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A. MUÑOZ et al. ta la máxima concentración evaluada (3842 µM) el aislado parasitario no se ve afectado por el fármaco BZ. 20 DISCUSIóN Uno de los aspectos extensamente reflejados en la bibliografía es la distinta susceptibilidad de las cepas de T. cruzi al tratamiento con fármacos de referencia o compuestos químicos de diversa índole en ensayos experimentales. Se ha comprobado que según la procedencia geográfica de los aislados, existen fluctuaciones en la eficacia de los fármacos que oscilan entre el 0 al 100% (Filardi y Brener, 1984; Brener, 1987). Esta variabilidad ha sido vinculada a las variaciones en la absorción y el metabolismo de las drogas, a la fase clínica de la infección o los estadios que pueden presentar las poblaciones parasitarias. (De Castro y Meirelles De 1987, Toledo et al. 1990); en la actualidad se incluyen dentro de estas fuentes de variación los grupos genéticos a los cuales pertenezca la población parasitaria (Luna et al., 2009). La resistencia natural de poblaciones de T. cruzi a los nitro derivados ha sido descrita como un factor importante en las bajas tasas de efectividad de los fármacos (Filardi y Brener, 1987). Estos autores describen la existencia de aislados naturalmente resistentes o sensibles a los fármacos NF y BZ. Este es el primer estudio que muestra la actividad in vitro de los fármacos NF y BZ contra aislados humanos de T. cruzi con diferentes vías de transmisión (oral y vectorial) en Venezuela. Los cuatro aislados y los dos estadios parasitarios fueron susceptibles a los dos fármacos evaluados, evidenciándose mayor sensibilidad sobre el estadio de epimastigote con respecto al estadio tripomastigote, lo que se ve sustentado en la bibliografía, donde ya es bien conocido que el NF y el BZ tienen acción tripanocida contra todas las formas del parásito (Stopani, 1999). Se han informado diferencias de varios órdenes de magnitud de los valores de CI 50 entre los estadios epimastigote y tripomastigote (Moreno et al., 2010). Al realizar comparaciones con valores de CI 50 para las cepas de referencia Esmeraldo, Silvio x10 y cepa Y en estadios epimastigotes a nivel in vitro (siguiendo metodologías similares a las realizadas en éste trabajo), se pudo observar que el rango de CI 50 para el fármaco NF en los aislados descritos se ubicó entre 1,56 a 3,50 µM (Luna et al., 2009), lo que se traduce en una diferencia significativa en la susceptibilidad por parte del aislado de transmisión vectorial PM y EP (p = 0,03) y en el aislado de transmisión oral 1.595 (p < 0,05); el aislado 1.593 no presentó una variación estadísticamente significativa en la susceptibilidad al fármaco NF (p > 0,05). Moreno et al., en el 2010 describen para las cepas de referencia ya mencionadas un rango de CI 50 para el fármaco BZ entre 16,30 a 26,70 µM, reflejando diferencias significativas para los cuatro aislados evaluados en el presente trabajo (p < 0,05). Con los dos estadios parasitarios evaluados, se observaron diferencias (que en algunos casos llegaron a ser estadísticamente significativas) entre el estadio epimastigote y tripomastigote de un mismo aislado. Este comportamiento ya ha sido descrito por De Castro et al., (1987, 1990) quien concluye que en muchas ocasiones “…la propia forma biológica del parásito de una misma cepa presenta distinta susceptibilidad, por ejemplo, los amastigotes parecen más resistentes que los tripomastigotes en el tratamiento con Nifurtimox y Benzonidazol…”. En líneas generales, el fármaco NF resultó más efectivo que el BZ (p < 0,05) en el estadio tripomastigote y en los aislados 1.593 y PM en estadio epimastigote, tal como se evidencia en diversos estudios in vitro utilizando diferentes aislados de T. cruzi (Maya et al., 2004; Cabrera et al., 2004). El fármaco BZ mostró gran variabilidad en la actividad contra los diferentes aislados venezolanos tanto de transmisión oral como vectorial. En este sentido, existen investigaciones experimentales que demuestran diferencias en la respuesta a NF y a BZ, por parte de diferentes aislados de T. cruzi (Urbina y Docampo 2003, Castro et al., 2006). La explicación a este fenómeno es desconocida, aunque se ha propuesto que se deba a un incremento en la concentración de las enzimas de destoxicación o a través de modificaciones en el contenido de tioles intracelulares (Morello et al., 1994; Maya et al., 1997). En conclusión, tomando en cuenta que los aislados de transmisión oral 1.593 (infante) y 1.595 (adulto) provienen de pacientes infectados de la misma fuente (Alarcón de Noya et al., 2010) se esperaría que el comportamiento en cuanto a la susceptibilidad a los fármacos NF y BZ fuese similar. Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol. (2012); 71 (1): 14-22
Obtener diferencias estadísticamente significativas en los valores de CI 50 para ambos estadios parasitarios y para ambos fármacos es un resultado imprevisible. Por tal motivo, se hace necesario ampliar el número de aislado orales de este mismo brote y realizar estudios in vitro a estos dos fármacos con el fin de aclarar si la explicación de la falla terapéutica en algunos pacientes venezolanos con ECh pudiese deberse a diferencias en los aislados parasitarios. REFERENCIAS 1. ALARCÓN DE NOYA B, DÍAZ-BELLO Z, COLME- NARES C, et al. 2010. Large urban outbreak of orally acquired acute Chagas disease at a school in Caracas, Venezuela. J Infect Dis 201:1308-1315. 2. ALZAMORA L, COLONA E, ACERO DE MESA N, et al. 2007. Efecto citotóxico del extracto metanólico de tres ecotipos de Lepidium peruvianum chacon sobre líneas celulares HeLa , HT-29. Rev peru biol 13: 219- 222. 3. BAHIA-OLIVEIRA LM, GOMES JA, CANÇADO JR, et al. 1999. 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