Alteraciones endocrinológicas del tratamiento del cáncer pediátrico

El tratamiento del cáncer en la edad pediátrica ha experimentado en los últimos añosnotables avances que han permitido incrementar el porcentaje global de supervivencia,que se sitúa en torno al 70%. Más aún, en algunos tumores como la enfermedad deHodgkin o el tumor de Wilms la supervivencia llega incluso al 90%. En la edadpediátrica los tumores más frecuentes son las leucemias agudas (32%); los tumores delsistema nervioso central (18%); los tumores embrionarios: Wilms, neuroblastoma,retinoblastoma y hepatoplastoma (15%); y los linfomas (11%).Alteraciones endocrinológicas deltratamiento del cáncer pediátrico38POR otro lado, la elevaciónde las tasas de supervivenciaconlleva –enmuchos casos– un aumentode secuelas de diferentestipos, entre ellas las endocrinológicas,bien sea como consecuenciade la propia enfermedad o desu tratamiento. Es decir, el sometera los niños con cáncer aregímenes de tratamiento muyagresivos, por un lado, va a mejorarel pronóstico, pero por otro,va a originar una serie de secuelasque pueden repercutir en eldesarrollo del niño y en su calidadde vida.Por lo que respecta a las secuelasendocrinológicas, las más frecuentespodrían incluirse en 4grandes grupos: talla baja, disfunciónneuroendocrina, disfuncióntiroidea y disfunción gonadal.Talla bajaUno de los datos más comúnmentecontrastado en los niños esun bajo crecimiento cuyas causaspueden variar en función de laedad del paciente y del tipo decáncer, pero que, fundamentalmente,serían déficit de GH,pubertad precoz, malnutrición,quimioterapia intensa, tumor residuale irradiación espinal.Déficit de GHLa GH es la más sensible detodas las hormonas a la radiación,y por ese motivo, la irradiacióndel área hipotálamohipofisariapuede condicionar sudéficit. Hay que señalar que laincidencia y la intensidad deldaño son dosis dependiente, esdecir, a mayor dosis de radiaciónla posibilidad de daño es mayory lo mismo sucede con la intensidad;y más aún, el porcentajede daño se incrementa a lo largodel tiempo. Así, el 100% de losniños tratados con dosis superioresa 30 Gy, presentará a los 5años de la irradiación un déficitde GH, y lo mismo sucede con el60% de los que fueron tratadoscon dosis inferiores a 30 Gy.En cuanto a los niños conleucemia, en los que las dosisutilizadas se sitúan entre 18-24Gy, con frecuencia van a presentarun déficit neurosecretoriode GH cuya respuesta a los distintosagentes farmacológicosva a ser diferente.Algunos autores han comprobadoque la sensibilidad de losneurotransmisores a la radiaciónvaría, siendo los neurotransmisoreshipotalámicos yextrahipotalámicos: α, β,GABA, y serotoninérgicos losmás sensibles, y los que primeramentese alteran con la radioterapia,evidenciándose una respuestadisminuida de la GH a laarginina, insulina y clonidina.Las neurohormonas hipotalámicas(GFR, somatostatina,TRF...) se afectarían en segundolugar y más tardíamente yfinalmente, en casos de dosismuy altas de radiación, se dañaríano sólo el hipotálamo, sinotambién la hipófisis.El deterioro progresivo es elresponsable de que la respuestade la GH sea variable con losdiferentes estímulos, por lo quela determinación más fiablepara evaluar el estado de la GHes la secreción integrada nocturna;mientras que la IGF-I va aser de gran utilidad para evaluarel crecimiento real del paciente.Dadas las alteraciones que seproducen, es indispensablehacer un seguimiento cuidadosode la velocidad de crecimientode estos niños.Pubertad precozLa irradiación craneal puededar lugar a pubertad precoz,pubertad adelantada o aceleraciónde la edad ósea que conllevaríaun cierre precoz de la epífisis.Si además se produce undéficit de GH, lo que sucede enmúltiples ocasiones, se va a originaruna gran pérdida de tallafinal.La causa de la pubertad precozradica en una alteración dela secreción de gonadotropinasque puede dar lugar también a lafalta del estirón puberal, situacionesambas que tienen lugartanto en los pacientes tratadospor leucemia con dosis de 18-24Gy, como en los tratados portumores cerebrales.

