INMUNIDAD Y MICRONUTRICIÓN - Laboratorios Ysonut

iINMUNIDAD YMICRONUTRICIÓNMiembro de:EDICIÓN DICIEMBRE 2011Nutrición y Salud

ÍNDICEIMonografía Inmunidad y MicronutriciónIntroducción 04Inmunidad 04 - 07A- Inmunidad innataa) Factores solublesb) CélulasB- Inmunidad adaptativaC- Órganos y tejidos del sistema inmune• Tejido linfoide asociado amucosas: MALT• Hipótesis de la higieneDra. Cristina Zemba040404050606Micronutrición 07 - 36A- Probióticos y microflora intestinal1- Flora comensal y sistema inmuneDisbiosis •2- Papel de la flora intestinal en el neonato• Implantación de la flora en elneonato3- Probióticos• Mecanismos de acción de losprobióticosa) Acciones sobre la inmunidadinnatab) Acciones sobre la inmunidadadaptativa• Utilización de los probióticos enalergias y como preventivos deinfecciones• LactoferrinaB- Micronutrientes1- Vitaminas1-1- Vitamina D• Fuentes y fisiología• Eficacia en la producción cutáneade vitamina D• Marcadores séricos del estado devitamina D• Consecuencias de la deficiencia devitamina Da) Esqueletob) Zonas no esqueléticas• Vitamina D e inmunidad- Inmunidad innata- Células dentríticas ypresentación de antígeno- Inmunidad adaptativa• Dosis y tipos de vitamina1-2- Vitamina A• Acciones sobre la inmunidad• Efectos sobre la inmunidad innata0707071315161619191921222223232325252626262828292930303131Conclusiones 36Bibliografía Inmunidad yMicronutrición 37 - 40IIProtocolos micronutricionales deinmunidadLaboratorios Ysonut,Nutrición y Salud 43Inovance: eficacia y toleranciaexcepcionales en el tratamientocon complementos alimenticios 44Productos que intervienen 45 - 49Probióticos InmunoInmuno InfantilVitamina CVitamina DProtivanceProtocolos médicos• Efectos sobre la inmunidad adquirida• Dosis1-3- Vitamina C• Acciones sobre la inmunidad• Dosis1-4- Vitamina E• Acciones sobre la inmunidad• Dosis1-5- Otras vitaminas2- Oligoelementos2-1- Zinc2-2- Hierro2-3- Selenio2-4- CobreC- Macronutrientes. Acción de las proteínas• Glutamina• Leucina• Cisteína313131323232333333333333343535353636454647484950Inmunidad y Micronutrición| 3

IMONOGRAFÍAINMUNIDAD Y MICRONUTRICIÓNDra. Cristina ZembainTRODUCCIÓNEl sistema inmunitario es un pilar fundamental de la homeostasisdel organismo. Cuando está equilibrado, seocupa de combatir los distintos agentes infecciosos (virus,hongos, bacterias y parásitos) y las células cancerosascon el fin de mantener la salud. Sin embargo, cuandoactúa deficientemente o está desequilibrado, aparecennumerosas enfermedades: infecciones recurrentes, afeccionesautoinmunes, síndrome de fatiga crónica y cáncer,entre otras. Resulta pues imprescindible mantener elsistema inmunitario en un estado óptimo el mayor tiempoposible.Cuando en medicina hablamos del sistema inmune, lo hacemosnormalmente a través de las diversas patologíasy de sus tratamientos farmacológicos: corticoesteroides,inmunosupresores, agentes biológicos, etc. Sin embargo,lo ideal es plantear acciones de prevención. Y entoncessurge la pregunta: ¿cómo se puede optimizar el sistemainmunológico para que cumpla correctamente sus funciones,manteniendo la salud?La clave está en la nutrición: a lo largo de esta monografíairemos analizando el impacto de distintos micronutrientessobre el sistema inmunológico. Veremos cómo losprobióticos son fundamentales para modular la incipienteinmunidad desde los primeros días de vida, y cómo lasenfermedades intestinales, al encontrarse limitada la absorción,favorecen la aparición de diversas patologías.Pero antes, hemos de revisar algunos conceptos esencialessobre este sistema fundamental.INMUNIDADEl ser humano no podría sobrevivir si no poseyera mecanismoscapaces de impedir el crecimiento de agentespatógenos. Estos mecanismos son los que constituyen lainmunidad. En el caso del hombre incluyen: (1)(2)(3)a) Inmunidad innatab) Inmunidad adquiridaa- inmunidad innataRespuesta no adaptativa e inespecífica. Es la primera líneade defensa y la que actúa más velozmente. Se produceuna cascada de reacciones inflamatorias que intentaneliminar al agente invasor, sea un patógeno externoo una célula cancerosa. Se desencadena en segundos ydura pocas horas. Es llevada a cabo por una serie de célulasy factores solubles: (4)a) Factores solubles: proteínas de fase aguda,complementos, mediadores de la inflamación, lisozimay citoquinas.b) Células:- Células mononucleares (monocitos-macrófagos)- Polimorfonucleares (neutrófilos)- Células NK (Natural Killers o asesinas naturales)Las células dendríticas, junto a los macrófagos y a losmonocitos, constituyen una interfase entre los distintos4 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

sistemas, innato y adaptativo, y actúan como “célulaspresentadoras del antígeno” profesionales (CPA).Ésta es la inmunidad encargada de separar “lo propio”de “lo ajeno”, distinción realizada mediante la emisión designos particulares por los patógenos, como ocurre conlos lipopolisacáridos bacterianos, que constituyen porlo tanto poderosos inductores de la respuesta inmune.Mediante receptores, los componentes de la inmunidadinnata reconocen aquellas estructuras compartidas porlos patógenos microbianos que no se encuentran en lascélulas eucariotas: son los PAMP o patrones molecularesasociados al patógeno. Buen ejemplo de ellos son los lipopolisacáridosbacterianos (LPS) antes mencionados.Estos signos “de diferencia” son detectados medianteuna familia de receptores especiales: los receptores tipoToll (toll-like receptors) (TLRs), presentes en la superficiede las células inmunitarias. (4)(5)B- INMUNIDAD ADAPTATIVAHay dos tipos fundamentales de linfocitos T cooperadores(TH), diferenciados según las citoquinas que produceny el tipo de respuesta inmune que suscitan:- Th1: producen unas las citoquinas (IFN-γ, TNF- α yIL-2) pro-inflamatorias y estimulan la fagocitosisy la destrucción de los patógenos intracelulares.La desregulación de esta vía puede producirenfermedades autoinmunes o ciertas enfermedadesinflamatorias crónicas.- Th2: producen las citoquinas IL-4, IL- 5, IL-6 e IL-13y estimulan la producción de anticuerpos dirigidoscontra agentes extracelulares. La no regulación deesta vía puede favorecer las alergias. (6)La diferenciación entre vía Th1 y Th2 depende de condicionesambientales. Recientemente se ha descubiertouna sub-población: Th17, caracterizada por la producciónde IL-17 y propiedades pro-inflamatorias. (7) FIGURA 1Es una respuesta específica, mucho más avanzada desdeel punto de vista evolutivo. Este sistema da lugar a unarespuesta inmune, de la cual son responsables los linfocitos.Sus dos características fundamentales son: (1)(2)(3)- EspecificidadMaduración de células T y perfil de citoquinasCD4 -CD8 -CÉLULA T «NAÏV»CD8 +- MemoriaEstas reacciones tardan más en aparecer que las producidaspor la inmunidad innata.IL-2Los linfocitos tienen receptores específicos (BCR paralas células B y TCR para las células T), que desencadenanun repertorio policlonal de linfocitos capaces de respondera multitud de antígenos.CD4 +T H 0CD4 + /CD25 +FOXP3IL-10TGFβLas células B contribuyen a la respuesta inmune secretandoanticuerpos: inmunidad humoral.Las células T actúan mediante la inmunidad celular. Puedensubdividirse en células T cooperadoras (T helper oTh, CD4+) y células T citotóxicas ( Tc o CD8+). Para reconocera los antígenos, los determinantes antigénicosdeben ser debidamente presentados por un complejomayor de histocompatibilidad (CMH) apropiado. Es decir,los linfocitos reconocen a sus antígenos mediante susreceptores (TCR) en la forma de un complejo CMH/péptido.- Los linfocitos citotóxicos (CD8+) perciben a losantígenos mediante CMH de clase I, que se expresaen la superficie de todas las células nucleadas,pudiendo por tanto actuar sobre las células infectadasdirectamente.- Los linfocitos T cooperadores (CD4+) perciben alos antígenos mediante CMH de clase II, moléculassólo expresadas por las células presentadoras deantígeno profesionales (CPA), sobre todo las célulasdendríticas, que por lo tanto cumplen un papelclave en el inicio de la respuesta inmune. Los Th(linfocitos cooperadores) controlan la respuestainmune activando y regulando otras células comolos macrófagos y las células B.IFNγIL-2IL-12IFNγSTAT4TH1IL-23IL-4STAT6TH17Figura 1.- Maduración de células T y perfil de citoquinas.- La diferenciaciónde las células T está estrechamente controlada por las citoquinas y determinael tipo de respuesta inflamatoria que sucede en el huésped. La interleuquina12 (IL-12) y el interferon γ (IFN-γ) ayudan a diferenciar la célula Thacia un pefil Th1, caracterizado por la producción de IFN-γ) y producciónde IL-2. La interleuquina 4 (IL-4) ayuda hacia la diferenciación Th2, que asu vez se caracteriza por la producción de interleuquinas 4 y 13 fundamentalmente.(IL-4, IL-13). La interleuquina 23 (IL-23) diferencia hacia la víaTh17, caracterizada por la producción de IL-17. La poteína FOXP3, miembrode las proteínas FOX, regula el desarrollo y función de las células T reguladoras(Treg), para los cuales la interleuquina 10 (IL-10) es una citoquinacrucial. Otra citoquina involucrada en la función del linfocito T reguladores el factor de crecimiento transformante β (TGF-β).STAT6: transductor de señal y activador de las transcripción 6 (esencialpara las respuestas mediadas por IL-4).STAT4: transductor de señal y activador de transcripción 4 (esencial parala estimulación de los Th1 a través de la IL-12).Adaptado de Korzenik y Podolsky. Nat Rev Drug Discov, 2006T H 2IL-17IL-4IL-13Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 5

C- ÓRGANOS Y TEjIDOS DEL SISTEMA INMUNELos órganos y tejidos que componen el sistema inmunese dividen en (2): FIGURA 2Órganos linfoidesprimariosÓrganos y Tejidoslinfoides secundariosLos linfocitos tienen dos vías para entrar en los tejidoslinfoides – por la sangre o por los vasos linfáticos aferentes– pero una sola vía de salida: el vaso linfático eferente.Desde allí, se incorporan al conducto torácico, por donderegresan nuevamente a la sangre. Este circuito se denominarecirculación linfocitaria. Los linfocitos del sistemaMALT tienen preferencia para recircular por este sistema.Este tránsito continuo es fundamental, ya que ofrece alos linfocitos T y B específicos más probabilidades de encontrara un determinado antígeno. (8) FIGURA 3TimoMédulaóseaAnillo de Waldeyer(ganglios linfáticos,amigdalas yadenoides)Tejido linfoideasociado a losbronquiosGanglios linfáticosBazoLámina propiaGanglios linfáticosmesentéricosConductotorácicoTEJIDOSCorazónVenosoArterialLinfáticos aferentesBazoPlaca de PeyerTejido urogenitallinfoideGánglios linfáticosmesentéricosPlacas de PeyerGanglios linfáticosLinfáticos eferentesFigura2.- Distribución de los órganos y tejidos linfoides primarios y secundarios.De Eiras y Moreno- Manual práctico de inmunología, 1999.1- Órganos linfoides primarios: hígado fetal, médulaósea y timo. Son los órganos en los que se originan loslinfocitos y maduran a partir de la célula madre. Losque maduran en la médula ósea se llaman linfocitosB, mientras que los que maduran en el timo son loslinfocitos T.2- Órganos linfoides secundarios: bazo3- Tejidos linfoides secundarios:• Ganglios linfáticos• Sistema linfoide mucoso:- tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)- Linfocitos de las mucosas, de la lámina propia- Linfocitos intraepitelialesLos linfocitos se caracterizan por un movimiento migratoriocontinuo: una vez maduros, los linfocitos T y Babandonan el timo y la médula ósea respectivamente ypasan a la circulación sanguínea, distribuyéndose porlos tejidos linfoides secundarios, donde tampoco son “fijos”,sino que continúan circulando. Este tránsito ocurrecon los linfocitos “naif” (los que aún no han entrado encontacto con el antígeno) y también con los linfocitos dememoria, que sí han tenido un contacto con el antígeno.Por el contrario, los linfocitos activados y proliferantes,como consecuencia de la respuesta a un antígeno, pierdensu capacidad de circular, quedando retenidos en elórgano o tejido linfoide secundario. (2)(6)Figura 3.- Tránsito linfocitario.Los linfocitos T y B una vez maduros abandonan el timo y la médula ósearespectivamente y pasan a la circulación sanguínea. En esta figura se representael esquema de la circulación (sangre - sistema linfático - sangre)de estos linfocitos. Es importante resaltar que en el caso del bazo los linfocitosentran desde la sangre y salen a la misma, sin pasar por la circulaciónlinfática.De Eiras y Moreno- Manual práctico de inmunología, 1999.Tejido linfoide asociado a mucosas : MALTSe localiza en la sub-mucosa de los tractos respiratorio,gastrointestinal y genitourinario, formando cúmulosnodulares no encapsulados. Las agrupaciones de mayortamaño están en el anillo de Waldeyer (amígdalas yadenoides) y en el intestino (placas de Peyer). Estánconstituidas por linfocitos que se organizan en áreas T yB similares a los ganglios linfáticos.El tejido intestinal asociado a mucosas y localizado enel intestino, se llama GALT (tejido linfoide asociado al intestino).(9) Es el encargado de identificar qué antígenosrequieren una respuesta inmune y cuáles pueden sertolerados. Los antígenos intestinales son adquiridos mediantemecanismos diversos:- Los enterocitos transportan los antígenos desdela luz intestinal hasta la lámina propia, pudiendoincluso actuar como CPA (células presentadoras deantígeno).- También hay muestreo antigénico en las placas dePeyer, pues el epitelio especializado que las cubrecontiene células M, encargadas de transportarantígenos hacia el folículo linfoide.- Las células dendríticas también actúan como“guardianes” de la luz intestinal. (10)6 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Hipótesis de la higieneEn 1989, Strachan (11) acuñó el término “hipótesis de lahigiene”, sugiriendo que la mayor incidencia de alergiashoy en día puede estar relacionada con la disminuciónde infecciones comunes durante la vida temprana, comoconsecuencia de una mejora en las condiciones dehigiene.En 1998, Rook y Stanford (12) publicaron un interesantetrabajo titulado “Dadnos nuestros gérmenes de cadadía”, en el que explicaban que, inmediatamente despuésdel nacimiento, el sistema inmune comienza a recibirseñales de las bacterias comensales y de bacteriasinmunogénicas saprofíticas (por ej. micobacterias), asícomo de infecciones esporádicas. Estos antígenos ayudana producir citoquinas que influyen en la maduraciónneonatal de las células T. La “educación” del sistemainmune comienza en este momento:- Para marcar la tendencia del balance Th1-Th2.- Para limitar la autorreactividad sin dejar de permitirlas respuestas agresivas a los patógenos.Este proceso “educativo” continúa durante toda la vida.Alterar la exposición a estas influencias, ya sea a través dela higiene o de las vacunas, puede afectar notablementeel desarrollo de dicho proceso. Según estos autores,las campañas de vacunación modernas, el temor a losgérmenes y la obsesión por la higiene privan al sistemainmune de la información de entrada indispensable para sucorrecto funcionamiento, produciéndose un desequilibriode citoquinas, así como en la regulación de las células T.Todo ello resulta en un aumento de la incidencia de lasalergias y de las enfermedades autoinmunes. (13)Por todo lo indicado, el sistema inmune es un eje clave enel mantenimiento de la homeostasis corporal. Se podríadecir que su mal funcionamiento está detrás de CASITODAS las enfermedades: inflamatorias (pancreatitis,hepatitis, etc.), neurodegenerativas, obesidad, ictus,infartos y diabetes tipo 2 entre otras. Además, se sabeque hay afecciones típicamente relacionadas con sudisfunción: (4)a) Inmunodeficiencias: cuando falla la respuesta delsistema.b) Enfermedades autoinmunes: cuando los linfocitosno han aprendido a tolerar los antígenos propios yreaccionan contra elementos del organismo.c) La hipersensibilidad: cuando la respuesta al antígenoorigina daños en las estructuras propias.d) Las alergias: cuando se responde a lo inocuo. (4)MICRONUTRICIÓNDespués de esta breve reseña sobre el sistemainmunológico, pasaremos a analizar las complejasinteracciones entre dicho sistema y distintos factores,como los nutrientes y los probióticos. Esta relaciónno se limita sólo al papel de dichos factores sobre laresistencia a infecciones, sino que afecta a casi todaslas funciones fisiológicas y patológicas del organismo.En la actualidad, existe un consenso generalizado sobrela importancia de la nutrición para el tratamiento delcáncer: constituye un factor clave en 35 al 50% de loscasos. La Inmunología Nutricional se encarga de estudiarlas complejas relaciones entre nutrición, inmunidad yenfermedades agudas y crónicas. Es lo que llamamosinmunonutrición. (14)Los temas principales a desarrollar serán:- ProbióticosA- Probióticos y microflora intestinal1- Flora comensal y sistema inmuneDe los microorganismos que viven en el intestino de losmamíferos, las bacterias son el principal tipo, aunquetambién hay protozoos y hongos. El estómago y elintestino delgado presentan una densidad bacterianarelativamente baja. La porción distal del intestinodelgado, el íleon, es una zona de transición con mayordensidad bacteriana y diversidad de especies. Ladensidad más alta corresponde al colon. En las zonassuperiores predominan las enterobacterias y loslactobacilos, mientras que en la parte inferior lo hacenlos bacteroides, las bifidobacterias, las fusobacterias ylos peptoestreptococos. (15) FIGURA 4- Micronutrientes: Vitaminas D, A, C y E- Micronutrientes: Minerales y Elementos Traza- Proteínas e inmunidadPor su complejidad, los temas Probióticos y Vitamina Dserán explicados con detalle. Los otros temas se centraránfundamentalmente en los aspectos relacionados con lainmunidad. Por último, en beneficio de la brevedad, nose incluye en esta revisión la fitoterapia.Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 7

