métodos estadísticos en el trasplante renal - Roche Trasplantes

B i b l i o t e c a d eT R A S P L A N T E S S I G L O X X I1MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALMÉTODOSESTADÍSTICOS ENEL TRASPLANTERENALRoche Farma, S. A.C/ Eucalipto, 33.28016 MadridTel. 91 324 81 00 - Fax 91 324 83 50www.roche.eswww.roche-trasplantes.com07.04-CEL-L05T R A S P L A N T E S S I G L O X X IB i b l i o t e c a d e1

B i b l i o t e c a d eT R A S P L A N T E S S I G L O X X IMÉTODOSESTADÍSTICOS ENEL TRASPLANTERENAL1

DRUGEdificio Vértice Antonio López, 249 - 1º28041 - MADRIDISBN Obra completa: 84-96305-20-1ISBN Primer volumen: 84-96305-21-XD.L.:©2004 DRUG FARMA S.L.Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin el permiso escrito del titular del Copyright.Esta publicación se ha realizado con la colaboración de Roche Farma.

ÍNDICEPresentación 7M. AriasIntroducción 9M. AriasEstadística en Biomedicina: una herramienta peligrosa 11M. Delgado, J. LlorcaEsquema general de análisis estadístico de una poblacióntrasplantada 31R. Escallada, M. AriasCurvas de vida y supervivencia en el tratamiento sustitutivode la insuficiencia renal: diálisis y trasplante renal 67V. Abraira, C. QueredaEl concepto de semivida como predictor de la supervivenciaa largo plazo 135R. EscalladaDe las bases de datos a los programas estadísticos 149J. C. Ruiz San MillánResultados del trasplante renal: ensayos clínicos y registros 163J. Pascual, D. Hernández3

Electronic Control Device Research IndexSwine Model. Acad Emerg Med. 2007;14(5):104. Date added to index 12/27/07.71. Sloane C, Vilke G, Chan T, Levine S, Dunford J. Serum Troponin I Measurement ofSubjects Exposed to the Taser X‐26. University of California, San Diego; 2007.** Dateadded to index 12/27/07.72. Sloane C, Vilke G, Chan T, Levine S, Dunford J. Serum Troponin I Measurement ofSubjects Exposed to the Taser X‐26. Acad Emerg Med 2007;14(5):103‐104.** Dateadded to index 12/27/07.73. Moscati R, Ho J, Dawes D, et al. Physiologic Effects of Prolonged Conducted ElectricalWeapon Discharge on Intoxicated Adults. Acad Emerg Med 2007;14(5):63‐64.[[ Dateadded to index 12/27/07.74. Lakkireddy DR, Wallick D, Antenacci JA, et al. Do Electrical Stun Guns (TASER‐X26®)Affect the Functional Integrity of Implantable Pacemakers and Defibrillators? HeartRhythm Society Conference Denver, CO; 2007. Date added to index 12/27/07.75. Lakkireddy DR, Vacek J, Wallick D, Kowalewski, William, , et al. Effect of Varying DartSeparation along the Cardiac Axis on Ventricular Arrhythmia Induction during TASERApplication. Heart Rhythm Society Conference Denver. CO: Heart Rhythm Society; 2007.Date added to index 12/27/07.76. Kroll MW, Panescu,Dorin, Ho JD, Luceri, Efimov, Igor R, Calkins,Hugh, Tchou,Patrick J.Potential Errors in Autopsy Reports of Custodial Deaths Temporally Associated WithElectronic Control Devices: A Cardiovascular Perspective. American Academy of ForensicScience Annual Conference, San Antonio, Texas; 2007.[[ Date added to index 12/27/07.77. Ho JD, Dawes DM, Bultman LL, et al. Respiratory effect of prolonged electrical weaponapplication on human volunteers. Acad Emerg Med. Mar 2007;14(3):197‐201.[[ Dateadded to index 12/27/07.78. Ho JD, Dawes D, Johnson M. The State of Current Human Research and ElectronicControl Devices (ECDs). Stadthalle Ettlingen, Germany: 4th European Symposium onNon‐Lethal Weapons; May 21‐23 2007.[[ Date added to index 12/27/07.79. Ho J, Dawes D, Calkins H, Johnson M. Absence of Electrocardiographic Change FollowingProlonged Application of a Conducted Electrical Weapon in Physically Exhausted Adults.Hennepin County Medical Center; 2007.[[ Date added to index 12/27/07.80. Ho J, Dawes D, Calkins H, Johnson M. Absence of Electrocardiographic Change FollowingProlonged Application of a Conducted Electrical Weapon in Physically Exhausted Adults.Acad Emerg Med 2007;14(5):128‐129.[[ Date added to index 12/27/07.81. Ho J, Dawes D, Bultman L, et al. Physiologic Effects of Prolonged Conducted ElectricalWeapon Discharge on Acidotic Adults. Hennepin County Medical Center; 2007.[[ Dateadded to index 12/27/07.82. Ho J, Dawes D, Bultman L, et al. Physiologic Effects of Prolonged Conducted ElectricalWeapon Discharge on Acidotic Adults. Acad Emerg Med 2007;14(5):63.[[ Date added toindex 12/27/07.83. Chan T, Sloane C, Neuman T, et al. The Impact of the Taser Weapon on Respiratory AndVentilatory Function in Human Subjects? . University of California San Diego; 2007.**Date added to index 12/27/07.Tuesday, November 04, 2008 6

INTRODUCCIÓNMÉTODOS ESTADÍSTICOSEN EL TRASPLANTE RENAL¿Es mejor ciclosporina que tacrolimus en el trasplante renal de cadáver?¿Tiene valor la compatibilidad HLA en el emparejamiento actual donante-receptor entrasplante de riñón de cadáver en pacientes hipersensibilizados?¿La supervivencia de los injertos a largo plazo es diferente en los pacientes a los que seles retiran los esteroides?¿Es mejor la diálisis o el trasplante en pacientes diabéticos tipo 2?Hablar de trasplante es hablar de estadística y de comparaciones. Nos movemos entredecisiones que intentan equilibrar los buenos resultados con la ausencia de efectossecundarios en un contexto de múltiples factores que intervienen sobre un pacienteconcreto en el que el aislamiento de una variable no es posible como suele suceder enel laboratorio o en los modelos animales experimentales.Del análisis correcto de la propia experiencia se pueden deducir pautas de comportamientoen nuestro círculo asistencial que son exportables en el caso de suponer unamejoría o cambio positivo sobre lo existente.La exposición de estas experiencias propias tienen que hacerse a través de revistascientíficas y sometidas a revisión por expertos, en la que, lógicamente, el análisis estadísticova a ser fundamental. Las posibilidades de error y manipulación de la estadísticaen biomedicina han dado lugar a una leyenda negativa que arrastra un cierto escepticismoque perjudica el rigor científico. Frases como “la estadística es la herramienta quepermite torturar los datos hasta que canten” expresan ese desencanto que muchasveces está basado en la ignorancia o el conocimiento incompleto de las técnicas y fundamentosde la estadística.La falta de formación durante generaciones, ahora en vías de mejora, ha llevado a laadquisición desordenada de conocimientos y al autodidactismo con la consiguienteinseguridad y falta de dominio en esta materia.9

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALLa disciplina y el rigor en la recogida de datos es el primer paso ineludible que obliga,muchas veces, a una autocrítica sobre nuestros documentos clínicos y bases de datosy a una permanente renovación.Sobre la base de unos datos rigurosos y bien seleccionados, la herramienta que es laestadística hará “cantar” a los datos sin necesidad de torturarlos sino orientados a contestarnosa las preguntas que nos preocupen y a proporcionarnos ayuda en la toma dedecisiones complejas en las que nada es blanco o negro.Seguiremos necesitando el consejo de expertos, como los que he tenido la suerte decoordinar en esta monografía, pero una puesta al día teórica, con el mayor correlatopráctico que puede permitir el formato libro, parecía necesario en el ámbito que es eltrasplante renal.Con esta idea diseñamos el contenido de este primer volumen de la serie de monografíasTrasplantes Siglo XXI en el que hemos podido contar con una serie de personasque reúnen la condición de expertos en el tema y de ser amigos. Esta segunda cualidades la que ha hecho posible que acepten esta tarea, buscando un hueco entre susmuchas ocupaciones, lo que les agradezco profundamente.Si en algún momento este libro ayuda a alguien a solucionar o, por lo menos, a plantearcorrectamente el análisis de una población de trasplantados renales y a analizarcorrectamente los métodos empleados en trabajos y propuestas de ensayos clínicos,nos daremos por satisfechos.Manuel Arias10

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA:UNA HERRAMIENTA PELIGROSAM. Delgado, J. LlorcaINTRODUCCIÓNEn este apartado se expondrán una serie de errores frecuentes en el análisis de datosen la literatura médica. En lo posible, se utilizarán ejemplos sobre trasplantes, pero ellono significa que los artículos sobre trasplantes cometan estos errores con más frecuencia;ocurren también en otros campos de la investigación médica. Claro está que para lavaloración de estos errores, es imprescindible que, dentro de la sección de métodos deun artículo, se aborde la metodología estadística empleada, y sorprende que aún hayaestudios en los que no se describen estas técnicas (Verran et al. 2001, Antonopoulos etal. 2001).En la primera sección, se establecen las diferencias entre asociación estadística y causalidad,para lo que es necesario definir el sesgo de confusión. La segunda secciónse centra en separar los modelos predictivos de los explicativos; son dos tipos demodelos que se obtienen como resultado de las mismas técnicas de análisis multivariable,pero que deben interpretarse de forma diferente. La sección 3 aborda un problemahabitual en el análisis de supervivencia: la existencia de seguimientos incompletos,que obliga a introducir el concepto de “censura”; se discuten las “censuras”informativa y no informativa y, como consecuencia, el problema de riesgos competitivosde muerte, una situación en la que el análisis de supervivencia requiere técnicasdistintas de las utilizadas habitualmente. En la sección 4, se discute la asunción deproporcionalidad que permite emplear la regresión de Cox, una técnica de uso habitualpara estimar supervivencia. En la sección 5, se abordan algunos errores menostípicos que se han encontrado al revisar la literatura sobre trasplantes (uso de técnicasestadísticas inadecuadas, errores en la comunicación de resultados,etc.).11

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFinalmente, en la sección 6 se aborda el recordatorio de otras consideraciones metodológicasaparte del análisis de datos.ASOCIACIÓN Y CAUSALIDADUno de los objetivos más frecuentes en un estudio sobre trasplantes es medir la asociaciónentre dos variables. Por ejemplo, los investigadores pueden estar interesados encomprobar si un injerto renal, procedente de un donante vivo, está más o menos asociadoa la supervivencia inmediata del injerto que si procediera de un donante cadáver.Igualmente, podría investigarse si un trasplante cardíaco tiene mejor pronóstico a largoplazo, cuando hay compatibilidad HLA, que cuando sólo hay compatibilidad ABO.Esta fuerza de asociación se suele medir empleando el riesgo relativo (RR) en cualquierade sus formas. En el ejemplo del injerto renal, probablemente se presentaría la razónde odds (odds ratio, OR) obtenida por regresión logística; y en el ejemplo del pronósticoa largo plazo, probablemente se mediría la razón de tasas (hazards ratio) mediante laregresión de Cox. En ambos casos, la interpretación que se hace es la misma: si el RRes mayor de 1, el factor estudiado está asociado a una menor supervivencia. Sin embargo,es frecuente que en la literatura médica se cometa el error de interpretar un riesgorelativo mayor de 1 como si el factor (injerto de donante vivo o compatibilidad ABO) fuerala causa de mayor supervivencia. Para mostrar la diferencia es necesario aclarar el conceptode causa.La existencia de asociación estadística es el punto de partida para establecer, entre dosvariables, una relación de causalidad (Rothman y Greenland, 2000). Se han enumeradomuchos criterios de causalidad pero, en definitiva, se reducen a comprobar que la causapresumible preceda, en el tiempo, al efecto, y que la asociación observada no se debaa la existencia de sesgos en la selección de la muestra, en la recogida de datos, en suanálisis o a que no se considere la interferencia que producen otras causas (el sesgo deconfusión). En el supuesto de que un estudio haya sido correctamente realizado (sin sesgosde selección, información o análisis incorrecto), el motivo fundamental, para queexista asociación pero no causalidad, es la presencia de factores de confusión.Factores de confusiónPara comprender qué es un factor de confusión, considérese el siguiente ejemplo hipotético:se quiere comparar la mortalidad intrahospitalaria de los trasplantes cardíacos endos hospitales (A y B). Los resultados iniciales se presentan en la Tabla I. Se observa queun RR = 2, lo que sugiere que la mortalidad en el hospital A es el doble que en el hospitalB. Sin embargo, los investigadores se dieron cuenta de que en el hospital A se realizabanmás trasplantes de emergencia, los cuales tienen una mayor mortalidad quirúrgica.Entonces, surge la pregunta: ¿la mayor mortalidad en el hospital A se debe a que12

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSATabla I. Mortalidad intrahospitalaria en el trasplante cardíaco en dos hospitales.Análisis crudoMuerte Supervivencia Total Riesgo relativointrahospitalariaHospital A 40 360 400Hospital B 25 475 50040/400 = 2,025/500Tabla II. Mortalidad intrahospitalaria en el trasplante cardíaco en dos hospitales.Análisis estratificado en función de la emergencia.Cirugía de emergenciaMuerte Supervivencia Total Riesgo relativointrahospitalariaHospital A 35 65 100Hospital B 17 33 5035/100 = 1,017/50Cirugía programada (sin emergencia)Muerte Supervivencia Total Riesgo relativointrahospitalariaHospital A 5 295 300Hospital B 8 442 4505/300 = 1,18/450en el mismo se hacen peor los trasplantes (relación causal)?, ¿o se debe a que los trasplantesse realizan en situación de emergencia (factor de confusión)? Para comprobarlo,analizaron por separado la mortalidad en el trasplante de emergencia y en el trasplantesin emergencia. Los resultados se muestran en la Tabla II.En los pacientes que reciben un trasplante de emergencia, la mortalidad en el hospital Aes la misma que en el B (RR = 1,0); en cuanto a los que reciben el trasplante de formaprogramada, la mortalidad en ambos hospitales es también casi la misma (RR = 1,1). Esteresultado muestra que las diferencias entre ambos hospitales no se deben al hospitalmismo (relación causal), sino que hay otra variable –la emergencia quirúrgica– que “confunde”la relación entre hospital y mortalidad. En este caso, se dice que la emergenciaquirúrgica es un “factor de confusión”.13

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL(a)(b)Fallo:Muertos con funcióndel injertoCensura:Muertos con funcióndel injertoCensura:Vivos con funcióndel injertoCensura:Vivos con funcióndel injertoFallo:Vivos con fracasodel injertoFallo:Vivos con fracasodel injertoFigura 1. Dos formas de analizar la supervivencia del injerto. En (a), la muerte con funciónse considera fallo; en (b), la muerte con función se considera dato censurado. En(b), la muerte actúa como un riesgo competitivo: si aumenta la mortalidad, disminuyeel riesgo de fracaso del injerto.La relación entre las tres variables (hospital, mortalidad y emergencia) se muestra en laFigura 1. Para saber si una variable es un factor de confusión es necesario comprobartres criterios:• Criterio 1: el factor de confusión es un factor de riesgo del efecto independiente dela exposición o variable que se estudia. En nuestro ejemplo, la cirugía de emergenciaes un factor de riesgo de la mortalidad en cualquier hospital.• Criterio 2: el factor de confusión está asociado al factor que se estudia. En el ejemplo,la cirugía de emergencia es más frecuente en el hospital A.• Criterio 3: el factor de confusión no es una consecuencia del factor que se estudia(ni tampoco consecuencia del efecto). En el ejemplo, este criterio se cumple si elhospital A no demora el trasplante hasta que se produce la emergencia.Control de factores de confusión en el análisis¿Qué debe hacer el investigador en el análisis cuando encuentra un factor de confusión?Hay básicamente dos alternativas: análisis estratificado (como el que se ha realizado eneste ejemplo) y análisis multivariable. El análisis estratificado, que debe realizarse siempreantes del multivariable para tener un mejor conocimiento de los datos, sólo es útilcuando hay uno o dos factores de confusión, porque puede ser inmanejable, con unnúmero mayor, el número de estratos. El análisis multivariable consiste en introducirdentro del modelo (por ejemplo, de regresión logística o de regresión de Cox), la varia-14

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSAble de interés y los factores de confusión. En el ejemplo que se está presentando, seutilizaría la regresión logística en la que se relacionaría la probabilidad de muerte con elhospital y con la cirugía de emergencia.Un problema añadido se presenta cuando hay un gran número de variables candidatasa ser incluidas en el modelo de regresión. ¿Cuáles de ellas deben seleccionarse? ¿Existealguna regla de selección? Un procedimiento que frecuentemente se utiliza de formaerrónea es la regresión paso a paso (stepwise regression). En la regresión paso a pasoes el ordenador quien decide –con la ayuda de un algoritmo estadístico– las variablesque se incluyen en el modelo; esto puede hacer que se seleccionen variables irrelevanteso que no sean factores de confusión (con lo que los intervalos de confianza seránmayores y descenderá la significación estadística), o que algunos factores de confusiónno sean seleccionados (con lo que las OR obtenidas no serán correctas: estarán sesgadas).Es la aproximación que utilizaron Shahinian et al. (2003) en un análisis de factoresde riesgo de enfermedad linfoproliferativa tras el trasplante, con un estudio de casos ycontroles, emparejados, en una relación 1:2 (20 casos y 40 controles).La regresión paso a paso sólo debería utilizarse en tres situaciones (Katz, 1999):a) cuando se pretende obtener un modelo predictivo con el menor número posiblede variables (ver más adelante Modelos predictivos y explicativos), b) cuandose intenta minimizar el impacto de los datos que no constan (missing data), o c)cuando la muestra es escasa.Si se pretende obtener una estimación ajustada de la OR o del RR, un procedimientomás adecuado es el sugerido por Delgado-Rodríguez y Llorca (2001):1. Revisar la bibliografía para identificar los factores de riesgo o los protectores conocidosy su posible asociación con la exposición. Cualquier variable que haya sidoidentificada previamente como factor de riesgo o protector del efecto en estudiodeberá ser considerada como posible factor de confusión.2. Eliminar los factores de riesgo o protectores que se consideren variables intermediasentre la exposición y el efecto.3. Realizar un análisis estratificado: la relación entre la exposición y el efecto debeestudiarse estratificando por cada una de las variables que han quedado despuésdel paso 2. Esto permite identificar los factores de confusión y las interacciones.4. Realizar un modelo multivariable, paso a paso (exploratorio), con todas las variablesidentificadas en el paso 3. Para ello, se parte de un modelo en el que el efecto esla variable dependiente y la exposición de interés es el regresor. A continuación, sepermite la introducción progresiva de las variables que tengan una p

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL5. Realizar un modelo multivariable saturado con las variables que han sido seleccionadasen el paso anterior. Aunque tenga las mismas variables, este modelo puedeser distinto del obtenido en el paso 4: suponga que en el paso 4 se intentan valorar,como posibles factores de confusión, la edad, el sexo, la clase social, el consumodel alcohol y el de tabaco. Aunque el modelo seleccione sólo la edad y el sexo,los cálculos se realizarán solamente con los sujetos de los que se dispone de lainformación relativa a las cinco variables. En el modelo saturado del paso 5, en cambio,intervienen todos los sujetos de los que se conocen la edad y el género, aunqueno se conozcan la clase social y el consumo de alcohol y tabaco.6. Aproximación heurística: realizar nuevos modelos, sacando e introduciendo las variablesdel modelo saturado, para retener aquellas que cambian el coeficiente de laexposición en más del 10% respecto del modelo saturado.MODELOS PREDICTIVOS Y EXPLICATIVOSLos modelos multivariables pueden tener básicamente dos finalidades: identificar las causasque explican un resultado (se habla entonces de modelos explicativos) o predecir elresultado –haya o no una relación causal– (es el caso de los modelos predictivos). En amboscasos, se utilizan las mismas técnicas multivariables (regresión logística, de Poisson, deCox, etc.), pero la forma de construir el modelo y de interpretarlo cambia completamente.Modelos explicativosLos modelos explicativos son del tipo de los presentados en la sección anterior: sedesea medir la asociación de una variable con un resultado y se introducen otras variables,en el modelo, con la finalidad de obtener estimaciones correctas (ajustadas) delriesgo relativo. Observe que estos modelos tienen finalidad causal, por ello es necesariotener presente los factores de confusión y las interacciones e introducirlos en elmodelo siguiendo el procedimiento que se ha descrito en la sección Control de factoresde confusión en el análisis. En los modelos explicativos es incorrecto dejar en manosdel ordenador la selección automática de las variables (por ejemplo, mediante la regresiónpaso a paso). Se trata de los modelos más utilizados.Modelos predictivosEn ocasiones, el investigador desea elaborar un modelo que prediga cuándo se va aproducir el resultado, aunque no exista una relación causal entre las variables del modeloy el resultado. Por ejemplo, los criterios de Ramson para la pancreatitis no provocanla muerte, pero la predicen. En la elaboración de un modelo predictivo, las variables nose seleccionan por la asociación que tengan con el resultado (la muerte, el fracaso delinjerto,etc.) sino por su capacidad para clasificar a los pacientes en dos grupos: los quetendrán un trasplante exitoso o los que tendrán un fracaso. En el modelo predictivo, por16

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSAlo tanto, no es de interés calcular el riesgo relativo, ni tener en cuenta los factores deconfusión o las interacciones. En este caso, sí puede ser correcto dejar al ordenador laselección de las variables paso a paso.Por ejemplo, Smits et al. (2003), en un excelente artículo, elaboraron un modelo predictivosobre la supervivencia en la lista de espera para trasplante cardíaco en Alemania,para ello realizaron una regresión de Cox múltiple paso a paso, utilizando los 889 pacientesque entraron en la lista de espera en 1997. Hay que señalar dos datos del artículo:1) en todo momento mantienen la interpretación del modelo como predictivo (no causal);2) el modelo obtenido fue validado con los 897 pacientes que entraron en lista deespera en 1998.Debe destacarse especialmente este segundo punto; cualquier modelo funciona bien (ymejor que otros modelos) en la muestra que se ha utilizado para elaborarlo; por ello, losmodelos predictivos deben ser validados siempre. Para la validación puede utilizarse unamuestra independiente de la que se empleó en la generación del modelo (como enSmits et al.) o puede dividirse al azar la muestra inicial en dos grupos: un grupo se utilizapara generar el modelo y el otro para validarlo.Es frecuente el error de interpretar como causal un modelo predictivo. Loucaidou et al.(2003) utilizaron un modelo de Cox para predecir la muerte en 83 trasplantes renales conrechazo. La variable más fuertemente asociada fue la existencia de rechazo vascular; losautores concluyeron que eran necesarios mejores medios para prevenir y tratar el rechazovascular. Lo que se desea destacar en esta sección es que el modelo elegido (predictivo)no era adecuado para llegar a esa conclusión (al margen de que sea o no cierta),era necesario un modelo explicativo en el que el riesgo relativo de cada tipo de rechazose ajustara por sus factores de confusión.En el trabajo mencionado de factores de riesgo de enfermedad linfoproliferativa posttrasplante(Shahinian et al. 2003), no queda claro a priori cuál es la actitud de los autores.Da la impresión de que buscan una explicación causal, ya que la hipótesis de partidaes que el virus de Epstein-Barr se relaciona con la enfermedad linfoproliferativa. Sinembargo, aclara la cuestión la forma en que construyen el modelo, mediante regresiónescalonada y permitiendo la inclusión de variables con p

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTIPOS DE CENSURA Y RIESGOS COMPETITIVOSDE MUERTEEn el seguimiento de trasplantados, el tipo de análisis más utilizado es el de supervivencia(por ejemplo, curvas de Kaplan-Meier, test log-rank, regresión de Cox). En estetipo de análisis -que será desarrollado en detalle por un capítulo posterior en este libroseestudia el tiempo transcurrido entre dos fenómenos: el que marca la incorporacióndel paciente al estudio (por ejemplo, la recepción del injerto) y el que determina el falloo la variable de finalización –end point– (por ejemplo, la muerte del receptor). Una de lascaracterísticas, que hacen especial el análisis de supervivencia, es que el seguimientode algunos pacientes no está completo: hay pacientes que continúan vivos en elmomento de finalizar el estudio o hay otros pacientes cuyo seguimiento se ha perdido.Se dice que estos pacientes están censurados por la derecha.La primera condición para que un análisis de supervivencia sea correcto es que la complecióndel seguimiento sea similar en los grupos que se comparan, esto es, que ungrupo no sea seguido durante más tiempo que otro. Por ejemplo, en un estudio sobretrasplantes de donantes vivos de riñones, con evidencia arteriográfica de enfermedadrenovascular leve, se emparejaron este grupo de pacientes (n = 28) por edad del donantey del receptor (sin especificar el intervalo de emparejamiento), con un grupo de trasplantadoscon riñones normales. No se dan datos de seguimiento, pero éste fue claramentediferencial en los dos grupos: hubo diez censuras en el primer grupo, antes de loscuatro años de seguimiento, frente a tres en el grupo de comparación (Hiramoto et al.2002), probablemente debido a que fueron posteriores en el tiempo los trasplantes conriñones afectados. Esto puede sesgar completamente la comparación.Falta de descripción del mecanismo de censuraUn error frecuente es realizar el análisis de supervivencia sin aclarar en qué consiste lacensura. Por ejemplo, en el seguimiento de trasplantados es frecuente que se analicecomo variable de finalización el fracaso del injerto. El problema es: ¿los pacientes que hanmuerto, se consideran fallos o se consideran datos censurados? Otero et al. (2003) compararonlas curvas de supervivencia (obtenidas por Kaplan-Meier) de dos grupos de trasplantados:40 de donantes con latido cardíaco y 20 de donantes sin latido cardíaco. Lascurvas de supervivencia se realizaron con dos variables de finalización alternativas: lamuerte del paciente o el fracaso del injerto. No constan detalles sobre cómo se hicieronlas censuras. Obsérvese en la Figura 1 que, en este ejemplo, la supervivencia hasta elfracaso del injerto puede estudiarse de dos formas distintas: en la primera (a la izquierdade la figura), el efecto es el fracaso del injerto; la muerte y continuar vivo con injerto funcionantese consideran como datos censurados. En la segunda (a la derecha de la Figura1), el end point es el fracaso del injerto o la muerte del paciente; los únicos datos censuradosson los de los pacientes que continúan vivos y con función del injerto. Con los18

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSAdatos del artículo no se puede conocer cuál de las dos opciones se ha utilizado. En cambio,Loucaidou et al. (2003) y Sánchez-Fructuoso et al. (2003) sí especifican que la supervivenciadel injerto se hizo censurando la muerte con función del injerto.Riesgos competitivosEn este apartado se trata de un problema muy frecuente en los estudios clínicos (Llorcay Delgado-Rodríguez, 2000), y especialmente, en los trasplantes: los riesgos competitivosde muerte. Los riesgos competitivos ocurren cuando dos o más efectos “compiten”por el mismo paciente. Por ejemplo, en el hospital A se sigue a 200 pacientes en los quese ha realizado un trasplante de médula ósea como tratamiento de una leucemia. La finalidaddel estudio es conocer la tasa de recidiva. Si en este grupo se presentara un númeroanormalmente alto de muertes por sepsis, el número de recidivas sería menor (se diceentonces que la sepsis compite con la recidiva). Si estas cifras se comparan con las delhospital B –en el que se evitan las sepsis– se tendrá la falsa impresión de que en B haymayor tasa de recidivas. El problema fundamental es que el análisis de supervivenciadebe realizarse por métodos diferentes cuando existen riesgos competitivos.Las técnicas habituales de análisis de supervivencia asumen que las censuras no soninformativas, es decir, que si los sujetos pudieran seguirse más allá del momento en quese han censurado, tendrían la misma tasa de mortalidad que los pacientes no censurados(Lee et al. 1997). Otra forma de expresar lo mismo es diciendo que la censura ocurreal azar, con independencia de la variable de finalización. Esta no es una asuncióninsignificante.El ejemplo de la Figura 1b, muestra una situación especialmente frecuente en el estudiode trasplantes. Al estudiar como variable de finalización el fracaso del injerto, haydos tipos de censura: pacientes que continúan vivos con función y pacientes que hanmuerto con función del injerto. Realmente, estos dos tipos de censura: ¿se comportanigual? ¿Se cumple en ambas situaciones la asunción de independencia? Probablemente,sea fácil admitir que los pacientes vivos con función, si el estudio continuara, tendríanfracaso del injerto con la misma tasa que los pacientes que ya lo han sufrido. Sería, porlo tanto, una censura no informativa y se podrían utilizar los métodos habituales de análisisde supervivencia. En cambio, es difícil creer que los pacientes fallecidos, si hubierancontinuado vivos, habrían tenido la misma tasa de fracaso.Si se suponen, por ejemplo, dos causas de muerte que ocurren mientras el injerto siguefuncionando: un paciente muere atropellado por un coche y otro paciente muere por unasepsis secundaria a una infección del órgano trasplantado. Claramente, la primera muertesería independiente del fracaso del injerto, pero la segunda no. Los pacientes coninfección del injerto tendrán otros factores asociados que se relacionan con el fracasodel órgano (mayor tiempo de isquemia, mayor tiempo quirúrgico, mayor edad, etc.).19

