Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dermatitis ...

Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001Tabla 1Características clínicas para eldiagnóstico de la dermatitisatópica (DA) (adaptado deHanifin y Rajka 1 )Deben observarse tres características principales o másPruritoMorfología y distribución de las lesiones típicas de DAÁreas en pliegues en adultosÁreas faciales y en extensores en niñosDermatitis crónica o con recaídasAntecedentes personales o familiares de atopiaDeben observarse tres características leves o másComienzo a una edad tempranaEn pliegues anteriores del cuelloPrurito con exudaciónIntolerancia a alimentosOscurecimiento de las órbitasPropensión a dermatitis en manos/piesXerosisHiperlinealidad palmarQueratosis pilarisElevación de IgE en sueroDermatitis de pezonesLíneas de Dennie-MorganQueratoconoPropensión a infecciones cutáneas bacterianas yvíricasQueilitisAntecedentes de conjuntivitis recurrentePitiriasis albaIntolerancia a la lanaPalidez y eritema facialDermografismoCataratas subcapsulares anterioresejemplo, interleucina-4 (IL-4), IL-5, IL-10 e IL-13) quecontribuyen a la hipereosinofilia, elevación de inmunoglobulinaE en suero (IgE), inflamación cutáneamantenida, liberación de histamina y prurito que seobserva en la DA (7,8). La sobreproducción de citoquinasde TH2 puede ser el resultado de que haya nivelesintracelulares bajos de adenosina-monofosfato cíclico(AMPc), que es un regulador negativo de las respuestasinmunes, debido al aumento de la hidrólisis por isoformasmuy activas de la fosfodiesterasa de AMPc (FDE-AMPc) (9). Este defecto de la inmunidad celular explicala respuesta reducida al antígeno Rhus que seobserva en los pacientes con DA. Algunos de los procedimientosutilizados para actuar sobre la regulacióninmune subyacente son la fototerapia, el interferón ylos antiinfecciosos, reguladores inmunes sistémicos ytópicos, e inhibidores tópicos de PDE, que pueden utilizarlos dermatólogos además de los corticosteroidestópicos para el tratamiento de los pacientes con formasresistentes y graves de DA.■ FototerapiaLas modalidades de fototerapia parecen ser eficacesen el tratamiento de formas moderadamente gravesde DA. La combinación de radiación UVA y UVB tieneuna eficacia potencial del 90% para eliminar las lesiones,mientras que la radiación UVA o UVB por separadoeliminan aproximadamente el 70% (10). En unestudio multicéntrico reciente, en el que participaron53 pacientes, se demostró que se conseguía una efica-Tabla 2Puntuaciones de la gravedad de la dermatitis atópica (datos deRajka y Langeland 4 )Extensión Fase infantil/adulta Puntuación*Afectación de menos del 9% del cuerpo 1Afectación de más del 9% y menos del 36% del cuerpo 2Afectación de más del 36% del cuerpo 3Fase infantilAfectación de menos del 18% de la superfice de la piel 1Afectación de más del 18% y menos del 54% de la superfice de la piel 2Afectación de más del 54% de la superfice de la piel 3Curso Más de tres meses de ausencia de dermatitis a lo largo del año† 1Menos de tres meses de ausencia de dermatitis a lo largo del año† 2Dermatitis de curso continuo 3Intensidad Prurito leve, que sólo altera el sueño ocasionalmente 1Puntuación del prurito mayor de 1, menor de 3 2Prurito intenso, que altera el sueño frecuentemente 3Puntuación total3-4 = leve4,5-7,5 = moderada8-9 = grave*También pueden usarse puntuaciones de 1,5 ó 2,5†Pueden hacerse ajustes en niños si el comienzo se produjo menos de un año antes de la puntuación.348

Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dermatitiscia terapéutica mayor con exposiciones diarias de 10minutos a una dosis alta de un tipo de UVA, llamadoUVA1 (340-400 nm), frente a una combinación deUVA y UVB durante diez días (11). Los investigadorestambién demostraron valores significativamente másbajos de eosinofilia y de proteína catiónica eosinofílica(PCE) y virtualmente ningún efecto secundario graveen el grupo sometido a dosis altas de UVA1. Las dosisaltas de UVA1 pueden ejercer un efecto terapéuticomayor porque estas radiaciones penetran más en lascapas dérmicas que producen regulación a la baja delas citoquinas derivadas de los linfocitos