Localización de bacteriasen el tubo digestivoDensidad bacterianaPoblaciones bacterianas comunesEsófagoEstómago[10 3 - 10 5 /g]LactobacilliIntestino delgadoDuodenoYeyunoIleon[10 3 - 10 5 /g][10 3 - 10 5 /g][10 3 - 10 12 /g]LactobacilosEstreptococosEnterobacteriasBacteroides spp.Intestino grueso[10 10 - 10 12 /g]Bacteroides spp.Fusobacterium spp.E. FaecalisLactobacilosStaph. AureisClostridium sp.EnterobacteriasKlebsiellaEubacteriasBifidobacteriasEstreptococosPseudomonasSalmonellaHeces[10 9 - 10 11 /g]Bacteroides spp.BifidobacteriasEubacteriasColiformesE. FaecalisFigura 4.- Bacterias habituales del tracto gastrointestinal. De Clinical Nutrition: a functional approach. The institute for Functional Medicine, 2004La mucosa intestinal adulta contiene, en una superficieestimada en unos 250-300 m2, una población de milesde billones de microorganismos (10 a la 14), miembrosde 17 familias, 45 tipos y 500 especies. La mayoría (97%)son anaeróbicos y sólo el 3% son aeróbicos (anaeróbicosfacultativos): (16)- Especies anaeróbicas: bacteroides, bifidobacterias,eubacterias, fusobacterias, clostridium y lactobacilos.- Especies aeróbicas:• Gram negativas: escherichia coli y salmonella.• Gram positivas: enterococos, estafilococos y estreptococos.- Especies fúngicas: candida albicansLa flora dominante es estrictamente anaeróbica, mientrasque la flora subdominante opcionalmente aeroanaeróbicaconsiste principalmente en enterobacter,estreptococos y lactobacilos. Las bacterias anaeróbicasconstituyen una barrera que previene la implantación demicroorganismos exógenos (barrera drástica) o la limitaa la flora subdominante (barrera permisiva). La represiónde la flora subdominante por la dominante previene queésta se disemine hasta los ganglios mesentéricos y de allíal cuerpo entero. La ruptura de la barrera, por ejemplopor antibióticos, puede provocar la multiplicación de microorganismospatógenos o la diseminación de oportunistas.(17) FIGURA 58 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Repartición de la flora intestinalFlora dominante (10 9 - 10 11 )• Bacilos gram - BacteroidesBacilos gram + EubacteriumBifidobacteriumCatenabacterium• Cocos gram + PeptostreptococcusRuminococcusVeillonellaAcidaminococcusMethanobrevibacter smithiiFlora subdominante(10 6 - 10 8 )EnterobacterStreptococcusLactobacillusFlora en tránsito(10 5 - 10 6 )CitobacterKlebsiellaProteusEnterobacterPseudomonasStaphylococcusCándidaFigura 5.- De Rambaud j.C. Ann gastroenterol hepatol (Paris), 1992No hay ninguna duda de que el huésped está altamenteadaptado a las bacterias comensales intestinales. (18) Enanimales libres de gérmenes, el sistema inmune mucosointestinal no se desarrolla y se produce una alteración enla expresión del perfil genético de las células epiteliales.Sin embargo, estas alteraciones pueden ser revertidas alas pocas semanas de colonizar el intestino con bacteriascomensales. (19)Las bacterias comensales están presentes en grancantidad en la luz intestinal. La mayoría de bacteriasresiden por fuera de la capa de mucus que cubre lascélulas epiteliales. Algunas pueden ser eliminadaspor moléculas como las defensinas, producidas por elpropio epitelio. Las bacterias que logran penetrar en elenterocito son rápidamente eliminadas por macrófagosde la lámina propia. Otra vía de penetración es el epitelioasociado a los folículos de las placas de Peyer, quecontiene células M. En este caso, las bacterias tambiénson rápidamente eliminadas por los macrófagos, peroun pequeño número de ellas puede sobrevivir durantevarios días en las células dendríticas (CD). Esto permite lainteracción entre las CD y las células T y B de las placas dePeyer y/o la migración de las CD a los ganglios linfáticosmesentéricos drenantes. Los ganglios mesentéricosactúan como barrera, de forma que las CD cargadas conbacterias no pueden penetrar más allá, preservándoseasí los órganos linfoides secundarios sistémicos. Elresultado es que la inducción de respuestas inmunes porbacterias vivas queda confinada a la mucosa. Siguiendosu activación, las células T y B pueden abandonar losganglios linfáticos mesentéricos vía el conducto eferente,entrar en circulación por el conducto torácico y de allívolver a la mucosa intestinal. (20) FIGURA 6Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 9

Luz intestinalBacterias comensalesDefensinaAnticuerpo (IgA)MucusCélula MLámina propiaMacrófago matandobacterias comensalesCDPlaca dePeyerFolículo de células BLinfático aferenteCaptaciónde bacteriaspor CDÁreainterfolicularde células TCD transportandobacterias comensalesPlasmablasto IgAMacrófagoCélulaepitelialCélulaplasmáticaCélula BCélula TGangliomesentéricoConductotorácicoCirculación sanguíneaInducción de células plasmáticasproductoras de IgALinfático eferenteFigura 6.- Flora comensal e inmunidad. Las bacterias comensales están presentes en alta densidad en la luz intestinal. La mayoría de ellas reside fuerade la capa mucosa. Algunas bacterias pueden ser eliminadas por moléculas antibacterianas como las defensinas, producidas por las células epiteliales.Las bacterias que penetran la barrera epitelial son rápidamente eliminadas por los macrófagos de la lámina propia. Las bacterias comensales puedentambién penetrar el epitelio folicular especializado – que está por encima de las placas de Peyer, donde se encuentran las células M. Estas bacterias sontambién rápidamente eliminadas por los macrófagos, pero un pequeño número de ellas puede sobrevivir durante varios días en las células dendríticas(CD). Esto permite la interacción de las células T y B de las placas de Peyer y/o la migración de las CD a los ganglios mesentéricos (las CD que contienenbacterias vivas inducen células plasmáticas productoras de IgA). Los ganglios funcionan como una barrera y las CD “cargadas” no pueden ir más lejospara alcanzar órganos linfáticos secundarios. El resultado es que la inducción de respuestas inmunes por bacterias vivas se ve confinada a la propiamucosa. Después de la activación, los blastos de células T y B pueden abandonar los ganglios linfáticos mesentéricos a través del linfático eferente,entrando en el torrente sanguíneo por el conducto torácico y regresando de nuevo a la mucosa intestinal.De Macpherson y Harris. Nat Rev Immunol, 2004En años recientes, ha crecido de manera exponencialel interés de los investigadores por identificar a loshabitantes microbianos del intestino y comprender supapel beneficioso para la salud. Se ha podido establecerque, en el intestino, se ha desarrollado una interacciónsimbiótica con el huésped humano: las bacteriascontribuyen de manera esencial en el metabolismocorporal y reciben, a su vez, nutrientes aportados por elintestino. La base de la coexistencia huésped-microbioes la siguiente: por un lado, el huésped debe protegersede la invasión, el daño y la sobrerreacción a antígenosalimentarios extraños y, por otro lado, los microbiosnecesitan protección contra microbios antagonistas yel sistema inmune del huésped. La perturbación de estacoexistencia homeostática está fuertemente asociadacon la enfermedad humana. Entre las interaccioneshuésped-microbio encontramos: (21)(22)- Péptidos antimicrobianos inducidos por bacteriascomensales.- Barrera epitelial intestinal: las bacterias cumplen unpapel manteniendo su integridad.- Modulación inmune: desarrollo de linfocitos Th17 yregulación de células T.- Funciones metabólicas: digestión de compuestosde la dieta y xenobióticos, fermentación decarbohidratos no digeribles y producción de ácidosgrasos de cadena corta. - FIGURAS 7 y 810 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Flujo deneutrófilosInvasiónbacterianaActivaciónepitelialIL-8IP-10LPSBarrera epitelialpermeableFagocitosisdefectuosaBaja expresión de laproteina de unionescerradasDisbiosisButiratoH 2SDefensinasIL-6IL-12IL-23TNFDisbiosisButiratoIgACAPdefectuosasTh1IL-6IL-12IL-23IL-17IFN-γTh17IL-10TGF- β(-)T-regdefectuososFigura 7.- Mecanismo sugerido para la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal. La disbiosis intestinal consiste en una disminución dela prevalencia de bacterias beneficiosas (por ej. bifidobacterias) y en un aumento concomitante de bacterias no beneficiosas (por ej. bacteriasreductoras de sulfato). El desequilibrio microbiano produce una disminución de los niveles intraluminales de butirato (debido a la disminución de suproducción vía fermentación así como de su utilización, a causa del aumento de los niveles de H2S – ácido sulfhídrico). Ello provoca una disminuciónde la expresión de la proteína de las “uniones cerradas” y, de esta manera, un aumento de la permeabilidad intestinal. La alteración de la barreraepitelial se acompaña de un aumento de la translocación bacteriana a través de la lámina propia, hecho a su vez empeorado por una disminución dela concentración luminal de IgA y defensina. La destrucción de bacterias que alcanzan la lámina propia a través del intestino permeable también esdeficiente a causa de una fagocitosis de macrófagos genéticamente defectuosa. La “limpieza” defectuosa de bacterias promueve una estimulaciónexcesiva de los receptores “toll”, una secreción de citoquinas proinflamatorias y una activación de las respuestas inmunes innatas y mediadas porcélulas T. La alteración en el mecanismo de tolerancia tanto en las células epiteliales como en las células presentadoras de antígeno (CPA) amplificaaún más el reclutamiento de células de la inmunidad innata (por ej. neutrófilos). Además, la respuesta deficitaria de los T-reg y de las CPA causa unarespuesta excesiva por parte de las células T (Th1 y Th17), con la consiguiente intensificación de la respuesta inflamatoria y reacción granulomatosa.IL: interleuquina; IFN-γ: interferon γ; TNF: factor de necrosis tumoral; TGF-β: factor de crecimiento transformante β; LPS: lipopolisacárido.De: Fava y col. World j Gastroenterol, 2011Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 11

Bifidobacterium spp.Clostridium spp.AGCC Bacteroidetes B.fragilis (PSA)Gm-PGGm-LPSMetabolismode AGCCConjugación deácido linoleicoPAMInmunidad celularOrganogénesis linfoideInmunidad de mucosaIgANutriciónMetabolismo dexenobióticosDisposición demedicamentosExcreciónde oxalatosInmunocompetenciaToleranciaActivación lapMetabolismolipídicoComportamientoO. formigenesTolerancia de las CDInactivación NFKBNormalización de larespuesta HPALactobacilus spp.E. coliB. TethaiotaomicronB. infantisPeristalsisGlicosilaciónAngiogénesisMantenimiento de labarreraMaduración en superficie GITMaduración funcional GITFigura 8.- La compleja red de contribuciones de la microflora en la fisiología del huésped. Los componentes de microfloras diferentes pueden afecarmuchos aspectos del desarrollo normal del huésped, mientras que la microflora como un todo exhibe una redundancia funcional. En gris se muestranmiembros de la microflora, junto a sus componentes o productos de su metabolismo. En blanco se muestran los efectos sobre el huésped a nivel celularu orgánico. Los cuadros negros representan los fenotipos afectados del huésped. Sólo se muestran algunos ejemplos de los componentes microbianosque contribuyen a un fenotipo dado.AGCC: ácidos grasos de cadena corta; PAM: péptidos antimicrobianos; CD: célula dendrítica; GM-: Gram negativos; HPA: hipotálamo-pituitario- adrenal;lap: fosfatasa alcalina intestinal; PG: peptidoglicano; PSA: polisacárido A; LPS; lipopolisacáridoDe Sekirov y col. Physiol Rev, 2010Además de la gran variación latitudinal en la composiciónde la microbiota (entre distintas áreas del tubo digestivo),también hay una variación en cuanto a su localización.El epitelio intestinal está separado de la luz por unagruesa capa mucosa. Las bacterias luminales difierensignificativamente de las que están adosadas en la capamucosa y de las que están en inmediata proximidad conel epitelio. (23) FIGURA 912 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