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALProbabilidad54,1% 65,8%Tiempo (en años) tras el trasplanteFigura 2. Probabilidad de fracaso de un injerto. Con la estimación de Kaplan-Meier(curva superior) se acumula el 66% de fracasos en diez años. Con el método de decrementosmúltiples, que tiene en cuenta la muerte como riesgo competitivo (curva inferior)se acumula sólo el 54% de fracasos.Este ejemplo muestra que algunos tipos de censura son informativos, es decir, si lospacientes con esa censura (muerte con función, en este caso) hubieran continuado enel estudio, habrían tenido una tasa de fracaso distinta de los pacientes que se han podidoseguir completamente (Prentice et al. 1978). En este caso, los métodos habitualesde análisis de supervivencia (Kaplan-Meier, por ejemplo) son inadecuados porque tratanambos tipos de censura como si fueran iguales (Leung et al. 1997).La Figura 2 muestra los resultados de una simulación con 1.000 pacientes, utilizandotasas de fracaso del injerto de 10/1.000 pacientes-año y de mortalidad con función de5/1.000 pacientes-año. Con el análisis de Kaplan-Meier (que trata la mortalidad con funcióncomo censura no informativa), la probabilidad de padecer un fracaso del injertoantes de los diez años es del 66%; en cambio, con el método de decrementos múltiples(que analiza la mortalidad como riesgo competitivo), este riesgo desciende hasta el54%. Esta es la regla general: no tener en cuenta los riesgos competitivos de muerteaumenta la proporción de fracasos (Yan et al. 2000).Las alternativas para el análisis de supervivencia en presencia de riesgos competitivos sonvarias: método de decrementos múltiples (Nelson 1969, Aalen 1978), el uso de cadenas20

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSAde Markov (Llorca y Delgado-Rodríguez 2001) o el método de Lin que, además, aporta unaforma de comparar curvas de supervivencia en lugar del –inadecuado en esta situación–test de log-rank (Lin 1997). Los artículos científicos de metodología sobre riesgos competitivoshan derivado, en gran medida, del campo de los trasplantes (Pepe et al. 1993).REGRESIÓN DE COXY ASUNCIÓN DE PROPORCIONALIDADLa regresión de Cox (Cox 1972) es el método más usado para medir los riesgos relativosen el análisis de supervivencia. El punto más problemático de la regresión de Coxes que es necesario que las funciones de riesgo sean proporcionales, en otras palabras,si durante el primer año los pacientes mayores de 65 años tienen tres veces mayor riesgode morir que los menores de 65 años, en el segundo año también deberían tener tresveces más riesgo (obsérvese que esto no significa que la mortalidad en el primer añosea igual que en el segundo). Un ejemplo clásico es la comparación entre el trasplantede médula ósea y la quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda no linfoblástica(Appelbaum et al. 1984); durante el primer año la supervivencia de los pacientes conquimioterapia era mayor pero, a partir del año y medio, esta tendencia se invertía: no secumplía la asunción de proporcionalidad, y por tanto, la regresión de Cox habría sidoinadecuada.Una de las formas de comprobar la asunción de proporcionalidad, se pre--In (-In (Probabilidad de supervivencia))In (tiempo de seguimiento)Figura 3. Comprobación gráfica de la asunción de proporcionalidad mediante transformacioneslogarítmicas. Las curvas son paralelas, lo que sugiere que la asunción deproporcionalidad se cumple y se puede utilizar la regresión de Cox.21

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL-In (-In (Probabilidad de supervivencia))In (tiempo de seguimiento)Figura 4. Comprobación gráfica de la asunción de proporcionalidad mediante transformacioneslogarítmicas. Las dos curvas se cruzan, con esto se descarta la asunción deproporcionalidad y no se debe utilizar la regresión de Cox.senta en las Figuras 3 y 4. Se representan las curvas de supervivencia y el tiempo deseguimiento transformados logarítmicamente. En la Figura 3, las curvas son paralelas,lo que indica que se cumple la proporcionalidad y se puede utilizar la regresión de Cox.En la Figura 4, las curvas se cortan, esto es, no se cumple la asunción de proporcionalidady la regresión de Cox no debería utilizarse.La asunción de proporcionalidad puede comprobarse tanto por métodos gráficos (Hess1995) como por métodos numéricos (Grambsch y Therneau 1994). La mayoría de los artículosrevisados elaboran modelos de Cox sin justificar la asunción de proporcionalidad(Loicaidou et al. 2003, Meier-Kriesche et al. 2003, Smits et al. 2003). Sánchez-Frutuoso etal. (2003) sí señalan explícitamente que la comprueban, aunque no indican por qué método.En el uso de la regresión de Cox se pueden encontrar otros errores. Loicaidou et al.(2003) estimaron un modelo de Cox multivariable, introduciendo doce variables sin seleccionarpor ningún procedimiento. Siete de ellas tenían valores de p mayores de 0,4 (y cuatro,mayores de 0,7). Sólo dos variables tenían p

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSAtres categorías mutuamente excluyentes (rechazo: borderline, celular y vascular) tiene lastres categorías en el modelo; esto no es ni siquiera un error. Es completamente imposible,lo que hace pensar que los autores realmente no han llevado a cabo una regresiónmultivariable, sino doce regresiones simples. Por último, en la presentación de resultadosse utiliza, equivocadamente, el término hazard, cuando se debería emplear hazards ratio.MISCELÁNEA DE ERRORES ESTADÍSTICOSA continuación, se presentan algunos ejemplos de errores u omisiones metodológicastípicas, extraídos de la literatura científica sobre trasplantes. La lista no es exhaustiva ypuede presentarse, igualmente, en otros campos de la investigación médica.Significación estadística e importancia clínicaEs frecuente que la presentación de resultados estadísticos se limite a determinar si hayo no significación estadística sin considerar la importancia que pueda tener para la clínicael resultado. Por ejemplo, en un estudio en el que se comparara la fracción de eyecciónventricular (FEV), tras el trasplante en pacientes mayores y menores de 65 años, lasignificación estadística dependería de: a) el tamaño de muestra, b) la variabilidad de laFEV en esa muestra (medida por su varianza), y c) la diferencia de la FEV media en losdos grupos estudiados. Si el número de sujetos en el estudio fuera muy grande y lavarianza de la FEV fuera pequeña, una diferencia de 3% en la FEV podría llegar a serestadísticamente significativa (valor p

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALliposomas, liposomas con suero salino fosfatado y suero salino). Se midieron los nivelesde varios anticuerpos. Mediante un análisis de la varianza (ANOVA) se compararonlas medias y los porcentajes entre los dos primeros grupos; no se hizo comparación conel tercer grupo (Jose et al. 2003). En este estudio hay varios errores: en primer lugar, elANOVA no se puede utilizar para comparar porcentajes; en segundo, el tamaño de lamuestra (siete en cada grupo) es muy pequeño para emplearlo; por último, en el estudiohay tres grupos y se ha excluido uno de ellos de la comparación.Más adecuados fueron los análisis de Sánchez-Fructuoso et al. (2003) y Thervet et al.(2003) que utilizaron el método de Kruskal-Wallis. Thervet et al. compararon la dosis diariade tacrolimus en 80 pacientes con trasplante renal, dividiéndolos en tres grupossegún el genotipo CYP3A5. El test de Kruskal-Wallis permitió comparar simultáneamentelos tres genotipos.Woeste et al. (2003) siguieron a un grupo de receptores de trasplantes renal y pancreáticosimultáneos, y compararon la supervivencia entre los que desarrollaban una infecciónabdominal y los que no. Aplicaron una prueba estadística para comparar las medias desupervivencia (68,4 meses con infección abdominal y 87,6 meses sin ella). Esta comparacióncarece de sentido ya que es característico de los análisis de supervivencia queexistan datos censurados, es decir, hay pacientes para los que el seguimiento no se hacompletado porque continúan vivos al finalizar el estudio. En cambio, para calcular lamedia es necesario disponer del tiempo hasta la muerte de todos los pacientes: la mediano puede calcularse con datos censurados (salvo que se haya utilizado un modelo paramétrico,la regresión de Weibull, por ejemplo). Lo que realmente parece haberse calculadoen este estudio es la media de seguimiento, pero el seguimiento no sólo dependede la fecha de la muerte, sino también de la fecha del trasplante. Los pacientes trasplantadosen el último periodo han tenido menor seguimiento, aunque continúen convida; si en ese periodo se produce un aumento de las infecciones abdominales, se encontraráque el seguimiento de los infectados es menor que el de los no infectados.Los estudios de casos y controles no son frecuentes en el literatura científica sobre trasplantes,aunque también se realizan. Con frecuencia, estos diseños son emparejados(ver por ejemplo, Shahinian et al. 2003, Marcén et al. 2002). En estos diseños el análisismultivariable adecuado es la regresión logística condicional y no la convencional.Omisión de informaciónEs bastante frecuente que no se dé información suficiente en la sección de métodossobre el tipo y condiciones de uso de las pruebas estadísticas. Oscila desde la ausenciaabsoluta (con ejemplos dados al comienzo de este capítulo), pasando por problemas deíndole menor, como no especificar el tipo de análisis multivariable realizado (Humar et al.2001), o incluso, ser críptico en lo que se realiza, por ejemplo, en un artículo se men-24

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSAciona que “se utilizaron ecuaciones de estimación generalizadas para evaluar la significaciónde las variables independientes y se usaron técnicas de modelación mixta parael examen de los datos longitudinales, incluyendo medidas repetidas” (Chueh y Kahan2003).Uno de los problemas que más frecuentemente se encuentra, es la no mención de lapredeterminación del tamaño de la muestra. Es recomendable en general, pero preceptivaen los ensayos clínicos por razones éticas; hay que utilizar tan sólo los pacientesnecesarios para dirimir una duda razonable entre dos tratamientos. Es llamativa lafrecuencia con la que no se hace referencia a este aspecto (Goggins et al. 2003,Dresske et al. 2003, Van Gelder et al. 2003, Matl et al. 2003) o no se da información suficientepara comprobar si la estimación es correcta (Charpentier et al. 2003).En los ensayos clínicos se realizan con frecuencia análisis antes de finalizar el ensayo(análisis intermedios). Se realizan para ver si se ha alcanzado el beneficio esperado o si,por el contrario, es poco probable que se observen diferencias al final. Estos ensayosdeben realizarse siguiendo una regla estadística preespecificada (análisis secuencial,regla de O’Brien-Fleming, etc.), que debe figurar en los métodos y que, sin embargo, nose aprecia (Stratta et al. 2003).Conviene dar los números y no sólo ofrecer porcentajes. Por ejemplo, en una encuestasobre profilaxis infecciosa renal en centros trasplantadores estadounidenses, Batiuk et al.(2002) indican que respondieron claramente menos los centros que realizaban menosde 25 trasplantes, pero no se menciona en ningún momento su número, por lo que nose puede cuantificar la repercusión de esta falta de respuesta.OTRAS CONSIDERACIONES METODOLÓGICASLos errores estadísticos son fácilmente solucionables pero lo que no tiene solución enun estudio son los problemas en la selección de la muestra y los problemas de recogidade información. La imposición de la llamada medicina basada en la “evidencia”(mejor traducida por “pruebas”) ha dado lugar a listados de verificación para publicar yevaluar lo publicado, pero que en definitiva contribuyen a la formación en metodologíade investigación. En estos listados se incluyen aspectos estadísticos y de diseño generalde un estudio.La primera de estas listas ha sido la declaración CONSORT (Altman et al. 2001) paraensayos clínicos aleatorizados, un tipo de estudio especialmente frecuente en el campodel trasplante. Se comprueba que es escaso el grado de aproximación entre lo publicadoen el campo del trasplante renal y las recomendaciones CONSORT. Aspectos esencialescomo la aleatorización (cómo se ha hecho, no sólo decir que se aleatorizó), si esocultada su secuencia, etc., no se mencionan con mucha frecuencia.25

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALLos estudios sobre pruebas diagnósticas son menos frecuentes en el campo del trasplante.En este campo también se ha elaborado un listado de aspectos claves, las normasSTARD, para la realización y publicación de estudios en este ámbito (Bossuyt et al.2003). Se pueden aplicar, por ejemplo, al estudio de Lobo et al. (2002), en el que se valorósi los linfocitos digeridos con pronasa mejoran la sensibilidad y la especificidad en ladetección de antígenos de histocompatibilidad. Los métodos de laboratorio están perfectamentedescritos, pero los estadísticos están ausentes. Tampoco se describe la procedenciade las muestras, aspecto clave para juzgar un estudio de este tipo.Un diseño frecuente en el campo de la clínica es la cohorte retrospectiva, para aprovecharla información contenida en la historia clínica. Aquí no se ha emitido por ningunaorganización ninguna lista de verificación. No obstante, hay una serie de limitacionesque se expondrán brevemente. Se emplean con frecuencia, en los trasplantes, lascohortes retrospectivas del tipo pre-post; por ejemplo, antes de 1994 se actuaba de unamanera y, a partir de esta fecha, de otra. Con posterioridad, se compara la supervivenciaen esas dos situaciones, para concluir, con frecuencia, que en el segundo periodo lasupervivencia ha mejorado (ver por ejemplo, Kimball et al. 2002, Jungraithmayr et al.2003). Este tipo de comparaciones son siempre problemáticas, ya que el efecto periodo(los cambios seculares en pacientes, donantes, habilidades terapéuticas) es difícil deevitar. Siempre en estos casos hay que comparar las características basales de lospacientes y hay que eliminar el sesgo de confusión mediante técnicas de análisis multivariable.El problema es menor, pero sigue existiendo, cuando las cohortes retrospectivasse solapan en su seguimiento, hasta que la segunda opción terapéutica triunfasobre la primera (ver por ejemplo, Langer y Kahan 2003).Las cohortes retrospectivas también se utilizan para ver el resultado de opciones terapéuticassimultáneas en el tiempo. Por ejemplo, para comprobar cómo funcionan lospacientes urémicos diabéticos trasplantados, se compararon 42 pacientes trasplantadossólo de riñón, con 162 con doble trasplante de riñón-páncreas y 37 trasplantados conriñón más islotes pancreáticos (Fiorina et al. 2003). Aquí es obligado, al igual que lo afirmadoen el párrafo anterior, realizar una comparación de las características basales delos pacientes de los diferentes grupos que influyan en el pronóstico, y ajustar mediantetécnicas de análisis multivariable para eliminar la interferencia de las diferencias. No obstante,conviene que el investigador se plantee cuáles son las razones que motivaron enel pasado una acción concreta, porque ello puede sesgar completamente el resultado.Un aspecto común a muchos diseños es que no se dan datos de procedencia de lospacientes. Se asume así el carácter universal que tienen los pacientes, lo que en realidadno es así. Los centros y los profesionales difieren en muchas características y puedenmotivar que los resultados de la muestra de un hospital no sean generalizables alos pacientes tratados en otros. Es fundamental, para juzgar un estudio, conocer dedónde y cómo vienen los pacientes. Por ejemplo, Szládek et al. (2003) valoraron el virus26

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSATT en 92 trasplantados y 66 individuos sanos, sin aclarar en ningún momento la procedencia,especialmente de los llamados “sanos”. Igualmente, siguieron a 31 pacientes,pero no se indica quiénes ni las razones que motivaron el seguimiento.CONCLUSIÓNEl desarrollo informático ha puesto una gran cantidad de herramientas estadísticas a disposiciónde los investigadores. Existe el peligro de que el investigador aprenda una seriede recetas sobre cómo usar la estadística (al estilo de los manuales de preparación parael MIR) en lugar de buscar un conocimiento estadístico específico, o que se confíe a laayuda del ordenador la elección del método estadístico a emplear en cada caso. De lamisma forma que un matemático armado con un bisturí no se convierte en neurocirujano,un médico armado con el manual del SPSS no se convierte en estadístico.Aunque a veces se cometen errores realmente elementales, es más frecuente que elerror se deba a la aplicación rutinaria de pruebas estadísticas, sin conocer si realmenteestán indicadas en esa situación. Tres ejemplos típicos son el uso de procedimientos deregresión, paso a paso, para ajustar por factores de confusión, la utilización del métodode Kaplan-Meier en presencia de riesgos competitivos, o el empleo de la regresión deCox sin que se dé la proporcionalidad de riesgos.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA1. Aalen OO. Nonparametric estimation of partial transition probabilities in multipledecrement models. Annals Statistics 1978; 6: 534-45.2. Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, et al. The RevisedCONSORT Statement for Reporting Randomized Trials: Explanation and Elaboration.Ann Intern Med 2001; 134: 663-94.3. Antonopoulos IM, Nahas WC, Mazzucchi E, Ianhez LE, Saldanha LB, Arap S.Comparison of palpation-guided and ultrasound-guided biopsies in transplanted kidneys.Clin Transplant 2001; 15: 393-6.4. Appelbaum FR, Dahlberg S, Thomas ED, et al. Bone marrow transplatation or chemotherapyafter remission induction for adults with acute nonlymbphoblastic leukemia.Ann Intern Med 1984; 101: 581-8.5. Bartosh SM, Leverson G, Robillard D, Sollinger HW. Long-term outcomes in pediatricrenal transplant recipients who survive into adulthood. Transplantation 2003; 76:1195-2000.6. Batiuk TD, Bodziak KA, Goldman M. Infectious disease prophylaxis in renal transplantpatients: a survey of US transplant centers. Clin Transplant 2002; 16: 1-8.7. Bossuyt PM, Reitsma JB, Bruns DE, Gatsonis CA, Glasziou PP, Irwig LM, et al.Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: theSTARD initiative. BMJ 2003; 326: 41-4.27

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSA23. Langer RM, Kahan BD. Sirolimus does not increase the risk for postoperative thromboembolicevents among renal transplant recipients. Transplantation 2003; 76: 318-23.24. Lee ET, Go OT. Survival analysis in Public Health research. Annu Rev Public Health1997; 18: 105-34.25. Leung KM, Elshoff RM, Afifi AA. Censoring issues in survival analysis. Ann RevPublic Health 1997; 18: 83-104.26. Lin DY. Non-parametric inference for cumulative incidence functions in competingrisks studies. Stat Med 1997; 16: 901-10.27. Liu CL, Fan ST, Lo CM, Wei WI, Yong BH, Lai CL, et al. Live-donor liver transplantationfor acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Transplantation 2003; 76: 1174-9.28. Lobo PI, Isaacs RB, Spencer CE, Pruett TL, Sanfey HA, Sawyer RG, et al. Improvedspecificity and sensitivity when using pronase-digested lymphocytes to perform flowcytometriccrossmatch prior to renal transplantation. Transpl Int 2002; 15: 563-9.29. Loucaidou M, Mclean AG, Cairns TDH, Griffith M, Hakim N, Palmer A, et al. Fiveyearresults of kidney transplantation under tacrolimus-based regimes: the persistingsignificance of vascular rejection. Transplantation 2003; 76: 1120-2.30. Llorca J, Delgado-Rodríguez M. Competing risks analysis using Markov chains:impact of cerebro-vascular and ischaemic heart disease in cancer mortality. Int JEpidemiol 2001; 30: 99-101.31. Llorca J, Delgado-Rodríguez M. Competing risks in absence of independence.Impact of AIDS on liver function failure mortality, and lung cancer on ischemic heartdisease mortality. J Clin Epidemiol 2000; 53: 1145-9.32. Marcén R, Morales JM, Fernández-Juárez G, Andrés A, Pascual J, Rodicio JL, et al.Risk factors of ischemic heart disease after renal transplantation. Transplant Proc2002; 34: 394-5.33. Matl I, Bachleda P, Lao M, Michalsky R, Navratil P, Treska V, et al. Safety and efficacyof an alternative basiliximab (Simulect) regimen after renal transplantation:administration of a single 40-mg dose on the first postoperative day in patients receivingtriple therapy with azathioprine. Transpl Int 2003; 16: 45-52.34. Meier-Kriesche HU, Baliga R, Kaplan B. Decreased renal function is a strong riskfactor for cardiovascular death after renal transplantation. Transplantation 2003;75: 1291-5.35. Nelson W. Hazard plotting for incomplete failure data. J Quality Technology 1969;1: 27-52.36. Onoto K, Tanabe K, Tokumoto T, Shimmura H, Ishida H, Toma H. Use of candesartancilexetil decreases proteinuria in renal transplant patients with chronic allograftdysfunction. Transplantation 2003; 76: 1170-4.37. Otero A, Gómez-Gutiérrez M, Suárez F, Arnal F, Fernández-garcía A, AguirrezabalagaJ, et al. Liver transplantation form Maastricht category 2 non-heart-beating donors.Transplantation 2003; 76: 1068-73.38. Pepe MS, Longton G, Pettinger M, Mori M, Fisher DL, Storb R. Summarizing dataon survival, relapse, and chronic graft-versus-host disease after bone marrow trans-29

ESQUEMA GENERALDE ANÁLISIS ESTADÍSTICODE UNA POBLACIÓNTRASPLANTADAR. Escallada, M. AriasINTRODUCCIÓNEn este capítulo, trataremos de definir cómo se debe describir correctamente una poblacióntrasplantada, así como las diferentes pruebas estadísticas que, progresivamente,es necesario realizar para un análisis estadístico correcto: estadística descriptiva,estadística comparativa básica y estadística comparativa más compleja. Para ello,además de una breve explicación teórica, utilizaremos ejemplos basados en una seriereal de pacientes trasplantados, analizada estadísticamente con el programa informáticoSPSS, uno de los más usados en la actualidad (además, un tanto por ciento muyelevado de las normas que exponemos, son perfectamente aplicables a otros programas).Este programa estadístico es muy complejo y nosotros utilizaremos, muy probablemente,menos del 10% de sus utilidades para un análisis completo de una serie depacientes trasplantados, pero lógicamente no es propósito de este capítulo explicarexhaustivamente el SPSS, sino dar normas básicas y prácticas para poder utilizarlo sinconocerlo a fondo.DESCRIPCIÓN DE UNA POBLACIÓNTRASPLANTADAComo en cualquier otro tipo de población o muestra en la que se estudien hechos biológicos,los datos que manejaremos serán de dos tipos: cuantitativos o variables continuas(por ejemplo: edad, niveles sanguíneos de parámetros biológicos o de fármacos, dosis de31

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 1Tabla ICAUSAMUEFrequency Percent Valid Percent Cumulative PercentValid ACV 155 53,3 53,3 53,3ANX 8 2,7 2,7 56,0OTR 4 1,4 1,4 57,4TCE 124 42,6 42,6 100,0Total 291 100,0 100,0Total 291 100,0StatisticsNValidMissingCAUSAMUE 291 032

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAfármacos, cifras de tensión arterial, etc.) y cualitativos o variables cualitativas-discontinuas(por ejemplo: sexo, estado del paciente o del injerto, tipo de inmunosupresión, gradode riesgo cardiovascular, etc.) (Figura 1). En cualquiera de los dos tipos de datos, lapresentación más sencilla y comprensible es la distribución de frecuencias, sobre todocuando el número de pacientes y/o datos es elevado, como suele ocurrir en las poblacionestrasplantadas. La distribución de frecuencias en las variables cualitativas-discontinuases obvia y se limita a describir el número y/o el porcentaje de casos de cada clase. Con elprograma SPSS, esta distribución se realiza de la siguiente manera: hemos seleccionadoen la barra de herramientas la sección Statistics para, después, ir a las secciones quepueden verse resaltadas en lafigura; después, únicamentedeberemos seleccionar la olas variables cualitativas quedeseemos analizar (en estecaso, la causa de muerte deldonante) y dar OK. El programanos responderá en unapantalla SPSS Output de lamanera indicada en la Tabla I.En ella podemos observar elnúmero de casos válidos (291),si en alguno no se ha rellenadoadecuadamente la respuesta(en este caso ninguno) y el número,el porcentaje sobre el totalde la serie (incluidos en sucaso, los pacientes sin respuestaa esta variable en con-Figura 2creto), el porcentaje sobre los casos válidos y el porcentaje acumulado. Esta información podemostrasformarla en un gráfico, simplemente seleccionando en la barra de herramientas(Figura 2) la sección Graphs y eligiendo, después, el tipo de gráfico que deseemos y que seamás adecuado para una buena compresión visual (en este caso concreto, lo más convenientesería un gráfico de barras, como vemos en el ejemplo, o uno de sectores) (Figura 3).En el caso de las variables continuas, la distribución de frecuencias consistirá en dividirel conjunto de datos en una serie de grupos o intervalos, cuyos límites máximos y mínimosdeberemos decidir según nuestro criterio, aunque es conveniente tener en cuentaunos principios básicos:• No es aconsejable que el número de intervalos sea demasiado grande (en ningúncaso, mayor de 10-15).33

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL• En general, es conveniente 60que los intervalos sean deigual magnitud, es decir,50homogéneos (por ejemplo,intervalos de edad de10 en 10 años), aunque a 40efectos estadísticos esperfectamente válida la30comparación entre gruposno homogéneos (porejemplo, pacientes menoresde 15 años vs. pacien-20tes entre 15 y 50 años vs.10pacientes mayores de 50años).0ACV ANX OTR TCE• Los límites de cada intervalodeben tener la mismaCAUSA MUERTE DONANTEprecisión numérica que Figura 3los datos introducidos: porejemplo, si utilizamos un decimal para introducir los valores de creatinina plasmática,la división de los diferentes intervalos también deberá ser un decimal (porejemplo, menor de 1,5 mg/dL, entre 1,5 y 3,0 mg/dL, mayor de 3,0 mg/dL).%• Los intervalos nunca deben solaparse lo que, aunque parece obvio, es uno de loserrores más frecuentes. Así, es muy habitual ver tablas o gráficos en los que la dis-Figura 434

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAtribución de grupos es, por ejemplo, de este tipo: edad entre 0-20, 20-40, 40-60 y60-80. Esto conlleva un error primario, ya que no sabremos en qué grupo se han incluidolos casos con valores límite; por ejemplo, los pacientes que tienen 20 años,¿en qué grupo están, en el primero o en el segundo? Lo correcto hubiera sido hacerla distribución de esta manera: edad entre 0-20, 21-40, 41-60 y 61-80.La forma idónea de presentar estos intervalos es mediante una tabla que debe incluirsiempre el número total de casos y el de cada grupo, y el porcentaje (aunque si el númeroes pequeño, espreferible indicar las cifrasabsolutas, por ejem-100plo, 6/10 en vez de 60%)sobre el total de la 80muestra.La representación gráficamás útil de la distribuciónde frecuencias deuna variable continua esel histograma, muy fácilde realizar con el programaSPSS: en la barra deherramientas seleccionamosla sección Statisticsy, a continuación,las que se ven en laFigura 4.%60402001,001,50Automáticamente, el programanos mostrará elCreatinina 1º año post-trasplantehistograma de la variable Figura 5que hayamos seleccionado;en este ejemplo, la creatinina plasmática al primer año, con o sin la curva de distribuciónnormal (Figura 5). Una vez descritos de manera genérica los datos de cada variable,el siguiente paso es la definición del conjunto de los mismos, analizando su tendencia ysu dispersión.El análisis de la tendencia se realiza, fundamentalmente, mediante la media y la mediana(otra medida es la moda, pero es mucho menos utilizada al tener un interés muy limitado).La media tiene como principal ventaja su fácil comprensión y cálculo, y que escon mucho la medida más utilizada para realizar las comparaciones estadísticas, ya quelos test más precisos y comunes se basan en ella. Su gran desventaja es que está fuer-2,002,503,003,504,004,505,0035

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALtemente influida por los valores extremos, en especial en las series de datos cortas (seda la circunstancia en muchas ocasiones de que un solo dato, excesivamente alto o bajo,hace que un porcentaje muy elevado de los valores estén por encima o por debajodel valor de la media), por esto, es muy interesante complementar la información quenos proporciona con la mediana, que no es más que el valor equidistante entre los extremosde la serie de datos, de tal manera que la mitad de los mismos son inferiores aella y la otra mitad superiores, por lo cual no está influida por los valores extremos. Sinembargo, no es habitual en la comparación de poblaciones al haber muy pocos test quela utilicen, por lo que está prácticamente limitada a su uso como parámetro descriptivo.Una vez conocida la tendencia de una serie de datos, deberemos analizar su dispersióno variación. Lógicamente, la primera y más obvia medida de variación es el rango de lamuestra, es decir, los valores máximo y mínimo y su diferencia, pero carece de valor pararealizar pruebas estadísticas y únicamente tiene valor informativo. Sin duda alguna, lamedida de dispersiónmás frecuentementeusada en estadísticamédica, es la desviaciónestándar de lamedia, cuyo valor influyedecisivamenteen la existencia real dediferencias entre dospoblaciones. Además,de manera indirecta,nos puede resultarmuy útil para depurarvalores no reales porerrores en la introducciónde los datos (locual no es raro, sobretodo en series grandes)y que nos puedenFigura 6alterar de manera significativa la media, y por tanto, las comparaciones posteriores. Porejemplo, es fácil confundirse al teclear el valor de cualquier parámetro con decimales,simplemente con olvidar la coma, el valor se multiplica por 10 o por 100 (glucemia: 90,8ó 908 mg/dL; ácido úrico: 7,26 ó 726 mg/dL). Teniendo en cuenta que, en una serie dedatos con una distribución relativamente simétrica (media y mediana con valores muycercanos), la media ±2 desviaciones estándar supone aproximadamente el 95% de lasobservaciones, todos los valores que estén por encima o por debajo deberían ser comprobadosen la fuente original de los datos. En resumen, la descripción de todas las variablescuantitativas de una serie trasplantada debe incluir, necesariamente, el cálculo36

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAFigura 7de la media, la mediana y la desviación estándar de la media. Estos cálculos son muy fácilesy rápidos con el SPSS ya que, no solamente podemos realizar todas las pruebas ala vez, sino que además nos permite hacerlo con varias variables al mismo tiempo, tal ycomo puede verse en el ejemplo posterior, en el que vamos a calcular los parámetros citadosen la evolución de la función renal: creatinina plasmática y aclaramiento de la creatininaal séptimo día, primer, tercer y sexto mes, y primer año.De nuevo y, como en casos anteriores, deberemos ir a la sección Statistics y, a continuación,las que se ven en la Figura 6.A continuación, elegiremos las variables que deseemos analizar, teniendo en cuentaque este programa las ordena por orden alfabético y no por el orden en que nosotros lashemos colocado en la tabla de datos, y seleccionaremos los parámetros estadísticosmencionados, como en la Figura 7.Después de pulsar Continue y OK el programa nos mostrará la siguiente tabla y datos(Tabla II).En ella podemos ver el número de casos válidos y en los que no existen datos, la mediay la mediana, y las medidas de dispersión: desviación estándar, rango y valores máximoy mínimo. Como puede verse en este caso, la muestra no es demasiado homogénea,sobre todo en lo que respecta a valores máximos y mínimos, por lo que sería muy convenientecomprobar si son correctos todos los valores que estén por encima y por debajode la media ±2 DE (por ejemplo, en el caso del aclaramiento de la creatinina a losseis meses, deberíamos asegurarnos de que son ciertos todos los valores >131, aun-37