OCTUBRE-2001Qimioterapia intensivaEn los regímenes intensivosutilizados en leucemias, linfomasy tumores del sistema nerviosocentral, se ha observadouna afectación del crecimiento,sobre todo en el primer año posttratamiento.Lo mismo sucedecon la anorexia, la malnutricióny los tumores residuales.La causa, en el caso del tratamientode los procesos oncológicos,podría ser la alteración enla producción o acción de laIGF-I en el cartílago de crecimiento.Durante la radiación van aperder más talla los más jóvenesy las niñas. La talla final se veráreducida en -2-3 DS en niñosque reciben radiotarapia craneoespinal,en -1-2 DS con radiacióncraneal, y en -0-1 DS conquimioterapia.Irradiación espinalLos tumores que como elmeduloblastoma, ependimoma uotros tumores cerebrales tienentendencia a metastatizar a travésde la espina dorsal, precisan deun tratamiento que consiste en laradiación craneoespinal. Dicharadiación va a originar dañodirecto en el hueso y a disminuirel crecimiento espinal, produciendodesproporción corporal,que se debe a un menor crecimientodorsal que de los miembrosinferiores.Las variaciones en la tallafinal van a depender de la dosisde radiación y de la edad de tratamiento,de forma que los niñosmenores de 6 años o los querecibieron más de 25 Gy van aser los más afectados. En el primeraño de vida la radioterapiaespinal será responsable de unapérdida de 9 cm en la talla final,mientras que a los 5 años deedad la reducción será de 7 cm,y a los 10 años de 5,5 cm.La irradiación abdominal va aproducir también daño vertebral,disminución del crecimientoespinal y deformidades. Por otrolado, irradiación corporal totalprevia al trasplante de médulaósea puede originar no solo dañoespinal, sino también déficit deGH y alteración del cartílago decrecimiento.TratamientoLa talla final de los pacientescon cáncer sometidos a tratamientospuede verse mejoradacon la administración de GH,teniendo en cuenta que cuantomás se retrase el inicio del tratamientocon GH mayor será lapérdida de talla.Por otro lado, hay que tener encuenta que dicha administraciónno va a producir un catch-up,sino que los niños mantienen elpercentil de crecimiento; y que sirecibieron irradiación espinal vaa mejorar la talla de las piernaspero no la de la columna. Másaún, la respuesta a la GH va a serpeor que en el déficit idiopáticode GH, sobre todo si se asocia ainicio tardío del tratamiento conGH, dosis bajas, pubertad precoz,edad ósea adelantada.Por lo que respecta a la respuesta,suele ser buena en el primeraño y variable posteriormente,siendo preciso un seguimientocuidadoso de la edad ósea durantela pubertad. Si el déficit deGH se acompaña de pubertadprecoz, habrá que añadir al tratamientoGnRH agonistas.Por otro lado, no está demostradoque el tratamiento con GHaumente las recaídas tumorales,y se recomienda su inicio a losdos años de terminar el tratamientodel cáncer.Disfunción tiroideaLa alteración tiroidea es frecuentedespués de la irradiaciónde cabeza y cuello, si bien hayque tener en cuenta que puedepresentarse tras un período delatencia considerable.Hipotiroidismo primarioTras la exposición del tiroidesa dosis de 7,5 Gy se ha observadoalteración clínica y/o aumentode la TSH, que puede aparecertambién en enfermedad de39

40Hodgkin, tras irradiación cranealo craneoespinal, en leucemiasy en TMO.El riesgo de desarrollar unhipotiroidismo es dosis y tiempodependiente, de forma quecon 40 Gy (enfermedad deHodgkin) el 90% quedan hipotiroideos;y con 20-25 Gy espinalse verán afectados el 50-75% delos pacientes. Hay que señalarque el riesgo se mantiene durantemás de 25 años después de laexposición, y que la alteraciónque primero se observa es unaumento aislado de la TSH yuna hiperrespuesta de ésta a laTRH. Estas alteraciones se puedenobjetivar también tras laquimioterapia.El tratamiento de estos niñosconsiste en administrar a dosismínima