GUT MicrobiotaATracto GI proximalBIncremento en el númeroIncremento en la diversidadEstómago 10 1Duodeno 10 3Yeyuno 10 4LactobacillusVeillonellaHelicobacterBacilliStreptococcaceaeActinobacteriaActinomycinaeaeCorynebacteriaceaeEpitelioCSuperficieepitelialClostridiumLactobacillusEnterococcusCapamucosaLuzintestinalBacteroidesBifidobacteriumStreptococcusEnterobacteriaceaEnterococcusClostridiumLactobacillusRuminococcusHecesIleon 10 7Nacimiento1 añoMuerteColon 10 12Tracto GI distalcel/gLachnospiraceaeBacteroidetesIncremento en el númeroIncremento en la diversidadInfluenciasColonización maternaDietaExposición ambientalTratamientos antimicrobianosNúmeros que se mantienenComposición que evoluciona continuamenteFigura 9.- Aspectos espaciales y temporales de la composición de la microflora. A: variaciones en el número de microbios y composición a través deltracto gastrointestinal (GI). B: variaciones longitudinales en la composición microbiana en el intestino. C: apectos temporales del establecimiento y mantenimientode la microflora y factores que influencian su composición.De Sekirov y col. Physiol Rev, 2010La estimulación antigénica masiva por antígenosbacterianos, virales y alimentarios produce unainfiltración mononuclear de la lámina propia. Estefenómeno se denomina “inflamación fisiológica ocontrolada”, y está relacionado con la estimulaciónmasiva de la mucosa por antígenos luminales (bacterias,virus, alimentos, etc). Esta “inflamación” es un factorclave para mantener una respuesta inmune apropiada. Lafalta de regulación adecuada produce una “inflamacióndescontrolada”. El sistema inmune del huésped debeser capaz de mantener un equilibrio adecuado entre losantígenos luminales y la respuesta inmune. Cuando lainflamación es descontrolada, los antígenos luminalescontribuyen al mantenimiento del proceso inflamatoriode la enfermedad inflamatoria intestinal, estimulandocélulas inmunocompetentes en la mucosa. Entre losantígenos luminales, la flora residente parece tener unpapel principal en el desarrollo y mantenimiento de lainflamación “fisiológica”. (24)Las células dendríticas (CD) toman muestras de losmicrobios que continuamente bombardean la mucosaintestinal mediante receptores de reconocimiento, comolos receptores de tipo Toll (TLR: toll like receptors). Elresultado final es la tolerancia a la microflora normal y laprotección frente al ataque de patógenos. (24)o metabólico del huésped. La microbiota equilibradatiene muchas clases de bacterias:- Simbiontes: organismos con reconocidas propiedadesen la promoción de la salud.- Comensales: residentes permanentes que noprovocan ni beneficios ni daños en el huésped.- Patobiontes: residentes permanentes con el potencialde inducir patología.La disbiosis consiste en una alteración del equilibrionormal, lo que resulta en una disminución de lossimbiontes y/o un aumento de los patobiontes. En estacircunstancia, se pierden las funciones beneficiosasnormales (producción de vitaminas, actividad hormonal,inmunidad y detoxificación), mientras que se liberanproductos metabólicos tóxicos, induciendo flatulencia,hinchazón abdominal, dolor e inflamación, cólicos yestreñimiento y/o diarrea. Es importante corregir ladisbiosis porque el mero tratamiento de los síntomas nosólo no resuelve el problema real, sino que además puedecontribuir al desarrollo de otras enfermedades: asma,bronquitis, alergias, enfermedades autoinmunes, cáncerde colon y de mama, fatiga inexplicada o trastornospsiquiátricos. (25) FIGURA 10DisbiosisEn el tracto gastrointestinal, las bacterias sonesenciales para una fisiología normal, pero también sonpotencialmente patógenas. La disbiosis aparece cuandose altera el equilibrio de la microflora, provocando undesequilibrio que compromete el feedback inmunológicoDra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 13

a- Equilibrio InmunológicoSimbiontesComensalesPatobiontesRegulaciónInflamaciónb- Desequilibrio InmunológicoPatógenosRegulaciónInflamaciónFigura 10.- Desregulación inmunológica asociada con disbiosis de la microflora.a) Una microflora saludable contiene una composición balanceadade muchas clases de bacterias. Los simbiontes son organismos confunciones reconocidas en la promoción de la salud. Los comensales sonresidentes permanentes de este complejo ecosistema y no proveen nibeneficios ni detrimentos para el huésped (por lo menos en nuestro conocimiento).Los patobiontes son también residentes permantentes de lamicroflora y tienen potencial para inducir patologías. b) En condiciones dedibiosis hay una alteración anormal en la composición de la microflora, loque resulta en una reducción del número de simbiontes y/o un aumentodel número de patobiontes. Las causas para esto no están enteramenteaclaradas, pero es probable que incluyan los avances sociales recientes enlos paises desarrollados. El resultado es una inflamación inespecífica, quepuede predisponer a ciertas personas genéticamente susceptibles a padecerenfermedades inflamatorias y pueden estar causadas por patógenos,que son organismos oportunistas que causan inflamacción aguda.De Round y col. Nat Rev Immunol, 2009Los efectos sistémicos de la disbiosis incluyen halitosis,estrés adrenal, diarrea, sobrecrecimiento de cándidas,síndrome del intestino permeable, cáncer de colon ode mama. Los factores que contribuyen a la disbiosisson: la genética, el estilo de vida, la exposición amicroorganismos, las prácticas médicas, la dieta y elestrés. (25) FIGURA 1114 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Genética del huéspedEstilo de vidaColonización tempranaPrácticas médicas• Mutaciones en NOD2,IL23R, ATG16L e IGRM• Dieta• Estrés• Nacimiento hospitalario• Exposición a microbiosalterada• Vacunas• Antibióticos• HigieneDisbiosisEnfermedadSaludcél Th1, Th2 y Th17cél T regFigura 11.- Causas propuestas de disbiosis. La microflora puede desarrollar una respuesta inmune saludable o una enfermedad. Muchos factores puedencontribuir a la disbiosis, incluyendo la genética del huésped, estilo de vida, exposición a microorganismos y prácticas médicas. La genética del huéspedpuede influenciar potencialmente la disbiosis de muchos modos. Un individuo con mutaciones en genes involucrados en los mecanismos inmunes regulatorioso en las vías proinflamatorias podría conducir a una inflamación desenfrenada del intestino. Es posible que sólo la inflamación por sí mismapueda influenciar la composición de la microbiota, conduciéndola a favor de los patobiontes. De modo alternativo, el huésped puede “seleccionar” oexcluir la colonización de organismos particulares. Esta selección puede ser tanto activa (como podría ser el caso de un organismo que reconociera unreceptor particular del huésped) como pasiva (el entorno del huésped es más propicio para el desarrollo de organismos seleccionados). La selecciónde patobiontes por el huésped podría inclinar el balance a favor de la inflamación. La dieta y el estrés también tienen un potencial para influenciar a lamicroflora. Nacer en el ambiente estéril de un hospital puede proteger de la exposición a patogenos peligrosos pero también prevenir de la exposicióntemprana a bacterias promotoras de la salud. El exceso en la utilización de vacunas y antibióticos, que no distinguen entre microorganismos patógenoso simbiontes, pueden alterar de modo adverso la microflora. ATG16L: gen relacionado con la autofagia 16; IGRM: familia GTPasa relacionada con lainmunidad; IL23R: receptor de interleuquina 23; NOD2: proteína de dominio de oligomerización nucleótida 2; Th1: célula T facilitadora (helper); T reg:célula T reguladora.De Round y col. Natur Rev Inmunol, 20092- PAPEL DE LA FLORA INTESTINAL EN ELNEONATOEn el momento del nacimiento, el tubo digestivo esestéril. Sin embargo, la supervivencia del neonatotras la masiva colonización a través del canal de partodemuestra la existencia de mecanismos regulatorios queoperan ya desde la vida fetal. En efecto, es en el úteromaterno donde el feto tiene sus primeros contactos concomponentes bacterianos. Tras el nacimiento, la madrecontinuará influyendo sobre la colonización del intestinodel niño a través de la leche materna, que no sólo contienesustancias prebióticas que favorecen la colonización degrupos bacterianos específicos, sino también bacteriascomensales de la madre que van a colonizar directamenteel intestino del lactante. Tanto la composición de estaflora como el momento en que se produce el estímulopor las diferentes especies bacterianas influirán en lasalud futura del niño. (26)El establecimiento subsiguiente de comunidadesbacterianas, en ausencia de respuestas inmunesadversas, es un testimonio de la robustez de este sistema.La composición final de la microflora del neonatodepende de factores ambientales, entre ellos el métodode parto y la utilización de antibióticos. Pero hay otrofactor importante: el tipo de lactancia. Las diferenciasobservadas entre los niños alimentados con lechematerna y los que lo son con leches maternizadas conrespecto a enfermedades intestinales o sepsis sugierenuna educación inmunitaria adquirida por factorespresentes en la leche materna. (27)La regulación entre inmunotolerancia y respuestainmunológica activa es un hecho crucial para la salud.El fallo de dicha regulación puede provocar infeccionesrecidivantes, enfermedades inflamatorias y alergias. Laeducación inmunológica en la vida temprana es un factorcrítico para evitar estas afecciones. Durante esta fasedel desarrollo, la leche materna envía al sistema inmuneunas señales que generan una respuesta apropiada yuna memoria correspondiente. Se ha propuesto que elaumento de las disfunciones inmunológicas en el mundooccidental, como la enfermedad atópica, puede estarrelacionado con la utilización creciente de fórmulasinfantiles en lugar de lactancia materna. (27)Al nacer el niño, se encuentra en un estado Th2. Paraprevenir el desarrollo de enfermedades alérgicas, elsistema inmunológico del neonato, aún inmaduro,debe virar hacia Th1, sobre todo a través del contactomicrobiano en el período postnatal temprano. Loslactobacilos y las bifidobacterias son más comunes en laflora intestinal de los niños no alérgicos. En cuanto a losniños atópicos, muestran una flora diferente. (28)Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 15

Implantación de la flora en el neonatoLas primeras bacterias implantadas son las anaerobiasfacultativas: Enterobacterias, Enterococos y Estafilococos.La flora anaeróbica estricta, sobre todo los génerosBifidobacterium y Bacteroides, se implanta más tarde.Los factores que intervienen en la implantación de laflora digestiva del recién nacido son: (29) (30)- El modo de alumbramiento: los bebés nacidospor cesárea encuentran las bacterias en su medioambiente (aire y personal sanitario), en lugar de laflora de la madre.- La influencia del ambiente: en los paísesindustrializados, las estrictas condiciones de higienereducen la exposición a la flora fecal y vaginal de lamadre.- La influencia del modo de alimentación: el niñoamamantado con leche materna tiene una flora menosdiversificada que el que recibe leche artificial. Sobretodo, tiene una menor población de Clostridium yBacteroides. TABLA 1TABLA 1 - ESPECIES BACTERIANAS SEGÚN LACTANCIA ENRECIÉN NACIDOSLACTANCIA MATERNA(N=10)Leches infantiles(N=10)Nº NIÑOS COLONIZADOS Nº NIÑOS COLONIZADOSFLORA AEROBIAEnterococos 10 10Estafilococos 9 10Enterobacterias 8 10Lactobacilos 1 1Flora anaerobiaBifidobacterias 7 7Bacteroides 3 8Clostrium 2 6IDENTIFICACIÓN DE LAS ESPECIES DOMINANTES DE BIFIDOBACTERIASEspeciesLACTANCIA MATERNA(N=10)LECHES INFANTILES(N=10)B. bifidum 7 0B. breve 2 2B. dentium 1 0B. pseudocatenulatum 1 0B. catenulatum 0 2B. species 2 3Tabla 1 - Análisis de la flora fecal por cultivo en 10 recién nacidosalimentados con lactancia materna y 10 recién nacidos alimentados conuna leche adaptada.De: Campeotto y col. Gastroenterol Clin Biol, 2007- La influencia del nacimiento a término: si la floraaerobia coloniza demasiado rápidamente alprematuro, la implantación de la flora anaerobia –Bifidobacterium y Bacteroides – se retrasa. El retrasoen la implantación puede deberse en parte a que losprematuros nacen frecuentemente por cesárea, sonseparados de su madre e instalados en un ambiente decuidados intensivos muy aséptico, y frecuentementesometidos a antibioterapia de amplio espectro.- La influencia de la antibioterapia: la antibioterapiaadministrada a la madre durante el parto puedeinfluenciar la flora del recién nacido. El caso másfrecuente es la profilaxis antibiótica de la infecciónneonatal por estreptococo del grupo B. Lamodificación de la flora puede alterar el efecto barrerapermitiendo la colonización por microorganismosresistentes.En el recién nacido a término por parto normal yalimentado con lactancia materna, la dominanciade las bifidobacterias es una constante a la semanadel nacimiento. Las consecuencias clínicas de lasmodificaciones de la flora y de la alteración del efectobarrera pueden ser responsables, por ejemplo, de laaparición de enterocolitis úlcero-necrótica y alergias.(29) Los lactantes alimentados con fórmulas infantilesy no con leche materna presentan un aumento dela concentración de Escherichia coli, Enterococos yClostridium. (31)Además, las proteínas solubles de la leche materna(lisozima, lactoferrina,…) inhiben el desarrollo debacterias putrefactivas. La lactoferrina posee un papelpreponderante por sus propiedades antibacterianas(bactericida y bacteriostática), teniendo además lacapacidad de modular la respuesta inmunitaria de losneutrófilos. Entre las proteínas solubles de la lechematerna, también figuran las inmunoglobulinas, sobretodo la IgA secretoria. (32)3- ProbióticosEl término “probiótico” deriva del prefijo greco-latino“pro” y de la palabra griega “bios”, que significa “vida”. Elconcepto de probiótico fue probablemente introducidopor el premio Nobel Elías Metchnikoff en 1907. Fueutilizado por primera vez como término en 1965 porLilly y Stillwell, para describir sustancias secretadaspor un organismo que estimula el crecimiento de otro.La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definidolos probióticos como “microorganismos vivos que,administrados en cantidades ADECUADAS, confierenun efecto beneficioso para la salud del huésped”. (33)El consumo de leches fermentadas, que contienenbacterias ácido-lácticas, es muy antiguo, y su uso escitado en la Biblia (Génesis 18, 1-8): “Abraham ofrecióa Dios Padre leche fermentada en un cuenco de roble”.Por lo demás, el término “yogur”, que tiene origen turcoy significa en este idioma “leche densa”, se remontaa cuatrocientos años atrás. Y en la Grecia y la Romaantiguas, el uso de leches fermentadas era recomendadopara niños y convalecientes. (16)Los probióticos son frecuentemente – aunque nonecesariamente – bacterias comensales. Para serclasificados como probióticos, estos microorganismosdeben cumplir una serie de criterios rigurosos (la mayoría,sino todos): (34) TABLA 216 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Mecanismos de acción de los probióticosAunque las modalidades de acción aún no estánclaramente dilucidadas a nivel molecular, un probióticopuede actuar de diferentes modos:1- En la luz intestinal, por interacción directa con lamicroflora. Los probióticos pueden además tener unefecto metabólico directo en el intestino suministrandoenzimas digestivas.2- Por interacción con el mucus y el epitelio, incluyendoefectos barrera, procesos digestivos, sistema inmunemucoso y sistema nervioso entérico.3- Mediante señalización desde el intestino al hígado,sistema inmune sistémico y otros órganos potencialescomo el cerebro. (45) FIGURA 13Luz intestinalNivel 1Capa mucosaUniones cerradasNivel 2CéluladendríticaCélula MLinfocitosintraepitelialesAnticuerpo (IgA)CélulasepitelialesCélulaplasmáticaLámina propiaLinfocitos TLinfocitos BCitoquinasNivel 3Sistema inmune sistémico, sistema nervioso, hígado, etcMás allá del intestinoFigura 13.- Los 3 niveles de acción de un probiótico. Nivel 1: las bacterias probióticas pueden interferir con el crecimiento o supervivencia de microorganismospatógenos en la luz intestinal. Nivel 2: las bacterias probióticas pueden apoyar la función barrera de la mucosa y el sistema inmune mucoso.Nivel 3: más allá del intestino, tienen un efecto sobre el sistema inmune sistémico así como sobre otros órganos como el hígado o cerebro).Adaptado de: Rijkers y col. j Nutr, 2010.Estudiando con más detalle estos mecanismos, podemossintetizar las siguientes acciones de los probióticos sobrela inmunidad: (6) (46) (47)a) Acciones sobre la inmunidad innata• Aumentan la capacidad fagocítica de losmacrófagos.• Regulan la actividad de las Natural Killers (NK) yestimulan la inmunovigilancia, ayudando a prevenir eldesarrollo de tumores malignos.b) Acciones sobre la inmunidad adaptativa• Estimulan la producción de IgA por las células B.• Influencian la maduración de las células dendríticas,factor clave en la determinación del equilibrio Th1/Th2. FIGURA 14• Influencian a las células dendríticas derivadasde monocitos hacia el desarrollo de células Treguladoras (T regs). FIGURA 15• Interaccionan con el epitelio intestinal, resultando unfactor clave para la producción de citoquinas por losenterocitos.Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 19