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla II. Statistics.NValid Missing Mean Median Std. Range Minimum MaximumDeviationCLCR180 249 42 68,65 66,11 32,29 267 6 273CLCR30 280 11 55,76 54,96 26,04 146 1 147CLCR360 236 55 73,60 69,44 33,13 257 20 277CLCR7 291 0 33,95 29,17 27,80 134 0 134CLCR90 267 24 66,00 64,17 31,32 204 3 208CR180 249 42 1,702 1,500 0,781 5,6 0,6 6,2CR30 280 11 2,079 1,700 1,276 9,7 0,7 10,4CR360 236 55 1,699 1,500 0,679 4,1 0,8 4,9CR7 291 0 4,237 3,200 2,874 11,9 0,8 12,7CR90 267 24 1,753 1,500 0,844 7,4 0,8 8,2que no sería necesario hacerlo con los valores más bajos, ya que la media 2 DE es inferioral valor mínimo. De este modo, podemos estar seguros de trabajar con una muestradepurada y de calidad.ESTADÍSTICA BÁSICAA no ser que estemos ante un trabajo epidemiológico meramente descriptivo, lo habituales que queramos hacer comparaciones entre grupos de diversos parámetros, conel fin de saber si existen diferencias reales entre ellos. Dependiendo del tipo de parámetroque queramos analizar, deberemos utilizar un tipo de test estadístico u otro.Comparación simple de mediasUtilizaremos preferentemente el test t de Student al ser la prueba más precisa y usadahabitualmente para este fin. Esta prueba, sin embargo, tiene una condición para su usocorrecto y es que debe ser aplicada en poblaciones con una distribución normal, lo cual esasumible, en la práctica, cuando el tamaño de la muestra es razonable (más de 30 casos).En los casos de poblaciones pequeñas, deberíamos comprobar si efectivamente la distribuciónes normal o no, lo cual es muy sencillo con el SPSS. Por ejemplo, queremos sabersi los valores de creatinina sérica, en el primer mes post-trasplante, suponiendo que no tuviéramosuna muestra superior a 30 pacientes, tiene una distribución normal y, por lo tanto,se pueden utilizar los test que describimos a continuación. Únicamente debemos seleccionarlos campos que se ven en la Figura 8 y marcar en Test Distribution el campoNormal. El resultado nos indicará si la variable tiene una distribución normal o no (Tabla III).Dependiendo del tipo de poblaciones que queramos comparar, utilizaremos en el programaSPSS distintos tipos.38

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADATabla III. One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test.CR30N 280Normal Parameters Mean 2,079Std. Deviation 1,276Most Extreme Absolute 0,218DifferencesPositive 0,218Negative -0,167Kolmogorov-Smirnov Z 3,654Asymp. Sig. (2-tailed) 0,000a. Test distribution is Normalb. Calculated from dataTabla IVGroup StatisticsRA N Mean Std. Deviation Std. Error MeanCR360 Sí 56 1,964 0,827 0,111No 127 1,583 0,577 5,116E-02Independent Samples TestLevene’s t-test for Std.Test for Equality of Sig. Mean ErrorEquality F Sig. Mean t df (2-tailed) Difference DifferenceCR360 Equal 8,960 0,003 3,589 181 0,000 0,382 0,106variancesassumedEqual 3,132 79,484 0,002 0,382 0,122variancesnot assumedComparación de dos poblaciones independientesEn este caso, comparamos los valores medios de uno o más parámetros en dos seriesde casos, cuyos individuos no son los mismos: por ejemplo, el valor de la creatininaplasmática al primer año post-trasplante de los pacientes que han sufrido rechazo agudoo no. El proceso de análisis en el SPSS es el que se observa en las pantallas de laFigura 9.Una vez seleccionado el test, como se ve en la figura, se seleccionan la o las variablesque queramos comparar (Test Variables) y la variable que define los individuos de cadagrupo (Grouping Variable), en este caso, los pacientes con rechazo agudo o no (Figura 10).El resultado nos da la correspondiente información en la Tabla IV.39

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 9Figura 8Figura 1040

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAComo vemos en la tabla, el programa nos indica el valor de t y su significación estadísticatanto para el caso en que la varianza de los dos grupos sea igual (en este casop = 0,000), como distinta (p = 0,002). Usaremos los resultados para varianzas igualessi el tamaño de las muestras es igual; en caso contrario, se debe comprobar si es significativoel test de igualdad de varianzas (F). En caso afirmativo, se utilizan los valoresde varianzas desiguales y, en caso negativo, los de las varianzas iguales. En nuestroejemplo, al ser las muestras desiguales, debemos ver el resultado de F que, en estecaso, es significativo por lo que debemos concluir que la creatinina al primer año esmayor en el grupo de pacientes con rechazo agudo (1,96 ± 0,83 vs. 1,58 ± 0,58) conuna significación estadística de p = 0,002).Comparación de dos poblaciones pareadasEn este caso, se compara un mismo parámetro en la misma población, pero en dos momentosdistintos. Por ejemplo, queremos saber si, en nuestra serie, existen diferenciasentre la creatinina del primer mes y la del primer año cuando el paciente ha tenido algúnepisodio de rechazo agudo. Para ello, lo primero que debemos hacer es seleccionar estesubgrupo de pacientes (Figura 11).Una vez seleccionados los casos, procederemos de manera semejante al apartado anterior,pero seleccionando el test para muestras pareadas y la o las parejas de variablesque queremos analizar (Figura 12). El resultado se expresa en la Tabla V.Figura 1141

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla VPaired Samples StatisticsMean N Std. Deviation Std. Error MeanPair 1 CR30 2,409 56 1,217 163CR360 1,964 56 0,827 0,111Paired Samples CorrelationsN Correlation Sig.Pair 1 CR30 & CR360 56 0,442 0,001Paired Samples TestPaired Std. Std. 95% t df Sig.Differences Deviation Error Confidence (2-tailed)Mean Mean Intervalof theDifferenceLower UpperPair 1 CR30- 0,445 1,129 0,151 0,142 0,747 2,947 55 0,005CR360La conclusión que podemos extraer,es que la creatinina al año esmenor que en el primer mes (1,96±0,83 vs. 2,41 ± 1,22), que existeuna correlación significativa entreambas (p = 0,001) y que la diferenciaes estadísticamente significativa(p = 0,005).Comparación de tres o máspoblaciones independientesEl caso típico es la comparación deun parámetro en una serie de pacientesque puede dividirse en treso más grupos. Por ejemplo, en nuestraserie queremos saber si existediferencia en la creatinina al primeraño, dependiendo del número deepisodios de rechazo agudo. Paraello, utilizaremos el análisis de la varianzade un sentido (One-way ANO-Figura 1242

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAVA), de la manera indicadaen las Figuras 13 y 14.El SPSS nos permite, además,la comparación de losgrupos entre sí, para saberentre cuáles exactamentehay diferencias significativasy con qué grado de significación.Para ello, comovemos en las imágenes,debemos seleccionar el botónPost Hoc... y, en la ventanaque se abre, los testestadísticos que deseamosutilizar. Cada uno de ellostiene, teóricamente, susventajas e inconvenientes ysu aplicación más correctaa determinadas poblaciones,pero su explicación detalladaescapa al propósitode este capítulo. Únicamente,indicar que los másusados y que se adaptanmejor a la mayor parte delas poblaciones que vamosa estudiar en series de trasplantes,son los test deBonferroni, Tukey, Scheffey el de Stephen-Newman-Keuls (este último, sólo paracomparaciones apareadas).Figura 13Los resultados que nos proporcionael programa, tienenla estructura mostradaen la Tabla VI.En esta primera tabla, senos indica el resultado de laFigura 1443

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla VIANOVACR360Sum of Squares df Mean Square F Sig.Between Groups 12,371 2 6,186 15,021 0,000Within Groups 95,949 233 0,412Total 108,320 235Tabla VIIMultiple ComparisonsDependent Variable: CR360(I) NºRA (J) NºRA Mean Std. Sig. 95%Difference ErrorConfidence(I-J)IntervalLower UpperBound BoundTukey HSD 0 1 -0,346 0,095 0,001 -0,568 -0,1242 -1,417 0,325 0,000 -2,178 -0,6561 0 0,346 0,095 0,001 0,124 0,5682 -1,071 0,331 0,003 -1,847 -0,2962 0 1,417 0,325 0,000 0,656 2,1781 1,071 0,331 0,003 0,296 1,847Scheffe 0 1 -0,346 0,095 0,002 -0,579 -0,1122 -1,417 0,325 0,000 -2,217 -0,6171 0 0,346 0,095 0,002 0,112 0,5792 -1,071 0,331 0,006 -1,887 -0,2562 0 1,417 0,325 0,000 0,617 2,2171 1,071 0,331 0,006 0,256 1,887Bonferroni 0 1 -0,346 0,095 0,001 -0,574 -0,1172 -1,417 0,325 0,000 -2,200 -0,6341 0 0,346 0,095 0,001 0,117 0,5742 -1,071 0,331 0,004 -1,869 -0,2742 0 1,417 0,325 0,000 0,634 2,2001 1,071 0,331 0,004 0,274 1,869ANOVA, con el valor de F y la significación estadística que, en este caso, es p = 0,000.Por tanto, ya podemos afirmar que el número de rechazos agudos influye significativamenteen la creatinina plasmática al primer año.En la Tabla VII se nos indica el resultado de la comparación múltiple entre los grupos,mediante una tabla en la que podemos ver el test estadístico correspondiente, los di-44

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAversos cruces entre ellos y el resultado de la significación o no de cada cruce. En nuestroejemplo, podemos observar cómo existen diferencias significativas entre todos losgrupos y con cualquier test aplicado. Lógicamente, el valor de p puede ser diferente segúnel test, pero suele haber muy pocas diferencias como observamos en nuestroejemplo.Comparación de proporcionesEn muchas ocasiones tenemos la necesidad de comparar, en dos o más poblaciones independientes,el porcentaje de pacientes que tienen una característica determinada conel porcentaje de los que cumplen determinados criterios, por ejemplo, en nuestro ejemplonos podría interesar saber si el porcentaje de injertos no funcionantes se ve influidopor la causa de la muerte del donante. También existe la posibilidad de que necesitemoscomparar porcentajes en muestras apareadas, es decir, si hay un cambio significativoen el porcentaje de un parámetro en la misma población de pacientes cuando cambiauna característica de esemismo grupo, por ejemplo, elporcentaje de pacientes conhipercolesterolemia tras unaintervención terapéutica (cambiode tratamiento inmunosupresor,tratamiento con hipolipemiantes,etc.).El método estadístico más utilizadopara este tipo de comparaciónes el test CHI cuadrado,que en el SPSS se realizade la manera expuesta enlas Figuras 15 y 16.En este ejemplo, queremos Figura 15comprobar si la causa demuerte del donante influye en la superviencia del injerto de manera global. El resultadodel test CHI cuadrado se muestra en la Tabla VIII.Como vemos en la primera tabla, la diferencia más importante existe entre los injertosno funcionantes (N): el 20,2% procedían de donantes por ACVA vs. el 11,5% de donantespor TCE. En la segunda tabla, podemos comprobar que esta diferencia es estadísticamentesignificativa: p = 0,034. En esta misma tabla observamos que el programa realiza,de manera automática, la prueba exacta de Fisher; este test se debe tener encuenta únicamente si las frecuencias esperadas, no las reales, son pequeñas (

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 16Tabla VIII. SITUACIO * CAUSAMUE Crosstabulation.CAUSAMUETotalACVTCESITUACIO F Count 85 87 172Expected 92,8 79,2 172,0Count% of Total 33,7% 34,5% 68,3%N Count 51 29 80Expected 43,2 36,8 80,0Count% of Total 20,2% 11,5% 31,7%Total Count 136 116 252Expected 136,0 116,0 252,0Count% of Total 54,0% 46,0% 100,0%Chi-Square TestsValue df Asymp. Sig. Exact Sig. Exact Sig.(2-sided) (2-sided) (1-sided)Pearson Chi-Square 4,514 1 0,034 – –Continuity Correction 3,956 1 0,047 – –Likelihood Ratio 4,563 1 0,033 – –Fisher’s Exact Test – – – 0,042 0,023N of Valid Cases 252 – – – –46

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAguna de las casillas de la primera tabla), lo cual no ocurre en nuestro ejemplo. En muchasocasiones esta circunstancia se interpreta erróneamente y lleva a pensar, equivocadamente,que no puede utilizarse la prueba CHI cuadrado cuando hay un valor real ceroo muy pequeño, por lo quedebemos insistir en que sonlos valores esperados los queinfluyen en el test estadístico.La prueba CHI cuadrado tambiénpuede utilizarse cuandohay más de dos grupos en unao las dos variables comparadas,por ejemplo, analizar siexisten diferencias en el porcentajede injertos funcionantesal primer año, dependiendodel régimen inmunosupresor,que habitualmente tienemás de dos alternativas. Elmétodo que debemos utilizar,es exactamente igual al descritopara una comparación2x2 y los resultados, en elSPSS, se presentan de maneramuy similar. Desde luego,Figura 17cuanto mayor sea el número de categorías de las variables, mayor deberá ser el tamañode la muestra para que se puedan conseguir diferencias significativas: si algunas de lasfrecuencias son menores de dos o más de la mitad son menores de cinco, deberemosagrupar casos, en caso de que conceptualmente sea posible, o bien, descartar algúngrupo por tamaño de muestra insuficiente.Comparación de dos poblaciones con distribuciónNO normalEn el caso de tener un tamaño de muestra pequeño y que no se ajuste a una distribuciónnormal, lo que hemos comprobado de la manera descrita anteriormente, deberemosutilizar pruebas estadísticas no paramétricas, siendo las más extendidas el testde Mann-Whitney y el test de Wilcoxon, que realizaremos como muestran lasFiguras 17 y 18.En este ejemplo, queremos comparar la creatinina sérica al primer año post-trasplanteentre los pacientes que tuvieron uno o dos episodios de rechazo agudo, para lo cual47

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 18hemos seleccionado en NoparametricTests el apartado 2 Independient samples,la variable cr360 y el nºra 1 ó 2, yaque el número de pacientes con dos rechazosagudos es de cuatro (n muy bajay sin distribución normal). El resultadoque nos da el programa (Tabla IX) esque las diferencias no son significativas(p = 0,112).De una manera muy similar deberemostrabajar si la muestra es apareada, esdecir, la misma población de pacientesen dos momentos distintos de evolución.Siguiendo con el mismo ejemplo,queremos saber si existen diferenciasentre la función renal, al primer mes y alprimer año, en aquellos pacientes condos episodios de rechazo agudo (Figuras19 y 20).En este caso seleccionaremos enNoparametric Tests el apartado 2 RelatedSamples, el Test de Wilcoxon y las variablescr30–cr360. El resultado, que tampocoes estadísticamente significativo,se nos presenta en la Tabla X.Figura 19Figura 2048

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADATabla IXRanksNºRA N Mean Rank Sum of RanksCR360 1 63 33,04 2081,502 4 49,13 196,50Total 67Test Statisticsa. Not corrected for tiesb. Grouping Variable: NºRATabla XCR360Mann-Whitney U 65,500Wilcoxon W 2081,500Z -1,603Asymp. Sig. (2-tailed) 0,109Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] 0,112RanksN Mean Rank Sum of RanksCR360 - CR30 Negative 3 2,00 6,00RanksPositive 1 4,00 4,00RanksTies 0Total 4a. CR360 CR30c. CR30 = CR360Test Statisticsa. Based on positive ranksb. Wilcoxon Signed Ranks TestCR360 - CR30Z -0,365Asymp. Sig. (2-tailed) 0,715Comparación de tres o más poblacionescon distribución NO normalEn el caso de que el número de grupos de pacientes sea mayor de dos, deberemos utilizarotro tipo de prueba estadística pero con una metodología, en el SPSS, muy similar:49

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALen Noparametric Tests seleccionaremos el apartado K Independent Samples... y el Testde Kruskal-Wallis, seleccionando la o las variables a analizar y la que define los subgrupos.En este ejemplo, queremos saber si existen diferencias en la función renal, al primeraño, dependiendo del númerode episodios de rechazoagudo (Figuras 21 y 22).El resultado es que existe diferenciaestadísticamente significativa(p = 0,000) a pesarde tener un grupo de pacientesbajo (únicamente cuatrocasos con dos episodios derechazo agudo) (Tabla XI).Otra posibilidad es que queramosanalizar si existen diferenciasen una población queno se ajusta a una distribuciónnormal en tres o más momentosde su evolución, para locual deberemos utilizar el testde Friedman que, en el SPSS,se realiza de la siguiente manera:en Noparametric testsFigura 21seleccionamos K Related Samples y, en la ventana siguiente, las variables que queramoscomparar y el test de Friedman. En este ejemplo, queremos analizar si hay diferenciasen la función renal de los pacientes con dos o más rechazos agudos en cuatro momentosde su evolución a lo largo del primer año post-trasplante (Figuras 23 y 24).Figura 2250

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADATabla XIRanksNº RA N Mean RankCR360 0 169 107,941 63 142,152 4 192,00Total 236Test StatisticsCR360Chi-Square 16,315df 2Asymp. Sig. 0,000a. Kruskal Wallis Testb. Grouping Variable: NºRATabla XIIDescriptive StatisticsN Mean Std. Deviation Minimum MaximumCR30 4 3,025 1,617 1,8 5,4CR90 4 2,325 1,147 1,4 4,0CR180 4 3,375 1,889 1,5 5,5CR360 4 3,000 1,519 1,5 4,9Test StatisticsN 4Chi-Square 2,842df 3Asymp. Sig. 0,417a. Friedman TestEl resultado, en este caso concreto, es que no hay diferencias significativas (p = 0,417)a lo largo de la evolución de estos cuatro pacientes (Tabla XII).Correlación y regresiónOtro de los puntos básicos en el análisis estadístico de una población trasplantada, esestudiar si existe relación significativa entre dos parámetros, para lo cual utilizaremoslos test de correlación y regresión que tienen mucho en común, pero con conceptos deanálisis distintos. En el caso de la correlación, lo único que buscamos es saber si existeuna relación significativa entre dos variables cuantitativas, mientras que con la regresión51

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALestudiamos si un parámetro varía (parámetro que denominamos variable dependiente) amedida que varía otro (variable independiente). Como puede verse, la diferencia conceptuales muy sutil, pero quedamás clara con dos ejemplos: enuna población trasplantada queremossaber si existe relación entrelas cifras de glucemia y las de colesterolplasmático; como, en principio,ninguno de los dos parámetroses dependiente del otro, utilizaremosel cálculo de la correlaciónpara saber si la relación essignificativa o no existe relación.Sin embargo, si queremos saber sila relación entre las dosis de ciclosporinay sus niveles plasmáticoses estadísticamente significativa,utilizaremos la regresión lineal,ya que debemos suponer, lógicamente,que los segundos aumentana medida que aumentamosla dosis.Figura 23En el SPSS, tantosu cálculo como surepresentación gráficason sencillas derealizar. En nuestraserie, por ejemplo,nos interesa sabersi la creatinina delséptimo día tienerelación con el tiempode isquemia fría(Figura 25).Figura 24El coeficiente de correlaciónmás usado es el de Pearson y nos servirá en la gran mayoría de las ocasiones.El resultado se nos presenta de la siguiente manera en la Tabla XIII.Como podemos ver, existe una correlación positiva (coeficiente de Pearson = 0,212) entreambas variables que es estadísticamente significativa p = 0,01, es decir, podemos52

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAFigura 25Figura 26Creatinina sérica 7º dia post-trasplante (mg/dl)141312111098765432100612182430364248Isquemia fría (horas)Figura 27Figura 2853

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla XIIICorrelationsCR7 ISQFRICR7 Pearson Correlation 1,000 0,212Sig. (2-tailed) 0,0 0,001N 252 246ISQFRI Pearson Correlation 0,212 1,000Sig. (2-tailed) 0,001 0,0N 246 246** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed)afirmar que en esta serie, a medida que aumenta el tiempo de isquemia fría, mayor esel valor de la creatinina plasmática al séptimo día. La representación gráfica se consiguecomo indican las Figuras 26 y 27.El gráfico resultante (Figura 28) puede modificarse fácilmente de manera similar a otrostipos de programas gráficos.Debemos recordar que la correlación no significa necesariamente causalidad, como podríamosinferir del ejemplo anterior, sino que dos variables tienden a estar relacionadas.Esta relación puede deberse efectivamente a que una de ellas influye en la otra (comomuy probablemente ocurra en este caso) o porque alguna otra variable, o más de una,influyan en las dos relacionadas en el mismo sentido.En cuanto al cálculo de la regresión, el método es muy similar, por ejemplo, en nuestraserie queremos saber si efectivamente existe una tendencia a elegir receptores de másedad a medida que el donante es mayor (Figuras 29 y 30).Figura 29 Figura 3054

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADATabla XIVVariables Entered/RemovedModel Variables Entered Variables Removed Method1 AGEDON , Entera. All requested variables enteredb. Dependent Variable: AGERECModel SummaryModel R R Square Adjusted R Std. ErrorSquare of the Estimate1 0,493 0,243 0,240 11,84a. Predictors: (Constant), AGEDONANOVAModel Sum of df Mean F Sig.SquaresSquare1 Regression 11269,981 1 11269,981 80,421 0,000Residual 35034,447 250 140,138Total 46304,429 251a. Predictors: (Constant), AGEDONb. Dependent Variable: AGERECEl resultado se refleja en la TablaXIV.Como podemos comprobar, lavariable dependiente (edad delreceptor) aumenta (coeficientede regresión R positivo = 0,493)a medida que aumenta la edaddel donante (variable independienteo predictora) de maneraestadísticamente significativa(p = 0,000).Edad del receptor80706050403020100La representación gráfica, aunquepuede seleccionarse directa-Figura 31Edad del donantemente cuando se realiza el testestadístico, en el SPSS es mucho más sencillo realizarla, de la misma manera que hicimoscon la correlación. El resultado en este caso concreto se muestra en el gráficode la Figura 31.102030405060708055

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALESTADÍSTICA AVANZADAEn muchas ocasiones, las pruebas estadísticas para comparar o relacionar variables quehemos descrito anteriormente, no nos responden a todas las preguntas que nos planteaun análisis estadístico completo de una población trasplantada, fundamentalmentecuando, sobre uno o varios parámetros, puede influir más de una variable (el ejemplo típicoes el análisis de factores de riesgo; sobre la aparición de cardiopatía isquémica puedeninfluir la edad, el sexo, la tensión arterial, la hipercolesterolemia, etc.). La cuestión aresponder desde el punto de vista estadístico es si todas las variables que influyen tienenla misma significación estadística, si unas influyen, a su vez, sobre otras, por lo queestas últimas pierden importancia, y cuáles son las que realmente tienen peso estadísticopor sí mismas.Para analizar todo lo planteado anteriormente tenemos que recurrir a métodos estadísticospara variables múltiples que conocemos genéricamente como análisis multivariante.En este capítulo, describiremos la forma de realizar las dos pruebas más usadas enla estadística médica: la regresión múltiple y la regresión logística.Regresión múltipleEste método estadístico se utilizapara investigar si, sobre una variablenumérica continua y simple,influyen varias variables independientesy cuáles de ellas alcanzansignificación estadística. Para realizarlaseguiremos los pasos siguientes:en primer lugar, iremosal apartado Regression de estadísticasy elegiremos Linear, tal y comovemos en la Figura 32.En la siguiente ventana, elegiremosla variable que deseamosanalizar (dependiente) y después Figura 32todas aquellas que pensamos quepuedan influir en ella (independientes). En nuestro ejemplo, queremos analizar si laedad del donante, el tiempo de isquemia fría, el número de incompatibilidades, el títulode anticuerpos, la edad del receptor y el número de rechazos (variables independientes)influyen, y cuáles en la función renal al primer año (variable dependiente). Para ello colocaremoscr360 en la casilla Dependent, y todas las demás en la casilla Independent(s)(Figura 33). El resultado se refleja en la Tabla XV.56

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADATabla XVVariables Entered/RemovedModel Variables Entered Variables Removed Method1 NºRA, AGEDON, MISMDR, , EnterISQFRI, ACACT, AGERECa. All requested variables enteredb. Dependent Variable: CR360Tabla XVICoefficientsModel Unstandardized Std. Error Standardized t Sig.Coefficients BCoefficients Beta1 (Constant) 1,342 0,232 5,794 0,000AGEDON 1,437E-02 0,003 0,350 5,181 0,000ISQFRI 1,438E-03 0,008 0,011 0,182 0,856MISMDR -1,554E-02 0,063 -0,015 -0,247 0,805ACACT -4,494E-03 0,004 -0,077 -1,262 0,208AGEREC -8,116E-03 0,003 -0,161 -2,380 0,018NºRA 0,422 0,083 0,311 5,103 0,000a. Dependent Variable: CR360Se confirma que todas las variablessolicitadas han sido analizadasy, en caso contrario, cuálesno, y se muestra la significaciónde cada una de ellas (Tabla XVI).En este ejemplo, podemos ver cómoúnicamente las edades de donantey de receptor y el número derechazos agudos tienen peso estadísticopor sí mismas (p = 0,000,p = 0,018 y p = 0,000), mientrasque las demás no alcanzan significación.Esto no quiere decir que, silas analizásemos una a una por separado,no pudieran ser significativas;por ejemplo, un título alto deFigura 33anticuerpos podría influir negativamente en la función del injerto, pero si lo analizamos conjuntamentecon las demás, pierde importancia estadística.57

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEn un análisis más completo podemosrealizar esta misma prueba,pero en dos o más subgrupos de lapoblación global. Por ejemplo, siqueremos realizar exactamente lomismo que anteriormente, perosolamente en los pacientes que notuvieron función renal inmediata,únicamente tenemos que indicar lavariable correspondiente y su valor;en nuestro ejemplo corresponde aigf = 0 (inmediate graft function =0), en la casilla Selection Variable,como se ve en la siguiente figura(Figura 34). Cambiando esta condición,podremos realizar cuantossubgrupos queramos.Figura 34En este caso, el nuevo resultado se aprecia en la Tabla XVII.Tabla XVIICoefficientsModel Unstandardized Std. Error Standardized t Sig.Coefficients BCoefficients Beta1(Constant) 1,105 0,307 3,593 0,001AGEDON 4,383E-03 0,004 0,117 1,064 0,291ISQFRI 1,832E-02 0,011 0,174 1,683 0,097MISMDR -6,951E-02 0,090 -0,079 -0,776 0,440ACACT 1,512E-04 0,005 0,003 0,029 0,977AGEREC -3,400E-03 0,005 -0,082 -0,736 0,464NºRA 0,505 0,119 0,440 4,236 0,000a. Dependent Variable: CR360b. Selecting only cases for which IGF = ,00Como podemos observar, en este subgrupo de pacientes, únicamente se mantiene elnúmero de rechazos agudos, perdiendo significación estadística las edades del donantey del receptor como factores que influyen en la creatinina al primer año post-trasplante.Regresión logísticaComo hemos visto, la regresión múltiple se utiliza cuando la variable dependiente es numéricao continua. Cuando queremos analizar los factores que pueden influir en una va-58

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAriable cualitativa o dicotómica, deberemos utilizar la regresión logística. Ejemplos muy típicosserían analizar los factores que influyen en la situación del injerto, funcionante ono funcionante, o los factores de riesgo de padecer o no cardiopatía isquémica y otrossemejantes.Dentro de los parámetros que podemosincluir como variables independientes,es decir, como factorescon posible influencia sobre lacircunstancia que estamos analizando(variable dependiente), estántanto variables numéricas(edad, creatinina sérica, niveles deinmunosupresores, niveles de colesterol,tensión arterial, etc.) comovariables cualitativas (sexo, tipode inmunosupresión, causa demuerte del donante, etc.).El método a seguir para realizar estaprueba con el SPSS, es el siguiente:en primer lugar, seleccionamosLogistic en elapartado Regressionde estadísticas, comose ve en la Figura35.Figura 35En la ventana siguiente,elegiremosla variable dependienteque deseamosanalizar (en estecaso, será la situacióndel injerto: funcionanteo no funcionante)y, a continuación,todas las varia-Figura 36bles que pensemos que puedan influir (en este caso, por ejemplo, edad del donante ydel receptor, causa de la muerte, función renal inicial y a los 30 y 90 días, rechazo agudo,etc.), como puede verse en la Figura 36. El resultado del test se presenta en la TablaXVIII.59

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla XVIIITotal number of cases:291 (Unweighted)Number of selected cases: 291Number of unselected cases: 0Number of selected cases: 291Number rejected because of missing data: 41Number of cases included in the analysis: 250Dependent Variable Encoding:OriginalInternalValueValueF 0N 1ParameterValue Freq Coding(1) (2) (3) (4)CAUSAMUETCE 106 1,000 0,000 0,000 0,000ANX 6 0,0001 0,000 0,000 0,000ACV 119 0,000 0,000 1,000 0,00017 0,000 0,000 0,000 1,000OTR 2 0,000 0,000 0,000 0,000RASí 67 1,000 0,000 0,000No 137 0,000 1,000 0,0000 36 0,000 0,000 1,0001 10 0,000 0,000 0,000Dependent Variable. SITUACIOBeginning Block Number 0. Initial Log Likelihood Function-2 Log Likelihood 296,47666* Constant is included in the model.Beginning Block Number 1. Method: EnterVariable(s) Entered on Step Number1. AGEDONCAUSAMUEISQFRIACACTMISMATCAGERECRANºRACR7CR30CR9060