T colaboradores,por medio de la inducción de la apoptosis de loslinfocitos T humanos (11,12). Otros estudios han demostradoque el tratamiento con UVA1 origina una reducciónde la molécula de adhesión intracelular 1(ICAM-1), una molécula de adhesión inducible por citoquinas,que se expresa en las células endotelialesmicrovasculares dérmicas y en los queratinocitos y queparticipa en la circulación de los linfocitos y en la citotoxicidaddebida a linfocitos de la DA (13). Se sabeque ICAM-1 se expresa más fuertemente en los queratinocitosen la DA grave.El tratamiento convencional con UVA1 puedeacompañarse de intenso sudor debido al inmenso calorque se produce durante el proceso. Recientemente,se ha desarrollado una unidad de fototerapia de luzfría con dosis medias de UVA-1, que utiliza un filtroespecial y un sistema de refrigeración, y se ha comprobadoque es tan eficaz como UVA1 y que no generala carga de calor y sudor de los pacientes en comparacióncon el sistema convencional UVA1 (12).El tratamiento de psoraleno + UVA (PUVA), dos otres veces a la semana, se utiliza como alternativa detratamiento a corto plazo de la DA grave. En un estudiode niños y adolescentes se demostró que con PU-VA se conseguía casi una eliminación completa de laslesiones en 10-25 semanas (14). En la mitad de los pacientesse mantuvieron las remisiones de la DA a largoplazo. Una ventaja principal de PUVA, observada enel estudio, fue la recuperación del crecimiento normalen los niños que previamente habían experimentadoretraso del crecimiento por debajo del percentil 5.Existe preocupación sobre la formación de cataratas yel aumento de la incidencia de cánceres de piel quelimita todas las formas de fototerapia directa con UV alargo plazo.La fotoféresis (fotoquimioterapia extracorpórea) seestá investigando actualmente como modalidad potencialde tratamiento en casos de DA grave que no respondena la fototerapia convencional (15). Este tratamientoconsiste en el paso de la sangre del pacienteque contiene metoxisaleno fotoactivable a través de unsistema de exposición extracorpóreo a UVA (la irradiaciónUVA activa el metoxisaleno farmacológicamenteinactivo para que reaccione con los leucocitos en lapreparación sanguínea, que después se reinfunde en elpaciente).Una ventaja potencial de la fotoféresis es que lapiel del paciente queda libre de la exposición directaa los rayos UVA. Igual que otras formas de fototerapia,el mecanismo de acción de la fotoféresis tambiénparece ser la apoptosis de los linfocitos T. Seobservaron descensos de la IgE, de la eosinofilia y dePCE en el 70% de los pacientes con DA que participaronrecientemente en un estudio abierto de 24 semanas;el mantenimiento de la remisión clínica de laDA requiere continuación de la fotoféresis extracorpóreaen intervalos prolongados de 12 semanas (15).Aunque la fotoféresis extracorpórea parece tolerarsebien, la logística, el gasto y los requerimientos detiempo parecen limitar considerablemente este procedimiento.■ Interferón-γ (IFN-γ)Como mencionamos antes, los pacientes con DAmuestran una predominancia de linfocitos TH2 (subgrupode CD4) que secretan citoquinas IL-4 y IL-5, perono IFN-γ, que es una citoquina secretada por loslinfocitos colaboradores 1 (TH1) (7). La IL-4 es fundamentalpara la síntesis de IgE, e IFN-γ inhibe la síntesisde IgE inducida por IL-4. Por esto, los investigadoresformularon la hipótesis de que el tratamiento conIFN-γ reduciría los valores de IgE, mejorando así el estadoatópico. En 1990 se evaluó la respuesta inmunede la DA a IFN-γ en 10 pacientes con DA grave tratadostres veces a la semana con inyecciones subcutáneasde IFN-γ durante un mes (16). Todos los pacientesexperimentaron mejorías clínicas significativas que, enalgunos, duraron hasta 50 días. Sin embargo, no huboninguna alteración importante de las concentracionesséricas de IgE durante el tratamiento con IFN-γ, inclusoobservándose mejoría clínica.Se especuló que IFN-γ ejerce su efecto beneficiosorestaurando los cocientes TH1/TH2, que disminuiríanla activación de TH2 y disminuirían la secreción de IL-4 e IL-5 (16). En un estudio de mayor tamaño, terminadoen 1996, se evaluó la seguridad