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Artículo Original 14 Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol. (2012); 71 (1): 14-22 Susceptibilidad in vitro a Nifurtimox y Benznidazol de aislados de Trypanosoma cruzi obtenidos de pacientes venezolanos con enfermedad de Chagas infectados por mecanismos de transmisión oral y vectorial MUÑOZ-CALDERÓN A., SANTANIELLO A., PEREIRA A., YANNUZZI J., DÍAZ-BELLO Z. y ALARCÓN de NOYA B. Sección de Inmunología, Instituto de Medicina Tropical - Universidad Central de Venezuela, Caracas, Distrito Capital, Venezuela. ABSTRACT IN VITRO SUSCEPTIBILITY TO NIFURTIMOX AND BENzNIDAzOLE TO TRYPANOSOMA CRUZI ISOLATES OBTAINED FROM VENEzUELAN PATIENTS WITH CHAGAS DISEASE INFECTED BY ORAL AND VECTOR TRANSMISSION MECHANISMS) The frequent reports of outbreaks of acute Chagas disease (CD) by ingestion of contaminated food, illustrate the importance of this transmission model. The present study, evaluate for the first time the in vitro susceptibility of parasite isolates obtained from Venezuelan patients with Chagas’ disease infected by oral and vector transmission mechanisms to the drugs Nifurtimox and Benznidazole. We used epimastigotes and trypomastigotes of Trypanosoma cruzi isolates from four patients with CD. Concentrations of 1x10 8 P/mL were incubated for 72 hours with drugs Nifurtimox and Benznidazole in a range of 0.03 to 4000μM. Used the MTT colorimetric technique for assessing cell viability and calculated the IC 50 values for each of the isolated parasites. The isolates tested and two parasitic developmental stages were shown to be susceptible to Nifurtimox and Benznidazole drugs with IC 50 values vary greatly among themselves. The statistical analysis showed that the drug Nifurtimox was more effective than Benznidazole (p < 0.05) in the trypomastigote stage and two stage epimastigote isolates. We could characterize the in vitro activity of the drugs Nifurtimox and Benznidazole against human isolates of T. cruzi with different routes of transmission in Venezuela, showing greater sensitivity on the epimastigote stage with respect to the trypomastigote stage. Key words: Chagas disease. Trypanosoma cruzi. Oral transmission. IC 50 . Epimastigote. Trypomastigote. Recibido: 1 de Abril de 2012. Aceptado: 10 de Junio de 2012. Correspondencia: Muñoz-Calderón A. Sección de Inmunología, Instituto de Medicina Tropical, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Los Chaguaramos, Código Postal 1041, Caracas, Venezuela. E-mail: arturomc35@gmail.com; belkisyole@yahoo.com.mx. Tel.: (0058)212-6053560. Tel.-fax: (0058)212-6053551.
RESUMEN Los frecuentes reportes de brotes agudos de enfermedad de Chagas (ECh) por la ingesta de comida contaminada, ilustran la importancia de este modelo de transmisión. El presente evalúa por primera vez, la susceptibilidad in vitro de aislados parasitarios obtenidos de pacientes venezolanos con enfermedad de Chagas, infectados por mecanismos de transmisión oral y vectorial a los fármacos Nifurtimox y Benznidazol. Para su evaluación, se utilizaron formas epimastigote y tripomastigote de aislados de Trypanosoma cruzi procedentes de pacientes con ECh. Concentraciones de 1x10 8 P/mL se incubaron por 72 horas con los fármacos Nifurtimox y Benznidazol en un rango de 0,03 a 4000µM. La viabilidad celular se evaluó con la técnica colorimétrica del MTT, calculando los valores de CI 50 . Los aislados parasitarios evaluados y sus estadios evolutivos mostraron ser susceptibles a los fármacos Nifurtimox y Benznidazol con valores de CI 50 variables entre sí. El análisis estadístico arrojó que el fármaco Nifurtimox resultó más efectivo que el Benznidazol (p < 0,05) en el estadio tripomastigote y en dos de los aislados en estadio epimastigote. Con este trabajo se pudo caracterizar la actividad “in vitro” de los fármacos Nifurtimox y Benznidazol contra aislados venezolanos de T. cruzi, evidenciándose mayor sensibilidad sobre el estadio de epimastigote con respecto al estadio tripomastigote. Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Trypanosoma cruzi. Transmisión oral. CI 50 . Epimastigote. Tripomastigote. INTRODUCCIóN La enfermedad de Chagas (ECh), incluida por la Organización Mundial de la Salud entre las “enfermedades desatendidas u olvidadas”, es endémica en el continente americano. Se estima que 15 a 16 millones de personas están infectadas y que 75 a 90 millones se encuentran expuestas a la infección (Coura, 2007). En América Latina, la transmisión del protozoario Trypanosoma cruzi, agente causal de la ECh, se ha reducido de manera constante a través de una serie de iniciativas multinacionales encaminadas a la eliminación de los vectores domésticos en amplias zonas, así como la detección de donantes de sangre infectados con T. cruzi (Schofield et al., 2006). Sin embargo, existen serios problemas para obtener una completa erradicación de la transmisión principalmente por ser una zoonosis. Adicionalmente se presentan limitaciones en la disponibilidad de quimioterapias específicas y deficiencias en la cobertura del tratamiento para individuos actualmente infectados. La tendencia a la migración global incrementa el alcance de expandir la amenaza exponencialmente, desde las áreas rurales a las urbanas y de regiones endémicas a no-endémicas (Franco-Paredes et al., 2007; Rassi et al., 2010). A este escenario epidemiológico se añade un nuevo elemento en la transmisión, como es la infección oral. El primer Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol. (2012); 71 (1): 14-22 SUSCEPTIBILIDAD IN VITRO T. CRUZI ISOLATES FROM VENEZUELA brote fue descrito en Brasil en 1968 reportándose varias muertes y causado por la ingesta de jugo del fruto Açaí proveniente de la palma de la familia Aracaceae (Nóbrega et al., 2009). Venezuela no ha escapado a esta tendencia, reportándose en 2007 el brote más significativo de ECh urbano por transmisión oral en América Latina, confirmándose 103 casos positivos (Alarcón de Noya et al., 2010). En cuanto al tratamiento de la ECh, no hay vacunas disponibles y la quimioterapia sigue siendo precaria con sólo dos compuestos nitro-heterocíclicos disponibles: nifurtimox (NF) (lanzado por Bayer en 1967, Lampit®) y benznidazol (BZ) (lanzado por Roche en 1972, Rochagan® y Radanil®) (Coura y de Castro, 2002). Estos fármacos presentan severas limitaciones como la alta frecuencia de efectos secundarios indeseables, largos protocolos de tratamiento y la limitada actividad anti-parasítica. Estudios clínicos reportan 80% de cura parasitológica en la fase aguda (Cançado 1999; Dias Gontijo 1999; Bahia-Oliverira et al., 2000), mientras que en fase crónica sólo 5-20% de los pacientes son considerados curados según la evaluación por 20 o más años de seguimiento (Urbina y Docampo, 2003; Jannin y Villa, 2007; Cançado, 2002; Dias, 2006). Las razones para esta marcada diferencia de actividad anti-parasítica en las fases aguda y crónica de la ECh no están completamente dilucidadas (Cançado, 2002). Adicio- 15
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