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAEstimation terminated at iteration number 4 becauseLog Likelihood decreased by less than, 01 percent.-2 Log Likelihood 246,030Goodness of Fit 248,609Cox & Snell - R^2 0,183Nagelkerke - R^2 0,263Chi-Square df SignificanceModel 50,447 16 0,0000Block 50,447 16 0,0000Step 50,447 16 0,0000Classification Table for SITUACIOThe Cut Value is ,50PredictedF N Percent CorrectF I NObservedF F I 168 I 12 I 93,33%N N I 46 I 24 I 34,29%Overall 76,80%Variables in the EquationVariable B S.E. Wald df Sig R Exp(B)AGEDON 0,0152 0,0137 1,2295 1 0,2675 0,00001 0,0153CAUSAMUE 3,6108 4 0,4612 0,0000CAUSAMUE(1) -0,2306 1,7842 0,0167 1 0,8972 0,0000 0,7941CAUSAMUE(2) -0,7934 1,9613 0,1636 1 0,6858 0,0000 0,4523CAUSAMUE(3) -0,7355 1,7977 0,1674 1 0,6824 0,0000 0,4793CAUSAMUE(4) 0,4889 1,9281 0,0643 1 0,7998 0,0000 1,6305ISQFRI 0,0109 0,0308 0,1261 1 0,7225 0,0000 1,0110ACACT -0,0051 0,0137 0,1405 1 0,7077 0,0000 0,9949MISMATC 0,0353 0,1417 0,0621 1 0,8032 0,0000 1,0359AGEREC 0,0143 0,0143 0,9956 1 0,3184 0,0000 1,0144RA 2,5866 3 0,4598 0,0000RA(1) -0,5548 0,9029 0,3776 1 0,5389 0,0000 0,5742RA(2) 0,8305 1,6655 0,2486 1 0,6180 0,0000 2,2944RA(3) 1,4923 1,6539 0,8141 1 0,3669 0,0000 4,4472NºRA 1,8437 1,3927 1,7525 1 0,1856 0,0000 6,3196CR7 -0,0731 0,0702 1,0848 1 0,2976 0,0000 0,9295CR30 0,4795 0,2469 3,7724 1 0,0521 0,0773 1,6152CR90 0,6002 0,3176 3,5703 1 0,0588 0,0728 1,8225Constant -5,1190 3,1106 2,7082 1 0,099861

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALComo podemos observar, la presentación de los resultados es bastante compleja, pero paranuestro propósito, los datos que más nos pueden interesar son: en primer término, se nosdescribe el número de casos totales, perdidos por falta de datos y los incluidos finalmente enel análisis. El siguiente aspecto que nos interesa, es el listado de los parámetros que se hananalizado para que podamos comprobar que están todos los que nos interesan. Al final debemosfijarnos en la significación estadística de cada variable. En este ejemplo, vemos que nohay ningún factor que tenga peso, por sí mismo, cuando se analiza conjuntamente con los demásrespecto a la situación del injerto (ninguna p es

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADAFigura 37• Los dos grupos que queremos comparar, tienen un número de casos mayor de30: test t de Student.• El tamaño de alguno de los dos grupos es inferior a 30:• Comprobar si la distribución es normal.• En caso afirmativo: test t de Student.• En caso negativo: test de Mann-Whitney y test de Wilcoxon.3. ¿Existen diferencias en parámetros cuantitativos entre un mismo grupo de pacientesen dos momentos de la evolución?• El grupo que queremos comparar tiene un número de casos mayor de 30: test t deStudent para muestras apareadas.• El tamaño del grupo es inferior a 30:• Comprobar si la distribución es normal.• En caso afirmativo: test t de Student para muestras apareadas.• En caso negativo: test de Wilcoxon.4. ¿Existen diferencias en parámetros cuantitativos entre tres o más grupos de pacientesindependientes?63

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL• Todos los grupos tienen un número de casos mayor de 30 o hemos comprobadoque se ajustan todos a una distribución normal: test de ANOVA.• Algún grupo NO tiene una distribución normal: test de Kruskal-Wallis.5. ¿Existen diferencias en los parámetros cuantitativos entre un grupo de pacientes entres o más momentos de su evolución?• Todos los grupos tienen un número de casos mayor de 30 o hemos comprobado que seajustan todos a una distribución normal: test de ANOVA para mediciones repetidas.• Algún grupo NO tiene una distribución normal: test de Friedman.6. ¿Existen diferencias en parámetros cualitativos entre dos grupos de pacientes independientes?• Los dos grupos tienen frecuencias esperadas pequeñas: test Chi cuadrado conprueba exacta de Fisher.• No se esperan frecuencias pequeñas en los grupos: test Chi cuadrado.7. ¿Existen diferencias en parámetros cualitativos en un grupo de pacientes en dos momentosde su evolución?• Test de McNemar o Kappa.8. ¿Existen diferencias en parámetros cualitativos entre tres o más grupos de pacientesindependientes?• Los dos grupos tienen frecuencias esperadas pequeñas: test Chi cuadrado conprueba exacta de Fisher.• No se esperan frecuencias pequeñas en los grupos: test Chi cuadrado.9. ¿Existe relación entre dos parámetros cuantitativos?• Las dos variables son independientes, en teoría, la una de la otra, pero queremos sabersi guardan relación: test de correlación de Pearson.• Suponemos, en teoría, que una variable depende de otra (aumenta o disminuye cuandoésta cambia de valor) y queremos saber si guardan relación: test de regresión.10. ¿Existe algún parámetro que pueda verse influido, teóricamente, por dos o más factores?• La variable a estudiar es numérica continua, así como los factores que puedan influirla:test de regresión múltiple.64

ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADA• La variable a estudiar es cualitativa dicotómica y los factores que pueden influir sonnuméricos o categóricos (es decir, variables cuantitativas o cualitativas): test de regresiónlogística.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA1. Pardell H, Cobo E, Canela J. Manual de Bioestadística. Barcelona: Masson; 1986.2. Leaverton PE. A review of Biostatistics: A program for self-instruction. Boston: little,Brown and Company; 1989.3. Carrasco JL. El método estadístico en la investigación médica. Madrid: EditorialCiencia 3; 1989.4. Schwartz D. Métodos estadísticos para médicos y biólogos. Barcelona: EditorialHerder; 1991.5. Broughton Pipkin F. Medical statistics made easy. Edimburgo: Churchill Livingstone;1984.6. Goldberg M. La Epidemiología sin esfuerzo. Madrid: Ediciones Díaz Santos; 1994.7. Carrasco JL, López Giménez MR. Ejercicios y problemas de Estadística Biomédica.Madrid: Editorial Ciencia 3; 1985.8. Dawson-Saunders B, Trapp RG. Bioestadística médica. México D.F.: Editorial ElManual Moderno; 1993.9. Colton T. Estadística en medicina. Barcelona: Ediciones Científicas y Técnicas(Masson – Salvat Medicina); 1993.10. Sarriá A, Domenech JM. Análisis multivariante en ciencias de la salud. Laboratorid´Estadística Aplicada i Modelització. Universitat Autónoma de Barcelona.Barcelona: Editorial SIGNO; 1993.11. Domenech JM. Métodos estadísticos en ciencias de la salud. Laboratorid´Estadística Aplicada i Modelització. Universitat Autónoma de Barcelona.Barcelona: Editorial SIGNO; 1994.65

EL CONCEPTO DE SEMIVIDACOMO PREDICTORDE LA SUPERVIVENCIAA LARGO PLAZOR. EscalladaCONCEPTO DE SEMIVIDAEn los anteriores capítulos hemos descrito cómo analizar una población trasplantada,tanto desde el punto de vista general como, más concretamente, desde el punto de vistadel análisis de la supervivencia. En todos los casos hemos trabajado con datos realesde evolución. En este capítulo, se va a introducir e intentar definir un aspecto muy relacionadocon la supervivencia, pero que se basa, fundamentalmente, en una proyecciónmatemático-estadística, es decir, no necesariamente trabajaremos con datos reales deevolución. Este concepto es lo que denominamos semivida.Como su nombre indica, la semivida de supervivencia de una población es el tiempo en elque la mitad de esa población continúa viva o funcionante: por ejemplo, si el 50% de losinjertos llegan funcionantes a los 12,5 años, ésta será la semivida. Como podemos deducirde esta definición simple, estamos ante una medida de la supervivencia a largo plazo.Sin embargo, en múltiples ocasiones el tiempo de evolución de una población trasplantadaconcreta es demasiado corto para que se pierdan el 50% de los casos, o bien, la supervivenciaes muy buena y tardaríamos muchos años en alcanzar el 50% de supervivencia.Es por esto por lo que necesitamos algún sistema que nos permita estimar estacifra sin llegar al 50% real.Otra utilidad de calcular la semivida es que podemos intuir resultados a largo plazo en pocotiempo de evolución, para que podamos, en su caso, tomar decisiones más precoz-135

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALmente que si tuviésemos que esperar a la pérdida del 50% de la población. Por ejemplo,¿cuál es la influencia de un nuevo inmunosupresor en la supervivencia del injerto? A estapregunta deberemos dar dos respuestas: la primera, su influencia en la supervivencia acorto plazo (inmunosupresión de inducción), que habitualmente se describe durante elprimer año, y la segunda, su influencia en la supervivencia a largo plazo, para lo cual calcularemosla semivida estimada. Si, en este ejemplo, el nuevo fármaco eleva la supervivenciaal primer año, pero mantiene constante la semivida, es claramente un inmunosupresormejor de inducción e indiferente de mantenimiento, por lo cual, decidiremos suuso con base a otras razones (menor toxicidad, menor coste, etc.) distintas a su eficacia.Al analizar la supervivencia a largo plazo de una población trasplantada, nuestra experiencianos dice que los mayores cambios en la supervivencia del paciente y del injerto,cuando comparamos dos o más curvas de supervivencia, ocurren durante el primer año,produciéndose después una lenta y progresiva pérdida de pacientes e injertos, pero demanera mucho más paralela. Este hecho es claramente evidente cuando comparamospoblaciones trasplantadasque han llegado funcionantesal primer posttrasplante.En el ejemplo siguienteusaremos la base de datosreal que ya empleamosen otro capítulo deeste libro; podemos verla diferencia en la supervivenciadel injerto entrepacientes que han sufridorechazo agudo o no(Figura1).Como podemos observar,la gran diferencia de Figura 1supervivencia entre ambaspoblaciones se establece ya desde el primer año, siendo las curvas a partir de esemomento casi paralelas, como puede verse más claramente si, únicamente, analizamosaquellos pacientes que han llegado con injerto funcionante al primer año, para lo cualtendremos que seleccionar, en la hoja de cálculo del SPSS, aquellos casos cuya duracióndel injerto sea mayor de un año (Figuras 2 y 3).Si repetimos la comparación de las curvas de supervivencia, el resultado es el reflejadoen la Figura 4.136

EL CONCEPTO SEMIVIDA COMO PREDICTOR DE LA SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZOFigura 2Figura 3Como vemos, las dos curvas se superponen hasta aproximadamente el cuarto año, añoen que los pacientes con antecedentes de rechazo agudo pierden los injertos con másfrecuencia (aunque a partir de este año el número de casos empieza a ser bajo y, por lotanto, con menor valor estadístico).137

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALLógicamente, la realizaciónde un cálculo predicitivoo, dicho de otromodo, de una proyecciónestadística, debebasarse en el hecho deque los eventos (en estecaso, la muerte delreceptor o la pérdidadel injerto) se producende manera razonablementeconstante a lolargo de la evolución.Es decir, en nuestro caso,que la pérdida de injertoso el número defallecimientos anualesesté en un rango estrechoentre los distintos Figura 4años. Como hemos visto,esto no se produce de ninguna manera durante el primer año post-trasplante, por loque, cuando calculamos la semivida estimada de una población trasplantada, deberemoshacerlo siempre en el grupo de pacientes que llegan vivos y con injerto funcionanteal primer año, ya que es a partir de este momento, cuando se produce lo que podríamosdenominar una fase de riesgo constante que hace que el logaritmo natural de lacurva de supervivencia sea prácticamente lineal, permitiéndonos fácilmente realizar laextrapolación necesaria para calcular la semivida.CÁLCULO DE LA SEMIVIDALa fórmula para el cálculo de la semivida es muy sencilla aunque, como veremos, tediosaen su realización, por lo que intentaremos describir métodos más rápidos y sencillosy prácticamente con igual exactitud:semivida estimada = T log(2) / n de eventosDonde T es el tiempo de supervivencia acumulado después del primer año y n deeventos el número de pacientes fallecidos o el número de injertos que dejaron de funcionardespués del primer año.El mayor problema del método es que tenemos que ir sumando, si usamos al pie de laletra esta fórmula, la supervivencia (por encima del año) de todos y cada uno de los ca-138

EL CONCEPTO SEMIVIDA COMO PREDICTOR DE LA SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZOsos. Por ejemplo, si queremos saber la semivida de las dos poblaciones de las que hemoscalculado las curvas de supervivencia anteriormente, esto es, de los pacientes cony sin antecedentes de rechazo agudo, para ello debemos consultar la tabla que, previa ala curva, nos proporciona el SPSS cuando utilizamos el método Kaplan-Meier, en la quese nos informa de la supervivencia de cada caso (Tablas I y II).Como puede fácilmente adivinarse,este sistema es laboriosoy tedioso, por lo que utilizamosun sistema más simple yque, además, nos permite teneral mismo tiempo la representacióngráfica.En el SPSS, seleccionaremosKaplan-Meier en el apartadoSurvival de Statistics (Figura 5).En la pantalla siguiente, seleccionaremosla variable que nosindica la duración del injerto odel paciente, la situación (funcionanteo no funcionante, obien, vivo o muerto) y el factorque queramos comparar, en suFigura 5Figura 6139

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla I. Survival Analysis for DURACION.Factor RA=NOTime Status Cumulative Standard Cumulative NumberSurvival Error Events Remaining1,0603 F 0 1251,1507 N 0,9920 0,0080 1 1241,3068 F 1 1231,3973 F 1 1221,4000 F 1 1211,4603 F 1 1201,5151 F 1 1191,5781 N 0,9837 0,0115 2 1181,6329 N 0,9753 0,0141 3 1171,6466 F 3 1161,8630 F 3 1151,8986 F 3 1141,8986 F 3 1132,0164 N 0,9667 0,0164 4 1122,0329 F 4 1112,0767 N 0,9580 0,0184 5 1102,1068 F 5 1092,1699 N 0,9492 0,0202 6 1082,3260 F 6 1072,3425 F 6 1062,3425 F 6 1052,4548 F 6 1042,4904 N 0,9401 0,0220 7 1032,5123 F 7 1022,5151 F 7 1012,6027 F 7 1002,6027 F 7 992,6685 N 0,9306 0,0237 8 982,7068 F 8 972,7589 F 8 962,7863 F 8 952,7863 F 8 942,8055 F 8 932,9808 N 0,9206 0,0255 9 922,9863 F 9 913,0055 N 0,9105 0,0272 10 903,0822 F 10 893,1836 F 10 883,2740 F 10 873,3397 F 10 863,3562 F 10 853,4466 F 10 843,4548 F 10 833,4575 F 10 823,4959 F 10 813,5836 F 10 803,6438 F 10 793,6438 F 10 78140

EL CONCEPTO SEMIVIDA COMO PREDICTOR DE LA SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZO3,6795 F 10 773,6849 F 10 763,6877 N 0,8985 0,0293 11 753,7781 F 11 743,9315 F 11 733,9863 F 11 724,1178 F 11 714,1644 F 11 704,2959 F 11 694,4247 F 11 684,4247 F 11 674,5014 F 11 664,5068 F 11 654,5699 F 11 644,6356 F 11 634,6849 F 11 624,7041 F 11 614,7233 F 11 604,9671 F 11 595,0384 F 11 585,0466 F 11 575,0877 F 11 565,0877 F 11 555,1041 F 11 545,1589 F 11 535,2000 F 11 525,2137 F 11 515,2301 F 11 505,4521 F 11 495,4849 F 11 485,4932 N 0,8798 0,0342 12 475,4986 F 12 465,5205 N 0,8606 0,0384 13 455,5479 F 13 445,6575 N 0,8411 0,0422 14 435,7370 F 14 425,8082 F 14 415,8301 F 14 405,8438 F 14 396,0356 F 14 386,0822 F 14 376,0822 F 14 366,1151 F 14 356,2575 F 14 346,2575 F 14 336,2740 F 14 326,5151 F 14 316,5452 F 14 306,5589 F 14 296,7178 F 14 286,7178 F 14 276,7890 F 14 266,8466 F 14 256,8466 F 14 24141

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL7,0137 F 14 237,0603 F 14 227,2329 N 0,8028 0,0549 15 217,2658 F 15 207,3096 F 15 197,4164 F 15 187,5918 F 15 177,6000 F 15 167,6329 F 15 157,6658 F 15 147,6959 F 15 137,7616 F 15 127,7616 F 15 117,8411 F 15 107,8658 F 15 97,9233 F 15 87,9342 F 15 78,6082 F 15 68,6329 F 15 58,6822 F 15 48,7452 F 15 38,8164 F 15 28,9205 F 15 18,9507 F 15 0Number of cases: 126Censored: 111 (88,10%)Events: 15Survival Time Standard Error 95% Confidence IntervalMean 8,0246 0,2207 (7,5919; 8,4572)(Limited to 8,9507)caso (en este ejemplo, vamos a analizar la semivida de los injertos con y sin antecedentesde rechazo agudo).En el campo Options... deberemos seleccionar Log survival como Plot (curva) que debedibujar el SPSS (Figura 6).Una vez obtenidas las gráficas correspondientes, en función logarítmica, debemos, desdeel propio SPSS, editar el gráfico y en el apartado Options... de Chart elegiremosShow Subgroups y Fit line Total (para la serie completa), y Subgroups si estamos comparandopoblaciones como es nuestro caso (Figuras 7 y 8). Por último, únicamente nosqueda preparar la gráfica para poder determinar el punto de intersección entre el 50% yla línea de supervivencia, viendo a qué valor del eje X corresponde, el cual será la semivida(Figura 9).Cuanto más subdividida esté la escala del eje X, más precisa será la medida de la semividaestimada, aunque al ser un valor predictivo y con el que no haremos cálculos, no es142

EL CONCEPTO SEMIVIDA COMO PREDICTOR DE LA SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZOFigura 7imprescindible una cifra excesivamente precisa. En nuestro ejemplo, podríamos afirmar,como vemos en el gráfico de la Figura 10, que:• La semivida estimada denuestra población generales de 12 años.• La semivida estimada de lapoblación con antecedentesde rechazo agudo disminuyehasta los 8-8,5 años.• La semivida estimada de lapoblación sin rechazo agudoalcanza los 18 años.Si quisiéramos más precisión,únicamente deberemos modificarel gráfico (como si de unzoom se tratase) hasta conse-Figura 8143

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla II. Survival Analysis for DURACION.Factor RA=SÍTime Status Cumulative Standard Cumulative NumberSurvival Error Events Remaining1,0329 N 0,9821 0,0177 1 551,4438 F 1 541,9068 N 0,9640 0,0250 2 532,3041 N 0,9458 0,0305 3 522,6301 F 3 512,8521 F 3 502,9507 N 0,9269 0,0352 4 493,0438 F 4 483,1315 N 0,9075 0,0394 5 473,2356 F 5 463,3397 F 5 453,5452 F 5 443,5836 F 5 433,6219 N 0,8864 0,0438 6 423,7781 N 0,8653 0,0476 7 413,8603 N 0,8442 0,0509 8 403,9315 F 8 394,0712 N 0,8226 0,0540 9 384,1178 F 9 374,1616 F 9 364,2055 F 9 354,2548 F 9 344,4411 N 0,7984 0,0576 10 334,5041 F 10 324,5644 F 10 314,6192 F 10 304,8493 N 0,7718 0,0615 11 295,0603 F 11 285,3068 F 11 275,4438 N 0,7432 0,0655 12 265,4493 F 12 255,8000 F 12 245,8082 F 12 236,0137 N 0,7109 0,0702 13 226,0192 F 13 216,1151 F 13 206,2521 F 13 196,2767 F 13 186,2904 F 13 176,4630 F 13 166,5151 F 13 156,5836 F 13 146,8247 N 0,6601 0,0815 14 137,3397 F 14 127,6082 F 14 117,6438 N 0,6001 0,0936 15 107,6685 F 15 97,6904 F 15 8144

EL CONCEPTO SEMIVIDA COMO PREDICTOR DE LA SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZO7,6959 F 15 77,7315 F 15 67,8438 F 15 57,9233 F 15 47,9260 F 15 38,7397 F 15 28,8164 F 15 18,9507 F 15 0Number of cases: 56Censored: 41 (73,21%)Events: 15Survival Time Standard Error 95% Confidence IntervalMean 7,3000 0,3567 (6,6009; 7,9991)Limited to 8,9507)Survival Analysis for DURACIONTotal Number Number PercentEvents Censored CensoredRA NO 126 15 111 88,10RA SÍ 56 15 41 73,21Overall 182 30 152 83,52guir la que nos parezca adecuada,que no debe ser, a nuestromodo de entender, de más de undecimal de año (Figura 11).Como vemos, los valores antesmencionados podemos concretarlosmás y serían exactamente: 12,2años para la población general; 8,2años para el grupo de rechazo agudoy 17,8 para el grupo sin rechazoagudo.Figura 9Este método, aunque no muy ortodoxoen teoría, es mucho mássencillo y rápido que el uso de la fórmula cuando se coge práctica, y sus valores son básicamenteiguales, aunque lógicamente siempre podemos calcular exactamente la semividaestimada directamente con la fórmula antes descrita.Lógicamente, la significación estadística de estas diferencias nos vendrán determinadaspor los test que comparan curvas de supervivencia y que se explicaron perfecta ydetalladamente en otro capítulo de este libro.145

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 10Figura 11BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA1. Cook DJ. Long-term survival of kidney allografts. In: Terasaki PL. Ed. ClinicalTransplant 1987. Los Angeles: UCLA Tissue Typing Laboratory; 1987.146

EL CONCEPTO SEMIVIDA COMO PREDICTOR DE LA SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZO2. Dawson-Saunders B, Trapp RG. Bioestadística médica. México D.F.: Editorial ElManual Moderno; 1993.3. Pardell H, Cobo E, Canela J. Manual de Bioestadística. Barcelona: Masson; 1986.4. Domenech JM. Métodos estadísticos en Ciencias de la Salud. Laboratori d´EstadísticaAplicada i Modelització. Universitat Autónoma de Barcelona. Barcelona:Editorial SIGNO; 1994.147

CURVAS DE VIDAY SUPERVIVENCIA EN ELTRATAMIENTO SUSTITUTIVODE LA INSUFICIENCIA RENAL:DIÁLISIS Y TRASPLANTE RENALV. Abraira, C. QueredaEL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN MEDICINACOMO DESCRIPTOR DEL PRONÓSTICOY EN LOS ESTUDIOS DE TRATAMIENTOUna de las funciones básicas de la medicina y de los médicos es realizar apreciacionespronósticas que informen al paciente y a su entorno sobre la evolución más probable dela enfermedad y que ayuden a la toma de decisiones sobre la realización de las distintasintervenciones posibles. Estas intervenciones o instrumentos terapéuticos se encaminan,precisamente, a modificar el pronóstico espontáneo o la historia natural de la enfermedad,transformándola en un sentido positivo. El estudio de los determinantes quecondicionan el pronóstico y el análisis, acerca de si una nueva intervención terapéuticarealmente mejora los resultados de una precedente, constituyen objetivos paradigmáticosde la investigación clínica.Sin duda, la primera preocupación de una persona enferma es conocer en qué medida laenfermedad puede interferir en su expectativa de vida. El estudio de la mortalidad y eltiempo que transcurre entre el comienzo de la enfermedad y la muerte o el tiempo desupervivencia, constituyen, por tanto, la prioridad para cualquier estudio de pronóstico.Pero, por extensión, forman parte del mismo muchas otras consecuencias de la enfermedad(remisión, recidiva, complicaciones, secuelas, rechazo agudo, etc.) que interesan67

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALal paciente y forman parte del proceso de toma de decisiones del médico. Estas variables,que pueden manifestarse o no a lo largo de la enfermedad y a mayor o menor intervalodesde su inicio, se denominan resultados de interés, acontecimientos o eventos(events en la terminología anglosajona).La producción de estos resultados está condicionada, no sólo por la interacción enfermedad-terapéutica,sino por la presencia en el enfermo de una serie de circunstanciasclínicas o epidemiológicas que predicen la probabilidad de que se produzca alguno de losresultados de interés en distintos momentos evolutivos. Estas variables, denominadasfactores pronósticos, condicionan la aparición de un determinado resultado de interéso, al menos, se relaciona tan estrechamente con él como para poder ser utilizado comopredictor del mismo.Es evidente el impacto que la introducción de los trasplantes ha tenido en la supervivenciade pacientes que, a consecuencia de distintas enfermedades, sufren un deterioroterminal de órganos vitales (riñones, hígado, corazón, pulmones, páncreas, etc.). Así, laexpectativa de vida en los enfermos que han llegado a una fase terminal de la insuficienciarenal (por ejemplo, con filtrado glomerular inferior a 5 mL/min) se limita a pocos meses,pudiendo modificarse esta nefasta evolución con las intervenciones de tratamientosubstitutivo de la insuficiencia renal terminal (diálisis y trasplante). Sin embargo, sabemosque la supervivencia con estos tratamientos es muy variable, en función de los factorespronósticos que influyen en la misma (edad, raza, comorbilidad, etc.) y de la terapéuticaefectuada (mejoría de las técnicas de diálisis, nuevos inmunosupresores, etc.).Dentro de un concepto amplio, podemos distinguir dos situaciones que implican tambiéndiferencias de diseño y de interpretación:1. El estudio de la influencia de variables o de factores pronósticos que presentan losenfermos a nivel basal, sobre el curso de la enfermedad, definido por la evolucióntemporal de uno o varios resultados de interés (estudios de pronóstico en sentidoestricto).2. La influencia de una determinada actuación terapéutica, sobre los resultados de interésy, por tanto, su modificación potencial del pronóstico en relación a la evoluciónnatural o a otra u otras alternativas terapéuticas (estudios de tratamiento).Es evidente que ambas circunstancias constituyen el eje fundamental de la investigaciónclínica.El análisis de la supervivencia en los estudiossobre el pronósticoEn el primer supuesto, es decir, el estudio de los factores pronósticos propiamentedichos, el análisis trata de establecer, dentro de unos márgenes de probabilidad, la68

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIApredicción del curso futuro de la enfermedad, individualizando, analizando y cuantificandolas circunstancias o variables que condicionan la evolución. Por ejemplo, el estudiode factores (edad, tipaje, comorbilidad, etc.) que influyen en la evolución deltrasplante renal.Normalmente es imposible, o no ético, asignar pacientes aleatoriamente a distintosfactores pronósticos. Por esta razón, el mejor diseño para identificar la presencia y determinarel riesgo asociado a un factor pronóstico suele ser un estudio de cohorte.En estos estudios, los investigadores siguen la evolución de uno o más grupos de enfermos(cohortes) expuestos a diferentes niveles del factor pronóstico y observan si seproduce o no el resultado de interés (supervivencia, recurrencia, complicaciones, etc.)con el fin de averiguar el riesgo atribuible a la presencia de estas variables, comparandolos resultados obtenidos en enfermos portadores y no portadores del citado factor.Por tanto, un estudio ideal de cohorte consta de una muestra bien definida de individuosrepresentativos de la población que deseamos estudiar, con un mínimo de dos exámenestransversales (inicial y final). Utiliza criterios objetivos para evitar la producción desesgos, tanto para fijar el inicio del estudio (tiempo 0) en todos los casos, así como parala terminación del mismo (cierre del estudio) y para definir el resultado o acontecimientode interés.Pueden ser prospectivos, retrospectivos o bidireccionales. La orientación temporalcontempla siempre la determinación de la exposición (factores pronósticos o de riesgo)previamente al desarrollo del evento de interés (muerte, complicaciones, etc.).Para que los resultados de un estudio de cohorte sean generalizables, la muestra seleccionadadebe ser representativa de la población diana y sus resultados analizadossobre la base de los factores pronósticos que, de una forma independiente, determinenel resultado.El pronóstico puede también estudiarse con el modelo de diseño de casos y controles.La utilización de éste, requiere que los investigadores analicen variables de interésde individuos que han experimentado un determinado resultado de la enfermedad(muerte, complicación, etc.) y compararlos con controles que no lo hayan presentado.La posibilidad de que se produzcan sesgos al seleccionar los casos y los controles, asícomo la naturaleza retrospectiva de la recogida de datos (que a menudo depende de laprecisión de la recogida de datos en los protocolos o historias clínicas o de la memoriadel paciente o sus familiares), limita la capacidad probatoria de este diseño.Asimismo, estos estudios no pueden proporcionar información sobre el riesgo absolutode un episodio sino sólo, y de un modo indirecto, del riesgo relativo (RR).69

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEl análisis de la supervivencia en los estudiossobre tratamientoEn los estudios que tratan de evaluar la eficacia de un tratamiento, la estrategia de diseñoes completamente diferente. Ahora la prioridad consiste en asegurar, mediante lastécnicas de aleatorización, la comparabilidad entre el grupo experimental y el control.Esta metodología es muy potente para objetivar diferencias en la aparición de los resultadosde interés entre los distintos grupos, pero no es el procedimiento más adecuadopara analizar la influencia sobre estos resultados de las variables pronósticas.No obstante, puesto que los ensayos aleatorizados rigurosos incluyen documentaciónminuciosa de los criterios de inclusión y protocolos estrictos para el seguimiento, lospacientes de dichos ensayos forman cohortes que también pueden generar informaciónsobre el pronóstico de una enfermedad.El principal inconveniente de los ensayos consiste en que, con frecuencia, los pacientesincluidos no son representativos de la población general con el trastorno, ya que el establecimientode los criterios de inclusión y exclusión genera, precisamente, una poblaciónseleccionada.METODOLOGÍA DEL ANÁLISISDE SUPERVIVENCIAMedidas de frecuencia de la enfermedady otros eventosLa epidemiología, como ciencia que se ocupa de estudiar el proceso de enfermar en las poblacioneshumanas, ha desarrollado instrumentos para medir la frecuencia de la enfermedady medirla en relación con sus supuestos determinantes. La epidemiología clínica (1) aplica elmétodo epidemiológico para producir conocimiento sobre el proceso de la práctica clínica;aplica por tanto los mismos instrumentos, aunque para medir la frecuencia no sólo de la enfermedad,sino también de otros eventos que ocurren en la práctica clínica: solicitar una pruebadiagnóstica, aplicar un tratamiento, etc. Esto provoca, a veces, alguna confusión terminológicade la que probablemente no esté exento este texto, en el que se tratan de repasar lasmedidas de frecuencia de un evento (en epidemiología suele ser enfermar, usando como referenciala población general, pero en epidemiología clínica también se habla de curación,muerte, pérdida del injerto, etc., usando como referencia una población de enfermos).PrevalenciaEs la proporción de individuos de una población que presentan el evento en un momentoo periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, la prevalencia de la pérdida del injer-70