y eficacia del IFNγa largo plazo en la DA grave (17). Los pacientesfueron tratados con 50 µg/m 2 de IFN-γ recombinanteuna vez al día o en días alternos, durante al menos 12meses, y se observó en todos los participantes una respuestaclínica importante que se prolongó uno a dosmeses después del tratamiento (17). No hubo ningúnefecto sobre los parámetros de crecimiento en los niñosestudiados, ni tampoco se observaron efectos secundariosni alteraciones de los parámetros de laboratorio.Los autores concluyeron que el tratamiento alargo plazo con IFN-γ es seguro y eficaz en pacientescon DA grave. Debemos destacar que en algunos de349

Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001los pacientes del estudio que necesitaron esteroidessistémicos por experimentar asma simultáneamente seeliminaron los corticosteroides mientras recibieron eltratamiento con IFN-γ. Además, hubo un descenso notableen el número de infecciones de la piel que necesitabanantimicrobianos orales durante el tratamientocon IFN-γ. Se especuló que el IFN-γ reducía las infeccionesbacterianas a través de su capacidad conocidapara activar a los macrófagos y a los linfocitos naturalkillery para prolongar la supervivencia de los neutrófilos(17).■ Inmunosupresores sistémicosHace dos décadas que se han desarrollado los inmunosupresoressistémicos y cada vez se están utilizandocon mayor frecuencia para el tratamiento de la DA,ya que los dermatólogos cada vez conocen mejor elperfil de seguridad y los efectos secundarios de estasmedicaciones. Los investigadores han demostrado queciclosporina (CSA) es bastante eficaz como tratamientoa corto plazo de formas graves de DA (18-21). El mecanismode acción de CSA parece ser la inhibición de laproducción de IL-4 y la diferenciación de los linfocitosT en linfocitos TH2 (22). CSA (Sandimmune®) puedeadministrase inicialmente en dosis de 5 mg/kg/día, ycuando se consigue el control de la enfermedad, puedereducirse a una dosis eficaz mínima de 4 mg/kg/día(19,20). Recientemente, los investigadores han demostradoque Neoral®, una fórmula en microemulsión deCSA, en dosis de 4-4,5 mg/kg/día, tiene un comienzode acción más rápido y una eficacia inicial mayor despuésde dos semanas de tratamiento, comparada conSandimmune®. Ambas fórmulas consiguieron mejoríassimilares en la DA después de ocho semanas de tratamiento(23). Aunque muchos investigadores han demostradoque, en estas dosis, CSA oral es rápida y eficazpara el tratamiento de la DA, la reaparición de laenfermedad después de terminar el tratamiento y elriesgo de producción de efectos secundarios graves, enparticular, la nefrotoxicidad, puede limitar la utilidadde este fármaco (24-27). La preocupación sobre la toxicidadsistémica en el tratamiento a largo plazo llevó alos investigadores a estudiar una fórmula tópica deCSA; sin embargo, los pacientes no mostraron ningunarespuesta, probablemente porque la penetración delcompuesto en la piel fue insuficiente (28).Un grupo de investigadores británicos fueron losprimeros que estudiaron CSA en niños en 1995 (21).En el estudio participaron 18 niños y se demostró queCSA tenía un 95% de eficacia y seguridad como tratamientoa corto plazo de la DA grave (21). Dosis inicialesde 5-6 mg/kg/día de CSA para un ciclo de tratamientode 6-12 semanas produjeron, en promedio,una respuesta clínica buena, con intervalos de remisiónque duraron hasta 38 semanas en algunos casos.Algunos niños que experimentaron retraso en el crecimientodurante el tratamiento sistémico anterior concorticosteroides mostraron mejoría en el crecimientocuando se trataron con CSA. No se detectó nefrotoxicidadrelacionada con CSA por medio de alteracionesdel BUN sérico (concentración de nitrógeno en formade urea en sangre)/Cr, ni por alteración de las presionesarteriales en los niños estudiados. Recientemente,se ha demostrado que la administración continua deCSA era eficaz para controlar la DA grave en niños(edades 2-16 años) durante un período de un año, yque se toleraba bien, sin observarse cambios clínicamentesignificativos en las concentraciones de creatininasérica ni en la presión arterial (26). Queda unacuestión por aclarar que es si