TLR-2TLR-4Célula dendríticaIL-10Th2/T REGIL-12IFN-γTh0Th1Figura 14.- Efecto directo de las bacterias comensales en una respuesta de células T facilitadoras (T-helper) balanceada. Las células dendriticas inmadurasde la lámina propia extienden un apéndice entre los esterocitos y la luz intestinal. A través de los receptores”toll” 2 y 4 (TLR2 y TLR4) en esteapéndice, ellas muestrean las bacterias comensales luminales, y mediante esta interacción, la célula dendritica madura y libera citoquinas, lo que creaun microambiente para que las células facilitadoras vírgenes (“naive”) (Th0) maduren hacia subpoblaciones balanceadas Th1 y Th2. T regs: células Treguladoras.De Walker. CID, 2008Placa de PeyerTLR-9CpG decomensalesCélula MVesículaCentrogeminativoCel dendríticasCel T reg? IL-10Microflora comensalTGF- βFigura 15.- Interacción entre el ADN CpG de las bacterias comensales con el receptor “toll” 9 (TLR-9) intracelular en las células dendríticas, lo que estimulala producción de células Th3/Tr1. Las bacterias comensales penetran los micropliegues celulares para entrar en las placas de Peyer e interactuar conlas células dendríticas, o bien pueden actuar con las células dendríticas directamente. El ADN CpG de estas bacterias interactúa con el receptor TLR-9intracelular de las células dendríticas y activa la respuesta de citoquinas que facilitan la maduración de las células T reguladoras (T reg), que a su vezregulan a la baja las respuestas inflamatorias agudas para prevenir la inflamación intestinal crónica. TGF: factor de crecimiento transformante.De Walker. CID, 200820 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Los probióticos regulan la homeostasis del huéspedmediante diversos mecanismos que inducen diferentesrespuestas beneficiosas en el huésped: (48) FIGURA 16ProbióticosUnión a patógenosSustanciasantibacterianasPatógenosGardnerella vaginalis, mientras que la de origen micóticopor Candida albicans. Las bacterias predominantes enel tracto genitourinario de las mujeres sanas son loslactobacilos. Como las infecciones suelen estar tratadascon antibióticos, el efecto es la disminución de lapoblación de lactobacilos. (33)(53)2- Las infecciones del tracto respiratorio en adultos yniños: en esta indicación, se usan por su potencial paraestimular la respuesta inmune. En la esfera ORL, nosólo se usan por vía sistémica sino también en formade sprays nasales. Diversos estudios señalan su utilidadpara reducir el número de faringo-amigdalitis en adultosy niños, así como de otitis media en los niños. (54)Integridadde la barreraSupervivenciaHsp,MucinasDefensivasIL-8TNFIL-1βMDCInmunidadinnataM3- Las complicaciones infecciosas postquirúrgicas y enpacientes en estado crítico: incluyen bacteriemia ycomplicaciones infecciosas. La causa principal seríala translocación de bacterias gastrointestinales o sustoxinas como consecuencia de un sobre-crecimientobacteriano, de la pérdida de integridad epitelial y delcompromiso inmunológico del huésped. (33) (54)4- La diarrea infecciosa (vírica, asociada a antibióticos,asociada a Clostridium difficile y diarrea del viajero):numerosos estudios demuestran la utilidad de losprobióticos en estos casos. (33) (54) (55) (56) (57)T r 1/T H 3IL-10TFN, γ-IFN,IL-2, IL-3,IL-4, IL-5,IL-6, IL-12T H 1/T H 2MO5- La infección por Helicobacter pylori: el tratamientohabitual es una combinación de antibióticos e inhibidoresde la bomba de protones. Sin embargo, suele recidivar.Los probióticos compiten con el H pylori, inhibiendo laadherencia y produciendo moléculas antimicrobianas.Además, la implementación de probióticos junto altratamiento clásico reduce la incidencia de efectossecundarios asociados al tratamiento antibiótico. (33)(54) (58)Figura 16.- Regulación de la homeostasis del huésped por los probióticos.Los probióticos inducen varias respuestas beneficiosas en el huésped. Estasincluyen: 1) bloqueo de los efectos de las bacterias patógenas produciendosustancias antibacterianas y compitiendo con ellas para unirse a lascélulas epiteliales; 2) definiendo el balance entre la inmunidad necesariay la excesiva mediante el incremento de la inmunidad innata, aumentandola producción de citoquinas antiinflamatorias e inhibiendo las proinflamatorias;3) promoviendo la homeostasis de la barrera epitelial intestinalmediante el incremento de las respuestas de supervivencia, de funciónbarrera y citoprotectoras. CD: célula dendrítica; IL: interleuquina; M: celulaM; Hsp: proteinas de choque térmico (heat shock proteíns)De Vander Pool y Col Inflamm Bowel Dis, 2008Utilización de los probióticos en alergias y comopreventivos de infeccionesComo se ha comentado anteriormente, no todos losprobióticos ejercen las mismas acciones. Así, mientrasalgunos son más utilizados en indicaciones digestivas(enfermedad de Crohn, colon irritable, etc.), otrosse dirigen más al control de las alergias/atopia y laprevención de infecciones recidivantes.El grupo más representativo en este sentido es el de losLactobacillus o bacterias lácticas, siendo el Lactobacillusrhamnosus uno de los más estudiados. (47) (49) (50) (51)Le siguen en importancia el Lactobacillus acidophilus y elBifidobacterium bifidum. (52) (ver FIGURA 12)Entre las indicaciones más utilizadas de estos probióticosestán:1- Las infecciones urogenitales a repetición: es unapatología muy frecuente y suele estar causada por Ecoli. La vaginosis recidivante suele estar causada por6- Las vacunas: se ha ido acumulando evidencia de quela toma de probióticos específicos puede favorecer laproducción de anticuerpos por las vacunas administradas.La toma durante el período de inmunización no sólo nointerfiere con la respuesta a la vacuna, sino que ademáspuede mejorar el ratio de seroconversión. También sehan utilizado como adyuvantes en la vacuna contra lagripe ya que mejoran la inmunogenicidad. (59)(60)(61)7- El envejecimiento: la flora intestinal cambia con elenvejecimiento, produciéndose una disminución dela flora favorable y un incremento de la desfavorable.La ingesta de probióticos puede ayudar a optimizar lainmunidad y mejorar la calidad de vida del anciano. (62)(63)(64)8- La dermatitis atópica y las alergias: los probióticos tienenuna larga trayectoria en el tratamiento de la dermatitisatópica, una afección crónica y recidivante, prurítica,asociada a unos niveles elevados de IgE y respuestas Th2.Existen muchas investigaciones con diferentes cepas debifidobacterias y lactobacilos. Su efecto consiste en lanormalización de la hiperpermeabilidad intestinal y ladisminución de las citoquinas proinflamatorias. (16) (33)(65) También han mostrado utilidad en la rinitis alérgicay el asma. (16) (66)9- La cancerogénesis: el cáncer de colon es una neoplasiamultifactorial y compleja. Parece tener una fuerte relacióncon la dieta y la microflora intestinal. La intervención conprobióticos puede disminuir la exposición del epitelio aagentes citotóxicos, así como la proliferación celular, ymejorar la estructura mucosa. (33)Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 21

10-Las acciones sobre la piel: la piel posee células deLangerhans, que pertenecen a la gran familia de célulaspresentadoras de antígenos. Debido a la falta de tejidoorganizado linfoide en la dermis cutánea, los antígenosson transportados a los ganglios linfáticos drenadores,donde tiene lugar una activación con producción de IL-4(16). No sólo la piel enferma sino también la sana podríanbeneficiarse de la toma de probióticos. Estudios recientessugieren que los probióticos ayudan a proteger el sistemainmune cutáneo contra la radiación ultravioleta. Otradiana terapéutica sería el mantenimiento de la barreracutánea. Además, se está estudiando la aplicación deprobióticos tópicos para ayudar a mantener la microfloracutánea. (67)Lactoferrina:si bien no es un probiótico, cabe mencionarla porquesu inclusión en las fórmulas aumenta la eficacia. Lalactoferrina es una glucoproteína que, en todos losmamíferos, está involucrada en la respuesta inmuneinnata. Está presente tanto en el calostro como en la lechematerna madura. Existen muchos estudios que muestransu utilidad en la prevención de las sepsis neonatales.A pesar de 300 millones de años de interacción, lasensibilidad microbiana a la lactoferrina está altamenteconservada y no se han comunicado resistencias. Tienepropiedades inmunomoduladoras mediante el contactocon enterocitos y GALT. Actúa como mediadora enla producción de citoquinas vía sustancias GALT, asícomo sobre los leucocitos circulantes. En el intestinotiene acciones prebióticas y bifidogénicas promoviendoel crecimiento bifidogénico normal de la microfloray estimulando el crecimiento de bifidobacterias ylactobacilos. Ingerida oralmente, estimula el crecimientoy la diferenciación del intestino inmaduro. La lactoferrinapermanece alta en la leche de las madres de prematuros,lo que explica el importante papel que juega en lacompetencia defensiva. La adición de esta proteína alas fórmulas probióticas, sobre todo a las que contienenLactobacillus rhamnosus, ayuda a reforzar la inmunidadinnata (68) (69) (70), a conservar la salud y a disminuir laincidencia y la severidad de enfermedades respiratoriasdurante el invierno. (71) También se ha utilizado para eltratamiento de H pylori. (72) (73) (74). Se están llevandoa cabo investigaciones destinadas a su utilización en laprevención del cáncer. (75)La dosis de probióticos necesaria varía enormementesegún la cepa y el producto. En el mercado hay muchaspresentaciones, pero no todas tienen igual concentracióno calidad. Un probiótico debe tener siempre especificadoel género y la cepa, y ser administrado en dosis adecuada.(87)B- MICRONUTRIENTESPara que el sistema inmune funcione correctamente, esnecesaria una ingesta adecuada de vitaminas y elementostraza. Las deficiencias en micronutrientes suprimenel sistema inmune, afectando las respuestas innatas yadaptativas y conduciendo a una desregulación en larespuesta del huésped. Esto provoca un aumento delas infecciones, que a su vez agravan las deficiencias enmicronutrientes reduciendo su asimilación, aumentandosus pérdidas e interfiriendo en su utilización. La deficienciade nutrientes es común en fumadores, personas contrastornos alimentarios, alcohólicos, embarazadas,lactantes y ancianos. El envejecimiento se acompaña decambios inmunológicos que se traducen en respuestasinnatas y adaptativas menos eficaces, así como en unaumento de la susceptibilidad a infecciones. (88) (89)(90) FIGURA 17A continuación, pasaremos revista a la acción dediferentes vitaminas y elementos traza.Por último, y antes de concluir este apartado, se señalandiferentes trabajos que avalan la utilización de lassiguientes especies y cepas como promotoras de la saludy la inmunidad:- Lactobacillus rhamnosus (76) (77) (78) (79) (80)- Bifidobacterium bifidus (81) (82)- Lactobacillus acidophilus (83) (84) (85)Un interesante estudio ha mostrado que la utilización deestas 3 cepas, asociadas a la Lactoferrina, ayuda a regularlas respuestas inmunitarias, a mantener la homoestasisintestinal y a prevenir desequilibrios, mejorando distintosparámetros inmunológicos. (86)22 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