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAto en los pacientes con trasplante renal en el hospital Ramón y Cajal, en el año 2001, esla proporción de pacientes de este hospital que, en el año 2001, perdieron el injerto conrespecto a aquellos que estaban en condiciones de perderlo durante ese año (pacientesen riesgo). Se calcula:Sus características son: es una proporción, es decir, el numerador está incluido en el denominador,por lo tanto, no tiene dimensiones y su valor oscila entre 0 y 1, aunque a vecesse expresa como porcentaje; es un indicador estático, que se refiere a un momentotemporal y que indica la carga del evento que soporta la población. Tiene su mayor utilidaden los estudios de planificación de servicios sanitarios. En la prevalencia influye lavelocidad de aparición del evento y su duración. Es por ello poco útil en la investigacióncausal y de medidas terapéuticas.IncidenciaP=Nº eventosNº individuos en riesgoLa incidencia refleja el número de nuevos eventos en una población susceptible deque ocurran, durante un periodo de tiempo. Es un índice dinámico que requiere elseguimiento en el tiempo de la población de interés. Cuando el evento es recurrentese suele referir a la primera aparición. Se puede medir con dos índices: incidenciaacumulada y densidad (o tasa) de incidencia. La incidencia acumulada es la proporciónde individuos que desarrollan el evento durante el periodo de seguimiento. Secalcula:IA (∆t)=Nº eventos nuevosNº individuos susceptibles al comienzoSus principales características son: es una proporción, por lo tanto, no tiene dimensionesy su valor oscila entre 0 y 1, aunque también se suele expresar como porcentaje.Depende del tiempo de seguimiento que se debe hacer explícito. Se calcula sobre unacohorte fija, es decir, no se permiten entradas de nuevos individuos durante el seguimiento.Es un estimador del riesgo, entendido como probabilidad de que un individuo de la poblaciónexperimente el evento en un periodo determinado de tiempo (condicionado aque pueda ser observado, es decir, a que no muera por otra causa) (2). La principal limitaciónde este índice proviene del efecto de cohorte fija, puesto que a lo largo del seguimientogeneralmente se pierden individuos. Imaginemos que, para evaluar la incidenciade la pérdida del injerto, se sigue durante doce meses a un grupo de seis individuosque han recibido un trasplante renal. La situación podría ser: dos de ellos pierdenel injerto a los tres y a los seis meses, respectivamente, otros dos acaban el segui-71

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALmiento con el injerto funcionando y otros desaparecen del estudio, también con el injertofuncionando a los cuatro y diez meses, respectivamente. En esta situación la IA,en un año, es 2/6 o el 33%. Obsérvese la indeterminación de este índice debido a laspérdidas. En este ejemplo, si se hubiera completado el periodo de observación en todoslos individuos, los dos perdidos podrían haber sufrido la pérdida del injerto y la IAsería tan distinta como el 66%.Densidad (o tasa) de incidenciaPara evitar la limitación de la incidencia acumulada se define este otro índice de incidencia,la densidad o tasa de incidencia, que es el cociente entre el número de casos nuevosocurridos durante el periodo de seguimiento y la suma de todos los tiempos de observación.Se calcula:DI (t1 , t 2 ) =Nº eventos nuevosΣ n ∆t ii=1Sus características son que tiene dimensión de inversa del tiempo, un rango ilimitado apartir de 0. No depende del tiempo de seguimiento, asumiendo estacionalidad, es decir,ritmo constante, y no necesita cohorte fija. En el ejemplo anterior:Σ n ∆t i = 3+6+4+10+12+12 = 47 DI (1,12) =2 = 0,043 meses-1i=1 47meses -1 es una forma de representar que su unidad es la inversa del tiempo y que éstese ha medido en meses, otra forma de representarlo es persona/mes y, con frecuencia,se usa el año como unidad de tiempo. Evidentemente para pasar de persona/mesa persona/año hay que multiplicar por 12. El resultado anterior se puede vercomo:DI (1,12)= 0,043 meses -1 = 0,516 años -1Esta es una forma común de expresar la mortalidad de los enfermos sometidos a tratamientosustitutivo por insuficiencia renal (diálisis o trasplante). Como en este caso lasdensidades de incidencia son bajas, normalmente se expresa como mortalidad por 100enfermos/año, resultante de multiplicar por 100 la DI expresada como enfermos/año. Esdecir, en el ejemplo anterior la mortalidad sería 0,516 x 100 = 51,6 casos de muerte por100 enfermos/año.72

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAVariable tiempo hasta un eventoSin embargo, en muchos estudios clínicos y también en trasplante, el principal resultadode interés no es la frecuencia de ocurrencia de los eventos, sino el tiempo hasta queocurre uno. Este evento puede ser adverso como muerte o fracaso del injerto, o positivocomo alta hospitalaria o reincorporación a la vida laboral.El análisis de este tipo de variable, “tiempo hasta la ocurrencia de un evento”, suelepresentar dos dificultades que impiden realizarlo con las técnicas estadísticas generales,tales como la t de Student, el análisis de la varianza o los modelos de regresión lineal.En primer lugar, en la mayor parte de los estudios, la variable tiempo no tiene ladistribución normal que esas técnicas exigen, más bien suele tener una distribuciónasimétrica, en la que típicamente los eventos ocurren con mayor frecuencia al principioque al final del periodo de seguimiento y, aunque podrían intentarse transformacionesque la normalizaran, existe una segunda dificultad, y es que, en general, al final del periodode seguimiento siempre hay individuos en los que no se ha podido observar elevento y, por lo tanto, en los que el tiempo hasta su ocurrencia es desconocido, si biense tiene una información parcial sobre él, es mayor o igual que el tiempo observado. Aeste fenómeno se le denomina censura y es el que exige un planteamiento específicopara estas variables, que permita aprovechar la información contenida en los tiemposcensurados.Al conjunto de técnicas que permiten estudiar la variable tiempo hasta que ocurre unevento y su dependencia de otras posibles variables explicativas, se le denomina análisisde supervivencia y, aunque este nombre sugiere que el evento es la muerte, se insisteen que también puede y debe usarse para analizar el tiempo hasta cualquier otroevento, como por ejemplo la curación, la aparición de la enfermedad o el rechazo del injerto.En otros ámbitos, como los procesos de control de calidad, se estudia con lasmismas técnicas el tiempo hasta que un cierto producto falla (tiempo de fallo) o el tiempode espera hasta recibir un servicio (tiempo de espera), etc.Existen tres motivos por los que pueden aparecer las censuras. En primer lugar, por elfin del estudio. Supóngase, por ejemplo, que para evaluar la eficacia de un nuevo tratamientopara una enfermedad mortal, se siguieron en el tiempo, durante un año, dos gruposde pacientes. A los pacientes de un grupo se les administró el tratamiento en evaluacióny, a los del otro, el tratamiento estándar, y se registró la duración del intervalo detiempo entre el inicio del tratamiento y la muerte. Al final del estudio puede haber individuosque no hayan muerto.La segunda causa es la pérdida del seguimiento. En el ejemplo anterior, algunos delos individuos pudieron desaparecer del estudio en algún momento del mismo, por diversosmotivos: cambio de domicilio, falta de interés, etc.73

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALUna última causa de censura es la ocurrencia de un evento competitivo que impida laobservación del evento, por ejemplo, la muerte por alguna otra causa ajena al estudio.Es ésta la causa de censura a la que hay que prestar más atención en el diseño de losestudios, como se comentará más adelante. Todos estos tiempos censurados infraestimanel tiempo hasta el evento, que siempre ocurrirá, asumiendo que ocurra, en untiempo posterior. Las situaciones descritas corresponden a lo que se denomina censurapor la derecha, pero también puede ocurrir la censura por la izquierda, situaciónen la que sí se observa el evento, pero en un tiempo posterior al momento en que ocurrió.Por ejemplo, en un estudio que investigue el tiempo hasta la recaída en un cáncer(tiempo libre de enfermedad) después de la recesión quirúrgica del tumor, si los pacientesfueran examinados seis meses después de la intervención, aquellos que en ese momentoya presentaran una recidiva, estarían censurados por la izquierda, es decir, eltiempo observado sobreestima el tiempo libre de enfermedad, que en este caso seríamenor que seis meses. Aunque existen métodos que permiten analizar datos censuradospor la izquierda (3), en este texto nos limitaremos a los censurados por la derecha,que son los más ampliamente usados en la literatura nefrológica.Hay que tener en cuenta también que la variable es el tiempo hasta que ocurre el eventoy viene definida por la duración del intervalo temporal entre los instantes en que empiezala observación y ocurre el evento. En general, la observación no comienza en el mismoinstante para todos los individuos, y la manera habitual de registrar los tiempos en la clínicaes mediante las fechas de ocurrencia. Por lo tanto, antes del análisis hay que convertirel “tiempo de calendario” a “tiempo hasta el evento”. En el esquema de la Figura 1 sedetalla este proceso y los posibles mecanismos de censura para un ejemplo hipotéticode supervivencia tras un trasplante renal. Es importante fijarse en el paciente E, que muerepor accidente de tráfico, y que suele plantear un problema en el diseño de estos estudios.Hay autores que prefieren definir el evento de interés como muerte por una causarelacionada con la enfermedad en estudio, y por tanto, censurarían las muertes por causasno relacionadas, argumentando con cierto sentido, que una muerte por accidente detráfico no debería “contar” si se está evaluando la supervivencia al trasplante renal, mientrasque otros prefieren definirlo como muerte por todas las causas. A favor de esta últimaopción, está la dificultad que suele tener la clasificación de una muerte como relacionadao no con la enfermedad en estudio y su tratamiento, y por tanto, la potencial inclusiónde sesgos por mala clasificación. En general, la muerte por todas las causas se consideraun evento más robusto que la muerte por causas específicas (4) y sería por ello elpreferido, aunque otras veces se realizan los análisis para las dos definiciones del evento.Sin embargo, si el evento de interés fuera la pérdida del injerto, una muerte por accidentede tráfico de un paciente con el injerto funcionando sí podría ser considerada unacensura. No obstante, esto no es siempre tan obvio, el accidente puede deberse a infartodel conductor y éste estar favorecido por hipertensión arterial o hipercolesterolemiadel enfermo en relación a malfunción del injerto o a la medicación recibida. El pro-74

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAABAñosTiempo desde el trasplanteFigura 1. Esquema temporal de un estudio para observar tiempos de espera para unevento, por ejemplo supervivencia tras un trasplante renal. El estudio empezó el 1 deenero de 1990, fecha del primer trasplante, se incluyeron todos los pacientes trasplantadoshasta el 1 de enero de 2001 y el periodo de seguimiento acabó el 1 de enero de2002. En A, el eje temporal representa años de calendario y en B, años desde el trasplante.Con el círculo en blanco se representan los tiempos censurados y con el cuadradonegro las muertes (ocurrencia del evento). El individuo A que se transplantó enenero de 1990 desaparece del estudio en enero de 1993 (sería una censura a los tresaños por pérdida de seguimiento). El B, también trasplantado en enero de 1990, falleceen junio de 1992 (muerte a los 2,5 años). El C sigue vivo al acabar el estudio (sería undato censurado a los doce años por fin del estudio). El D, al que se le trasplanta en febrerode 1991, fallece en marzo de 1999, el tiempo de supervivencia sería ocho años. ElE, que recibe el trasplante en noviembre de 1993, fallece en accidente de tráfico en juliode 1997 (sería una muerte, o un dato censurado, a los 3,7 años dependiendo de ladefinición de evento de interés -véase texto-). El F, al que se le interviene al principiode 1996, sigue vivo al acabar el estudio, sería un dato censurado a los seis años por findel estudio.blema de cómo actuar (si el injerto debe censurarse o considerarse perdido) en casosde muerte con riñón funcionante, ha sido muy debatido en la literatura sobre trasplantes.Se discute ampliamente este tema en apartados siguientes.Estudio ejemploConsideraremos, como ejemplo para el resto del capítulo, los datos de supervivenciaal trasplante renal de todos los enfermos trasplantados en el hospital Ramón y Cajal75

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALdesde el 10 de marzo de 1979 hasta el 31 de diciembre de 2002, el seguimiento acabóel 1 de junio de 2003. Son 917 pacientes, en los que se considerarán dos eventos:muerte por todas las causas y pérdida del injerto; para ambas, está recogido el tiempoen meses desde el trasplante. Además, se considerarán la edad al trasplante, el sexoy el tratamiento farmacológico agrupado (sólo a efectos de este ejemplo) en tres categorías:Grupo AZA (azatioprina + prednisona); Grupo CsA (ciclosporina A + prednisonao ciclosporina A + prednisona + azatipoprina) y Grupo TACRO (combinaciones detacrolimus con prednisona y mofetil-micofenolato o rapamicina). Algunos pacientesque no podían ser incluidos estrictamente en estos grupos, han sido excluidos. En laTabla I se muestra el aspecto de la tabla de datos en SPSS de los diez primeros pacientes.Tabla I. Aspecto de la tabla de datos, recogidos en formato SPSS, para el estudiode la supervivencia (enfermo e injerto) del trasplante renal en el hospital Ramón yCajal. Además de una variable de identificación (nor), están registrados: la edadal trasplante en años; el sexo, con los códigos 0 para varón y 1 para mujer; eltiempo en meses después del trasplante durante el que el injerto funcionó(meses_ev), con un código (injerto) para indicar si ese tiempo corresponde a unaobservación (0), es decir, que en ese tiempo el injerto falló, o a una censura (1)por fin del estudio, o (2) por pérdida del seguimiento, es decir, que en ese tiempose acabó el seguimiento sin que el injerto fallara; el tiempo en meses hasta lamuerte (meses_ex), y un código (estatus) para indicar a qué corresponderealmente ese tiempo: 1 para muerte, 0 para censura por fin del seguimiento y 2para censura por pérdida del seguimiento y una última variable para eltratamiento farmacológico prescrito. Así, el paciente 1, es un varón de 29 años deedad en el momento del trasplante, cuyo injerto falló a los tres meses deltrasplante y que falleció a los cuatro meses. La paciente 5 es una mujer de 69años en el momento del trasplante, cuyo injerto falló a los 32 meses y cuyoseguimiento se perdió a los 219 meses. Mientras que la paciente 9 es una mujerque tenía 64 años en el trasplante y que, al final del estudio, 278 meses después,está viva y con el injerto funcionando. Los pacientes mostrados son los primeroscon los que se inició el programa en 1979; todos fueron tratados con azatioprina yprednisona.nor edad sexo injerto meses_ev estatus meses_ex trata1 29 0 0 3 1 4 AZA PRED2 36 1 0 7 1 240 AZA PRED3 68 1 0 160 1 160 AZA PRED4 55 0 0 4 0 280 AZA PRED5 69 1 0 32 2 219 AZA PRED6 49 0 0 280 1 280 AZA PRED7 61 1 0 2 1 198 AZA PRED8 58 1 0 83 1 278 AZA PRED9 64 1 1 278 0 278 AZA PRED10 66 0 0 1 1 1 AZA PRED76

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAFunciones de supervivencia y riesgoLa variable tiempo, hasta que ocurre el evento o tiempo de espera, es una variable aleatoriaque puede ser descrita mediante la habitual función densidad de probabilidadf(t) que, para una variable continua, es una función a partir de la cual y mediante cálculointegral o, en la práctica, consultando las tablas correspondientes, se obtiene la probabilidadde que la variable tome valores en un intervalo (5). Sin embargo, generalmente,este tipo de variables suele describirse y modelizarse mediante otras dos funciones deprobabilidad relacionadas entre sí y con la función densidad: supervivencia y riesgo (6),que resultan especialmente útiles para los datos con observaciones censuradas.La probabilidad de supervivencia, representada por la denominada función de supervivenciaS(t), es la probabilidad de que, en un individuo de la cohorte, el evento ocurra(sobreviva, si el evento es muerte) en un tiempo igual o mayor que t. En el ejemplo de lacohorte de enfermos trasplantados del hospital Ramón y Cajal, para el evento pérdidadel injerto S(2,5), es la probabilidad de que un enfermo mantenga el injerto al menosdos años y medio, S(3) la probabilidad de que lo mantenga al menos tres años, etc. Es,por lo tanto, una manera de resumir la información de forma muy relevante en estosproblemas y que, para facilitar su lectura, suele presentarse gráficamente. La Figura 2muestra la función de supervivencia para el evento pérdida del injerto en la cohorte delRamón y Cajal, en la que se observa su característica forma monótona no creciente.El riesgo (hazard en inglés), representado por la función de riesgo h(t), es la probabilidad,por unidad de tiempo, de que un individuo que está en observación en el tiempo t(ha sobrevivido hasta ese tiempo), tenga el evento justo en ese tiempo. Es decir, representala tasa instantánea de eventos en cada tiempo o, dicho con otras palabras, el potencialinstantáneo de ocurrencia de eventos por unidad de tiempo, condicionado a queel evento no ocurrió antes (7). En nuestro ejemplo, la función de riesgo a los dos añoses la densidad de probabilidad de que el injerto falle a los dos años del trasplante, condicionadaa que ha funcionado hasta entonces.Obsérvese que la función de supervivencia S(t) se enfoca en la no ocurrencia delevento, mientras que la de riesgo h(t) lo hace en la ocurrencia. Además, S(t) es unaprobabilidad, mientras que h(t), como f(t), es una densidad de probabilidad por unidadde tiempo; ello hace más intuitivo el manejo de S(t), por ejemplo, el campo de valorespara S(t) está entre 0 y 1, mientras que para h(t) y f(t) está entre 0 e infinito. Sin embargo,se puede demostrar (6) que estas tres funciones están relacionadas por las expresiones:h(t)= f(t) h(t)= – d ∞[InS(t)] S(t) = ∫ f(x)dxS(t)dtt77

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFórmulas que, sin entrar en más detalles, ponen de manifiesto que las tres funcionesson representaciones equivalentes y que, si se conoce una cualquiera de ellas, las demásse pueden obtener automáticamente.A veces, se usa también la función de riesgo acumulada H(t), más difícil de interpretar,que se define como la integral desde 0 a t de la función de riesgo y, en consecuencia,relacionada con la supervivencia por:H(t) = – In S(t)Y cuyo uso veremos más adelante (apartado Diagnósticos de la regresión).Como se ha mencionado en el apartado Variable tiempo hasta un evento, los tiemposhasta el evento suelen tener distribuciones asimétricas o sesgadas, en las que los tiem-Supervivencia del injertoAñosFigura 2. Función de supervivencia para el evento pérdida del injerto en la cohorte depacientes trasplantados del hospital Ramón y Cajal. La gráfica muestra, para cadatiempo t, la probabilidad de que un enfermo mantenga el injerto al menos t años. Porejemplo, la probabilidad de supervivencia a los 11,25 años (11 años y 3 meses) es 0,5.Una manera gráfica de obtener la mediana de supervivencia es trazando una línea horizontaldesde el valor 0,5 del eje vertical hasta que corte a la curva de supervivencia ydesde este punto de corte, una línea vertical hasta el eje horizontal. El punto de cortede esta línea con el eje es la mediana, en este ejemplo, 11,25 años.78

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIApos mayores que los típicos son menos frecuentes y están más dispersos que los tiemposmenores. En esta situación, la media no es una buena medida de centralización dela variable porque la pueden magnificar unos pocos valores atípicamente grandes, y enconsecuencia, la medida de centralización aconsejada es la mediana. La mediana, tambiéndenominada tiempo de semivida por analogía con la farmacodinámica o vida-media(half-life en terminología anglosajona), es el tiempo en que la probabilidad de supervivenciaes igual a 0,5 o, dicho en términos de frecuencia, el tiempo al que sobrevivirá lamitad de la población y que, por lo tanto, se obtiene fácilmente a partir de la función desupervivencia:S (mediana) = 0,5Gráficamente, se obtiene trazando una línea horizontal desde el valor 0,5 del eje verticalhasta que corte a la curva de supervivencia y, desde este punto de corte, una línea verticalhasta el eje horizontal, este eje será cortado en la mediana, como se muestra en laFigura 2.Objetivos del análisis de supervivenciaEn un análisis de supervivencia se pueden establecer tres objetivos, y un estudio puedetener los tres o sólo alguno de ellos:• Estimar e interpretar las curvas de supervivencia y/o riesgo, más frecuentemente lade supervivencia, aunque la de riesgo tiene mayor utilidad para buscar modelosteóricos, por ejemplo, un riesgo constante a lo largo del tiempo indica un modeloexponencial, un riesgo creciente o decreciente puede modelizarse mediante la funciónde Weibull, etc.(4, 6, 8).• Comparar curvas de supervivencia, por ejemplo, entre dos tratamientos, o entre dosgrupos de pacientes establecidos con respecto a cualquier otro criterio: edad, sexo,historial previo, etc.• Evaluar la relación de la supervivencia con otras, más de una, variables pronósticas.En los próximos apartados, se muestran los métodos para cumplir con estos objetivos.Estimación de la función de supervivencia(método de Kaplan-Meier)El método de Kaplan-Meier es un método no paramétrico, es decir, que no asume ningunaforma para la función de probabilidad, y por máxima verosimilitud, es decir, que sebasa en maximizar la función de verosimilitud de la muestra (6). Una muestra aleatoriade tamaño n, estará formada por k tiempos t 1 < t 2 …< t k en los que se observan eventos(en general k ≤ n, es decir, hay menos tiempos que individuos, debido a las censurasy también a que varios eventos pueden ocurrir en el mismo tiempo). En cada tiempo t i79

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALexisten n i “individuos en riesgo” (elementos de la muestra para los que el evento puedeocurrir), y se observan d i eventos.El método asume que los eventos ocurren independientemente unos de otros y que lainformación contenida en las censuras es que, para cada una de ellas, el evento ocurreen un tiempo mayor que el tiempo en que se produce la censura. Con estas asunciones,la función de riesgo, en cada tiempo, se estima por:Y la función de supervivencia por:h(t i ) = d in iiS(t i ) = S(t i-1 ) (1-h(t i )) = ∏[1- d jComo ayuda para entender estas fórmulas, considérense los seis pacientes de la Figura 1,considerando al paciente E como evento, es decir, que existen tres eventos en los tiempos2,5, 3,7 y 8, y tres censuras en los tiempos 3, 6 y 12. La manera más cómoda de hacerlos cálculos es disponer los datos en una tabla como en la Tabla II.Aunque a esta estimación está contribuyendo toda la información disponible (eventosobservados y censurados), obsérvese que la función de supervivencia estimada S(t) sólocambia en los tiempos en los que se observan eventos, manteniéndose, por lo tanto,constante entre esos tiempos y dando lugar a la característica forma escalonada que seobserva en la Figura 2. Si se observaran eventos en todos los individuos, es decir, si nohubiera censuras, la estimación de la supervivencia por el método de Kaplan-Meier sereduciría, en cada tiempo, al cociente entre los individuos que no han experimentado elevento en ese tiempo (supervivientes) y los que empezaron el estudio.En la Tabla II y en la Figura 3 se pone claramente de manifiesto cómo el efecto de la información,contenida en las censuras, aumenta la supervivencia estimada en los tiemposposteriores a ellas. La asunción fundamental del método es que las observaciones censuradastienen la misma mediana de supervivencia que las observaciones que siguen enel estudio. Por ejemplo, para la supervivencia del injerto de los pacientes trasplantadosen el hospital Ramón y Cajal, en el tiempo de la mediana de supervivencia (11,25 años,como se muestra en la Figura 2), que corresponde al tiempo estimado en el que sobreviviríanlos injertos de la mitad de los pacientes, hay bastantes menos de la mitad de los individuosiniciales (quedan exactamente 200 individuos de los 917 iniciales). Es decir, a laestimación de la supervivencia en cualquier tiempo, por ejemplo en la mediana o tiempode semivida, están contribuyendo no sólo los pacientes que se observa que sobrevivenhasta ese tiempo, sino también los censurados previamente, en la asunción de que, sino se hubieran censurado, se comportarían como los que sí siguen.j=1nj]80

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIATabla II. Cálculo de las funciones de riesgo y supervivencia para los datos de laFigura 1. Nótese que ambas funciones sólo se estiman en los tiempos en los quese observan eventos, sin embargo, está contribuyendo a la estimación toda lainformación disponible (eventos observados y censurados). Cada pacientecensurado está contribuyendo a las dos funciones en los tiempos anteriores a sucensura (tiempos en los que está en observación) y, a través del producto, a lafunción de supervivencia en todos los tiempos posteriores. Nótese también que,si no hubiera censuras, la estimación de la supervivencia por este métodocoincidiría, en cada tiempo, con el cociente entre los individuos, que no hanexperimentado el evento en ese tiempo (supervivientes) y los que empezaron elestudio. Si por ejemplo, en el estudio sólo estuvieran estos tres pacientes, lafunción de supervivencia sería 2/3, 1/3 y 0, en los tiempos 2,5, 3,7 y 8,respectivamente.Tiempo Ind. en riesgo Eventos Censuras Fun. Riesgo Func. Supervivenciat i n i d i h(t i ) S(t i )2,5 6 1 1/6=0,167 1-0,167=0,8333 5 13,7 4 1 1/4=0,25 0,833x(1-0,25)=0,6256 3 18 2 1 1/2=0,5 0,625x(1-0,5)=0,31312 1 1Hay que destacar que la forma escalonada de la función de supervivencia es efecto de la estimacióny que, teóricamente, como el tiempo es una variable continua en la que son posiblestodos los valores desde 0, la función de supervivencia debería ser una función “suave”que, desde el valor S(t) = 1 en t = 0, iría decreciendo hacía S(t) = 0 en el límite en infinito.Error estándar e intervalo de confianzade la supervivenciaEs importante destacar también que las estimaciones de Kaplan-Meier se realizan a partirde muestras, y por tanto, presentan una imprecisión cuantificada por el intervalo deconfianza (9), que con una confianza del 95% es:S(t i ) ±1,96 x EE(S(t i ))Siendo EE(S(t i )) el error estándar de la función de supervivencia en el tiempo t i . Bastaobservar que el riesgo está estimado por una proporción para recordar que su error estándares (5):81

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEE(h(t i ))= √ d i (n i -d i )n 3iY a partir de esta fórmula se puede encontrar una expresión aproximada para el errorestándar de la supervivencia, conocida como fórmula de Greenwood (6):i-1EE(S(t i )) = S 2 (t i ) ∑j=1d jn j (n j -d j )Nótese que como el número de individuos en riesgo n i va disminuyendo con el paso deltiempo, debido tanto a los eventos como a las censuras, y en ambas fórmulas n i figuraen el denominador con mayor potencia que en el numerador, estos errores estándar vanaumentando y, por lo tanto, la precisión de la estimación va disminuyendo a lo largo deleje del tiempo.La Figura 3 muestra la función de supervivencia, con su intervalo de confianza del 95%,para el evento pérdida del injerto en la cohorte de pacientes trasplantados del hospitalRamón y Cajal, donde se observa el aumento a lo largo del tiempo de la anchura del intervalo.En algunos estudios, la anchura al final del tiempo de seguimiento es tan grande,aunque la mayor parte de las veces no mostrada, que se hace difícil la interpretaciónde la curva. Por ello, hay quien recomienda, con poco éxito por ahora, acabar la curva enun tiempo en el que, alrededor del 10-20% de los pacientes iniciales, estén aún en seguimiento(10). Según esta recomendación, las curvas de las Figuras 2 y 3 deberían cortarseen torno a los 15 años. Según nuestra opinión, la recomendación no debería sertanto dónde cortar, sino incluir los intervalos de confianza.Posteriormente (apartado Análisis del proceso de censurado), insistiremos en la importanciade utilizar estos intervalos de confianza para valorar la precisión de la estimaciónde la probabilidad de supervivencia en cada momento, y por tanto, para poder valorar lautilidad clínica del dato.Comparación de las curvas de supervivenciaComo los estimadores de Kaplan-Meier son estimadores de máxima verosimilitud y lateoría establece que estos estimadores son asintóticamente normales, una primeraaproximación para comparar dos curvas de supervivencia, es usar dicha teoría, es decir,se pueden comparar las estimaciones de las funciones de supervivencia en dos gruposde individuos S 1 (t) y S 2 (t), usando la variable:S 1 (t) – S 2 (t)√ EE 2 (S 1 (t)) + EE 2 (S 2 (t))82

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIASupervivencia del injertoAñosAños 0 5 10 15 20Individuos en riesgo 917 474 249 110 29Figura 3. Función de supervivencia con su intervalo de confianza al 95% para el eventopérdida del injerto en la cohorte de pacientes trasplantados del hospital Ramón y Cajal.Obsérvese cómo la anchura del intervalo va aumentando, es decir, la precisión de laestimación va disminuyendo a medida que pasa el tiempo, como efecto del menor númerode individuos en observación. En la literatura clínica no es tan usual como debierala presentación de estos intervalos.que se distribuye como una normal reducida (6), y por lo tanto se puede usar la tablade la normal para calcular el valor p correspondiente a la comparación de las dos estimaciones.De este modo, las comparaciones se tienen que hacer para cada tiempo. Sin embargo,generalmente, no interesa comparar para un tiempo predeterminado (a veces sí,por ejemplo para tiempos de corte muy establecidos como supervivencia a los cincoaños para el cáncer), sino comparar globalmente ambas curvas de supervivencia y,aunque se podrían comparar por este procedimiento, punto a punto, es un modo deproceder poco eficiente, ya que no se usan todos los datos en cada comparación yaparecen los problemas asociados a las comparaciones múltiples (6). En consecuencia,se han desarrollado pruebas para realizar una única comparación global. La másusada es la conocida como prueba del log-rank y consiste en calcular, en cada tiempoy para cada grupo, el número de eventos que se esperarían encontrar si no hubiera diferenciaentre los grupos para construir un estadístico, que se distribuye como una χ 2 83