CSA es segura como tratamientoa largo plazo de la DA. Algunas contraindicacionesabsolutas para el uso de CSA son inmunodeficiencia,infección activa, hipertensión incontrolada,antecedentes de malignidad, trastornos renales y consumosimultáneo de medicaciones que disminuyen elmetabolismo de CSA. Algunos de los efectos secundariosde CSA observados clínicamente, generalmente,están en relación con la dosis y son: hipertricosis, hiperplasiagingival, fatiga, parestesias y temblor. El controlperiódico mediante recuentos celulares sanguíneos,pruebas analíticas de la función hepática/renal,electrolitos, urianálisis, determinación de la presión arterialy valoración de los síntomas de los pacientes seaceptan por la mayoría de los dermatólogos como medidasprudentes para controlar la toxicidad y seguridaddel tratamiento con CSA.Se han publicado algunos artículos que indicanque azatioprina (Imuran ® ), un antagonista de las purinas,puede ser un tratamiento eficaz para la DA gravede adultos (29).El mecanismo de acción de azatioprina no estáclaro, pero puede consistir en depresión de las respuestasinmunes celulares que participan en la fisiopatologíade la DA (30). En un estudio retrospectivo en elque participaron 35 pacientes con DA grave, que recibieronuna media de 100 mg/día de azatioprina durantesiete meses, se demostró un 69% de mejoría subjetivay un 62% de ventajas subjetivas a los 12 mesesdespués del tratamiento. Los investigadores tambiéndemostraron que con el tratamiento con azatioprinahabía menos hospitalizaciones, menos ciclos de antimicrobianosy menos necesidad de administrar corticosteroidestópicos de gran potencia. La principalpreocupación sobre azatioprina es la supresión de lamédula ósea, pero parece ser que la dosis de este estudiono tuvo ningún efecto sobre las líneas celularesde la médula ósea, en función de los recuentos celulares.Un resultado negativo de este estudio fue que seprodujo un 10% de efectos secundarios graves, es decir,náuseas y dolor epigástrico, asociados con azatio-350

Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dermatitisprina. Los autores consideraron que dado el bajo costey el control sencillo de azatioprina (recuento celular),sería preferible como tratamiento sistémico inicial dela DA resistente grave. Puede ser importante investigarla deficiencia de los pacientes de tiopurina-S-metiltransferasa(TPMT) antes de iniciar el tratamiento estándarcon azatioprina. La deficiencia de TPMT aumentael riesgo de acumular cantidades tóxicas demedicación que pueden originar una mielosupresiónsignificativa e incluso mortal. TPMT cataliza la S-metilaciónde azatioprina. TPMT muestra un polimorfismogenético, teniendo el 10% de la población actividadintermedia debido a heterocigosis y, aproximadamente,1 de 300 personas muestran deficiencia de TPMT comorasgo autosómico recesivo (32).■ Antifúngicos y antibacterianosLos pacientes con DA tienen tasa elevadas de colonizaciónpor bacterias patógenas, como Staphylococcusaureus y algunos autores han propuesto el tratamientocon antimicrobianos en casos graves de DA(33,34). También se encuentran frecuentemente levadurasen la piel de pacientes con DA. Se ha especuladoque la colonización por levaduras puede relacionarsecon los brotes de la DA, especialmente, en ladermatitis facial (35). Estos pacientes pueden sensibilizarsea estos microorganismos, que desempeñan unpapel importante en el mantenimiento de la inflamacióncutánea. Recientemente, se ha sugerido que elácido lipoteicoico de las bacterias gram-positivas yotros productos de bacterias epidérmicas, pueden unirsedirectamente a un receptor específico tipo "toll",que activa a un factor de transcripción, llamado factornuclear ΚB (FNΚB), que puede estimular la expresióngénica de los mediadores que participan en la inflamaciónde la piel (37). Hay también subgrupos de pacientescon DA que muestran una respuesta de IgE aexotoxinas estafilocócicas secretadas por bacterias dela piel (38). Se ha propuesto que estas toxinas actúancomo "superantígenos" que contribuyen a una respuestade hipersensibilidad que ocasiona un brote de DA.La combinación entre bacterias cutáneas y hongospuede