un tratamiento sustitutivocon hormona tiroidea con el finde suprimir la elevación de laTSH, pudiendo conseguir ademásdisminuir el riesgo de cáncer.Neoplasias tiroideasTras la irradiación de la cabezao el cuello con dosis superioresa 0,09 Gy se ha observadoun aumento de la incidencia deneoplasias tiroideas tanto benignascomo malignas.El riesgo relativo de desarrollarcáncer de tiroides es 50-100veces mayor de lo esperado, presentandoun mayor riego losniños tratados en edades tempranasy por tumores cerebrales. Silas dosis utilizadas fueron mayoresde 20 Gy, el riesgo no declinaa lo largo del tiempo. Lamayoría de los tumores malignosdescritos son carcinomapapilar de tiroides, habitualmentebien diferenciado y con buenpronóstico; si bien existe tambiénmayor riesgo de nódulosbenignos. Estos niños necesitaránvigilancia de su funcióntiroidea, palpación tiroidea yecografías tiroideas, cada 1-2años de por vida.Disfunción neuroendocrinaCuando las dosis utilizadas enla irradiación craneal son superioresa 35 Gy se produce undaño progresivo de la funciónhipotálamo-hipofisaria. Condosis por encima de 50 Gy, puedeincluso aparecer panhipopituitarismo.El daño sobre todo es hipotalámico,observándose con mayorfrecuencia en primer lugar undéficit de GH, seguido porpubertad precoz (tanto con dosisaltas como bajas). Con posterioridady con dosis mayores seasocia déficit de LH/FSH (siemprecon alteracion de la GH), quepuede producir amenorrea, alteraciónen la progresión puberal,etc.. Con dosis aún mayores yentre el 2º y 5º año post-irradiación,se observa déficit deACTH y TSH. Por otro lado, seha descrito hiperprolactinemiapor encima de 45 Gy.Por último, la función neuroendocrinapuede verse tambiénafectada por la quimioterapia; lavincristina y la ciclofosfamidaproducen SIADH y los corticoides,alteraciones, HT-HF.Disfunción gonadalEl hipogonadismo se puedeoriginar por diferentes causascomo déficit de gonadotropina,hiperprolactinemia o por dañogonadal directo.Daño testicularLas células germinales sonEn losregímenesintensivosutilizados enleucemias,linfomas ytumores del SNC,se ha observadouna afectacióndel crecimientomuy sensibles a la radioterapia,de forma que con dosis de radiaciónmayores de 0,5 Gy espinal,abdominal, total nodal o totalbody, es frecuente la disminucióno ausencia de esperma permanenteo transitoria (>FSH). Elvarón es más sensible a la quimioterapia,por lo que diferentessustancias como ciclofosfamida,CCNU, BCNU, procarbacina,bleomicina, busulfán, ara-c, vinblastina,asparraginasa clorambucily mostazas nitrogenadas,producen daño dosis dependientede las células germinales. Ademas,es frecuente observar oligoazoospermiaa largo plazo,>FSH o disminución del tamañotesticular después de la leucemia,de Hodgkin y de tumorescerebrales.Por su parte, las células deLeydig son muy resistentes a laquimioterapia, por lo que no suelenecesitarse tratamiento sustitutivocon andrógenos, exceptosi se irradió el testículo con másde 20 Gy o tras MOPP o MVPP.Se puede observar un aumentode FSH, de LH y de testosterona,así como una parada puberal yginecomastia.Daño ováricoEl ovario de las niñas prepuberalesy puberales es moderadamenteresistente a la quimioterapia,y tan sólo se han descritoalteraciones leves y transitorias,después de dosis altas de ciclofosfamida,clorambucil y busulfán.Sin embargo, la radiación producedaño ovárico dosis dependiente(depende del número defolículos destruidos), y es frecuenteel fallo ovárico completocon dosis superiores a 5 Gy directas.Además, se puede producirparada puberal, amenorrea, infertilidad,fallo hormonal y menopausiaprecoz en jóvenes tratadascon radioterapia pélvica, abdominal,espinal o total body en enfermedadde Hodgkin, tumores delSNC, Wilms, TMO. También sehan descrito, aunque con menorfrecuencia, daño uterino, alteracióndel crecimiento del útero enel embarazo, mortinatos, etc.