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALSupervivencia del injertoAñosFigura 4. Funciones de supervivencia para las mujeres y los hombres, con sus intervalosde confianza al 95%, para el evento pérdida del injerto en la cohorte de pacientestrasplantados del hospital Ramón y Cajal. Se observa que aproximadamente hasta lostres años, la probabilidad de supervivencia del injerto es similar en ambos grupos, peroa partir de entonces la supervivencia en las mujeres es más alta, manteniéndose porencima del límite superior del intervalo de confianza de los hombres. El log-rank parala comparación es 4,60 al que corresponde un valor p = 0,032.con g -1 grados de libertad (siendo g el número de grupos), con la suma de las diferenciasentre eventos observados y esperados al cuadrado, divididas por los esperados.A partir de este estadístico, se calcula el valor p correspondiente a la comparaciónglobal de las supervivencias de los grupos. Este método, además, se puede usarpara comparar más de dos grupos.La Figura 4 muestra las curvas de supervivencia para las mujeres y los hombres, con susintervalos de confianza al 95%, para el evento pérdida del injerto en la cohorte de pacientestrasplantados del hospital Ramón y Cajal. Se observa que a partir de aproximadamentetres años, la supervivencia del injerto es mayor en las mujeres que en los hombres. Lacomparación global, mediante la prueba del log-rank, produce un valor p = 0,032. Es decir,con la convención habitual, la diferencia es estadísticamente significativa.En el apartado Factores que influyen en los resultados de las curvas de supervivienciaenunciaremos los principales elementos a los que hay que prestar atención cuando84

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAse diseña o se lee un estudio en el que los datos se analizan con estos métodos.Estos elementos serán ampliamente discutidos, poniéndolos en relación con la problemáticaespecífica de las poblaciones con insuficiencia renal crónica tratadas condiálisis o con trasplante renal.Método actuarialHay ocasiones en que no se dispone de observaciones individuales de los eventos, sinode observaciones agrupadas por intervalos temporales o, incluso, aunque se dispongade las observaciones individuales, se agrupan para compactar su presentación. Porejemplo, los datos de mortalidad para un país durante una década, se suelen agrupar enintervalos anuales en las denominadas tablas de vida o actuariales, de modo que no sedispone del tiempo de fallecimiento de cada individuo, sino del número de fallecidos encada intervalo, en este caso anual.Supóngase que hay k intervalos, al principio de cada intervalo i existen n i individuos enriesgo y, durante el mismo, se producen m i censuras y d i eventos. Por lo tanto, en elconjunto del intervalo el número de individuos en riesgo es variable. Asumiendo que lascensuras se producen homogéneamente a lo largo del intervalo, su número promediode individuos en riesgo es:n i – m i2Y, en consecuencia, el estimador del riesgo para el intervalo será:h i =d in i – m i2Sustituyendo este valor en las fórmulas del apartado Modelo de Kaplan Meier. Es decir,cambiando en ellas n i por:n i – m i2se obtiene el estimador de la función de supervivencia en esta situación. A este métodose le conoce como método actuarial. En la Figura 5 se presenta la curva de supervivenciapara el evento pérdida del injerto en la cohorte de pacientes trasplantados del hospitalRamón y Cajal, obtenida por el método actuarial, definiendo intervalos de un año. Seobserva que es parecida a la de la Figura 2 con el efecto escalón más acusado. La únicaventaja, por lo tanto, sobre el método de Kaplan-Meier es que se puede construir sin datosindividualizados.85

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALSupervivencia del injertoAñosFigura 5. Función de supervivencia para el evento pérdida del injerto en la cohorte depacientes trasplantados del hospital Ramón y Cajal, obtenida por el método actuarial,definiendo intervalos de un año.Análisis multivariante: su necesidadHasta aquí se han descrito métodos que cubren los objetivos primero y segundoenunciados en el apartado Objetivo del análisis de supervivencia, es decir, que permitenestimar la función de supervivencia para un grupo de pacientes y comparar las funcionesde dos o más grupos. Ello es muy útil en la investigación clínica, pero a menudoinsuficiente, porque con mucha frecuencia es necesario realizar las comparacionesteniendo en cuenta el efecto de otras variables distintas a la que se utiliza para definirlos grupos. Por ejemplo, en el apartado Error estándar e intervalo de confianza de lasupervivencia, se encontró que la supervivencia del injerto era mejor en las mujeresque en los hombres, sin embargo la supervivencia puede depender no sólo del sexo,sino también de otras variables como la edad, el tratamiento o la comorbilidad de cadapaciente, y podría ocurrir que hombres y mujeres sean diferentes con respecto a esasvariables, lo que dificultaría la interpretación de ese resultado. En la comparación conel método del log-rank se ignora este efecto de otras variables, situación que puedeser adecuada si los grupos se han seleccionado de modo aleatorio, por ejemplo en unensayo clínico, modo de selección que tiende a hacer que los distintos grupos a compararsean homogéneos con respecto a todas las demás variables (quizás no esté de86

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAmás recordar que la asignación aleatoria de los grupos no garantiza que sean homogéneos,sólo garantiza que los grupos homogéneos sean los más probables), pero en losestudios observacionales es claramente insuficiente. Por otro lado, el log-rank ofreceun valor p para la diferencia entre los grupos, pero no estima el tamaño del efecto, esdecir, que hace una evaluación estadística, pero no clínica, de la diferencia entre losgrupos.El análisis multivariante, en particular los modelos de regresión, permiten hacer ambascosas, esto es, evaluar el efecto de una variable teniendo en cuenta (controlando por,en la terminología clínico-epidemiológica) otras variables, y estimar el tamaño del efecto.Además, y a diferencia de los métodos de Kaplan-Meier y log-rank, que requierenque la variable sea categórica, los modelos de regresión permiten estudiar variablescontinuas (por ejemplo, edad o nivel de creatinina), binarias (por ejemplo, sexo), categóricas(por ejemplo, histología o tratamiento) u ordinales (por ejemplo, estadio de untumor o estatus funcional).Modelo aceleradoHay varios modelos de regresión propuestos (6, 11), como el llamado modelo acelerado,en el que se asume que la función de supervivencia para un grupo de pacientes,en los que se han medido k variables (X 1 , X 2 , ..., X k ), es de la forma:S(t) = S 0 (ϕ t)Siendo S 0 (t) la función de supervivencia basal (supervivencia cuando todas las variablesson cero) y ϕ un factor de aceleración que depende de las variables de laforma:ϕ = e β 1X 1 +...+ β k X kLo relevante del modelo es que el efecto de cada variable es “estirar” o “encoger” lafunción de supervivencia a lo largo del tiempo, de acuerdo con la constante ϕ. LaFigura 6 ilustra este modelo en el caso de una única variable, con dos valores, porejemplo, X 1 = 0 para hombres y X 1 = 1 para mujeres. S 0 (t) es la función de supervivenciapara los hombres y S(t) = S 0 (ϕt) para las mujeres. La proporción de hombres supervivientesen cualquier tiempo t es la misma que la de mujeres en el tiempo t 1 = ϕt.La figura ilustra los casos ϕ = 0,5, el efecto de ser mujer es “encoger” el tiempo a lamitad y ϕ = 2, el efecto es “alargarlo” al doble.Otros modelos asumen alguna función de supervivencia paramétrica (6), como porejemplo la exponencial, la de Weibull o la log-normal, y se plantea el modelo de regresiónpara los parámetros de las funciones.87

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 6. Ilustración del modelo acelerado para una única variable X 1 con dos niveles,x 1 = 0 y x 1 = 1. S 0 (t) supervivencia para el grupo x 1 = 0. Se muestra S(t) = S 0 (ϕt),para ϕ = 0,5 y ϕ = 2. En el primer caso, la probabilidad de supervivencia del grupo x 1= 0 en cualquier tiempo t, es la misma que la del grupo x 1 = 1 en el tiempo t 1 = 0,5t yen el segundo, la probabilidad de supervivencia del grupo x 1 = 0 en cualquier tiempot, es la misma que la del grupo x 1 = 1 en el tiempo t 2 = 2t.Modelo de riesgo proporcional o de CoxSin embargo, el modelo más usado, por su sencillez y facilidad para interpretar los coeficientes,es el denominado modelo de riesgo proporcional o modelo de Cox, que es unmodelo de la forma:h(t) = h 0 (t)e β 1X 1 +...+ β k X kSiendo h 0 (t) la función de riesgo basal.Otra manera equivalente de expresarlo es:In [ h(t)] = β 1 X 1 +...+ β k Xh k0 (t)88

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAAl cociente h(t)/h 0 (t) entre el riesgo para cualquier valor de las variables y el riesgo basal,se le denomina riesgo relativo y se suele representar por HR, sus siglas en inglés (hazardratio), es decir, el modelo plantea el logaritmo del riesgo relativo como una función linealde las variables independientes. Se supone, por lo tanto, que el riesgo relativo, a diferenciadel riesgo propiamente dicho, no depende del tiempo, o dicho de otra manera, que esconstante a lo largo del tiempo (de ahí el nombre de modelo de riesgo proporcional).Esta última expresión del modelo hace explícita la interpretación de los coeficientes: β ies el logaritmo del riesgo relativo cuando X i aumenta una unidad, manteniéndose constanteslas demás variables, y por tanto, exp(β i ) es el riesgo relativo cuando X i aumentauna unidad, manteniéndose constantes las demás.Nótese que el modelo no depende de cómo sea h 0 (t), y la única asunción es que el riesgorelativo al aumentar una unidad cada variable es constante (exp(β i )) en todo tiempo.Hay que destacar que esta asunción no siempre es razonable y conviene evaluarla en cadacaso con los procedimientos que se examinarán más adelante (apartado Diagnósticode regresión).La Tabla III muestra los coeficientes del modelo, los riesgos relativos y sus intervalos deconfianza al 95% y la significación estadística de las variables edad, sexo y tratamientopara el evento pérdida del injerto en la cohorte de los trasplantados del Ramón y Cajal,estimados con modelos de Cox. Se muestran las estimaciones realizadas en los modelosunivariados y en el modelo multivariante a efectos de comentar las diferencias.Como el objetivo, en general, es estudiar el efecto conjunto de todas las variables, los resultadosque se suelen mostrar son sólo los del análisis multivariante. Como la edad estáTabla III. Riesgos relativos (HR) y sus intervalos de confianza (IC), estimadosmediante modelos de Cox univariados y multivariantes para el evento pérdida delinjerto en la cohorte de trasplantados del Ramón y Cajal.Modelos univariadosModelo multivarianteVariable β i HR IC 95% p β i HR IC 95% pexp(β I ) exp(β I )Edad 0,008 1,008 1,000-1,016 0,054 0,006 1,006 0,998-1,015 0,136Sexo -0,238 0,789 0,633-0,982 0,034 -0,219 0,804 0,645-1,001 0,051Tratamiento 0,000 0,001Tacro -0,953 0,386 0,239-0,621 0,000 -0,905 0,404 0,251-0,653 0,000CSA -0,194 0,823 0,654-1,037 0,099 -0,158 0,854 0,677-1,077 0,18389

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALcodificada en años, el riesgo relativo que aparece en la tabla, es por aumento de un año enla edad del trasplante, es decir, fijándose en el análisis multivariante, por cada año de edadde más en el momento del trasplante, el riesgo de fallo del injerto se multiplica por 1,006o lo que es lo mismo, por cada año es un 0,6% mayor, si bien, este riesgo relativo no essignificativamente distinto de 1 (ya que p = 0,136, o equivalentemente el intervalo de confianza[0,998-1,015] incluye el valor 1). En el caso del sexo, codificado como 0 para varón y1 para mujer, el riesgo relativo de 0,804 quiere decir que el riesgo de las mujeres es el80,4% del de los hombres, aunque tampoco es significativamente distinto de 1; es decir,el valor 0,804 calculado en la muestra es compatible con un valor “real” de 1. Se llama laatención sobre que, si se hubiera codificado al revés, es decir, 1 para varón y 0 para mujer,se estaría considerando el riesgo de las mujeres como riesgo basal o de referencia, y enconsecuencia, el riesgo relativo obtenido sería el inverso, HR = 1/0,804 = 1,244.Es importante detenerse sobre dos aspectos muy relevantes de los modelos de regresión,en particular del de Cox. En la Tabla III se observa que en el análisis, realizado con elmodelo univariado, se encontró un efecto significativo del sexo, (HR = 0,789; p = 0,034),coincidente con el análisis realizado con la prueba del log-rank en el apartado Error estándare intervalo de confianza de la supervivencia (allí era p = 0,032). En general, el modelode Cox univariado, para variables categóricas, es equivalente a la prueba del log-rank y seobtiene un valor p tanto más parecido, cuanto mayor sea el tamaño muestral, aunque,primera ventaja, el modelo de Cox produce también una estimación del tamaño del efecto,el HR, que no se obtiene con el log-rank.El otro aspecto a destacar es que en el análisis multivariante, es decir, cuando se ha tenidoen cuenta también la edad y el tratamiento, el efecto del sexo ha dejado de ser significativo.La interpretación de esta diferencia es que la distinta supervivencia del injertoentre sexos, observada en el apartado Error estándar e intervalo de confianza de la supervivencia,es un resultado que está confundido por el hecho de que ambos grupos difierenen la edad y/o en el tratamiento recibido y que, cuando se controla por estas variables,el efecto desaparece.En cuanto al tratamiento, al ser una variable categórica con tres categorías, el modeloofrece el valor p, que corresponde al contraste de hipótesis en el que se comparan globalmentelos tratamientos (p = 0,001 en el modelo multivariante) y, además, los valoresp y los HR, con sus intervalos de confianza, de las comparaciones de cada tratamientocon el que se haya tomado como referencia.En el análisis mostrado en la Tabla III, se tomó el tratamiento del grupo AZA como referenciay se comparó con el tratamiento realizado en el grupo TACRO (HR = 0,404;p = 0,000) y en el grupo CSA (HR = 0,854; p = 0,183). Es decir, la supervivencia delinjerto es diferente según el tratamiento recibido (p = 0,001), el riesgo en el grupoTACRO es 40,4% inferior que en el grupo AZA (p = 0,000), mientras que los pacien-90

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAtes del grupo CSA no tienen un riesgo significativamente menor (p = 0,183). Hay querecordar, no obstante, que los tratamientos no se asignaron al azar y que estos resultadosestán, muy probablemente, sesgados por el efecto cohorte (apartadoComparación de las curvas de supervivencia).Supervivencia estimada con el modelo de CoxDadas las relaciones entre h(t) y S(t), mencionadas en el apartado Funciones de supervivenciay riesgo, el modelo de Cox también se puede escribir como:S(t) = S 0 (t) exp(β 1 X 1 +...+β K X K )Una vez que se han estimado los coeficientes del modelo y, aunque es poco usado en laliteratura médica (11), es posible también estimar la función de supervivencia basal S 0 (t) y,a partir de ella y de la expresión anterior, la función de supervivencia predicha por el modelopara un paciente con una serie especificada de valores x i . Aunque S 0 (t) es la funciónde supervivencia cuando todas las variables son 0, la estimación realizada con el modeloSupervivencia del injertoAñosFigura 7. Funciones de supervivencia para las mujeres y los hombres para el eventopérdida del injerto en la cohorte de pacientes trasplantados del hospital Ramón y Cajal,estimadas con el modelo de Cox (línea gruesa) y el método de Kaplan-Meier (línea fina),en ambos casos la curva superior corresponde a las mujeres. Se observa que lacoincidencia no es buena como era de esperar en este caso.91

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALde Cox se hace dado el modelo, es decir, asumiendo que el riesgo es proporcional, a partirde todos los pacientes de la muestra, no sólo de los que toman el valor 0 en todas lasvariables.La Figura 7 muestra la estimación realizada con el modelo de Cox de las funciones de supervivenciadel injerto en la cohorte del Ramón y Cajal para hombres y mujeres, superpuestasa las funciones mostradas en la Figura 4, estimadas por el método de Kaplan-Meier, la comparación visual de ambas estimaciones o, dicho en otros términos, de la supervivenciaobservada (Kaplan-Meier) con la supervivencia predicha por el modelo, es unade las maneras de evaluar lo apropiado de la asunción de proporcionalidad del riesgo (12).En este caso, las curvas no muestran una buena coincidencia; en el apartado Error estándare intervalo de confianza de la supervivencia, ya se había señalado que las curvas deKaplan-Meieir de ambos sexos eran iguales en los primeros tres años, para irse separandodespués. Por lo tanto, es claro que no se cumple la asunción de riesgo proporcional.Modelo de Cox estratificadoUna característica única que presenta el modelo de Cox con respecto a otros modelosde regresión, es la capacidad para ajustar, a través de la estratificación, por factores queno están incluidos en el modelo. Ello es útil para incluir variables categóricas con muchascategorías, que sería difícil incluir de otra manera, por ejemplo para ajustar por centroen los ensayos clínicos multicéntricos (12) o para incluir variables que no satisfaganla asunción de riesgo proporcional.La idea es permitir que la función de riesgo basal varíe entre los estratos. Si hay b estratos,indexados por el subíndice j, el modelo queda en cada uno:h j (t) = h 0,j (t)e β 1X 1 +...+ β k X kEl modelo no asume ninguna relación entre las formas de las curvas de los diferentesestratos, pero sí obliga a compartir los mismos coeficientes. Por ejemplo, un modelopara la pérdida del injerto, que incluya la edad en el modelo y esté estratificado por sexo,producirá un coeficiente para la edad ajustado por sexo (un coeficiente “promediado”para ambos sexos), sin necesitar la asunción de riesgo proporcional para sexo, aunqueno produciría un coeficiente para el sexo. La estratificación también se puede hacercombinando varias variables, por ejemplo, se podría ajustar un modelo para el tratamiento,creando estratos combinados para la edad y el sexo.Objetivos de la utilización de los modelos de CoxLos modelos de regresión se pueden usar con tres objetivos diferentes:1. Objetivo estimativo: si el interés del investigador se centra en estimar la relación de92

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAuna variable con la supervivencia. Ejemplos de estudios con este objetivo son losensayos clínicos en los que se pretende estudiar el efecto del tratamiento sobre lasupervivencia, o los estudios observacionales para evaluar el valor pronóstico de uncierto marcador. En ambos casos, las demás variables están en el modelo para evitarsu posible efecto perturbador (6,13).2. Objetivo predictivo: si el objetivo es predecir lo mejor posible la supervivencia usandoun conjunto de variables independientes. Se desea seleccionar una serie de factoresque permitan predecir la supervivencia de los pacientes. El resultado de unmodelo predictivo es el modelo mismo, mientras que en un modelo estimativo elresultado es la estimación del efecto de la variable de interés, es decir el HR. El objetivoestimativo es el más frecuente en la investigación etiológica, en la que se tratade encontrar factores determinantes de una enfermedad o un proceso.3. Hay un tercer objetivo mixto, de naturaleza más exploratoria, en el que se pretendeidentificar factores de potencial importancia pronóstica para posteriores investigaciones(13).Confusión e interacciónSon los dos efectos perturbadores que, en los modelos estimativos, pueden tener unasvariables en la asociación entre otras. Existe confusión cuando la relación entre la variableen estudio y la supervivencia difiere según se considere o no otra variable. A esta últimavariable se le denomina variable de confusión para la asociación. Existe interaccióncuando la relación entre la variable y la supervivencia varía según los diferentes nivelesde otra variable. Aunque en una primera lectura pueden parecer similares, conviene distinguirclaramente entre ambos fenómenos, siendo los modelos de gran ayuda para ello.El modelo más sencillo para estudiar la asociación entre la supervivencia y otra variableX 1 es:h(t)In [ ] = β 1 Xh 10 (t)X 2 es una variable de confusión para esta asociación, si el modelo:h(t)In [ ] = β 1 X 1 + β 2 Xh 20 (t)produce una estimación diferente de β 1 . Obviamente, esta definición se puede ampliara un conjunto de variables.Contrastar la existencia de confusión requiere, por lo tanto, comparar los coeficientesde regresión de modelos diferentes y, si hay diferencia, existe la confusión, en cuyo casola mejor estimación es la ajustada. Para dicha comparación no se precisa realizar uncontraste de hipótesis estadístico. Será el investigador quien establezca el criterio para93

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALdecidir cuándo hay diferencia, siendo lo habitual considerar que existe confusión cuandola exponencial del coeficiente (el HR) cambia en más del 10%. Por ejemplo, si el análisismostrado en la Tabla III tuviera como objetivo estimar el efecto de los tratamientos,se encontraría que la edad y el sexo conjuntamente no son variables de confusión,puesto que los HR estimados en el modelo simple, 0,386 y 0,823 para tacrolimus yCSA, respectivamente, no son muy diferentes de 0,404 y 0,854, estimados en el modeloque contiene también las variables edad y sexo.El modelo más sencillo que hace explícita la interacción entre dos variables X 1 y X 2 es:h(t)In [ ] = β 1 X 1 + β 2 X 2 + β 3 X 1 Xh 20 (t)Es fácil ver (6) que en este modelo, el cambio en In [h(t)/h 0 (t)] por una unidad de cambioen X 1 manteniendo fijo X 2 es β 1 +β 3 X 2 o, dicho de otro modo, el HR por una unidad decambio en X 1 manteniendo fijo X 2 es:e β 1+β 3 x 2= e β 1(e β 3) x 2Es decir, el HR es diferente para cada valor de X 2 .Contrastar la existencia de interacción entre X 1 y X 2 es contrastar si el coeficiente β 3 es cero(no hay interacción), o distinto de cero (existe interacción). En caso de que exista interacción,los exponenciales de los coeficientes β 1 y β 2 por sí solos no significan nada y la asociaciónde las variables X 1 y X 2 con la supervivencia está cuantificada por la expresión anterior.Obviamente, primero debe contrastarse la interacción y después, en caso de que no exista,la confusión.Estrategias de modelizaciónDebido a los objetivos distintos de los modelos de regresión es difícil establecer una estrategiageneral para encontrar el mejor modelo, es más, el mejor modelo significa cosasdistintas con cada objetivo.En un análisis predictivo el mejor modelo es el que produce predicciones más fiables,es decir, más parecidas a la realidad, para una nueva observación, mientras que en unanálisis estimativo el mejor modelo es el que produce estimaciones más precisas, esdecir, con un intervalo de confianza más estrecho, del efecto de la variable de interés.En ambos casos, se prefiere el modelo más sencillo posible (a este modo de seleccionarmodelos se le denomina parsimonia), de modo que, en un análisis estimativo, sepuede excluir del modelo una variable que tenga un coeficiente significativamente dis-94

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAtinto de cero y que su contribución a la predicción de la variable dependiente sea importanteporque no sea variable de confusión para la variable de interés (el coeficiente dedicha variable no cambia); en un análisis predictivo esa variable no se excluiría.Sin embargo, hay una serie de pasos que deben realizarse siempre (6):1. Especificación del modelo máximo: establecer todas las variables que van a ser consideradas.El número máximo que se puede considerar (modelo saturado) son n -1variables, siendo n el número de observaciones, pero en general, el modelo máximodeber tener menos variables que el modelo saturado para evitar sesgos e inestabilidadesen la estimación de los coeficientes. Un criterio habitual es incluir, como máximo,una variable cada diez eventos (14). El criterio para decidir qué variables formanel modelo máximo lo establece el investigador.2. Especificación de un criterio de comparación de modelos y definición de una estrategiapara realizarla. Debe establecerse cómo y con qué se comparan los modelos.El estadístico más frecuentemente usado para comparar modelos es el logaritmodel cociente de verosimilitudes (6) (log-likelihood ratio) y, aunque los paquetes estadísticossuelen implementar estrategias automáticas, como la paso a paso (stepwise),es altamente recomendado realizar estrategias dirigidas por los objetivos delestudio y los conocimientos previos (6, 13, 15).3. Evaluación de la idoneidad del modelo. Un modelo es adecuado si representa la supervivenciade los pacientes en los datos de un modo aceptable. Si por ejemplo, ungrupo de pacientes tiene mal pronóstico, un modelo idóneo debería predecir queeste grupo tenga ese resultado (13). Básicamente hay tres aspectos a evaluar en loque se conoce como diagnósticos de la regresión y que son: bondad del ajuste,evaluación de las asunciones y evaluación de la validez del modelo.Diagnósticos de la regresiónSe conocen como diagnósticos de la regresión una serie de técnicas para verificar elcomportamiento de los modelos y que incluyen la evaluación de las asunciones, de labondad del ajuste y de la validez del modelo.Evaluación de las asuncionesLa única asunción del modelo es la del riesgo proporcional, que se puede evaluar gráficao estadísticamente. En el apartado Supervivencia estimada con el modelo de Cox, ya sevio una manera gráfica de evaluarla válida para variables categóricas, consistente encomparar visualmente las funciones de supervivencia predichas por el modelo con lasobservadas (estimadas por el método de Kaplan-Meier).Otra forma usada más frecuentemente, es la representación, contra el tiempo, de loslogaritmos de las funciones de riesgo, h(t) o H(t) (generalmente, se prefiere H(t) debido95

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALH(t) (escala logarítmica)H(t) (escala logarítmica)AñosAños (escala logarítmica)Figura 8. Gráficas del logaritmo de la función de riesgo acumulada para hombres (arriba)y mujeres, para el evento pérdida del injerto. A la izquierda, contra el tiempo enaños y a la derecha, contra el logaritmo del tiempo. En ambas, se observa la falta deparalelismo que indica que no se cumple la asunción de riesgo proporcional.a las inestabilidades que presenta la estimación de h(t) (13)) para los distintos valores dela variable. Si los riesgos son proporcionales, estas gráficas son paralelas. Con frecuencia,las gráficas del logaritmo del riesgo suelen ser de tipo exponencial, y no es fácilcomprobar visualmente el paralelismo. En este caso, se puede presentar el logaritmodel riesgo contra el logaritmo del tiempo, que también deben ser paralelas si se cumplela asunción de riesgo proporcional.En la Figura 8 se muestran estas gráficas para la pérdida del injerto en relación con la variablesexo. En ambas, se observa la falta de paralelismo que indica la falta de proporcionalidaddel riesgo. Un problema con estas evaluaciones gráficas es decidir cuándolas líneas dejan de ser paralelas, decisión que siempre tiene un componente subjetivo.Hay una recomendación general (7), debido a la robustez del método, de usar una estrategiaconservadora y de asumir la proporcionalidad, a menos que haya una fuerte impresiónde falta de paralelismo.Otras pruebas gráficas son las incluidas en el denominado análisis de residuos. Los residuosson diferencias entre “cantidades” observadas y predichas por el modelo. Hay variosresiduos propuestos, aunque algunos de ellos son difíciles de interpretar debido a las censuras(13). En general, si se cumple la asunción, las gráficas de los residuos presentan unadistribución dentro de una banda horizontal. Entre los varios descritos, el SPSS calcula tres:1. Residuos parciales, o de Schoenfeld: se calculan uno por variable en el modelo, sólose usan los eventos y su representación gráfica es contra el tiempo en el eje X.96

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAResiduos parciales para EDADResiduos martingalaAñosEdadFigura 9. Residuos parciales para la edad, representados en función del tiempo (izquierda)y martingala, representados en función de la edad (derecha) para el modelomultivariante de la tabla 2.3. Si la asunción de riesgo proporcional se cumpliera, deberíandistribuirse en una banda horizontal, que razonablemente se cumple.2. Residuos de Cox-Snell: consiste en representar H(t) contra cada variable o contra elpredictor lineal.3. Martingala (corrección del anterior: 1-H(t) para eventos y –H(t) para pérdidas). EnSPSS, se puede construir sólo mediante el uso de sintaxis.En la Figura 9 se presentan los residuos parciales y martingala para la variable edad en elmodelo multivariante de la Tabla III. Se observa una distribución razonablemente horizontal.Una evaluación estadística, que puede usarse tanto para variables categóricas comocontinuas, consiste en incluir en el modelo una variable de interacción con el tiempo. Siesta variable fuera significativa, indicaría que el riesgo varía con el tiempo y, por lo tanto,no se cumple la asunción. Si así fuera, podría dejarse esta variable en el modelo, aunquese complica su interpretación: los HR son distintos para cada tiempo. Hay que recordartambién que, en caso de que no se cumpla la asunción de riesgo proporcional,puede usarse la variable como criterio de estratificación.Tanto esta prueba estadística como las gráficas permiten evaluar cada variable por separado,o cada variable dadas las otras.Bondad del ajusteHay varios métodos que evalúan globalmente lo bien que ajustan los datos al modelo.Uno muy general de todos los modelos de regresión que, como el de Cox, estiman97