producir una forma particularmente grave deDA. Recientemente, los investigadores han observadouna correlación entre la gravedad clínica de DA y lasrespuestas proliferativas de los monocitos de sangreperiférica a uno de los superantígenos de S. aureus, laenterotoxina estafilocócica B (39). Se ha especuladoque la respuesta inmune suprimida a superantígenosbacterianos en formas graves de DA acarrea el empeoramientode las infecciones bacterianas de la piel, quecontinúan exacerbando la enfermedad.Kolmer et al. (36) describieron cinco casos de DAgrave que no respondieron al tratamiento estándar (esteroidesy emolientes tópicos) que demostraron unamejoría clínica significativa con antimicrobianos combinadosa largo plazo y antifúngicos específicos de especiesque fueron aisladas de los cultivos de piel. Dichasobservaciones pueden suponer una alternativa altratamiento a largo plazo con esteroides en el subgrupode pacientes con DA grave que son portadores degrandes cantidades de bacterias y hongos en la pielafectada (36).■ Macrolactámicos tópicosTacrolimus es un inmunosupresor, miembro de lafamilia de los macrólidos, como CSA, que se han utilizadoen la medicina de trasplantes. Tacrolimus (FK506) se extrajo por primera vez de Streptomyces tsukubaensis,un microorganismo encontrado en el suelo delMonte Tsukuba, por investigadores japoneses en 1984(40). Su mecanismo de acción parece ser por medio deunión a proteínas ligadoras citosólicas, conocidas comolas inmunofilinas, formando un complejo inhibidor quebloquea la actividad fosfatasa de calcineurina, que, comoconsecuencia, inhibe la transcripción de citoquinasy la activación de los linfocitos T que desempeñan algúnpapel en la disregulación inmune de la DA(40,41). Además, tacrolimus parece tener propiedadesespecíficas para unirse a las células epidérmicas presentadorasde antígenos, como las células de Langerhans,en la zona del receptor de IgE, limitando así lasrespuestas de IgE y regulando a la baja la expresión dela gran afinidad del receptor por IgE (42,43). Una preocupaciónimportante sobre la administración sistémicade tacrolimus es la nefrotoxicidad (44). Por esto, suscitómucho interés a principios de la década de 1990 el estudiode una fórmula tópica.En un estudio multicéntrico clínico, en el que participaron200 adultos con DA, se demostró que tacrolimustópico, en concentraciones de 0,03%, 0,1% y0,3%, conseguía una mejoría clínica significativa de laDA, con una reducción del 85% de las puntuacionesclínicas después de tres semanas de tratamiento. Además,se produjo una reducción drástica del prurito ensólo 2-4 días, con absorción sistémica mínima del fármaco.En otro estudio multicéntrico reciente, en el queparticiparon 180 niños con DA moderada a grave, seestudió tacrolimus en una dosis similar y concentracionessimilares y se encontró que tenía una eficacia del67 al 75% en comparación con el placebo (38% demejoría) después de tres semanas de tratamiento tópico(46). De mayor significación fue que los síntomassubjetivos de los pacientes fueron "mejor" o "muchomejor" en el 91% de los pacientes tratados con unacrema de tacrolimus al 0,3%, en comparación con un52% en el grupo de pacientes tratado con placebo yvehículo a las tres semanas. No hubo ninguna muestra351

Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001de absorción sistémica importante ni efectos secundarios.El efecto secundario más frecuente fue el aumentode prurito local y quemazón en la zona de aplicación,que descendió al cuarto día del estudio en todoslos grupos. Los autores concluyeron que tacrolimus tópicoes una alternativa eficaz de tratamiento, con uncomienzo de acción rápido, de la DA moderada a graveen niños, especialmente en la cara y cuello, dondelos esteroides crónicos pueden producir atrofia de piely telangiestasias. Se están realizando actualmente estudiosa largo plazo de más de un año para confirmar laseguridad de la crema de tacrolimus al 0,1%. Pareceque tacrolimus tópico tiene una actividad similar a loscorticosteroides tópicos para el tratamiento de la DAsin efectos secundarios importantes, absorción y atrofiade la piel (47).Este fármaco está actualmente en estudios