estenuevo tratamiento.BIBLIOGRAFÍA1. Summers RW, Elliott DE, Qadir K, Urban JF Jr, Thompson R, WeinstockJV. Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatmentof inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:2034-2041.2. Kullberg MC, Pearce EJ, Hieny SE, Sher A, Berzofsky JA. Infection withSchistosoma mansoni <strong>al</strong>ters Th1/Th2 cytokine responses to a non-parasiteantigen. J Immunol 1992; 148: 3264-3270.3. Ledingham DL, McAlister VC, Ehigiator HN, Giacomantonio C, The<strong>al</strong> M,Lee TD. Prolongation of rat kidney <strong>al</strong>lograft surviv<strong>al</strong> by nematodes.Transplantation 1996; 61: 184-188.4. Khan WI, Blennerhasset PA, Varghese AK, Chowdhury SK, Omsted P,Deng Y, Collins SM. Intestin<strong>al</strong> nematode infection ameliorates experiment<strong>al</strong>colitis in mice. Infect Immun 2002; 70: 5931-5937.5. Elliott DE, Li J, Blum A, Metw<strong>al</strong>i A, Qadir K, Urban JF Jr, Weinstock JV.Exposure to schistosome eggs protects mice from TNBS-induced colitis.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 284: G385-391.6. Weinstock JV, Summers RW, Elliott DE, Qadir K, Urban JF Jr, ThompsonR. The possible link between de-worming and the emergence of immunologic<strong>al</strong>disease. J Lab Clin Med 2002; 139: 334-338.7. Elliott DE, Urban JF, Argo CK.Weinstock JV. Does the failure to acquire helminthicparasites predispose to Crohn’s disease?. FASEB J 2000; 14: 1848–1855.61 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
NOTICIARIOCONVOCATORIAS 2004ABRILEnfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>.III Curso Actu<strong>al</strong>ización23-24 de abril, 2004P<strong>al</strong>acio de Congresos. Córdoba. EspañaJueves, 23 de abril de 2004PresentaciónDr. José López Miranda.Director Médico Hospit<strong>al</strong> Universitario Reina Sofía. CórdobaDr. Juan F. de Dios Vega.Jefe U.C.A.D. Hospit<strong>al</strong> Universitario Reina Sofía. CórdobaDr. Federico Gómez Camacho. Responsable Unidad <strong>EII</strong>Hospit<strong>al</strong> Universitario Reina Sofía. CórdobaSESIÓN A Aspectos relevantes en la fisiopatologíay epidemiología de la <strong>EII</strong>Moderadora: Dra. Luisa Castro Laría. Sevilla17:00 h. Avances en el conocimiento sobre la fisiopatología de la <strong>EII</strong>Dr. Miguel Ángel Gassull Duró. Bad<strong>al</strong>ona (Barcelona)17:25 h. El papel de NF-kappaB en la <strong>EII</strong>Dr. Eduardo Muñoz Blanco. Córdoba17:50 h. Epidemiología de la <strong>EII</strong> en And<strong>al</strong>ucíaDr. Carlos de Sola Earle. Marbella (Málaga)18:15 h. Prevención del CCR asociado a <strong>EII</strong> ¿Qué podemos aprenderde la epidemiología?Dr. Juan Clofent Vilaplana. Vigo (Pontevedra)18:40 h. Pausa- CaféSESIÓN B Herramientas diagnósticas y nuevos recursostecnológicosModerador: Dr. Federico Gómez Camacho. Córdoba19:00 h. Papel actu<strong>al</strong> de la endoscopia en el manejo de la <strong>EII</strong>Dr. Juan Esteban Carretero. Almería19:25 h. Cápsula endoscópicaDr. Juan M. Herrerías Gutiérrez. Sevilla19:50 h. Indicaciones actu<strong>al</strong>es del estudio mediante TAC y RMNDr. Antonio Cano Sánchez. Córdoba20:15 h. <strong>EII</strong> e internetDra. Pilar Nos Mateu. V<strong>al</strong>encia21:30 h. Cena de clausuraSábado, 24 de abril de 2004SESIÓN C V<strong>al</strong>oración clínica y terapéutica en situacionesespeci<strong>al</strong>es de la <strong>EII</strong>Moderadora: Dra. M. V<strong>al</strong>le García Sánchez. Córdoba09:00 h. Infecciones oportunistas en la <strong>EII</strong>Dr. Antonio Poyato González. Córdoba09:25 h. Formas fulminantes de <strong>EII</strong>Dr. Joaquín Hinojosa del V<strong>al</strong>. Sagunto (V<strong>al</strong>encia)09:50 h. Tratamiento de mantenimiento de la CUDra. Cristina Saro Gismera. Gijón (Asturias)10:15 h. Pausa-Café11:10 h. Enfermedad fistulizante. Perspectiva médicaDr. José M. Herrera Justiniano. Sevilla11:35 h. Enfermedad fistulizante. Perspectiva quirúrgicaDr. Pedro López Cillero. Córdoba12:00 h. Embarazo y lactancia en la <strong>EII</strong>Dr. Agustín Domínguez Macías. Huelva12:25 h. <strong>EII</strong> en el ámbito de Atención PrimariaDr. Santiago García López. Zaragoza12:50 h. Conferencia Magistr<strong>al</strong>Bases géneticas de la <strong>EII</strong>Dra. Concepción Núñez Pardo de Vera. Santiago deCompostela (A Coruña)MAYOF<strong>al</strong>k Symposium: Inflammatory Bowel Disease:Translation from Basic Research to Clinic<strong>al</strong> PracticeMay 7 - 8, 2004Dubrovnik, CroatiaOrganizer: F<strong>al</strong>k Foundation e.V.More information: F<strong>al</strong>k FoundationCongress DivisionP.O. Box 652979041 Freiburg, GermanyEmail: symposia@f<strong>al</strong>kfundation.deWeb-site: www.f<strong>al</strong>kfoundation.com/711.htmInflammatory Bowel Disease: Intensive clinic<strong>al</strong>course for residents, fellows and junior facultyMay 5 - 6, 2004Dubrovnik, CroatiaOrganised by: European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO)DDW Digestive Disease WeekMay 16-19, 2004New Orleans, Louisiana, USAGener<strong>al</strong> information: The Premier Gastroenterologic Meeting in the WorldMore information: Susan Slack, DirectorSlack Inc, 6900 Grove Road, Thorofare, NJ 08086-9447. USAWeb-site: www.ddw.orgEmail: ddw@slackinc.comJUNIOLXIII Congreso Anu<strong>al</strong> de la Sociedad Española dePatología Digestiva5-9 de junio, 2004P<strong>al</strong>acio de Congresos. V<strong>al</strong>encia62 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