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALlos coeficientes por el método de máxima verosimilitud (6), consiste en calcular unestadístico, el logaritmo del cociente de la verosimilitud del modelo estimado y de losdatos sin modelo, y que en la hipótesis nula de que los datos no se ajusten al modelo,se distribuye como una χ 2 con k grados de libertad (siendo k el número de variablesen el modelo).Otra prueba, sugerida por Hosmer y Lemeshow (3), consiste en crear un índice pronósticoa partir del modelo: IP = β 1 X 1 +...+ β k X k , calcularlo para cada paciente y, después,dividir la muestra en n-ciles. Los grupos así creados se introducen en el modelo comovariable categórica. Si el modelo mejorara significativamente, en términos del logaritmodel cociente de la verosimilitud, indicaría que la bondad de ajuste es mala.Validez del modeloEl último aspecto a evaluar en un modelo es su validez o fiabilidad, es decir, ¿se comportaigual en otras muestras extraídas de la misma población (reproducibilidad) y/o deotras similares (transportabilidad)? (16).El modo más completo de evaluarlo será repetir el estudio con otra muestra y compararlos resultados (validación externa). Otra aproximación similar es partir aleatoriamentela muestra inicial en dos grupos: un grupo de trabajo con el que se desarrollael modelo y un grupo de validación, con el que se hace la validación o, usadocada vez con más frecuencia, con técnicas de re-muestreo como jackknife y bootstrap(12).La evaluación se hace de modo distinto en modelos estimativos que en los predictivos.En modelos estimativos, simplemente se ajusta el modelo en el grupo de trabajo,luego se hace la estimación del efecto en el de validación y se comparan.En los modelos predictivos la validación es un poco más compleja (16, 17). Tiene doscomponentes, calibración que es el grado en que la supervivencia predicha coincidecon la observada, y puede evaluarse comparando la supervivencia predicha por elmodelo en el grupo de validación con la estimada en el mismo grupo por Kaplan-Meieir, y discriminación, grado en que el modelo distingue entre individuos de alto ybajo riesgo. La calibración puede cuantificarse también con el coeficiente de reducción(shrinkage) (18), que es el coeficiente β del modelo ajustado en el grupo de validación,usando como única variable el índice pronóstico IP = β 1 X 1 +...+ β k X k , calculadocon los coeficientes estimados en el grupo de trabajo, y la discriminación con elcoeficiente de correlación de Nagelkerke (R 2 N), que es un número entre 0,para unmodelo sin capacidad predictiva, y 1 para un modelo con predicción perfecta, construidoa partir del logaritmo del cociente de la verosimilitud del modelo estimado yde los datos sin modelo (12).98

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA CON EL SPSSEl SPSS ofrece en la opción Supervivencia del menú Analizar las subopciones de: Kaplan-Meier, Tablas de mortalidad (método actuarial) y Regresión de Cox.Método de Kaplan-MeierLa ventana de diálogo se muestra en la Figura 10. Tras seleccionar la variable que representael tiempo y la variable que representa si el paciente ha presentado o no el evento(casilla Estado), debemos definir los códigos para esta variable mediante el botónDefinir evento. El cuadro de diálogo que aparece, tras pulsar este botón, es el que se representaen la Figura 11. Supongamos, por ejemplo, un análisis de supervivencia en elque se distinguen distintas causas de muerte, la variable muerte podría tomar los valores0 = pérdida, 1 = muerte por la enfermedad, 2 = muerte por otras causas. Si deseamosanalizar sólo la mortalidad debida a la enfermedad, en la definición de evento seutilizaría la opción de Valor único con el valor 1. Si el análisis se orientase hacia la mortalidadtotal, en el cuadro de diálogo definiríamos una Lista de valores con los valores 1 y2 o, equivalentemente, el rango comprendido entre 1 y 2.En las opciones que se muestran en la parte derecha de la Figura 10, se observa que sepueden seleccionar distintos estadísticos y gráficos. Lo habitual es seleccionar Tablas desupervivencia, que producen una tabla similar a la que aparece en la Tabla II, y Mediana.Hay que tener en cuenta que, cuando existen eventos en muchos tiempos distintos, lastablas de supervivencia son demasiado largas y no se muestran completamente en losresultados. Debemos actuar en el visor de resultados con el ratón para ampliar la zona devisualización. Es útil también activar la casilla de Supervivencia en Gráficos. La funcióndenominada Impacto en este cuadro es H(t), es decir, la función de riesgo acumulada.Para contrastar si la supervivencia es distinta, según alguna variable cualitativa (porejemplo, según la presencia o no de un factor pronóstico), se debe introducir en la casillaFactor dicha variable (Figura 10) y después seleccionar el estadístico para el contraste(el más habitual es la prueba log-rank), y decidir la estrategia con la que se compararánlos distintos niveles de la variable introducida en la casilla Factor. A estas opciones(Figura 12) se accede mediante el botón Comparar factor.Intervalos de confianza para la funciónde supervivenciaEl SPSS no presenta directamente los intervalos de confianza para la función de supervivencia.Sin embargo, se puede obtener siguiendo los siguientes pasos:1. Mediante el botón Guardar se pueden guardar, en dos nuevas columnas del archivode datos, los valores de la función de supervivencia para los distintos tiempos don-99

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 10. Pantalla inicial (izquierda) y de selección de opciones (derecha) para el análisisde supervivencia por el método de Kaplan-Meier.Figura 11. Pantalla de diálogo del botón Definir evento del método de Kaplan-Meier.100

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAFigura 12. Pantalla de diálogo del botón Comparar factor del método de Kaplan-Meier.de se producen eventos, junto a su error estándar (Figura 13). Con esta operación,en el archivo de datos, se han creado dos variables nuevas: sur_1 y se_1, que serefieren a la función de supervivencia y a su error estándar, respectivamente. Si estaoperación se repitiera de nuevo, los subíndices para las nuevas variables se iríanincrementando (sur_2 y se_2).2. Se construyen los límites superior e inferior de los intervalos de confianza para lasupervivencia mediante la fórmula mostrada en el apartado Método de KaplanMeier, es decir, para el 95% de confianza: sur_1 ± 1,96 x se_1. Esta operación serealiza en dos pasos, uno para el límite superior (sur_1 + 1,96 x se_1) y otra para ellímite inferior (sur_1 – 1,96 x se_1) mediante la opción Calcular variable del menúTransformar (Figura 14).3. Para crear la gráfica de supervivencia, incluyendo los intervalos de confianza reciéncalculados, lo primero que se debe realizar es una ordenación de los casos en el archivode datos de acuerdo a la variable tiempo. Hay que recordar que, para estaoperación, se debe acceder al menú Datos y, posteriormente, seleccionar la opciónOrdenar casos.4. Tras esta ordenación se crea la gráfica utilizando la opción Dispersión del menúprincipal de Gráficos. De entre las opciones posibles para estos diagramas de dispersiónhay que seleccionar la opción Superpuestos, pues se va a representar, enlos mismos ejes, la función de supervivencia y los dos límites del intervalo de confianza.101

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 13. Pantalla de diálogo del botón Guardar del método de Kaplan-Meier.Figura 14. Pantalla de diálogo de la opción Calcular variable dentro del menúTransformar. Con ella se crean los límites superior e inferior del intervalo de confianza dela función de supervivencia.102

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAFigura 15. Pantalla de diálogo de la opción Diagrama de dispersión superpuesto.5. Hay que tener presente que todas las variables se representarán en función deltiempo, de forma que se seleccionarán parejas de la lista de variables, pulsandoambas con el ratón y, cuando la pareja esté seleccionada, se pasarán a la lista depares Y-X, pulsando la flecha correspondiente. Comprobar que el orden de las variableses Y-X. De no ser así, se puede intercambiar el par con el botón correspondiente(Figura 15).6. Para darle el aspecto final deseado se debe acceder al editor de gráficos (doble clicdel ratón) y en él, seleccionar la opción Formato y configurar dicha ventana tal comose muestra en la Figura 16. Es decir, activar las opciones Interpolación yEscalón a la derecha y desactivar la opción Mostrar marcadores.Método actuarialUna situación especial ocurre cuando los datos están recogidos de forma que se refierena observaciones agrupadas en intervalos temporales o cuando el número de observacioneses elevado y se nos presenta la necesidad de dividir el tiempo de observaciónen intervalos. Para esta situación, el método estadístico adecuado es el denominadométodo actuarial. El SPSS incluye este método de análisis bajo la opción Tablas de mortalidaddel menú Supervivencia. El cuadro de diálogo es similar al de Kaplan-Meier, exceptoque se debe introducir la anchura de los intervalos en los que se va a dividir eltiempo (Figura 17).103

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 16. Pantalla para dar el formato final al intervalo de confianza de la función desupervivencia.Figura 17. Pantalla de diálogo para el método actuarial.104

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAFigura 18. Pantalla de diálogo para la regresión de Cox.Regresión de CoxEl cuadro de diálogo para la realización de este análisis (Figura 18) es similar al del análisisde Kaplan-Meier. La diferencia fundamental estriba en que ahora se pueden introducirvarios factores (cualitativos o no) en el apartado de covariables, cuando en Kaplan-Meier sólo era posible introducir un factor cualitativo. Se pueden crear términos deinteracción entre factores, utilizando el botón Producto (con la etiqueta >a*b>), trasmarcar un conjunto con dos o más variables de la lista correspondiente.Los resultados de este análisis se muestran en la Figura 19. En la parte superior se observanlas pruebas de bondad de ajuste y en la inferior los resultados de las estimacionesde los coeficientes del modelo, la última columna muestra el HR para cada variableindependiente bajo la denominación Exp(B). De forma sencilla, se puede completar esteúltimo resultado, solicitando en las Opciones que muestre los intervalos de confianzapara esos HR (IC para Exp(B)).Para analizar una variable categórica de más de dos niveles se debe utilizar el botónCategórica, y aparecerá el cuadro de diálogo de la Figura 20. La opción más fácilmenteinterpretable es utilizar el esquema de contraste denominado Indicador, seleccionandoqué nivel de esa variable es el que actuará como referencia. Se puede elegir entre el pri-105

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 19. Resultados de la regresión de Cox. Arriba prueba del logaritmo de cocientesde verosimilitudes para contrastar la bondad del ajuste y abajo, coeficientes, con suserrores estándar, pruebas de significación para el contraste de que sean son cero yriesgo relativo (Exp(B)).mer y el último nivel. Es importante notar que se debe pulsar siempre el botón Cambiarpara que la selección realizada tenga efecto.Para obtener los gráficos de la Figura 8, para evaluar la asunción de riesgos proporcionalesde una variable categórica, se introduce la variable elegida en la casilla Estrato, y sepide el gráfico Log menos log, desde el cuadro de diálogo correspondiente, al botónGráficos (Figura 21).Para realizar el análisis de residuos, se pulsa el botón Guardar y se seleccionan las opcionesmarcadas en la Figura 22. Las nuevas variables guardadas en el archivo se utilizaránpara realizar las representaciones gráficas. La función de impacto (residuos deCox-Snell), guardada con el nombre de haz_1, debe representarse frente a cada variable,o al resultado del predictor lineal, guardado con el nombre de xbe_1. Los residuosparciales se representan frente a la variable tiempo. Se pueden construir los residuosmartingala, ejecutando la siguiente lista de comandos en el Editor de sintaxis (funcionaen los supuestos de que en la variable haz_1 estén guardados los residuos de Cox-Snell, la variable injerto sea la variable de Estado, y que el valor 0 corresponda al evento.Los residuos martingala se guardan en la variable martinga):106

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAFigura 20. Cuadro de diálogo para analizar variables categóricas en el modelo de Cox.Figura 21. Cuadro de diálogo para construir los gráficos del logaritmo de la función deriesgo acumulada (recuérdese que H(t) = -Ln (S(t)), por eso en el cuadro hay que marcarLog menos log).107

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 22. Cuadro de diálogo para guardar los residuos y el predictor lineal.DO IF (injerto = 0).COMPUTE martinga = 1 -haz_1.ELSE.COMPUTE martinga = -haz_1.END IF.EXECUTE.FACTORES QUE INFLUYEN EN LOS RESULTADOSDE LAS CURVAS DE SUPERVIVENCIA:CONSIDERACIÓN ESPECÍFICA PARA LASPOBLACIONES EN TRATAMIENTO SUSTITUTIVODE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA(DIÁLISIS Y TRASPLANTE RENAL)Selección de la muestra a estudiar. Influenciade la cohorte sobre los estudios de supervivenciaUno de los elementos básicos para interpretar los estudios de supervivencia es el análisisde los criterios utilizados para la selección de la cohorte, dependiendo estos de losobjetivos que se quieran obtener.108

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAHemos visto previamente que un estudio ideal de cohorte, consta de una muestra biendefinida de individuos representativos de la población en estudio. Sin embargo, las poblacionesde enfermos son heterogéneas, es decir, están compuestas por individuos dedistintas edades, sexo, raza y grados de comorbilidad, factores diversos que condicionanel pronóstico. Por tanto, existe una cierta contradicción entre que una cohorte seahomogénea y, al tiempo, que sea representativa de la población de enfermos de la queprocede (19).Esta complejidad es especialmente cierta en las poblaciones que se encuentran entratamiento substitutivo por insuficiencia renal terminal, compuestas por individuosportadores de variados factores pronósticos (edad, etiología, presencia de nefropatíadiabética, comorbilidad, etc.), tratados secuencialmente con distintas formas de tratamiento(hemodiálisis, diálisis peritoneal, trasplante renal, etc.), durante tiempos diferentes(20-24).La forma de enfrentar este problema de la heterogeneidad constitutiva de las poblaciones,depende de los objetivos que pretendamos con el estudio de supervivencia:• Si lo que queremos es analizar causalidad, por ejemplo si un determinado fármacomejora la supervivencia, debemos seleccionar desde la población general, individuosque constituyan grupos homogéneos y muy semejantes entre sí, aunque lacohorte resultante tenga diferencias notables con la población diana.Este tipo homogéneo de cohorte sólo puede conseguirse en estudios prospectivosen los que el inicio del estudio, la selección de la población en riesgo y la clasificaciónde los individuos, según su nivel de exposición al factor pronóstico, se hacepreviamente a que se produzca el resultado de interés, que aparecerá en el futuro.Es la estrategia que se utiliza cuando se diseña un ensayo clínico con el que queremosestudiar la influencia de una terapéutica sobre la producción de los eventos deinterés (muerte, complicaciones, rechazo etc.) comparándola con otra(s) y/o con unplacebo.Para minimizar la presencia de sesgos es fundamental que el diseño consiga, enlos distintos grupos, muestras de población muy parecidas entre sí, lo que se realizaextremando los criterios de inclusión-exclusión y utilizando las técnicas de aleatorización.Por otra parte, debe asegurarse que, salvo el tratamiento en evaluación,los grupos sean tratados de igual modo, para lo que se usan las técnicas de enmascaramientoo de ciego. Cuanto más estrictos y mejor definidos sean estos procesos,más homogéneas serán las cohortes estudiadas y menor la probabilidad deque ocurran sesgos.Sin embargo, aunque la aleatorización rigurosa hace muy probable la semejanzade los grupos, con relación a las variables de confusión, ésta no la garantiza. Unejemplo de esta situación se produjo en el estudio internacional del tratamiento delas glomerulonefritis en la infancia, que investigaba el tratamiento con prednisona109

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALen la glomerulonefritis membranoproliferativa, utilizando técnicas impecables dealeatorización y de ciego. Sin embargo, y a pesar del rigor utilizado, los grupos diferíanen una variable tan importante como era el tiempo entre el diagnóstico y elcomienzo del tratamiento, haciendo dudoso el significado de los resultados ulteriores(25).Por tanto, en todo estudio que investigue causalidad mediante la comparación desupervivencias, la asunción de la igualdad entre grupos debe ser comprobada y, sies necesario, ajustada por distintas variables para un análisis riguroso. Por tanto,éste debe ser uno de los puntos de interés crítico cuando nos enfrentemos a la lecturade un artículo de este tipo.• Si el objetivo del análisis es, precisamente, el estudio de esa población, por ejemplo,cuando pretendemos establecer el pronóstico de un enfermo concreto o analizar lainfluencia de factores pronósticos en la aparición del evento de interés o estudiaruna o varias series para realizar controles de calidad, o para determinar la influenciade determinados factores sobre los resultados.En estos casos, no nos sirve la estrategia de comparar cohortes muy homogéneas(y muy distintas a la población diana), que han sido obtenidas aplicando estrictoscriterios de selección, sino que tendremos que diseñar estudios (prospectivoso retrospectivos), utilizando series de enfermos o analizando la informaciónobtenida por medio de registros de enfermedades.A pesar de sus muchos inconvenientes, la utilización de estos procedimientos(series y registros) representa, con frecuencia, la única forma de analizaraspectos de las enfermedades crónicas que se dan en poblaciones complejasy que requieren mucho tiempo desde el comienzo de la enfermedad hastala producción de los eventos. En estos estudios, lo que interesa es objetivarlas variables que, de una forma independiente, inciden en la produccióndel evento.En ambos casos, cuando lo que se pretende es comparar los resultados de dos estudiosdistintos, se debe comprobar que el tipo de pacientes incluidos sean comparables(al presentar un similar espectro de factores pronósticos), o comparar subgruposportadores de una determinada variable pronóstica o utilizar técnicas de estandarizaciónde los grupos que los homogenicen por estas variables.Cuando analicemos una curva de supervivencia, debemos tener en cuenta estoselementos para desentrañar su significado. Por ejemplo, la gráfica de supervivenciade enfermos trasplantados renales, que se muestra en las Figuras 2 y 3, no tiene ensí misma mucho sentido, al representar el resultado de una cohorte histórica que haexperimentado diversos cambios en la estrategia terapéutica y en el criterio de inclusiónde enfermos para trasplante a largo plazo. Esta curva es difícil de compararcon la obtenida en otra cohorte en la que no se hayan seguido exactamente losmismos criterios.110

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAPara mejorar su comparabilidad, debería segmentarse en periodos temporales, por gruposterapéuticos, estratificada por los factores pronósticos más significativos, etc., ymostrarse después de realizar ajustes por los principales factores pronósticos.Por otra parte, es necesario analizar, simultáneamente, la supervivencia del enfermo ydel injerto tanto a corto como a largo plazo. Hay centros con muy buena supervivenciadel injerto y mala del enfermo, y viceversa, por ejemplo, en relación con la estrategia inmunosupresora(26-29).Por tanto, interesa mejorar la comparabilidad de las cohortes en estudio y detectar laproducción de sesgos. A continuación, resumimos algunas de las fuentes más importantesen la producción de estos sesgos y algunas de las soluciones metodológicas quehan sido propuestas.Fuentes en la producción de sesgosy soluciones metodológicasRecogida de datos en estudios retrospectivos y en los registrosUna fuente de sesgos en los estudios de investigación clínica se refiere a los problemasoriginados por la recogida de datos.Las cohortes retrospectivas o históricas están especialmente expuestas a este problema.En ellas, la presencia del factor pronóstico y el resultado de interés se han producidoen el pasado, limitándose el momento actual al análisis del mismo. Están sujetas anumerosos sesgos por la recogida retrospectiva de los datos y por la dificultad que presentanal estudiar las variables de confusión.Los registros están también sujetos a numerosos problemas en la recogida y transmisiónde datos que pueden producir sesgos. Por ejemplo, sesgos por predominio de comunicaciónde la información por centros con “buenos resultados” (los que obtienenmalos resultados tienen menos interés en hacerlo), retraso en comunicar el eventomuerte, predominio en el registro de casos de un centro con un determinado perfil quesesga los resultados de toda la cohorte, duplicidades, etc.Por tanto, los estudios efectuados por estos procedimientos deberían objetivar siempre,la metodología seguida para tratar de minimizar este tipo de sesgos (protocolo derecogida de datos, índice de no respuestas, características de los centros, realización ono de controles externos, etc.) y sus resultados serán tanto más fiables (robustos) cuantomejor demuestren el rigor y la fiabilidad en el proceso de recogida de datos y su validacióny la ausencia de efecto centro que produzca sesgos sobre los resultados de lacohorte en su conjunto.111

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEfecto cohorteYa ha sido comentado que el análisis de supervivencia presupone que el pronóstico delos individuos que componen la cohorte, permanece inalterado con el tiempo y que lafalta de cumplimiento de esta premisa es una fuente de sesgos que se conoce comoefecto cohorte.Esto sucede, por ejemplo, por cambio de la terapéutica utilizada a lo largo del tiempo,como sucede en la serie histórica de trasplantados renales que ilustra este trabajo. Portanto, no es correcto informar a un paciente que se trasplante en el año 2004 del pronósticode esta intervención terapéutica, utilizando una serie histórica que se inició 20años antes.Se ha demostrado que existe una clara mejoría de la supervivencia del injerto renal conel tiempo (26), que se relaciona con el progreso de la terapéutica inmunosupresora,aunque posiblemente influyen otros factores que pueden agruparse como efectoaprendizaje: la mejoría con el tiempo de los resultados producidos, en un mismo centro,o recogidos en archivos multicéntricos no pueden explicarse solamente sobre la basede cambios técnicos, sino por una mejor utilización de los mismos a nivel local.Por otra parte, la explotación de datos de registros de enfermos renales, muestra unaimportante heterogeneidad de resultados de supervivencia entre centros tanto para diálisis,como para trasplante renal (27-29). Estas diferencias se deben, no sólo a una distintacomposición de las cohortes (edad, comorbilidad), variada utilización de la terapéuticao a alternativas técnicas, sino también, a la presencia de una serie sutil de circunstanciasque pueden diferenciar a un centro de otro (efecto centro), sin que necesariamenteafecten a las variables brutas que definen a la población en riesgo (por ejemplo,la selección cuidadosa de la pareja donante-receptor en los trasplantes, la situación clínicabasal en variables no medidas como las nutricionales, factores individuales de tipocultural que influyan en la adhesión al tratamiento, etc.).Guttmann (30) afirma que esto es especialmente cierto en los trasplantes renales, enlos que puede ser difícil objetivar los criterios que han sido utilizados para que los pacientesatraviesen la puerta de la elegibilidad y se incluyan en la lista de espera paratrasplante. Estas poblaciones pueden ser comparables en las variables básicas (edad,sexo, comorbilidad, etc.) pero pueden diferir en otros con influencia potencial en la supervivencia(por ejemplo, el tiempo de permanencia previa en hemodiálisis), con frecuenciano incluidos en el análisis y, a veces, simplemente no medibles.Por tanto, la cohorte incluida en un estudio de supervivencia, debe incluir una descripciónde la misma en relación a los factores pronósticos que determinan la supervivencia.Si se quieren comparar las cohortes de dos estudios diferentes, ambas deben ser112

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAsuficientemente homogéneas en su constitución o presentar los resultados de formaque la comparación sea posible.Control de la confusión en estudios no experimentalesDebido a las diferentes características en cuanto a factores pronósticos de las cohortesde los diferentes estudios, en general, las comparaciones directas entre sus supervivencias,en mayor o menor grado, estarán afectadas por el sesgo de confusión. Para controlareste sesgo, básicamente hay dos procedimientos, que tienen en común el que sólopermiten controlar la confusión provocada por características observadas, a diferencia dela aleatorización que controla por las observadas y también por las no observadas.EstratificaciónLa estratificación consiste en hacer las comparaciones en estratos homogéneos conrespecto al factor cuyo efecto de confusión se quiera eliminar. Si por ejemplo, se quisieracomparar la supervivencia de dos cohortes de trasplantados, que presentarán distintaproporción de diabéticos, un modo de eliminar la confusión provocada por la diabetes,consiste en dividir ambas cohortes en dos estratos: pacientes diabéticos y pacientes nodiabéticos, y comparar las curvas de supervivencia en cada estrato.Obviamente, para que se corrija el sesgo, se necesita que en ambas cohortes haya suficientenúmero de pacientes en todos los estratos. Si en una cohorte la inmensa mayoríade los pacientes fueran diabéticos y en la otra la inmensa mayoría no lo fueran, no habríamanera de separar el efecto de la diabetes de cualquier otra causa de diferencia en la supervivenciaentre las cohortes. Esta limitación se comparte con los otros métodos, perouna ventaja de la estratificación es que, si ocurre, el investigador lo observa inmediatamente.El principal inconveniente de la estratificación es que resulta difícil de realizarcuando se necesita ajustar por muchas variables de confusión, como suele ser el caso.Hay que tener en cuenta también, que pequeñas diferencias en muchas variables, queindividualmente no necesitarían ser ajustadas, pueden tener un efecto acumulativo importante.Por ejemplo, si en una cohorte los pacientes tuvieran ligeramente mayor edadque en la otra, hubiera una ligera mayor proporción de diabéticos y un nivel de creatininaligeramente superior, ese grupo puede tener substancialmente peor pronóstico.Si el factor que se quiere controlar, fuera una variable continua (edad, tensión arterial,nivel de creatinina, colesterol, etc.), previamente habría que categorizarla. Sin embargo,este proceder puede originar sesgos según sea el criterio utilizado y pérdida de informaciónde la variable, haciendo disminuir su significación (30-32). Para evitarlos, lacategorización debe realizarse con sensatez, eligiendo los puntos de corte sobre la basede criterios clínicos y procurando que exista un número suficiente de individuos encada categoría.113

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEste modo de comparar, estratificando la población según su situación con relación a distintasvariables, es muy utilizada en la literatura, ya que constituye una técnica de gran impactopara transmitir de forma visual la diferencia evolutiva entre dos tipos de opciones.Se han descrito distintas categorías de riesgo o índices de comorbilidad para realizaruna aproximación pronóstica individualizada de los pacientes en tratamiento sustitutivode la insuficiencia renal. Aunque en todos los índices propuestos se muestra una clararelación inversa entre morbilidad y supervivencia, también existe una importante superposiciónentre los grupos, lo que disminuye su interés práctico, de tal forma que ningunode ellos haya sido unánimemente aceptado (20-24, 33-35).EstandarizaciónCon el objetivo de mejorar la comparabilidad de los datos de supervivencia, la mayorparte de los registros de enfermos renales incluyen en su análisis técnicas de estandarizaciónde los resultados, que consisten en estimar la supervivencia para una hipotéticapoblación que sea una “mezcla” predeterminada de los diferentes estratos. Se puedehacer directamente, calculando el promedio ponderado de la supervivencia en los diferentesestratos o usando el modelo de regresión de Cox en la forma apartadoSupervivencia estimada con el modelo de Cox y aplicándola para unos valores predeterminadosde las variables especificadas para la variable seleccionada.Por ejemplo, en el registro de la EDTA-ERA, los resultados de supervivencia se presentansin ajustar, o bien, ajustados por edad, sexo y etiología (diabetes o no) de la enfermedadcausante de la insuficiencia renal.Tabla IV. Estudio de supervivencia. Registro EDTA-ERA. Variables de ajuste(modificada de ERA-EDTA Registry. www.era-edta-reg.org).Tipo supervivencia Edad Sexo Enfermedad renalTRS (pacientes) 60 años 60% varón DM-noDM 20/80Diálisis (pacientes) 60 años 60% varón DM-noDM 20/80TR cadáver (1º) (pacientes) 45 años 60% varón DM-noDM 20/80TR vivo (1º) (pacientes) 45 años 60% varón DM-noDM 20/80TR cadáver (1º) (injerto) 45 años 60% varón DM-noDM 20/80TR vivo (1º) (injerto) 45 años 60% varón DM-noDM 20/80TRS = tratamiento renal substitutivo (cualquier modalidad).En análisis de supervivencia ajustado y no ajustado, no se consideraron cuando en las celdas había menosde 30 casos.114

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIALos criterios de este ajuste del registro europeo, se muestran en la Tabla IV. Puede observarsecómo el cálculo de supervivencia, para todos los pacientes en tratamiento renalsubstitutivo (cualquier modalidad), se hace ajustando los resultados crudos, asumiendoque la cohorte estuviera formada por individuos con una edad de 60 años, compuestapor un 60% de varones y un 40% de mujeres y una proporción de pacientes diabéticos/nodiabéticos del 20/80%. Por el contrario, vemos en la misma tabla que los criteriospara realizar el ajuste son diferentes en trasplante renal (27,36,37).En el registro americano (USRDS = United States Renal Data System), los datos se presentansin ajustar y ajustados por edad, sexo, raza (blanco, negro, otro), etnia (hispano,no-hispano) y diagnóstico primario (diabetes, hipertensión, glomerulonefritis, riñón quístico,otras enfermedades de Urología, otras causas, causas desconocidas, todos) (38).En el registro australiano (39,40) se analiza la mortalidad cruda para los enfermos en tratamientosubstitutivo, diálisis o trasplante (muertes con trasplante funcionante) referidaa enfermos/año (1.000 enfermos/año) con resultados crudos, y también, se estudia lamortalidad por enfermo/año estandarizada por población. Para ello, se realiza un ajustede los valores de supervivencia en la población en tratamiento substitutivo de la IRC (demayor edad media que la población australiana), refiriéndolos a la edad de la poblaciónnacional. De esta forma, ambas tasas de mortalidad son comparables.Elementos clave a tener en cuenta en el análisisde supervivenciaComo hemos visto ya, el modelo de Cox es una técnica estadística de gran utilidad en elanálisis de supervivencia, porque permite que la variable dependiente sea evaluada conrespecto a varios factores o covariables simultáneamente y, además, ofrece estimacionessobre el tamaño del efecto de cada una de la covariables en la producción del evento.Por otra parte, permite utilizar todo tipo de variables: continuas (edad), binarias (sexo),categóricas no ordenadas (histología), categóricas ordenadas (estadios tumorales).En general, los métodos del análisis de supervivencia asumen que:1) los tiempos de supervivenciade los sujetos en estudio son independientes unos de otros; 2) el censuradode casos se realiza aleatoriamente y no es informativo con relación a la produccióndel evento; 3) además, en el modelo de Cox, los riesgos entre los grupos son proporcionales.A continuación, se discuten algunas de las causas potenciales que pueden generar problemasen la aplicación de esta metodología:1. Desgraciadamente, la asunción de proporcionalidad de los riesgos que define almodelo de Cox no siempre se cumple, y por tanto, conviene estudiarlo antes deaplicarlo, con los métodos vistos en el apartado Diagnósticos de regresión.115