clínicosde fase III y podría recibir la autorización de la Foodand Drug Administration (FDA) en un futuro próximo.Debemos destacar que el tacrolimus tópico puede tenerpropiedades farmacológicas que limitan su absorcióny potencial toxicidad, al disminuir la inflamaciónde la DA con el tratamiento. Puesto que los compuestoscon pesos moleculares mayores de 500 Da tienendificultad para penetrar en la epidermis queratinizadanormalmente, se ha sugerido que tacrolimus, una moléculade 823 DA, tendrá más dificultades para penetraren la piel con la cicatrización de la DA, limitandoasí la cantidad de absorción sistémica total (43).El derivado de ascomicina SDZASM981 es otromacrolactámico tópico que está investigándose actualmentepara el tratamiento de la DA. SDZASM981parece inhibir la activación/proliferación de los linfocitosT, mastocitos y la transcripción de citoquinasde TH1 y de TH2 (48,49). Al tener un peso molecularde 810 Da, SDZASM981 es probablemente capazde penetrar a través de la barrera de la piel defectuosade la DA activa (50). El primer estudio en elque se utilizó crema de SDZASM981 al 1% demostróque la aplicación limitada a dos veces al día aun 1-2% de la superficie corporal era significativamentemás eficaz para eliminar las lesiones de DAque la crema de placebo después de tres semanas detratamiento (50). En este estudio, la aplicación tópicade SDZASM981 se toleró bien y los niveles del fármacoen sangre periférica fueron indetectables o relativamentebajos. Están realizándose actualmenteestudios de fase II y III más elaborados para investigarprofundamente la acción de SDZASM981 en eltratamiento de la DA.anormalmente elevadas de FDE-AMPc, que originanun aumento de la actividad hidrolítica de AMPc(51). El exceso de actividad FDE origina niveles inadecuadosde AMPc celular, particularmente en losmonocitos (52). El descenso de los niveles de AMPcintracelular lleva a la pérdida de regulación negativade respuestas inmune e inflamatoria que originan elespectro de hiperreactividad observado en la DA(53). El aumento de los niveles de FDE en leucocitosde DA cultivados se ha correlacionado con el aumentode la liberación de histamina in vitro y con laproducción elevada de IgE, y ambos parámetros puedennormalizarse con los inhibidores de FDE(52,54). Por tanto, se ha especulado que la alteraciónde las isoenzimas de FDE es responsable demuchas de las alteraciones inmunes de la DA, y dehecho, la inhibición de FDE puede regular la sobreproducciónde prostaglandina E2 (PGE2), IL-10 e IL-4de los monocitos (55). En estudios recientes se hademostrado que con la administración tópica de CP-80633, un inhibidor de la FDE de tipo 4, se consiguióuna mejoría significativa de las lesiones de DAcuando se aplicaba dos veces al día en forma decrema al 0,5%55. La respuesta antiinflamatoria observadacon CP-80633 fue rápida y no se observóirritación ni otros efectos secundarios durante el estudiode 28 días, doble ciego y controlado por placebo.El fármaco actualmente se está sometiendo anuevas investigaciones y se esperan otros inhibidoresde FDE para el tratamiento de la DA en el futuro(53).■ ConclusionesEl número de terapias farmacológicas para la DAcontinúa creciendo, al aumentar nuestro conocimientode los mecanismos inmunes de la atopia. Aunque loscorticosteroides tópicos son actualmente la base deltratamiento de la DA crónica, puede ser importanteconsiderar otras terapias de regulación inmune paraformas resistentes y graves de la enfermedad, cuandoel paciente no experimenta ninguna respuesta adecuadafavorable. Muchas de las alternativas del tratamientofarmacológico que están surgiendo y que están disponiblesactualmente, resumidas en este artículo,parecen ser eficaces para conseguir el control de laenfermedad y, si se vigilan adecuadamente, estas medicacionesson seguras en ciclos de un año y quizá inclusomás.■ Inhibidores de la fosfodiesterasaLos leucocitos de sangre periférica de los pacientescon dermatitis atópica tienen concentraciones■ AgradecimientosQueremos agradecer a S. Wright Caughman susvaliosas sugerencias y la revisión crítica del original.352

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