De esta manera, la carencia de vitamina D se asocia a:• Cáncer: las personas que viven en latitudes lejanas alecuador desarrollan más fácilmente cáncer de colon,próstata, ovario y mama, sobre todo cuando los nivelesde 25 (OH)D caen por debajo de 20 ng/ml (103) (106)(107) (108) (109) (110) (111) (112) (113) (114) (115). Sinembargo, el exceso de exposición a la radiación solar,por otra parte, se asocia a un incremento del cáncerde piel. (95) (103) (115)• Enfermedades cardiovasculares: las personas queviven en latitudes lejanas al ecuador presentan unmayor riesgo de padecer hipertensión. Los pacienteshipertensos expuestos a UVB tres veces por semanaincrementan sus niveles de 25 (OH)D y muestranuna reducción de 6mm Hg en su tensión sistólica ydiastólica. La producción de 1,25 (OH)2D disminuyela producción de renina por el riñón y disminuye laproteína C reactiva. (103)(116)(117)• Diabetes tipo II y síndrome metabólico: la deficienciade vitamina D se ha asociado con resistencia a lainsulina, disminución de la producción de insulina ydiabetes de tipo II. También se asocia con síndromemetabólico. (118)(119)• Obesidad: el estado de vitamina D se asocia con elíndice de masa corporal y la distribución de la grasacorporal (mayor BMI si hay deficiencia de vitaminaD en la infancia) (120) (121). Más aún: un trabajomuy reciente (122) señala que hay emergenciasevidentes en las que la vía de la vitamina D puede serimportante para la homeostasis y la señalización entrela microflora y el huésped. Como ha sido mencionadoanteriormente, hay una asociación entre la alteraciónde la microflora neonatal y enfermedades como elasma, la dermatitis atópica y la obesidad.• Trastornos mentales/emocionales: vivir en latitudeslejanas al ecuador aumenta el riesgo de padeceresquizofrenia. Se ha propuesto que la deficienciade vitamina D “in utero” altera el desarrollo cerebral.También se ha sugerido que la vitamina D altera laproducción de serotonina, lo que explica la relaciónentre su deficiencia y la depresión. (103)• Alteraciones pulmonares: se ha relacionado la vitaminaD con la función pulmonar. Un estudio ha mostradocómo hombres y mujeres con un nivel de 25 (OH)D >35 ng/ml tienen un incremento de 176 cc en su volumenrespiratorio forzado. (103) Estudios epidemiológicosseñalan que la deficiencia de vitamina D predisponea infecciones virales del tracto respiratorio superiore infecciones por micobacterias, y que la vitaminaD puede tener un lugar en el tratamiento del asma.(123) Estudios randomizados muestran que lasuplementación con vitamina D3 durante los mesesde invierno puede reducir la incidencia de gripe A.(124)• Enfermedades cutáneas: los queratinocitos poseen“in situ” la maquinaria enzimática para metabolizarla vitamina D en sus compuestos activos. Además,presentan receptores de vitamina D (RVD) pararesponder a la 1,25 (OH)2 D que ellos mismosproducen localmente. Numerosas funciones cutáneasestán regidas por la vitamina D y/o su receptor:inhibición de la proliferación, estimulación de ladiferenciación, incluyendo la formación de la barreraepidérmica, promoción de la inmunidad innata,regulación del ciclo folicular del pelo y supresiónde la formación de tumores. La regulación de estasacciones es ejercida por distintos co-reguladores,incluyendo la β-catenina (127). En la piel, la vitaminaD3 regula la inmunidad adaptativa, disminuyendo laproducción de interferón (IFN-γ) y de interleuquina2 (IL-2) en las células T, mientras que aumenta laproducción de IL-4. Estos hallazgos sugieren quelas enfermedades cutáneas mediadas por células Tpodrían ser tratadas con vitamina D3. (128) Debidoa sus efectos antiproliferativos y prodiferenciadores,el cacitriol y otros análogos de la vitamina D soneficaces en el tratamiento de la psoriasis. El conocidoefecto antipsoriásico de la luz ultravioleta B podríaser en parte explicado por la inducción de calcitriolpor los UVB (129 (130)). Incluso en el melanoma,estudios in vitro han sugerido que la vitamina Dtiene los mismos efectos antiproliferativos que hademostrado en otras células cancerosas. Los nivelesde vitamina D en el momento del diagnóstico tienenun papel determinante en la evolución del mismo. Hayuna curiosa relación entre el riesgo de melanoma yla exposición solar: la quemadura solar aumenta elriesgo, pero la exposición solar ocupacional crónicano. Tratando de entender este hecho, Field y Newton-Bishop (131) sugieren que la vitamina D puede tenerun papel en la susceptibilidad al melanoma y que losbajos niveles séricos de 25 (OH)D deben ser evitados.Esto no implica la exposición solar, que no estáindicada, sino la suplementación oral, aunque a día dehoy aun se investiga la dosis idónea.• Alteraciones inmunológicas: dado que la inmunidades el tema de esta monografía, será estudiada conmayor detalle. Una representación esquemática delas acciones de la vitamina D como promotora de lasalud puede apreciarse en la FIGURA 20. (93)• Enfermedades autoinmunes: hay una asociación entrevivir lejos del ecuador y enfermedades autoinmunescomo la diabetes tipo I, la esclerosis múltiple y laenfermedad de Crohn. Vivir más allá de los 35º delatitud durante los 10 primeros años de vida se harelacionado con un aumento del riesgo de padeceresclerosis múltiple del 100%. (103) (125) Los pacientescon lupus eritematoso y artritis reumatoide tienenniveles séricos bajos de 25 (OH)D. (126)Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 27

Previtamina D3Vitamina D25(OH)DPielHígadoRiñónLecheZumo denaranjaPróstata, Mama,ColonCélulas inmunes1,25(OH) 2DDietaSuplementosRegulación del crecimientocelular (prevención del cáncer)1,25(OH) 2DRegulación de la función inmune(prevención de diabetes tipo 1 yenfermedades Autoinmunes)Calcio, Músculo Salud ósea&Regulación de la tensión arterialProducción de insulina(prevención de la diabetesy enfermedad cardíacaFigura 20.- Representación esquemática de la multitud de otras acciones fisiológicas potenciales de la vitamina D con respecto a la salud cardiovascular,prevención del cáncer, regulación de la función inmune y disminución del riesgo de enfermedades autoinmunes. 25(OH)D: 25 hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D: 1,25 dihidroxivitamina D.De Holick MF. Am j Clin Nutr, 2004Vitamina D e inmunidadInmunidad innataLos monocitos y macrófagos activados tienen actividadhidroxilasa, es decir que producen localmente 1,25(OHO)2 D. El efecto de esta acción consiste en promoverla inmunidad innata. Cuando el receptor “toll” 2 (TLR2) esactivado, por ejemplo por un lipopolisacárido bacteriano– como sería el Mycobacterium tuberculosis –, seproducen señales de transducción que culminan con laexpresión de la hidroxilasa y el RVD (receptor). Una vezunida al receptor, la vitamina induce la transcripción decatelicidina, que es miembro de un grupo de proteínasque promueven la destrucción de los agentes infecciosospor los macrófagos. (103) (132) (133) FIGURA 21VDR-RXRMonocito /MacrófagoParatiroidesTLRVDR1-OHaseVDR-RXR1-OHaseLPSCD TB X1,25(OH) 2DSangre25(OH)D>30 ng/ml1-OHaseATABCitoquinasInmunoglobulinasInmunomodulaciónInmunidad innataMantiene normal laproliferación celular1-OHaseVDR-RXR1,25(OH) 2D + p2124-OHase + p27Acido - AngiogénesisCalcitroico+ApoptosisMama, Colon, PróstataPáncreasPTHRegulación PTHRenina1,25(OH) 2DInsulinacontrol GLRegulación TAFigura 21.- Metabolismo de la 25- hidroxivitamina D [25 (OH) D] HACIA1,24 dihidroxivitamina D [1,25 (OH) 2D] para funciones no esqueléticas.Cuando un monocito o macrófago es estimulado través de sus receptores“toll” 2/1 (TLR 2/1) por un agente infeccioso tal como Mycobacterium tuberculosis(TB) o su lipopolisacárido (LPS), la señal regula hacia el alza laexpresión del receptor de la vitamina D (VDR) y la 25- hidroxivitamina D-1hidroxilasa (1-OHasa). La 1,25 (OH)2 D aumenta la expresión de catelicidina(CD). Cuando la concentración de 25 (OH) D es = 30 ng/ml se reduce elriesgo de muchos cánceres habituales. Se cree que la produción local de1,25 (OH)2 D regula genes que controlan la proliferación y la apoptosis. AB:linfocitos B; AT: linfocitos T; TA: tensión arterial; GL: glucemia; 24-OHasa:25 hidroxivitamina D-24- hidroxilasa; PTH, hormona paratiroidea.De Holick MF. Nutr Rev, 200828 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Se ha sugerido que la incidencia estacional de la gripey otras infecciones del tracto respiratorio en los mesesinvernales puede ser debida, en parte, a la insuficienciade vitamina D. (134)La 1, 25 (OH)2 D también induce catelicidina por losqueratinocitos epidérmicos, que de este modo soncapaces de luchar contra agentes bacterianos como elStaphylococcus aureus. (135) (136) FIGURA 22Infección o injuriaCD14 TLR2 Detecta peligroImpulsa el sistemainnato de detecciónCYP27B125D3 1,25D3CatelicidinaActiva Vitamima DImpulsa larespuestaantimicrobianaFigura 22.- Inducción de la vitamina D vía injuria o infección- TLR: receptor“toll”De Miller y Gallo. Dermatologic Therapy, 2010La catelicidina es un péptido antimicrobiano, pero no elúnico que es estimulado por la vitamina D (por ejemplolas α y β defensinas). Los péptidos antimicrobianos sonla vanguardia de defensa del sistema inmune contrabacterias, hongos y virus, a los que atacan destruyendola integridad de sus membranas. (137) (138)Células dendríticas y presentación de antígenoAl comienzo de esta monografía, señalábamos que lascélulas dendríticas constituyen una interfase entre lossistemas innato y adaptativo, ya que actúan como “célulaspresentadoras de antígeno” profesionales (CPA).La 1,25 (OH)2 D inhibe la maduración de las célulasdendríticas, suprimiendo así la capacidad de estas célulasde presentar antígenos. En base a ello, se ha sugeridoque la vitamina D actúa promoviendo tolerancia, a travésde la modulación de la célula presentadora de antígeno.Esta función resulta interesante como diana terapéuticapara el tratamiento de las enfermedades autoinmunes yla reacción “injerto contra huésped”. Se observa menormaduración de las células dendríticas y, por lo tanto, unrealce de células T reguladoras (T regs). (139) (140)Estas células expresan distintas citoquinas y quimioquinas.Las CDm son más efectivas para el procesamiento deantígenos, mientras que las CDp están más relacionadascon la inmunotolerancia. Es interesante recalcar que la1,25 (OH)2D regula sobre todo las CDm, lo que sugiereque el efecto clave de esta vitamina es suprimir laactivación de las células T “naif”. (141) (142)Inmunidad adaptativaLas células T en reposo no expresan RVD. Aunqueciertos estudios in vitro parecían indicar que favoreceel paso de Th1 a Th2, los estudios in vivo muestran unarealidad mucho más compleja. En los últimos años, el“repertorio” de células T se ha ido ampliando: hoy en díase distinguen claramente las células Th17, llamadas asíporque sintetizan interleuquina 17 (IL-17). Las Th17 jueganun papel en la defensa frente a ciertos patógenos, perotambién pueden producir daño tisular e inflamación. Enestudios con animales aquejados de colitis ulcerosa, seha visto que la administración de 1,25 (OH)2D reducela expresión de Th17. Es posible pues que la vitamina Dejerza efectos antiinflamatorios y limite las enfermedadesautoinmunes mediante la regulación de Th17. (141)Un cuarto tipo de células CD4+ ejerce funcionessupresoras: son las denominadas T regs. La vitaminaD favorece la producción de dichas T regs mediante lainducción de CD “tolerantes” T, como se ha visto en elapartado anterior. (141)Debido a todos estos efectos en la línea Th1, la deficienciade vitamina D se asocia con un aumento del riesgo depadecer enfermedades autoinmunes. Los tratamientoscon vitamina D3 inhiben las respuestas Th1, importantespara muchas enfermedades infecciosas. Sin embargo,cabe señalar un interesante efecto paradójico: en latuberculosis, por ejemplo, si bien ejerce por un lado unadisminución de la inmunidad Th1, por el otro aumenta lacapacidad bactericida. (143))Con respecto a las células B, hay estudios contradictorios.A pesar de ello, los últimos trabajos parecen mostrar quela vitamina D3 es capaz de inducir la proliferación delas células B y la producción de inmunoglobulinas, peroinhibiendo a la vez las células plasmáticas y de memoria.Ello sugiere su potencial utilización en enfermedadesrelacionadas con alteración de las células B como ellupus eritematoso. (141) (144) (145) (146) En la FIGURA23, vemos un resumen de las distintas acciones de lavitamina D sobre la inmunidad innata y adquirida.Las células dendríticas se dividen en dos grandes grupossegún su origen:- De origen mieloide (CDm) (células dendríticasmieloides)- De origen plasmocitoide (CDp) (células dendríticasplasmocitoides)Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 29

PatógenoVitamina DMonocitoMaduración CDInmunidad innataCDTLRTLRMacrófagoDiferenciación MEliminación de bacteriasCitoquinasPresentación de antígenosCel-TTh1T citCitoquinas Th1Inmunidad adaptativaTh2Th17Cel-BCitoquinas Th2InmunoglobulinasInflamación y auto inmunidadTregThSupresión de Cel T facilitadorasFigura 23.- Efectos de la vitamina D sobre la inmunidad innata y adaptativa.Representación esquemática de las principales respuestas innatas y adaptativas frente a un desafío patogénico, y la regulación positiva o negativa delas respuestas por la vitamina D. TLR: receptor “toll”, CD: célula dendrítica; M: Macrófago; Cel T: linfocitos T; T cit: célula T citotóxica; Cel B: linfocito B;T reg: célula T reguladora.De Hewinson M. Endocrinol Metar Clin North AM, 2011Dosis y tipos de vitaminaSi bien existen distintas posturas sobre los requerimientosdiarios de vitamina D (147) (148) (149) (150) (151), laingesta recomendada según la OMS puede observarseen la TABLA 6. (152)TABLA 6 - INGEsTAs RECOMENDADAs PARA LA vITAMINA DDe: Organización Mundial de la Salud, 2008MICROGRAMOs/DíANIÑOs E INfANTEs 5ADOLEsCENTEs 5ADuLTOs 5- 10ANCIANOs 15MujEREs EMBARAZADAs 5MujEREs EN PERíODO DE LACTANCIA 5La vitamina D3 (colecalciferol) es más potente que lavitamina D2 (ergocalciferol) y es la que debe utilizarsepreferentemente cuando haya que suministrar unsuplemento nutricional. (153) (154) Los suplementos queutilizan vitamina D3 proveniente de fuentes naturales– por ejemplo, hígado de ciertos pescados – tienen, adiferencia de la vitamina D3 producida artificialmente,pequeñas cantidades de 25 (OH)D que es absorbidarápidamente y parece tener sus propios efectosmetabólicos en la regulación del crecimiento celular y elmetabolismo del calcio. (155)1-2- VITAMINA ALa vitamina A se encuentra en la naturaleza bajo dosformas distintas: (92)- Vitamina A preformada (retinol, aexeroftol y retinal):se encuentra en ciertos alimentos de origen animal(hígado de pescado, de ternera, carne, leche,mantequilla, etc.) y en escasos alimentos de origenvegetal (pulpa del fruto de la palma). En el organismo,el retinol puede convertirse en ácido retinoico.Retinol, retinal, ácido retinoico y sus derivados seconocen como retinoides.- Provitamina A (carotenos): pigmentos coloreadosdistribuidos sobre todo en plantas (más de 100identificados en la naturaleza), destacando entreellos los carotenos α, β y γ que pueden dar lugar a lasíntesis de vitamina A propiamente dicha, a través deun proceso que tiene lugar en el intestino y el hígadode animales y humanos. El β-caroteno tiene la mayorcapacidad de conversión.La vitamina A es esencial para el desarrollo normalde la visión, la integridad epitelial, el crecimiento y ladiferenciación de los tejidos, la función reproductiva, elcrecimiento y desarrollo del embrión de los mamíferos, laexpresión génica y la función inmunológica. (156)30 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Acciones sobre la inmunidadLa deficiencia de vitamina A provoca un compromisosignificativo de las membranas mucosas: respiratoria,gastrointestinal y urogenital, además de la conjuntiva,debilitando las defensas frente a la agresión de patógenos.(157)MucusBacteriasEfectos sobre la inmunidad innata- La deficiencia interfiere con el desarrollo normal delos neutrófilos, originando defectos en la fagocitosis.(158)- La suplementación con vitamina A disminuyelos niveles de TNF-α, de acción pro-inflamatoria,mientras que aumenta los niveles de IL-10, de acciónanti-inflamatoria. (159)- La deficiencia de vitamina A disminuye el número decélulas NK, así como su actividad lítica. (160)InfecciónEfectos sobre la inmunidad adquirida- La deficiencia de vitamina A disminuye las respuestasTh2 y la producción de IgA. (157)- La deficiencia cambia el patrón de citoquinas Th1/Th2: disminuyen las citoquinas Th2 y aumentan lascitoquinas Th1. (157)- La ingestión de vitamina A aumenta la respuesta IgAy la producción de IL-10. (161)El gráfico de la FIGURA 24 ilustra las consecuencias de ladeficiencia de vitamina A en las mucosas.Vasos LinfáticosInflamaciónMetaplasia escamosa oaumento de la necrosisFigura 24.- la deficiencia de la vitamina A perjudica la regeneración delas barreras epiteliales mucosas normales durante la infección. El epitelionormal de la mucosa (arriba) previene la adherencia de muchas bacteriaspotencialmente patógenas atrapándolas en el mucus y moviéndolas fuerade las vías respiratorias o abajo del tracto gastrointestinal. En la deficienciade la vitamina A el epitelio mucoso de daña por la infección (y la inflamaciónasociada) y no se regenera normalmente, y se desarrollan focos demetaplasia escamosa (en el tracto respiratorio) o de necrosis aumentada(en el intestino) en el sitio de inflamación. Tales focos permiten una mayoradherencia de las bacterias potencialmente patógenas y pueden permitiruna translocación bacteriana a través de la superficie mucosa, hacia losvasos linfáticos, y hacia los tejidos linfoides locales y más allá, resultandoen enfermedad invasiva.De Stepensen CB. Annu Rev Nutr, 2001DosisLa vitamina A es frecuentemente expresada en UnidadesInternacionales (UI) o equivalentes de retinol (ER). 1 UI devitamina A es equivalente a 0, 3 microgramos de retinol.La OMS recomienda ingestas que, en los niños, oscilanentre los 375-500 microgramos RE, según la edad. En eladulto, oscilan entre los 600 y 850 microgramos, siendolas dosis más altas las más favorables para ancianos ymujeres en período de lactancia. (152)1-3- VITAMINA CTambién llamada ácido ascórbico. De todas las especiesanimales, sólo las cobayas, los primates y el hombre laobtienen de fuentes exteriores, mientras que las demásespecies pueden sintetizarla según sus necesidadesendógenas. Su propiedad química sobresaliente es suextraordinaria sensibilidad a las oxidaciones, por lo quees sumamente importante tener cuidado tanto en lapreparación como en la conservación de los alimentos