NoticiarioACTIVIDADES GETECCUXV Reunión Nacion<strong>al</strong> de GETECCU15-16 de octubre, 2004Madrid, EspañaCurso Monográfico en Enfermedad InflamatoriaIntestin<strong>al</strong> para Médicos Residentes (II)17-18 de octubre, 2004Madrid, EspañaENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL:FORMACIÓN CLÍNICA CONTINUADA• Actu<strong>al</strong>mente, GETECCU en colaboración con Laboratorios Ferring está impartiendo un programa formativosobre <strong>EII</strong>. Este proyecto va a suponer una actu<strong>al</strong>ización de los conocimientos sobre los aspectos diagnósticosy de tratamiento, tanto de la colitis ulcerosa como de la enfermedad de Crohn.• Esta actividad se desarrollará durante el año 2004 y consistirá en una serie de sesiones que se re<strong>al</strong>izaránen 32 ciudades de España.• Cada sesión tendrá una duración de tres horas y se está diseñando un materi<strong>al</strong> docente específico paracumplir los objetivos docentes de esta actividad, que se dirigirá especi<strong>al</strong>mente a los gastroenterólogosque quieran ampliar sus conocimientos sobre esta enfermedad y a médicos de Atención Primaria conespeci<strong>al</strong> interés en la patología.• Los asistentes recibirán un cuaderno de trabajo con los esquemas y gráficos que se van a exponer. De<strong>al</strong>guna manera, esta actividad docente viene a ser la continuación del programa que re<strong>al</strong>izó GETECCU ensu día adaptando el módulo docente de la American Gastroenterologic<strong>al</strong> Association (AGA) sobre <strong>EII</strong> yque se conoció como Clinic<strong>al</strong> Teaching Project.Si las expectativas se cumplen, es de esperar que más de 500 médicos puedan seguir este programa formativodurante este año.Laboratorios Ferring. Telf.: (34) 91 799 47 94CARTAS AL DIRECTOR• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día” sirva para difundir entre el ampliocolectivo de profesion<strong>al</strong>es interesados, los conocimientos más actu<strong>al</strong>es sobre la enfermedad inflamatoriaintestin<strong>al</strong>, se ha creado la sección “Cartas <strong>al</strong> Director”, a través de la cu<strong>al</strong> los lectores pueden exponer lasdudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido de la publicación, a fin de que el ComitéEditori<strong>al</strong> pueda v<strong>al</strong>orar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos para cubrir todaslas necesidades de Formación Continuada de los profesion<strong>al</strong>es interesados en esta patología.• Pueden remitir sus cartas a Ad<strong>al</strong>ia farma. c/ Perú, 6. Edificio Twin Golf B. 28290 Las Matas (Madrid).E-mail: ad<strong>al</strong>iafarma@ad<strong>al</strong>iafarma.com.Referencia: <strong>EII</strong> <strong>al</strong> día. Cartas <strong>al</strong> director63 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 3 - Nº. 2 - 2004
PENTASA ® SOBRES Granulado de liberaciónprolongada 1 g, envase de dosis única NOMBREDEL MEDICAMENTO PENTASA ® Sobres 1 g.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATI-VA Un sobre contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina.FORMA FARMACÉUTICA Granulado de liberaciónprolongada. DATOS CLÍNICOSIndicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve amoderada. Posología y forma de administración.Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda Dosisajustada individu<strong>al</strong>mente, hasta 4 g de mes<strong>al</strong>azina/díadividida en 2-4 dosis. Tratamiento demantenimiento. Dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente,la dosis recomendada es de 2 g de mes<strong>al</strong>azina/díadividida en 2 dosis. No se presenta ningunarecomendación acerca de la posología en losniños debido a que existen pocos datos clínicos.No se deben masticar los gránulos de Pentasa.Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua,e ingerirlo con agua ó zumo de naranja.Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina,a cu<strong>al</strong>quier otro componente del producto,ó a los s<strong>al</strong>icilatos. Pacientes con insuficienciaren<strong>al</strong> ó hepática grave. Contraindicado en niñosmenores de 12 años. Advertencias y precaucionesespeci<strong>al</strong>es de empleo. Debe tenerse especi<strong>al</strong>precaución en el tratamiento de pacientes<strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia as<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>esen pacientes con la función hepática óren<strong>al</strong> deteriorada, y en pacientes con diátesishemorrágica. No se recomienda el uso del fármacoen pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong>. Sedebe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>osregulares (por ej, creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente<strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientesque desarrollen una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> durante eltratamiento se debe sospechar nefrotoxicidadinducida por la mes<strong>al</strong>azina. Debe tenerse precauciónen pacientes con úlcera péptica activa.Se han comunicado casos aislados de reaccionesde hipersensibilidad cardíaca inducidas pormes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis). Se han descritomuy pocos casos de discrasias sanguíneas graves.Debe interrumpirse el tratamiento cuandoexista sospecha ó evidencia de la aparición dedichas reacciones. Interacción con otros medicamentosy otras formas de interacción. No existendatos sobre interacciones entre Pentasa ®Sobres y otros fármacos. Embarazo y lactancia.No se debe utilizar Pentasa ® Sobres durante elembarazo y la lactancia, excepto cuando segúnla opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficiopotenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo. Embarazo: Se sabeque la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria,pero los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong>uso de este producto en mujeres embarazadasno permiten la ev<strong>al</strong>uación de posibles efectosadversos. No se han observado efectos teratogénicosen los estudios en anim<strong>al</strong>es, y en unestudio controlado en humanos. Lactancia: Lames<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentraciónde mes<strong>al</strong>azina en la leche materna esmucho menor que en la sangre materna, mientrasque su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, apareceen concentraciones similares o superiores.No se conocen efectos adversos en lactantes demadres tratadas con Pentasa ® Sobres, aunqueexisten pocos datos. Efectos sobre la capacidadde conducir vehículos y utilizar maquinaria. Nose ha descrito que el tratamiento conPENTASA ® SOBRES ejerza <strong>al</strong>guna influenciasobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.Reacciones adversas. Las reaccionesadversas observadas más frecuentemente enlos ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas(3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza(3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%).Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones dehipersensibilidad. A continuación se incluye unatabla con la frecuencia de las reacciones adversas,basada en los ensayos clínicos e informesde farmacovigilancia:Ocasion<strong>al</strong> (≥1% y < 10%)Gener<strong>al</strong>: dolor de cabezaGastrointestin<strong>al</strong>: diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas,vómitosAlteraciones dérmicas: erupciones t<strong>al</strong>es comourticaria, exantemaRaras (≥ 0,01% y < 0,1%)Alteraciones cardíacas: mio*- y pericarditis*Gastrointestin<strong>al</strong>es: aumento de la amilasa, pancreatitis*Muy raras (< 0,01%)Alteraciones dérmicas: <strong>al</strong>opecia reversibleAlteraciones del colágeno: casos aisladosde reacciones semejantes <strong>al</strong> lupus eritematosoHepáticas: aumento de las enzimas hepáticas,hepatitis*Urogenit<strong>al</strong>: <strong>al</strong>teración de la función ren<strong>al</strong>(incluida nefritis interstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrítico)Respiratorias: reacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicasMusculoesqueléticas: mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>giaAlteraciones sanguíneas: anemia, anemiaaplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia),trombocitopenia, agranulocitosis,pancitopenia(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azinapara inducir mio- y pericarditis, pancreatitis,nefritis y hepatitis, pero puede tener un origen<strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias deestas <strong>al</strong>teraciones pueden también atribuirse <strong>al</strong>a enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en símisma. Sobredosifica-ción Experiencia en anim<strong>al</strong>es:La administración de una dosis únicaintravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg enratas ó de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina dehasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad.Experiencia en humanos: No se han comunicadocasos de sobredosis. Tratamiento encaso de sobredosis en humanos: Tratamientosintomático en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización cuidadosade la función ren<strong>al</strong>. DATOSFARMACÉUTICOS. Lista de excipientes.Etilcelulosa, celulosa microcrist<strong>al</strong>ina.Incompatibilidades. No se han descrito.Período de v<strong>al</strong>idez: 2 años. Se deben utilizarlos gránulos inmediatamente después de laapertura del sobre. Instrucciones de uso/manipulación. No procede. NOMBRE ORAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANEN-TE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:FERRING S.A. C/ Saturno, 1. Edificio Saturno.28224 Pozuelo de Alarcón. Madrid - España.FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DELTEXTO. Mayo 2001. PRESENTACIÓN Y PVP:Pentasa ® Sobres 1 G, envase con 50 sobresmonodosis. Con receta médica y tratamientode larga duración. PVP.: 61,49 Euros PVP IVA:63,95 Euros. Aportación reducida TLD.1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO PENTASA ® SUSPENSION RECTAL 1 g 2. COM-POSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Por envase (100 ml): Principio activo:Mes<strong>al</strong>azina (D.C.I.) 1 g o ácido 5-aminos<strong>al</strong>icílico (5-ASA) 3. FORMAFARMACÉUTICA Suspensión rect<strong>al</strong> 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de la colitis ulcerosa loc<strong>al</strong>izada en recto y colon sigmoideo.4.2. Posología y forma de administración Dosis recomendada: Adultos: Serecomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rect<strong>al</strong> de 100 ml)<strong>al</strong> acostarse durante 2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corpor<strong>al</strong>del paciente. La administración se re<strong>al</strong>izará de acuerdo con las instrucciones de usoque se adjuntan. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, acu<strong>al</strong>quier otro componente del producto, ó a los s<strong>al</strong>icilatos Pacientes con insuficienciaren<strong>al</strong> ó hepática severa. Contraindicado en niños. 4.4. Advertencias yprecauciones especi<strong>al</strong>es de empleo Se puede administrar Pentasa a la mayoríade los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azinasin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especi<strong>al</strong>precaución en pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos).Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función hepáticadeteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa en pacientes con insuficienciaren<strong>al</strong>. La aparición de una insuficiencia ren<strong>al</strong> durante el tratamiento puede atribuirse<strong>al</strong> efecto nefrotóxico de la mes<strong>al</strong>azina. Debe monitorizarse regularmente lafunción ren<strong>al</strong> (creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. Se hancomunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidaspor mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. Debe interrumpirseel tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichasreacciones. Uso en ancianos: se debe utilizar con cuidado en ancianos y solamenteen pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>. 4.5. Interacción con otros medicamentosy otras formas de interacción No existen datos sobre interaccionesentre Pentasa y otros fármacos. 4.6. Embarazo y lactancia Debe utilizarse conprecaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si el beneficio potenci<strong>al</strong>supera <strong>al</strong> riesgo según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista. Se sabe que la mes<strong>al</strong>azinaatraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong>uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten ev<strong>al</strong>uar sus posiblesefectos nocivos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es.La mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentración es mucho menorque en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, apareceen concentraciones similares. No se conocen efectos adversos en lactantes demadres tratadas con Pentasa, aunque son pocos los datos disponibles. 4.7. Efectossobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria El tratamientocon PENTASA ® SUSPENSION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre lacapacidad de conducir y utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas Las reaccionesadversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea(3%),náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos(1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones dehipersensibilidad. Tras la administración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones loc<strong>al</strong>est<strong>al</strong>es como prurito, molestias rect<strong>al</strong>es y urgencia de defecar. A continuación seincluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayosclínicos e informes de farmacovigilancia:COMÚN (≥ 1% y
PS07-II-2004Al servicio de laEnfermedadInflamatoriaIntestin<strong>al</strong>