que la contienen. Es la menos estable de las vitaminasy muy sensible al oxígeno. Su potencia puede perdersea causa de la exposición a la luz, al calor y al aire. Sucarencia produce el escorbuto, enfermedad que azotabaen los viajes en barco de los siglos XVI y XVII. (92)La deficiencia no es rara, sobre todo cuando losalimentos no se preparan adecuadamente (cocción aaltas temperaturas, oxidación y exposición a la luz). Elcigarrillo y el estrés aumentan sus requerimientos, demodo que en estos grupos – fumadores y estresados –suele ser deficiente. (92)Algunas de sus funciones principales: (152)- Participa en la síntesis del colágeno (donante deelectrones), de la carnitina y de diferentes hormonasy aminoácidos.- Es un cofactor de reacciones que requieren demetaloenzima reducida de cobre o hierro.- Puede regenerar otros antioxidantes, como lavitamina E.- Es un antioxidante hidrosoluble, altamente eficaz,que opera en fase acuosa, a nivel tanto intra comoextracelular.- Su papel antioxidante también es importante parael endotelio vascular (deficiencia acompañada dealteraciones cardiovaculares).Acciones sobre la inmunidadLa generación de especies reactivas del oxígeno(ERO) es parte de la función fisiológica de las célulasinvolucradas en la defensa del huésped, tales comolos neutrófilos y macrófagos, especialmente durante laquimiotaxis y la fagocitosis. Los EROs tienen un papelesencial en la muerte de los agentes invasores (actividadmicrobicida). Sin embargo, pueden ser dañinos para lasmembranas celulares, que pueden sufrir estrés oxidativo.Por este motivo, los antioxidantes como la vitamina C yel zinc pueden tener un papel en la prevención del dañoinducido por los EROs. La deficiencia de estos nutrientespuede perjudicar la función del sistema inmune y, comoconsecuencia, inducir más infecciones. (162)(163)Entre otras acciones inmunitarias, la vitamina C: (162)- Estimula la movilidad de neutrófilos y monocitos- Estimula la actividad de las células NK- Estimula la proliferación linfocitaria- Ejerce una actividad antiviral- Modula la resistencia del huésped a las infeccionesEl contenido intracelular de vitamina C disminuye conla edad, acompañándose de una disminución de lafunción de los neutrófilos. En ancianos, que suelen tenerniveles bajos de vitamina C, la suplementación mejora lainmunidad celular. (164)La desnutrición y la deficiencia de vitamina C seacompañan de una mayor susceptibilidad al estrésoxidativo y a las infecciones, sobre todo respiratorias.(162)Debido a sus propiedades inmunoestimuladoras, se hapropuesto la vitamina C como tratamiento sintomáticode las infecciones del tracto respiratorio superior, sobretodo el resfriado común. Hay muchos estudios, algunoscon resultados contradictorios, pero las muestrasdifieren considerablemente en cuanto al tipo de vitaminausada y a la población. (165) Sin embargo, en un estudiorealizado con pacientes ancianos hospitalizados porinfección respiratoria aguda, la administración de 200mg/día de vitamina C durante 4 semanas mostró unamejoría del estado respiratorio, evaluado con una escalaclínica. (166)El ejercicio físico intensivo aumenta la producción deEROs. Los corredores de ultramaratones se beneficiande la suplementación con vitamina C. En un estudio, lasuplementación con 600 mg de vitamina C disminuyó laincidencia de infecciones del tracto respiratorio superiordespués de la carrera. (167)DosisLa ingesta diaria recomendada según la OMS es de30 mg/día para niños y 40 a 70 para adultos. (152) ElInstituto Nacional de Salud de EEUU recomienda:- Para el tratamiento del escorbuto: 100- 250 mg/día.- Para el tratamiento del resfriado común: 1 g/día.- Para prevenir el daño renal relacionado con losmedios de contraste para pruebas diagnósticas: 3 gantes de una coronariografía.- Para disminuir la progresión del endurecimientoarterial: 250 mg de vitamina C + 136 UI de vitaminaE, diariamente durante 6 años.- Para disminuir la proteinuria en pacientes condiabetes de tipo 2: 1250 mg de vitamina C + 680 UIde vitamina E diariamente durante 4 semanas.Según ellos, las ingestas diarias recomendadas deben seraún mayores: 90 mg/día para los hombres y 75 mg/díapara las mujeres. Las personas que fuman deben tomar35 mg adicionales al día. Aconsejan no exceder los 2 g/día en adultos. (168)1-4- Vitamina ETambién llamada tocoferol. De todos los tocoferolesexistentes en la naturaleza, el más activo es el α-tocoferol.(92)Entre otras funciones importantes, la vitamina E: (156)- Es un antioxidante liposoluble necesario para laprotección de la membrana celular.- Protege los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)que se encuentran en los fosfolípidos de membranay en las lipoproteínas plasmáticas.- En su forma de α-tocoferol, inhibe la actividad de laproteína C quinasa.32 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Los radicales libres y la peroxidación de lípidos soninmunosupresores y, debido a su fuerte actividadantioxidante liposoluble, la vitamina E es capaz deoptimizar y mejorar la respuesta inmunitaria. (156)Acciones sobre la inmunidad- Mejora la respuesta Th1 sobre todo en ancianos.(169)- Aumenta la producción de IL-2, la actividad citotóxicade las células NK y la actividad fagocítica de losmacrófagos. (170)- Mejora globalmente la inmunidad en ancianos. (171)DosisAunque La OMS no ha establecido unas cantidadesprecisas, el Instituto Nacional de Salud de EEUU señalaque la mayoría de las personas ingiere la cantidadnecesaria a través de los alimentos, y establece la dosisdiaria recomendada de α-tocoferol en 15 mg/día parahombres y 12 mg/día para mujeres. (172)1-5- Otras vitaminasCabe mencionar que también la vitamina B6, B12 y elácido fólico ejercen acciones sobre la inmunidad.La vitamina B6 participa en la biosíntesis de ácidosnucleicos y proteínas, junto con la vitamina B12 y el ácidofólico. Su consumo adecuado mantiene una correctarespuesta Th1. (156)La vitamina B12 actúa como inmunomodulador dela inmunidad celular, especialmente sobre las célulascitotóxicas (NK, linfocitos T y CD8). (156)El ácido fólico, que junto con las vitaminas B6 y B12participa en la biosíntesis de ácidos nucleicos y proteínas,mantiene la actividad de las células NK. (156)2- Oligoelementos2-1- ZincEs un nutriente fundamental para el crecimiento y ladiferenciación celular, con profundos efectos sobreel sistema inmunológico, la síntesis de colágeno y lasdefensas antioxidantes. Su función catalítica es necesariapara la actividad biológica de más de 300 enzimasy proteínas, y es un componente de 1000 factores detranscripción, incluyendo proteínas de unión al ADN.Participa en la regulación de la expresión genética.(156)Entre otras acciones inmunitarias:- Favorece el envejecimiento saludable mejorando larespuesta inmune y limitando la inflamación. En elenvejecimiento, la homoestasis intracelular del zincse ve alterada. La suplementación con zinc en losancianos mejora estas funciones. (176)- Su deficiencia se asocia con linfopenia y atrofia deltimo. (174)- La deficiencia de zinc afecta la fagocitosis y laactividad de las células NK. (177) (178)- La deficiencia de zinc causa una desregulación entrelas funciones Th1 y Th2. (179)- En niños, la suplementación con zinc se asocia a unadisminución de cuadros infecciosos respiratorios.(180)- La deficiencia de zinc es habitual en ancianos. (180)DosisSegún el Instituto de Nutrición y Bromatología de España,las dosis diarias recomendadas son: (92)- Bebés de 0-1 año: 3- 5 mg- Niños de 1-10 años: 5- 10 mg- Adultos : 15 mg2-2- HierroEl hierro es un componente necesario de la hemoglobinapara transportar oxígeno y de la mioglobina paratransportar y almacenar oxígeno en el músculo. Facilitala transferencia en la cadena de electrones y es, porlo tanto, necesario para la síntesis de ATP. Además, esun componente de numerosas enzimas. (156) Tambiéncumple importantes funciones inmunitarias sobre todoen la inmunidad innata. (181)A las pocas horas de una infección, las concentracionesde hierro en el fluido extracelular caen, produciéndoseuna hipoferremia. Bajo la influencia de las citoquinas,los macrófagos infectados inhiben su multiplicación ysecretan proteínas que quelan diferentes formas delhierro. Se establece un mecanismo mediante el cual elhuésped secuestra hierro de los patógenos y los patógenosexpresan una variedad de factores para secuestrar hierrodel huésped. Los pacientes con sobrecarga de hierrotienen más predisposición a desarrollar infecciones.(182) (183) Un trabajo reciente ha mostrado que, ademásde hierro, los vertebrados secuestran zinc y manganeso,tanto intra como extracelular, para protegerse contra lainfección. (182) FIGURA 25La bibliografía relacionada con los efectos del zinc sobrela función inmunitaria es muy amplia. (173) (174) (175)Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 33

Superficie epitelial Zn ZnA) QueratinocitosZIPsZnZn?Zn?MnMntABCCu?Zn?MnMnMntHNramp1Mn, FeLisosomaZnZnDisminuciónde la expresiónZnTsB) NeutrófilosD) BacteriasZnuABCCu? ZnMnZn?ZIP8C) Células dendríticas/Macrófagos/Células TAumento dela expresiónCalprotectinS100A12S100A7S100A15Figura 25.- La batalla por los nutrientes metales en la interfase huésped patógeno.Basándose en la literatura disponible, el siguiente esquema representa un modelo de trabajo que describe la competición por otros metales que no seanel hierro, entre vertebrados y bacterias patógenas. A) los queratinocitos expresan los componentes bacterianos S100A 7 y S100A 15 para secuestrar metalesy prevenir la infección. Luego de la infección microbiana. B) las proteínas de los neutrófilos S100A 8 / S100A 9 (calprotectina) y S100A 12 se unena manganeso/zinc y cobre/zinc respectivamente. C) las células dendríticas activadas alteran la expresión de importadores ZIP y exportadores ZnT, loque resulta en una disminución de los niveles citoplasmáticos de zinc. ZIP8 se expresa por los macrófagos, las células dendríticas y las células T y resultaen una disminución de las concentraciones lisosomales de zinc. Nramp 1 es ampliamente expresado por las células fagocíticas y transporta manganesofuera del lisosoma. D) Para competir con el secuestro del zinc y manganeso por el huésped las bacterias expresan alta afinidad por los transportadoresde metales.De Kehl-Fie y Skaar. Curr Opin Chem Biol, 2011La deficiencia de hierro se relaciona con alteracionesde la inmunidad y propensión a padecer infecciones,fundamentalmente a causa de las funciones del hierro enla inmunidad innata. (184) (185)DosisSegún el Instituto de Nutrición y Bromatología español,las dosis diarias recomendadas son: (92)- Bebés de 0-1 año: 7 mg- Niños de 1-10 años: 7- 9 mg- Adultos masculinos de 20 a 40 años: 10 mg- Adultos femeninos de 20- 40 años: 18 mg2-3- SELENIOSobre la inmunidad innata:- El selenio es esencial para el correcto funcionamientode las funciones de los neutrófilos. Los neutrófilosde ratones deficientes atrapan a los patógenospero pierden eficacia para matarlos. Esta funcióndeficiente se debe a la disminución citosólica de GPX(glutatión-peroxidasa), que permite a los radicaleslibres producidos por los neutrófilos eliminar a lospatógenos atrapados. El selenio forma parte de laGPX. (187)- De modo indirecto: el selenio forma parte dela deionidasa tipo 2, necesaria para la correctaformación de hormonas tiroideas, cuya deficienciatiene repercusiones en el sistema inmunológico.- El selenio es necesario para la correcta destrucciónde virus y células neo-plásicas. Por eso la deficienciade selenio se asocia con un riesgo aumentado depadecer cáncer. (188)El selenio, como componente de la selenocisteína, esfundamental para el sistema inmunológico. Influenciatanto la inmunidad innata como la adaptativa. (186)34 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Sobre la inmunidad adquirida:- Los linfocitos deficientes en selenio son incapaces deproliferar en respuesta a los mitógenos. Este procesopuede ser revertido mediante la suplementación conselenio. (186)- La deficiencia de selenio se asocia con unadisminución de los niveles de IgG e IgM. (186)- En las células endoteliales de asmáticos, hay unapronunciada deficiencia de selenio que provoca unaumento en la expresión de moléculas de adhesión,causando una mayor adhesión de los neutrófilos.(186)DosisSegún el Instituto Nacional de Salud de EEUU, las ingestasdiarias recomendadas por la RDA son: (189)- Niños de 1-3 años: 20 mcg- Niños de 4-8 años: 30 mcg- Niños de 9-13 años: 40 mcg- Mujeres embarazadas: 60 mcg- Mujeres amamantando: 70 mcgLa dosis máxima tolerable en adolescentes mayores de14 años y adultos es de 400 mcg.2-4- CobreEl sistema inmune requiere cobre para ejercer numerosasfunciones. La deficiencia de cobre se asocia con unadisminución de la producción de IL-2, lo cual induce unadisminución de la proliferación de células T. Incluso en lasdeficiencias marginales, las interleuquinas y la respuestaproliferativa se encuentran disminuidas. Además, en ladeficiencia de cobre se da: (190) (191)- Disminución del número de neutrófilos en sangreperiférica.- Disminución de la capacidad de los neutrófilosde generar anión superóxido y matar a losmicroorganismos. Esto ocurre tanto en lasdeficiencias declaradas como en las encubiertas.Dosis:- Niños de 1-3 años: 340 mcg/día- Niños de 4-8 años: 440 mcg/día- Hombres y mujeres adultos: 900 mcg/díaC- Macronutrientes. Acción de lasPROTEÍNASLos aminoácidos son precursores clave para lasíntesis de hormonas y muchas otras funciones deimportancia biológica fundamental. Además de supapel en la formación de proteínas y polipéptidos,algunos aminoácidos (AA) regulan vías necesariaspara el mantenimiento, el crecimiento, la reproduccióny la inmunidad. Se llaman “aminoácidos funcionales” eincluyen la arginina, cisteína, glutamina, leucina, prolinay triptófano. La suplementación nutricional con uno deellos o una mezcla puede ser beneficiosa para muchasfunciones del cuerpo y para el mantenimiento de lasalud. (193)La relación entre las proteínas y la inmunidad puedeestudiarse claramente en el marasmo, caracterizadopor una carencia severa de proteínas y energía. En estospacientes, se produce una atrofia del timo, disminuyendopor tanto la diferenciación de los linfocitos, especialmentecuando la restricción es calórico-proteica y se acompañade una deficiencia de zinc. Hay un defecto maduracionalen la población de células T, con una pérdida preferencialde linfocitos T4 facilitadores. (194)La glutaminaEs el alfa-aminoácido libre más abundante en plasmay músculo esquelético. Tiene un papel importanteregulando la expresión de genes y el turnover proteico,antioxidante, nutritivo, metabólico e inmunológico, asícomo el equilibrio ácido-base. Cabe señalar que lasconcentraciones intra y extracelulares de glutaminaexhiben marcadas reducciones en respuesta ainfecciones, sepsis, quemaduras, cáncer y otros factorespatológicos. (195)La glutamina es un sustrato importante del enterocitoy otras células que proliferan velozmente. Los bajosniveles plasmáticos y tisulares de glutamina en pacientescríticos muestra que la demanda excede el suministroendógeno. Las soluciones comerciales de aminoácidospara administración parenteral no contienen glutaminadebido a su inestabilidad en solución acuosa, por loque la nutrición parenteral convencional no previene ladepleción de glutamina. En un estudio, la administraciónparenteral de glutamina en pacientes con síndromede respuesta inflamatoria múltiple mostró un aumentode linfocitos: cuenta total linfocitaria, linfocitos T y By subgrupos (linfocitos T facilitadores y linfocitos Tcitotóxicos). Este aumento de linfocitos puede tener unpapel para la mejora del sistema inmune. (196)La glutamina es una fuente importante de energíapara las células inmunes: sirve como combustible paralinfocitos, macrófagos y enterocitos. En un estudioen pacientes con quemaduras severas, la glutaminadisminuyó el grado de inmunosupresión que ocurre enestos enfermos, mejorando sobre todo la inmunidadcelular y la cicatrización, con la consiguiente reducciónde la estancia hospitalaria. (197)Dra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 35

LeucinaA pesar del creciente interés de los investigadores por elefecto de los aminoácidos sobre el sistema inmune, pocose sabe de la acción de los BCAA (branched chain) sobrela función inmune. Los BCAA son la leucina, la isoleucinay la valina. Los cultivos celulares muestran que los BCAAson absolutamente esenciales para que los linfocitossinteticen proteínas, ARN y ADN y para que se dividanen respuesta a la estimulación. Los pacientes sépticos opostquirúrgicos a los que se administran BCAA mejoransu estado inmunitario y se curan antes. (198)CisteínaPrecursor del glutatión, mejora la función músculoesquelética,disminuye el ratio masa grasa/masa magra,disminuye los niveles plasmáticos de TNF-α (factor proinflamatorio),mejora la inmunidad y aumenta los nivelesplasmáticos de albumina. En base al empeoramiento detodos estos parámetros con la edad, dichos estudiosconcluyen, por una parte, que la pérdida de juventud,salud y calidad de vida pueden ser en parte explicadaspor un déficit de cisteína, y, por otra, que el consumo decisteína es generalmente subóptimo. (200)Además, los BCAA promueven la biogénesis mitocondrialde corazón y músculo, previniendo el estrés oxidativo yaumentado la supervivencia en ratones envejecidos. Lautilización de BCAA en pacientes ancianos puede ser unabuena estrategia para promover la salud en pacientes deriesgo. (199)CONCLUSIONESAunque la importancia de la nutrición en el correctodesarrollo de la inmunidad se conoce desde tiemposantiguos, no es sino en años recientes cuando seha aplicado el rigor científico a aquellas primerasintuiciones. A principios del siglo pasado, era habitualrecomendar a los niños aceite de hígado de bacalaopara reforzar las defensas. Hoy, la biología nutricionalmoderna ha conseguido explicar detalladamente muchosde los mecanismos involucrados en la relación entremicronutrientes e inmunidad.Ha nacido la “inmunonutrición”. Hoy en día, no hablamosde intuiciones y de práctica a secas, sino que podemosentender estas acciones a nivel celular. Se han desarrolladoextensamente la bibliografía y la investigación en estadisciplina, que constituye uno de los campos de la cienciacon mayores avances en los últimos años.Hoy entendemos por qué, ya en la Biblia, se citan las lechesfermentadas como promotoras de la salud. Hemos vistoque el estudio exhaustivo de la microflora y sus relacionescon el huésped puede explicar la patogenia de muchasenfermedades crónicas. También hemos mostrado cómola utilización de probióticos es avalada por un rigurosoconocimiento científico y cómo las vitaminas, cuyaimportancia se conocía desde mucho antes, tienen unarelación directa con el sistema inmunitario y el correctodesempeño de sus funciones. Hoy en día, hablar deinmunonutrición es hablar de conocimiento científicoavanzado.36 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

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Apr 30 (Epub ahead of print),2011200-Dröge W. Oxidative stress and ageing: is ageing a cysteinedeficiency syndrome? Philos Trans R Soc Lond Biol Sci 360 :2355- 72, 2005175-Rink L y Gabriel P. Zinc and the immune system. Proc NutrSoc 59: 541- 52, 200040 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

IIPROTOCOLOSMICRONUTRICIONALESDE INMUNIDADLABORATORIOS YSONUT

Laboratorios YSONUTNUTRICIÓN Y SALUDDesde 1994, Laboratorios Ysonut se ha especializadoen el desarrollo de programas nutricionales con avalcientífico para promover el bienestar y la salud.Con el objetivo de ofrecer soluciones seguras, naturalesy duraderas, los programas incorporan los últimosavances en investigación y están diseñados teniendoen cuenta la Ritmonutrición®, concepto creado en 2007por el laboratorio en base a los principios de la cronobiologíanutricional.En el corazón de dichos programas se encuentran losproductos de macro y micronutrición desarrolladospor Laboratorios Ysonut, que en manos de los profesionalesde la salud ofrecen a los pacientes seguridady eficacia para prevenir enfermedades y mejorar su calidadde vida:Macronutrición:La gamaofrece una gran variedad deproductos proteicos de alto valor biológico para su usoen el marco de una dieta medicalizada de adelgazamientoo regulación del peso.Micronutrición:La gamaofrece complementos alimenticiospara tratar las carencias de micronutrientes, muyfrecuentes hoy en día a causa de la polución, los métodosde producción industrializada y los trastornos delcomportamiento alimentario asociados al estilo de vidaactual.La actividad del laboratorio se basa en la investigacióny la experiencia clínica aportadas por la comunidadcientífica Ysonut, formada por el Comité Científico,médicos colaboradores y expertos internacionales, asícomo en la expertise técnica del equipo de InnovaciónProducto.Como actor de la nutrición, Ysonut tiene un doble compromiso:• De formación: la Ysonut Academy tiene por objetivogarantizar una utilización óptima de sus programas enla consulta nutricional.• De sensibilización: el Ysonut Nutrition Program (YNP)tiene por objetivo sensibilizar a la importancia de lanutrición y los hábitos saludables, uniendo al pacientey al médico en torno a la prevención de las enfermedadesmás comunes.Desde su creación, Laboratorios Ysonut ha apostado porlos estándares de calidad más rigurosos y la transparencia,indicando claramente la presencia de eventualesalérgenos alimentarios en cada uno de sus productos. Apartir del 2010, el laboratorio se compromete a limitar oeliminar, dentro de las posibilidades técnicas, todos losalérgenos conocidos (gluten, lactosa, soja, huevos, etc.)para ofrecer al mayor número de pacientes los beneficiosde salud asociados a sus productos.Laboratorios Ysonut, pionero en micronutriciónLa nutrición estudia principalmente los macronutrientes (proteínas, glúcidos y lípidos), indispensables sobre todopara cubrir nuestras necesidades energéticas y nuestras necesidades funcionales a lo largo del día.Por su parte, la micronutrición se centra en el estudio de los componentes de dichos macronutrientes, así como delos micronutrientes indispensables para la prevención y el mantenimiento de una buena salud. Basada en múltiplesdatos científicos en constante actualización, la micronutrición es la base fisiológica de la alimentación y de unaprevención médica eficaz.Pionero en este campo terapéutico en pleno auge, Laboratorios Ysonut propone productos específicos que puedenreagruparse de forma esquemática en cinco grandes familias:1. LAS VITAMINAS 2. LOS MINERALES Y OLIGOELEMENTOS 3. LOS áCIDOS GRASOS ESENCIALES4. LOS AMINOáCIDOS FUNCIONALES 5. LOS PRE Y PRO-BIÓTICOSDra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 43

EFICACIA Y TOLERANCIA EXCEPCIONALESEN EL TRATAMIENTO CON COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS1° Una prioridad clara en la elaboración de los productos:seguridad y trazabilidadLos productos Inovance respetan íntegramente la normainternacional HACCP, indispensable para la seguridaden la elaboración de los productos alimenticios y latrazabilidad de las materias primas.2° Biodisponibilidad garantizada, tolerancia perfectaLa biodisponibilidad de un nutriente remite a su coeficientede asimilación y de utilización por el organismo, indicandoasí cuan rápida es su eficacia.En cuanto a la tolerancia de un producto, se obtienecuando no se observan efectos secundarios, ya sea a niveldigestivo o general.Para mejorar estos dos parámetros indispensables,Laboratorios Ysonut:• Da preferencia a los ingredientes de origen natural,libres o exentos de OMG, metales pesados y otroscontaminantes peligrosos para la salud. Tambiénevita utilizar colorantes o edulcorantes controvertidos.Desde octubre 2011, de entre los productos INOVANCE:• 98% son SIN GLUTEN• 93% son SIN LACTOSA• 100 % son SIN HUEVO• 90.5% son SIN SOjA• 69% son SIN PESCADO• 90.5% son SIN CRUSTÁCEOS4° INOVANCE y RitmonutriciónLos ritmos biológicos siempre son considerados, tanto en laelaboración de los productos Inovance como en la definiciónde su posología recomendada. Esto permite, entre otras cosas,evitar las interacciones entre nutrientes y optimizar el éxito delos tratamientos Inovance (ejemplo: horarios de toma específicospara tratar los trastornos del humor o del comportamientoalimentario mediante precursores de los neuromediadores).Sólo un tratamiento personalizado dirigido por un profesionalde la salud especialmente formado a la micronutrición permitecompensar de forma óptima los desequilibrios alimentarios,tratar patologías y conseguir una prevención salud eficaz.• Respeta las dosis nutricionales, que corresponden alas necesidades naturales óptimas para el organismo- sobre todo las cantidades diarias recomendadas(CDR)- para evitar cualquier riesgo de toxicidad.• Asocia hidrolizados de proteínas naturales en la elaboraciónde sus productos, a través de un procesollamado aminocomplejación, que mejora el pasointestinal de los micronutrientes, así como su tolerancia,para permitir una mayor asimilación. Gracias aello, algunos minerales como el hierro o el magnesiono conllevan ningún problema digestivo (hinchazóno diarrea), contrariamente a los medicamentos “tradicionales”.3° Alérgenos alimentariosLa transformación de nuestra alimentación, la modificaciónde la flora intestinal y la toxicidad de ciertos contaminantesacarrean alteraciones de la pared intestinal e intoleranciasalimentarias cada vez más numerosas, con múltiplesconsecuencias clínicas.44 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

PRODUCTOSPROBIÓTICOS INMUNOBifidubacterium Bifidum BF-2: 2.000 millones/cápsulaLactobacillus Rhamnosus RH-3: 2.000 millones/cápsulaLactobacillus Acidophillus LR-5: 1.000 millones/cápsulaLactoferrina: 50 mg/cápsula5 mil millones defermentos vivosLactoferrina 3 cepas ≠ EFECTO CEPARECONOCIDOEstudios clínicosdocumentadosESTUDIOS CLÍNICOSDEL PRODUCTOViabilidad y efectos sobre elSistema Inmunitario – INRAAgroparistech Paris – Pr. AMDAVILA – edición julio 2010EFECTO DOSIS SINERGIA DE ACCIÓN Propiedades antimicrobianas einmunoestimulantesLa flora microbiana está formada por 100.000 billones debacterias de varios tipos, cuyo equilibrio es fundamentalpara el sistema inmunitario. El intestino contiene el 70%del conjunto de las células inmunitarias del organismo.Los efectos de modulación inmunitaria de los Probióticosson:• Adhesión al epitelio intestinal, inhibición y competicióncon los gérmenes patógenos (“Efecto barrera”)• Estimulación inmunitaria por las citoquinas, los macrófagos,o por la producción de anticuerpos.• Síntesis de sustancias anti-patógenas directas (ácidoláctico, ácido acético, bacteriocinas, peróxido de hidrógenoH 2O 2).Inovance Probióticos Inmuno contiene:• 5 millones de gérmenes de fermentos lácticos por cápsula,protegidos por un proceso único de doble encapsulación(sistema patentado), que permite garantizar laviabilidad y la eficacia de las cepas probióticas durantesu paso por el estómago. Esta protección impide quelas bacterias sean degradadas por los jugos gástricos ybiliares. De este modo, pueden alcanzar el intestino, engran cantidad y en buenas condiciones para colonizarloy proliferar. La encapsulación se basa en un sistema depH-dependiente que protege a la bacteria en el centroácido del estómago (pH 2 – pH 4) y la libera en el medioneutro del intestino (pH 6 – pH 7). La doble encapsulaciónpermite multiplicar por 10 el número de bacteriasque llegan vivas al intestino.• Para los más pequeños existe la posibilidad de abrir lacápsula e incorporar el polvo en el interior de un alimento(NO calentar).El documento “ESTUDIO CLÍNICO sobre la viabilidad ylos efectos sobre el sistema INMUNITARIO de ProbióticosInmuno” se puede pedir a Laboratorios Ysonut.Inovance Probióticos Inmuno contiene una pequeña cantidadde lactosa (0.1 mg/cápsula). Su presencia está unida alproceso de doble encapsulación y es necesaria en el cultivode la cepa lactobacillus lr-5. La lactoferrina contiene trazasde lactosa. Intolerantes a la lactosa bajo consejo médico.INDICACIONES• DIsMINuCIóN DE lAs DEfENsAs INMuNItARIAs• INfECCIONEs HIBERNAlEs• ACNé• AlERgIAs• OBEsIDAD• EMBARAzO, lACtANCIA• DEPORtE INtENsO• ENVEjECIMIENtOPOSOLOGÍALa posología está únicamente indicada a título informativo ydeberá ser adaptada a cada paciente según los criterios deun profesional de la salud.Tomar fuera de las comidas:- Adultos: 2 cápsulas o bajo consejo profesional.- Niños: de 1 a 2 cápsulas o bajo consejo profesional.ASOCIACIONES SINéRGICAS:Vitamina D, Equilibrio Iónico, Vitaminas - MineralesPRESENTACIÓNCaja de 60 cápsulas de origen vegetal• Lactoferrina, glicoproteína del grupo de las transferrinas.La lactoferrina aumenta el reclutamiento de lascélulas inmunes directamente en el lugar de la inflamacióny estimula las respuestas inmunitarias del huéspedfavoreciendo la maduración y la diferenciación de loslinfocitos T.• Bifidobacterium Bifidum• Lactobacillus Rhamnosus• Lactobacillus Acidophilus• LactoferrinaPor cápsula2.000 Mill.2.000 Mill.1.000 Mill.50 mgDra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 45

PRODUCTOSINMUNO INFANTILBifidubacterium Bifidum BF2Lactobacillus Rhamnosus LR3Lactobacillus Acidophillus LH5GlutaminapéptidaCarburante delos enterocitosy de las célulasinmunitariasAsimilación demicronutrientesDetoxificaciónhepáticaL-cistinade origenvegetalL-metioniname*Hidrolizadode proteínasde arrozAMINOCOMPLEjACIÓNBiodisponibilidady ToleranciaCEPAS de Probióticosmicroencapsuladas1000 millonesAntioxidantesnaturalesPROTECCIÓNESTIMULACIÓNβ-carotenonaturalVit. E naturalVit. C naturalES Cúrcumame*Antiinflamatorionatural de lasmucosasintestinalesAsimilación demicronutrientesSistemainmunitarioVit B1-B2-B6, Vit. D yZincDesde que nacemos y durante los primeros años de vida,los niños desarrollan su sistema inmunitario. Inmuno infantilles aporta todos los elementos necesarios para unbuen desarrollo, asociando probióticos (microencapsulados)y vitaminas, minerales, aminoácidos… y sobre todoen los 3 primeros años de vida.Inovance Inmuno Infantil contiene, por sobre:• 1000 millones de Probióticos de 3 cepas microencapsuladasrigurosamente seleccionadas y cuya acciónbenéfica sobre el ecosistema intestinal en los niños hasido validada por diferentes estudios.• PRINCIPIO DE MICROENCAPSULACIÓN: procedente deDUOLAC (doble encapsulación proteica)• Asociación de vitaminas y Zinc en dosis nutricionalesadaptadas a los más jóvenes, que ayudan a estimular eldesarrollo de la microflora intestinal, la cual participa enel sistema inmunitario.• Aminoácidos que optimizan la asimilación de micronutrientes.• Aroma natural de naranja.• Sin azúcares añadidos.INDICACIONES• INfECCIONES A REPETICIÓN• AsMA, ECzEMAs,…• ANORExIA, AstENIA,…• DEtOxIfICACIóN• INtOlERANCIA AlIMENtARIA• HIPERACtIVIDADAROMA NATURAL DE NARANJA adaptado a los más jóvenesPOSOLOGÍALa posología está únicamente indicada a título informativo ydeberá ser adaptada a cada paciente según los criterios deun profesional de la salud.- De 0 a 3 años: 1 sobre al día con el desayuno o bajo consejoprofesional.- A partir de 3 años: 1 a 2 sobres al día con el desayuno obajo consejo profesional.Abrir el sobre y mezclar el contenido con un poco de comida(compota, lácteo, biberón)ASOCIACIONES SINéRGICAS DE 0 A 7 AñOS:Probióticos Inmuno (1 cápsula/día) y Vit. C (1 sobre/día)PRESENTACIÓNCaja de 15 sobresPor 1 sobre• Zinc• Vit. A• Vit. C• Vit. D• Vit. E• Vit. B1• Vit. B2• Vit. B6• Cúrcuma• Glutamina• L-cistina• L-metionina• Probióticos3 mg250 μg60 mg2 μg3.5 mg0.25 mg0.4 mg0.35 mg84 mg270 mg46.65 mg33.85 mgMil millones46 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

PRODUCTOSVITAMINA CPOLVO DE ACEROLAFORMA NATURALAgricultura BIOLÓGICA certificadaECOCERT F-32600Aroma naturalNARANJABIOLÓGICAAZÚCAR DECAñABIOLÓGICACOMPRIMIDOSMASTICABLES *1 SOBRE = 180 mg VITAMINA CEs decir 225 % CDR – 100% DDMSin edulcorante y sin colorante (azoico)Compatible desde muy temprana edadProtecciónOXYDACIÓNComplementación ideal para todas aquellas personas quenecesitan un aporte de vitamina C, y más particularmenteen caso de infección en curso, fatiga post infecciosa, fatigacrónica, tabaquismo, cansancio,…Nuestras necesidades diarias de vitamina C son elevadasdebido a que ésta interviene en numerosas funciones delorganismo (metabolismo del hierro, respuestainmunitaria, antioxidante,…).Inovance Vitamina C contiene:• 180 mg de vitamina C, cubriendo de forma óptima el225% de las Cantidades Diarias Recomendadas.• Vitamina C de fuente natural, extraída de la acerola –pequeña cereza de América del Sud – procedente deagricultura biológica, que garantiza una gran disponibilidadpara el organismo.Inovance Vitamina C se presenta en comprimidos masticablesque garantizan una protección óptima.INDICACIONES• AstENIA• EMBARAzO• tABAquIsMO y OtRAs ExPOsICIONEs A lOsCONTAMINANTES• DEPORtE• INfECCIONEsPOSOLOGÍALa posología está únicamente indicada a título informativo ydeberá ser adaptada a cada paciente según los criterios deun profesional de la salud.- Niños (0-3 años): 1/2 comprimido al día por la mañana- Niños (4-12 años): 1 comprimido al día por la mañana- Adolescentes (13-18 años): 2 a 3 comprimidos al día por lamañana - en función de la actividad física- Adultos y Séniors: 2 comprimidos al día con el desayuno ola comida- Mujer embarazada - Lactante: 2 comprimidos al día con eldesayuno o la comidaASOCIACIONES SINéRGICAS:Vitaminas-Minerales, Agua de Mar Hipertónica, Magnesium,Omega 3- Omega 6, Probióticos Inmuno, Protivance, Probióticosdigestivos,…PRESENTACIÓNCaja de 60 comprimidos• Vitamina C2 comprimidos180 mg% CDR*225*Cantidad Diaria Recomendada Según la Directiva 2008/100/CEE* Galénica operativa a partir de la primavera de 2012. Equivalencia con la galénica actual (en sobres): 1 sobre = 2 comprimidosDra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 47

PRODUCTOSVITAMINA DAceite de Hígado deBACALAOVit. D3 = 1.25 μg / caps.Vit. A = 150 μgAceite de Hígado deRODABALLOVit. D3 = 3.75 μg / caps.Vit. A = 450 μgExtracto deROMEROVitamina EMezcla Natural deTocoferolesCALIDAD ÓPTIMApor el PROCESO DEESTABILIZACIÓNQuALITysILvER® ICEPesca bajo ControlFRIENDS OF THE SEA®Vitamina D NATURAL 100% de las CDR por cápsulaAporte natural de Vitamina A: 75% de las CDR por cápsulaANTIOXIDANTES NATURALESComplementación alimenticia en vitamina D particularmenteadaptada a todas las personas cuyas necesidadesdel organismo están aumentadas: crecimiento, embarazo,osteoporosis, envejecimiento, déficit inmunitario,…Contiene aceites de hígado de pescado como el bacalaoo el rodaballo, especialmente ricos en vitamina D, paraaportar el 100% de las Cantidades Diarias Recomendadas.Inovance Vitamina D:• Contiene antioxidantes naturales como la vitamina E yel romero, protectores de la oxidación para una calidadóptima.• Contiene naturalmente vitamina A.• Se beneficia del proceso de estabilización Qualitysilver.Inovance Vitamina D:INDICACIONES• CRECIMIENtO• ENVEjECIMIENtO, OstEOPOROsIs• DéfICIt INMuNItARIO• EMBARAzO• DIsMINuCIóN DEl tONO MusCulARPOSOLOGÍALa posología está únicamente indicada a título informativo ydeberá ser adaptada a cada paciente según los criterios deun profesional de la salud.- 1 cápsula al día con el desayuno o bajo consejo profesional.ASOCIACIONES SINéRGICAS:Probióticos Inmuno, Probióticos Digestivos,…PRESENTACIÓNCaja de 60 cápsulas• Permite evitar reactivar el funcionamiento metabólicode los receptores a la vitamina D para remontar tasasdemasiado bajas.• Aumenta la capacidad de absorción del intestino al calcioy al fósforo, necesarios para la mineralización de lostejidos (hueso, cartílago, dientes,…)• Permite reforzar el sistema inmunitario y luchar contralas infecciones.La vitamina D mantiene un buen estado de glóbulos blancos(linfocitos, macrófagos) y vitamina A, esencial para la diferenciacióny el crecimiento celular ya que juega un rol muyimportante en la regulación de las respuestas inflamatorias.• Vitamina D• Vitamina E• Vitamina A2 cápsulas* Cantidades Diarias Recomendadas según la Directiva 2008/100/CEE5 μg2.5 mg600 μg% CDR*100207548 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

PRODUCTOSPROTIVANCEProteínas de lactoserum(18 g)Maltodextrina3 g glúcidos deasimilación lentaVitamina CCr, Cu,Mn y ZnPotasioMagnesioVit. A, B,C, D, E yZnTOLERANCIA Y DIGESTIBILIDAD ENERGÍA ANABOLI-ZANTESPROTÍDICOSLeucinaGlutaminaCisteínaEquilibrioIónicoEquilibrioÁcido-BaseInmunidadAntioxidantesβ-caroteno,Vit. C, E,Mn, Se y ZnMineralizaciónVit. D y KSíntesismuscularEnterocitosInmunidadDetoxicaciónInflamaciónInovance Protivance ha sido especialmente formuladopara aportar macronutrientes y micronutrientes perfectamenteasimilables y complementarios. Cuenta con:• 18 g de Proteínas de lactoserum, como mínimo, quecontienen aminoácidos específicos, como la leucina,que estimulan la síntesis muscular e inmunitaria. La glutamina,que es el carburante de las células intestinalespara favorecer una mejor asimilación de los nutrientesy carburante de las células inmunitarias para una mejorrespuesta inmunitaria. La cisteína, que es fundamentalen los procesos de detoxificación del organismo.• Glúcidos en forma de maltodextrina de asimilación lentapara aportar energía.• Cromo, cobre, manganeso y zinc, esenciales en la síntesisde proteínas musculares y de la trama ósea.• Potasio y Magnesio, que participan en el correcto equilibrioiónico celular.• vitaminas A, B, C, D, E y zinc, que colaboran en las defensasdel organismo.• Antioxidantes: Betacaroteno, Vitamina C y E, manganeso,selenio y zinc.• vitaminas D y K, que contribuyen a la mineralización delhueso.INDICACIONES• PREVENCIóN y tRAtAMIENtO DE lA sARCOPENIA• DIEtAs CARENCIAlEs EN PROtEíNAs• síNDROME DE “fRAgIlIDAD”• ANORExIA, AstENIA, CONVAlECENCIA• OstEOPOROsIs, fRACtuRAs, ENVEjECIMIENtOPOSOLOGÍALa posología está únicamente indicada a título informativo ydeberá ser adaptada a cada paciente según los criterios deun profesional de la salud.Preferentemente en tratamientos de 15-20 días:1 sobre antes de la comida o de la cena o un sobre en lamerienda o bajo consejo profesional.reconstitución en el shaker con 200 ml de agua.ASOCIACIONES SINéRGICAS:Probióticos Digestivos, Visión, Antioxidantes, Equilibrio Iónico,Equilibrio Lipídico, Equilibrio Metabólico, Memoria, Omega 3 –Omega 6, Articulaciones, Isoflavonas.PRESENTACIÓNCaja de 7 sobres de bebidas de frutas (naranja, limóny frutas exóticas).• Proteínasde las cuales Leucinade las cuales Glutaminade las cuales Cisteína• Glúcidosde los cuales maltodextrinas• Potasio• Magnesio• Cromo• Cobre• Manganeso• Zinc• Vitaminas A, B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9,B12, D, E, K• Vitamina C1 sobre18 g3.5 g3.6 g3.4 g5.8 – 8.6 g3 g157 – 200 mg150 mg12.5 μg0.6 mg1.8 mg7.5 mg-80 mg% CDR*407550100* Cantidades Diarias Recomendadas según la Directiva 2008/100/CEEDra. Cristina ZembaInmunidad y Micronutrición| 49

PROTOCOLOS MÉDICOSEl momento recomendado para la toma de los Probióticos: por la mañana en ayunas, con un vaso de agua a temperaturaambiente.Importante: Dosificación previa de niveles de HIERRO (ferritina), IODO (ioduria matinal) y VITAMINA D (forma 25-OH) para suplementar en caso de carencia.1) PREVENCIÓN de INFECCIONES INVERNALES(otitis, rinofaringitis, anginas,…)ADULTO• PROBIÓTICOS INMUNO: 2 cápsulas/día durante 3 meses.Y luego: 2 cápsulas/día, 20 días al mes durante 3 meses.• VITAMINA D: 1 cápsula por la mañana durante 6 mesesa partir de septiembre (según índice plasmático).NIñOS• INMUNO INFANTIL: 1 sobre/día durante 3 meses.Y luego: 1 sobre/día, 15 días al mes, durante 3 meses.• PROBIÓTICOS INMUNO: 1 cápsula/día durante 3meses.Y luego: 1 cápsula/día, 15 días al mes, durante 3 meses.2) PREVENCIÓN en situación de EPIDEMIA VIRAL(gripe, gastroenteritis,…) o como complemento de untratamiento anti-infecciosoDesde los primeros momentos de la epidemia ode la infección (luego, protocolo de prevenciónhabitual).ADULTO• PROBIÓTICOS INMUNO: 3 cápsulas/día durante 1 mes• VITAMINA C: 2 comprimidos/díaNIñOS• PROBIÓTICOS INMUNO: 2 cápsulas/día durante 1 mes• VITAMINA C: 1 comprimido/día durante 1 mes3) DURANTE y DESPUéS DE UNA ANTIOBIOTERAPIAADULTO• PROBIÓTICOS INMUNO: 4 cápsulas/día durante 15días. Y luego: 2 cápsulas/día durante 2 meses.NIñOS• PROBIÓTICOS INMUNO: 2 cápsulas/día durante 1 mes.Y luego: 1 cápsula/día durante 2 meses.4) PREVENCIÓN de los DéFICITS debidos alENVEJECIMIENTO• PROBIÓTICOS INMUNO: 2 cápsulas/día durante 3meses o de manera permanente en caso de inmunodeficiencia(desnutrición, infecciones, inflamacióncrónica,…)• PROTIVANCE: 1 cápsula/día durante 1 mes. Y luego: 1sobre/día, 3 veces por semana durante 2 meses.• VITAMINA D: 1 cápsula por la mañana durante 3 meses(según índice plasmático).5) VACUNASPara favorecer la respuesta inmunitaria después de lavacuna (adulto o niño)• PROBIÓTICOS INMUNO: 2 cápsulas/día, 15 días antesy 15 días después.50 | Inmunidad y Micronutrición Dra. Cristina Zemba

Nutrición y Saludwww.ysonut.eseady004-11_2011