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL2. Utilización de variables tiempo-dependientes. El método descrito en el apartadoModelo de riesgo proporcional o de Cox asume que las variables independientesno cambian durante el tiempo (edad al trasplante, sexo, etc.) o están medidas en elcomienzo del seguimiento. Existe una extensión del método que permite incluirtambién variables tiempo-dependientes, es decir, variables que cambian a lo largode la evolución, aunque deben utilizarse con cuidado, pues pueden dar lugar a erroresen relación con su ubicación en la cadena causal. Los más frecuentes son:A) Confundir una consecuencia con la causa: por ejemplo, si en una cohorte deenfermos con insuficiencia renal avanzada, queremos analizar las relacionesentre la función renal residual y la supervivencia. Es posible que la supervivenciasea menor en los pacientes que presentan, al comienzo del seguimiento,una función renal menor. Pero si lo que pretendemos es analizar la relación entrela evolución de la función renal y la supervivencia, el resultado puede serparadójico. Por ejemplo, si consideráramos la media de función renal en losdistintos momentos evolutivos y, dado que ésta tiende a 0, los supervivientestendrán una función renal más baja que los que han fallecido previamente, loque llevaría a la falsa conclusión de que, a menor función residual, mayor supervivencia.B) Utilización de información futura en el modelo de regresión: en síntesis, el futurono debe predecirse utilizando información futura. Pueden utilizarse las variablestiempo-dependientes siempre que no formen parte del evento quepretendemos analizar y se produzcan en un momento anterior a éste, es decir,que sean información anterior a la producción del evento (31,41).Un ejemplo ilustrativo del error, que puede cometerse por utilizar en el modelode regresión información futura, lo constituye el análisis de las relacionesentre edad y mortalidad. Típicamente, la mortalidad aumenta con la edad y es,por tanto, correcto incluir la edad de un sujeto, a su entrada en el estudio, comouna covariable del análisis de supervivencia, que puede identificar a laedad en situación basal como un factor de riesgo de mortalidad.Sin embargo, si lo que se considera es la edad media durante el estudio (porejemplo, la media entre la edad basal y en los distintos momentos en los quese analiza el evento de interés (1, 2, 5 años, etc.), esto es incorrecto, ya quese utiliza información futura. Suponer que esto se hiciera para una poblacióncuyo estudio se inicia al nacer, haciendo estas cuentas, los sujetos con mayoredad media serían obviamente los que tienen, también, mayor supervivencia.3. Colinealidad: existen problemas de colinealidad, que dan lugar a imprecisiones e inestabilidadesde los modelos (6,31), cuando algunas variables independientes estánmuy correlacionadas entre sí. Es el caso que sucede cuando una variable englobaa otras varias. Por ejemplo, si queremos analizar a los enfermos, en tratamientosustitutivo de la insuficiencia renal, del valor pronóstico de las siguientes variables:cardiopatía isquémica, claudicación intermitente, accidente cerebrovascular y arteriosclerosis.Al realizar el modelo de regresión, pueden producirse problemas de116

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAcolinealidad, ya que la variable arteriosclerosis engloba a las demás. La soluciónconsiste en retirar la variable que engloba a las demás (en este caso, la arteriosclerosis).Con ello, el modelo no pierde información (que se encuentra contenida enlas otras variables), pero éste se hace viable.En la Tabla V se resumen algunas de las reglas que debemos seguir para la utilización decovariables en los estudios de regresión.Tabla V. Reglas para la utilización de covariables predictoras en modelos deregresión.1. Seleccionar las covariables cuya relación con el evento tenga sentido clínico.2. En un modelo estimativo deben considerarse también las variables de confusión ointeracción.3. El número máximo de covariables, en el modelo, es la décima parte del número deeventos.4. Evitar que unas variables engloben a otras para que no se produzca colinealidad. Suprincipal manifestación es la inestabilidad e imprecisión de los modelos. En el casode que esto se produzca, eliminar del modelo la variable globalizadora o todas lasparciales.5. Comprobar que las variables introducidas en el modelo satisfagan la asunción deriesgo proporcional. Para ello, son muy útiles las gráficas que presenten ellogaritmo del riesgo en función del tiempo, o del logaritmo del tiempo para distintosvalores de cada una de las variables: si permanecen paralelas, o al menos si no secruzan, podemos asumir esta proporcionalidad. Para variables continuas, mejor lasgráficas de residuos.6. En caso de usar variables tiempo-dependientes, se debe estar seguro de que nosean consecuencias en lugar de causas del evento en estudio.Definición del comienzo del estudio y su influenciasobre los estudios de supervivenciaUno de los requisitos de diseño de un estudio de supervivencia es la delimitación delcomienzo del mismo (origen o tiempo 0). Esta propiedad que a primera vista parece obviao baladí, tiene sin embargo, una gran importancia en la producción de sesgos o, almenos, de resultados no comparables entre unos y otros estudios.Veamos, por ejemplo, la diferencias en el establecimiento del punto de origen para el cálculode supervivencia en distintos registros internacionales de enfermos en tratamientosubstitutivo por insuficiencia renal (TRS) (27, 36-40), que se describen en la Tabla VI.117

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla VI. Determinación del punto de origen para el cálculo de supervivencia.Registros TRS HD / DP TR Enfermo/InjertoEuropeo 1) día 1 en TRS. Modalidad (HD o DP) = 1) día 1 en TR.(EDTA-ERA) 2) día 91 en TRS En la que se encuentrepara los supervivientes. el día 90 en TRS (almenos durante 60 días).Americano 1) día 90 en TRS. Modalidad (HD o DP) = 1) día 1 en TR.(USRDS)En la que se encuentreel día 90 en TRS (almenos durante 60 días).Australiano 1) día 1 en TRS. Modalidad (HD o DP) = 1) día 1 en TR.(ANZDATA) Intención de tratar. En la que se encuentre Intencion de tratar.2) día 91 en TRS el día 90 en TRS (alpara los supervivientes. menos durante 60 días).TRS = tratamiento renal substitutivo (cualquier modalidad).HD = hemodiálisis.DP = cualquier modalidad de Diálisis Peritoneal.TR = trasplante renal.Intención de tratar = la evolución del enfermo es considerada simplemente por haber iniciado elprocedimiento.Puede observarse una diferencia clave en el cálculo de la supervivencia de los pacientesque inician tratamiento en cualquier procedimiento de TRS. El registro americano(USRDS) sitúa el origen en el día 90, para aquellos que sobreviven en esta fecha. Por elcontrario, el registro europeo (EDTA-ERA) y el australiano (ANZDATA) fijan el origen enel día 1 de entrada en la TRS.EDTA-ERA analiza cohortes constituidas por enfermos que iniciaron el tratamientoen un periodo de cinco años e incluye un primer punto de evaluación de la supervivencia,al tercer mes, para evaluar las pérdidas precoces y, a continuación, a 1, 2 y 5años. En el USRDS, la cohorte se constituye por años de inicio en el tratamiento,analizando supervivencia a 1, 2, 5 y 10 años. El registro australiano, al igual que el dela EDTA, considera el origen el día 1, aunque para poder realizar análisis comparativoscon el USRDS, realiza otro análisis de supervivencia para aquellos enfermos quepermanezcan vivos el día 91 con origen del estudio en este mismo día (tiempo 0). Entodos los registros, el punto de origen para trasplante renal es el día en el que se implantael injerto.A la vista de estos datos, podemos concluir que los resultados globales en TRS del registroamericano son difíciles de comparar con los europeos, aunque todo indica que118

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAinferiores a estos en supervivencia de los pacientes en TRS. Por ejemplo, la mortalidadglobal a los 90 días (ajustada por sexo, edad y diagnóstico) reflejada en el registro europeopara la cohorte, que comienza tratamiento substitutivo de la insuficiencia renalentre los años 1992 y 1996, es ligeramente inferior al 5%. Y en el análisis que toma comoorigen el día 91 (y que por tanto, sería comparable a la del USRDS), la supervivenciaes del 87,1% al año (IC 95%: 86,8-87,5); del 76,1% a los dos años (75,7-76,6) y del50% a los cinco años (49,4-50,6). En el registro americano, la supervivencia oscila en elprimer año entre el 79%, en los que comienzan en 1992, y el 80,6% en los que comenzaronen 1996; la supervivencia a los dos años oscila entre el 64,6% y el 66,9%; ya los cinco años entre el 37,6% y el 39,7%. Estas importantes diferencias, probablementese deben más a la existencia de diferentes criterios de inclusión de enfermosen programa de diálisis, es decir, a la constitución de la cohorte, que a diferencias en lacalidad del tratamiento.En cualquier caso y, sea cual sea la causa, lo que quiero destacar es que analizar el criterio,con el que se fija el punto 0 de un estudio de supervivencia, es fundamental paracomprender los resultados del mismo.Un matiz de mucho interés es el que refleja, de una forma expresa, el registro australiano:que la inclusión de los pacientes en el punto 0 se haga por intención de tratar.En el mundo nefrológico es, en el trasplante renal, donde es más evidente la importanciade considerar o no este punto en el estudio de supervivencia. Esto sucedeporque hay grupos que no incluyen, en el análisis, aquellos casos en los que el injertoes retirado durante el acto quirúrgico, por cualquier circunstancia (problema técnico)e incluso, aquellos que han superado el acto quirúrgico, pero en los que el injertonunca llega a funcionar. El argumento es que “estos enfermos, en realidad, no hansido trasplantados, el tejido renal nuevo no ha sido implantado o éste no ha llegado afuncionar”.Probablemente, esta práctica sea válida si se quieren analizar determinados aspectos,por ejemplo, la influencia de variables inmunológicas sobre la supervivencia del injerto,pero es incorrecta si lo que estudiamos es la supervivencia global del injerto en una serieen la que también deben incluirse las pérdidas durante la cirugía.Hoy, la mayoría de los metodólogos piensan que, para la correcta evaluación de cualquieralternativa terapéutica, es importante considerar a los pacientes en el procedimientodonde “había intención de tratarlos”, aunque luego sigan una línea terapéuticaalternativa o salgan del programa por cualquier circunstancia.La definición del origen debe, por tanto, ser clara (sin equívocos) y precisa en relación alobjetivo que se pretenda.119

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALDefinición del evento de interés a estudiarHemos visto que los estudios de supervivencia consisten en analizar la probabilidad, enel tiempo, en la que se produce un suceso o evento de interés. Por tanto, una de lasprincipales consideraciones en el diseño del estudio, es la definición de esta variable.La definición debe ser rigurosa, es decir, acorde con los criterios científicos sobre el tema.Debe ser sencilla y no sujeta a interpretaciones o equívocos. Las distintas circunstanciasposibles deben ser consideradas y hacerse explícitas en la metodología.Por ejemplo, si analizamos la supervivencia del enfermo después del trasplante renal, elevento de interés es la muerte. Aparentemente, este acontecimiento es muy claro y noinduce a problemas de ningún tipo. No es sin embargo así para interpretar correctamentelos resultados, ya que la variable muerte debe ser definida con mayor precisión.Debemos dejar claro que hemos incluido (o no) todos los casos de muerte, incluyendola que sucede durante el acto quirúrgico del trasplante y la accidental o el suicidio.También hemos comprobado el exitus, incluyendo como tal, aquel caso trasladado aotro centro o a su domicilio como terminal.Por otra parte, hay que objetivar cómo hemos considerado a los pacientes una vez perdidoel injerto y producida su vuelta al programa de hemodiálisis.El criterio más extendido como correcto es el que incluye la supervivencia en diálisisdespués del trasplante, como periodo de análisis para la misma. Es decir, la muerte deun paciente trasplantado renal, que sucede un tiempo después de su vuelta al programade diálisis por fallo del injerto, se computa como muerte en el estudio de supervivenciadel enfermo trasplantado. Sin embargo, en algunos estudios, una vez que el pacientevuelve a diálisis, se le considera perdido a la evolución y censurado. Puede entenderse,por tanto, que los resultados serán muy diferentes según se adopte un criterio u otro.Asimismo, debe explicitarse qué procedimiento se ha seguido para constatar el eventomuerte en la población que se ha trasladado a unidades de diálisis distintas del centrotrasplantador. En su editorial, Guttman (30) refiere que cuando se pierde el injerto, muchospacientes se pierden a la evolución, incluso sin que exista constancia de la pérdidadel injerto en el centro trasplantador. Esto sucede en algunos centros de trasplante, especialmenteamericanos, donde los enfermos son seguidos en lugares muy distantes alhospital donde se realizó el trasplante.En el trasplante renal se ha mostrado la influencia de la definición del evento muerte en laproducción de diferentes resultados de supervivencia del injerto. En la mayoría de los estudios,cuando se produce la muerte del paciente con riñón funcionante, el injerto es con-120

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAsiderado, también, como perdido. Sin embargo, esto puede enmascarar a los verdaderosfactores de riesgo que inducen a la pérdida del injerto al enmascararlos con otros que condicionanla muerte del enfermo trasplantado por causas no relacionadas con el trasplante.Matas y cols., de la Universidad de Minnesota (42), analizaron los factores de riesgo parala supervivencia del injerto renal en 2.230 enfermos, utilizando cuatro estrategias diferentes,según la forma de considerar el evento pérdida del injerto cuando se producela muerte del enfermo con riñón funcionante. Los resultados muestran que, obviamente,el tiempo medio de supervivencia del injerto es diferente según se adopte una uotra estrategia, pero también lo son los factores de riesgo que determinan su pérdida.En el supuesto de que la muerte equivale a pérdida del injerto, son factores de riesgo,entre otros, la edad (>50 años), la presencia de diabetes y el retrasplante. Sin embargo,estos tres desaparecen en las otras estrategias de estudio que censura la variable pérdidadel injerto cuando la muerte (en distintos grados de matiz) se produce con riñónfuncionante. Probablemente, estas tres variables predicen el riesgo de muerte del enfermomás que de pérdida del injerto.Otros autores encuentran que no censurar la muerte con riñón funcionante (28), al estudiarla supervivencia del injerto, da lugar a resultados particularmente negativos en loscentros que trasplantan muchos ancianos y enfermos con comorbilidad.Por eso, en la mayoría de los estudios, los resultados “crudos” obtenidos son ajustadospor los principales factores pronósticos (edad, sexo, etiología, etc.) o las curvas presentadasde ambas formas, es decir, con los casos de exitus con riñón funcionante censuradosy no censurados (36-41).Análisis del proceso de censuradoPreviamente, hemos visto que el censurado constituye una de las peculiaridades másinteresantes del análisis de supervivencia, ya que permite utilizar para el estudio, eltiempo de evolución conocido de los individuos, de los que luego perdemos su evolucióno no sabemos si, en ellos, se produce el evento por cualquier motivo.La estrategia, seguida en el proceso censurado, constituye un elemento clave en el diseñoy la interpretación de los estudios de supervivencia. A continuación, resumimos algunoselementos clave a tener en cuenta.La estrategia de censura debe ser adecuada a los objetivosObservemos en la Tabla VII la estrategia que se sigue en el registro de la EDTA-ERA (36,37) con relación al proceso de censurado de las variables que definen los eventos de interésmás importantes. Vemos que, cuando se analiza la supervivencia del enfermo en121

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla VII. Estudio de supervivencia. Registro EDTA-ERA. Evento y censurado(modificada de ERA-EDTA Registry. www.era-edta-reg.org).Tipo de supervivencia Evento CensuradoTRS (pacientes) Muerte del Recuperación de Función.enfermo. Pérdida a seguimiento.Final periodo de estudio.Diálisis (pacientes) Muerte del Trasplante renal.enfermo. Recuperación de función.Pérdida de seguimiento.Final periodo de estudio.Primer TR (pacientes) Muerte del Pérdida de seguimiento.(cadáver o vivo) enfermo. Final periodo de estudio.Primer TR (injerto) Pérdida del Pérdida de seguimiento.(cadáver o vivo) injerto.Muerte Final periodo de estudio.con injertofuncionante.TRS = tratamiento renal substitutivo (cualquier modalidad).TR = trasplante renal.el tratamiento substitutivo (en su globalidad, independientemente de los procedimientoscon los que sea tratado a lo largo de su evolución), el tiempo de observación hastael evento muerte, se prolonga a través de todo cambio de procedimiento terapéutico(hemodiálisis, diálisis peritoneal, trasplante). Además del final del periodo de estudio, laúnica situación censurada es la recuperación de la función y la salida del enfermo de diálisis,pues la evolución, en este supuesto, no depende del tratamiento substitutivo.Por el contrario, en el estudio de supervivencia de los enfermos en tratamiento con algunamodalidad de diálisis, además de las situaciones previamente descritas, los enfermosson censurados en la fecha en la que se produce el trasplante pues, evidentemente,se trata de una opción terapéutica diferente. Por tanto, en la población en diálisis sólopermanecen, a efectos de supervivencia, los enfermos que nunca son trasplantados.Es decir, una población sesgada en la que persisten, generalmente, los enfermos demás edad y comorbilidad. Por eso, las curvas de supervivencia en diálisis muestransiempre un peor perfil y es difícil saber cuál sería la expectativa de supervivencia si losenfermos fueran tratados, únicamente, con diálisis. Por tanto, la utilidad de este tipo decurvas del registro de la EDTA-ERA es realmente muy limitada.Por el contrario, en su análisis de supervivencia del enfermo, después de un trasplanterenal, los únicos supuestos de censurado son la pérdida en el seguimiento y al final del122

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAperiodo de estudio (los casos que vuelven a diálisis por pérdida de función del injerto noson censurados). Este tipo de análisis sí es representativo de las probabilidades de supervivenciade estos casos.En cuanto a la supervivencia del injerto, sólo son censurados en los casos de fin del estudio(con riñón funcionante) o pérdida en la evolución. La muerte con riñón funcionantees considerada, por el registro de la EDTA-ERA, como pérdida del injerto, es decir, queno es motivo de censurado.La práctica actual por la que los enfermos, después de comenzar tratamiento dialítico, entranen lista de espera y reciben un trasplante renal, excepto aquellos en los que se desaconsejala realización del mismo por la edad o la morbilidad asociadas, hace muy difícil conocercuál sería el pronóstico de un enfermo si se tratara de forma aislada con uno sólo delos procedimientos terapéuticos (hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante renal).Las cohortes de enfermos, tratados exclusivamente con sólo uno de los procedimientos,o son muy poco numerosas (enfermos sólo tratados con trasplante) o están sesgadascon los enfermos de peor pronóstico (enfermos sólo tratados con diálisis) (43, 44).No obstante, WOLFE y cols. (45), encuentran menor supervivencia de los enfermos tratadossólo con diálisis, cuando la cohorte en estudio la constituían enfermos que ya habíansido incluidos en lista de espera para trasplante. Sin embargo, a mi juicio, el trabajono demuestra la igualdad entre los dos grupos, que no garantiza el hecho de que ambosestén constituidos por enfermos incluidos en lista de espera.El proceso de censurado no puede ser informativoEl censurado, en los casos perdidos en la evolución, es una fuente potencial de sesgos si lapérdida del caso se produce por causas que predeterminen o condicionen el evento de interés.Por ejemplo, en una determinada unidad que realiza trasplantes en enfermos que viven enzonas lejanas al hospital, y en el caso de mala evolución, son dados de alta en situación preterminal.Si luego, al desconocer la situación exacta de estos enfermos, se incluyeran comoperdidos en la evolución, se produciría un sesgo, que tendría mayor o menor importanciasegún el número de casos. Naturalmente, este tipo de problema es difícil que se produzcaen los Centros de Trasplante que mantienen un estrecho contacto con las unidadesde hemodiálisis y con los pacientes.El número de casos perdidos a la evolución es importanteSi a partir de un momento determinado, el número de enfermos, que no completan elestudio, es grande, es decir, hay muchos casos perdidos en la evolución, la cohorte puedeno ser útil para determinar la probabilidad de que se produzca el evento de interés.123

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALUna pregunta clásica por parte de los médicos, en relación a los análisis de supervivencia,es ésta: ¿qué porcentaje de casos perdidos en la evolución podemos permitirnospara que un estudio sea válido? Aunque para responder a esta cuestión se han referidoalgunas aproximaciones para su utilización en la práctica –por ejemplo, la cifra del30%– ninguna respuesta basada en porcentajes es rigurosa, pues no tiene en cuentaotros factores, como el número total de enfermos en riesgo o la homogeneidad de lapoblación.Como hemos referido en otras ocasiones, el procedimiento matemático para evaluar sila información producida por el análisis de supervivencia es válida, viene dada por la valoracióndel intervalo de confianza. Al disminuir los enfermos en riesgo, disminuye eldenominador de la ecuación por la que se calcula el error estándar, y por tanto, éste aumentay también lo hace el intervalo de confianza. Por ejemplo, la supervivencia del injertodel 65%, en un determinado tiempo de evolución, con un intervalo de confianzaentre el 60% y el 70%, puede constituir una información útil desde el punto de vista clínico,pero no si el intervalo oscila entre el 35% y el 85%.Por otra parte, como hemos indicado previamente, la desigualdad en el número de casos,que han completado el estudio entre dos cohortes en comparación, es una fuentepotencial de sesgos. Aunque se han propuesto otras medidas (46), un indicador muysencillo para detectarlos es comparar la proporción de individuos perdidos en el seguimiento.En general, diferencias entre grupos en este indicador señalan una posiblefuente de sesgos.Por tanto, respecto a este parámetro, la proporción de casos perdidos en cada grupodebería ser analizado y reflejado, expresamente, en los estudios comparativos de supervivencia.Pérdidas en la evolución porque el sujeto experimenta un eventocompetitivo con el principal de interésMás complejo es el censurado en aquellos casos en los que el sujeto experimenta unevento distinto del principal de interés. Por ejemplo, la muerte con injerto funcionante,¿deben ser considerados estos órganos trasplantados como perdidos o censurados ycomo perdidos en la evolución? Como hemos visto anteriormente en el primer supuesto,los resultados de supervivencia del injerto serían peores, cuando en realidad lapérdida del mismo no se ha producido por fracaso inmunológico u otro de los factoresque inciden en la supervivencia del injerto. Si adoptamos la segunda alternativa, la supervivenciadel injerto sería mejor, pero estaríamos olvidando una causa de pérdida delinjerto (el que se deriva del exitus aparentemente no relacionado con el trasplante),que incide en todas las poblaciones y que, sin duda, no puede ser despreciada en unestudio pronóstico.124

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIALa consideración o no de estos casos, como censurados, afectará los resultados del estudioy debe realizarse en base a criterios objetivos, explicitando claramente en la metodología,la opción elegida y su justificación.No es correcto comparar dos poblaciones de enfermos trasplantados en las que se hubieranseguido criterios diferentes para el censurado, tanto en relación a este punto, comopara cualquier otro.Tiempo de seguimiento de los individuosEl tiempo de seguimiento debe ser suficiente para que se puedan capturar bastanteseventos, y por tanto, disponer de un poder adecuado para los test estadísticos. Esto depende,naturalmente, de la enfermedad en estudio. Por ejemplo, un periodo de seguimientode cinco años puede ser apropiado para el estudio de supervivencia en muchasvariedades de cáncer. Sin embargo, es una estimación inadecuada para valorar la supervivenciade enfermos en el tratamiento substitutivo por IRC.Como indicador de la longitud del seguimiento se suele usar la mediana del seguimiento(se llama la atención sobre que la mediana de seguimiento es la mediana de todos lostiempos, sean hasta el evento o hasta la censura, y que es diferente de la mediana de supervivencia,estimada como se explicó en el apartado Funciones de supervivencia y riesgo),aunque otros autores prefieren usar la mediana sólo de los tiempos censurados.Sin embargo, ambos métodos tienden a infraestimar el seguimiento y una medida más robustaes la obtenida a partir del método de Kaplan-Meier inverso (4); es decir, se calcula lamediana, como se explica en el apartado Funciones de supervivencia y riesgo, a partir deuna curva de Kaplan-Meier en la que el evento es la censura. En la cohorte de enfermostrasplantados del Ramón y Cajal, para el evento pérdida del injerto, la mediana de seguimientofue cinco años y tres meses, la mediana de los tiempos censurados ocho años y unmes, y la mediana estimada por el método de Kaplan-Meier inverso diez años y dos meses.Para supervivencia del enfermo en tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal, esnecesario analizar puntos de mortalidad precoz (90 días, un año), y a partir de entonceses interesante constatar la supervivencia anual y tardía (diez años). Esto es especialmenteimportante para la cohorte de enfermos que han recibido un trasplante renal conlargos periodos de supervivencia del enfermo. No obstante, podemos obtener una informaciónclínicamente valiosa si se objetivan diferencias significativas entre dos grupos,en la mortalidad precoz (

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla VIII. Cuestionario para la lectura crítica de un artículo basado en elanálisis de supervivencia (este material ha sido desarrollado adaptando ymodificando los desarrollados por el grupo CASPe, www.redcaspe.org).Siga la columna de pronóstico o tratamiento según proceda. Contestar cada pregunta conSÍ/NO/indeterminado. Realizar un breve comentario, en cada caso, basado en su interpretación del texto.A. ¿ Son válidos los resultados del trabajo?Preguntas de eliminaciónEstudios de pronósticoEstudios de tratamiento¿Se orienta el estudio a una pregunta claramente definida?(Una pregunta debe definirse por: a) la población en estudio, b) la intervención realizada y c) los resultados)¿La metodología de selección de lacohorte garantiza que es representativade la población objetivo del estudio?¿Fue el seguimiento del pacientesuficientemente prolongadoy exhaustivo?¿Fue aleatoria la asignación de los pacientesa los tratamientos?¿Se mantuvo oculta la secuencia dealeatorización?¿Fueron adecuadamente consideradoshasta el fin del estudio todoslos pacientes que entraron en él?¿El seguimiento fue completo?(si contesta afirmativamente a estas preguntas merece la pena que continúe con el análisis del artículorespondiendo a las siguientes cuestiones).Preguntas de detalleVariables pronósticasEstudios de pronóstico¿Se han estudiado las variables deinterés clínico con potencial influenciaen el pronóstico?¿Se objetiva (texto, tablas, etc.) cuál esla estructura de la cohorte en relacióna las variables pronósticas másimportantes?Si se estratifica por variablespronósticas, ¿se objetiva (texto, tablas,etc.) que los subgrupos pronósticosson iguales en relación al resto de lasvariables pronósticas?¿Se ha estudiado mediante análisismultivariante los factores pronósticos?Estudios de tratamiento¿Se mantuvieron ciegos al tratamientolos pacientes, clínicos y personal delestudio?¿Se objetiva (texto, tablas etc), la igualdadde los grupos terapéuticos en relación a lasvariables demográficas y pronósticasmás importantes?¿Al margen de la intervención en estudiolos grupos fueron tratados de igual modo?¿El análisis de los resultados se hace porintención de tratar?Se analiza la evolución del paciente en elgrupo donde fue originariamente asignado126

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIA¿Se ha verificado la asunción de riesgoproporcional de las variables incluidasen el modelo de Cox?¿Si se define un modelo con variablestiempo-dependientes se ha descartadosu dependencia de las fijas o que seanun epifenómeno del evento?Preguntas de detalleDefinición del origen, evento de interés y censuradoEstudios de pronósticoEstudios de tratamiento¿La definición del origen, evento de interés (resultado) y los criterios de censuradoson objetivas y precisas, y se adaptan a los objetivos del estudio?(No deja fuera a pacientes que podrían tener interés en los resultados objetivo del estudio).¿Se aplicaron criterios objetivos para la constatación del evento (resultado)?(Incluyendo las circunstancias en los que se produce fuera de la observación directa de los responsablesdel estudio).Los criterios de censura, ¿hacen improbable que ésta sea informativa?(Impide que se den casos frecuentes de casos censurados por circunstancias que anuncien o haganprobable que se produzca el evento (resultado).El punto de origen, ¿se sitúa en unafase precoz del comienzo de laenfermedad o fase de la enfermedadque se quiera estudiar?¿Los criterios de origen, evento y censuradoson idénticos en todos los gruposterapéuticos en estudio y en el grupocontrol?Definición del final del estudio, periodo de observaciónEstudios de pronósticoEstudios de tratamiento¿Cuál es la mediana de seguimiento de la cohorte o los distintos subgrupos?¿El tiempo de seguimiento es suficiente para reclutar un número de casos adecuadoen los que se produzca el evento (resultado)?¿Cuál es el porcentaje de casos perdidos a la evolución?, ¿se especifican las causas?¿Se cuida que no se hayan producidoen el tiempo cambios en los criteriosde selección, tratamiento, etc. quecambien el pronóstico (efecto cohorte)?¿Los tiempos de seguimiento yel porcentaje de casos perdidos a laevolución son similares en losdistintos grupos en estudio?127

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL¿Existe un número suficiente de casosen riesgo en todas las categorías depronóstico y en todos los tiemposconsiderados?B. ¿Cuáles son los resultados?Análisis de supervivenciaEstudios de pronósticoEstudios de tratamiento¿Cuál es la precisión de la estimación en la probabilidad de supervivencia?¿Hay constancia de los intervalos de confianza en los puntos más significativos de las curvas desupervivencia?¿La disminución de los enfermos y aumento del intervalo de confianza hacen pocoinformativa la curva de supervivencia a partir de algún momento informativo?¿Cuáles son las variables pronósticasque influyen sobre el resultado?¿Cuál es el peso de estas variablesen la determinación del pronóstico?¿Hubo una validación en un grupoindependiente de pacientes del“grupo de derivación”?¿Cuál fue el efecto del tratamiento?¿Cuál es la importancia clínica de ladiferencia entre los grupos en estudio?¿Existe un análisis riguroso de losefectos secundarios de la medicaciónen estudio?C. ¿Pueden ayudarnos estos resultados?Estudios de pronóstico¿Los resultados de este estudio depronóstico pueden ser aplicados entu medio?¿Crees que la cohorte estudiada essemejante a tus pacientes?¿En qué circunstancias y en quécasos sí serían aplicables?¿Cambia este trabajo en algo tu criterioacerca de lo que se debe contar a tuspacientes en relación al pronósticode su enfermedad?Estudios de tratamiento¿Pueden aplicarse estos resultadosen tu medio?¿Crees que los pacientes del ensayo sonsemejantes a los tuyos?¿En qué circunstancias y en qué casos síserían aplicables a tu medio los resultadosdel ensayo?¿Se tuvieron en cuenta todos losresultados de importancia clínica?¿En caso negativo, cómo influye estoen la decisión a tomar?Los beneficios terapéuticos obtenidos,¿compensan los riesgos y los costes?128

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIAEl registro de la EDTA analiza las cohortes agrupadas por quinquenios, teniendo encuenta la fecha de inicio del programa terapéutico. En su informe del 2001, se incluye lacohorte 1992-96, analizando supervivencias a los 90 días, 1, 2 y 5 años, y la 1995-99, enla que sólo se analiza a los 90 días, 1 y 2 años, tanto para el estudio global de los enfermos,en cualquier modalidad de tratamiento, como para diálisis o trasplante renal. El registroamericano incluye análisis de supervivencia de enfermo e injerto de hasta diezaños.Otro problema es el que plantea la desigualdad en los periodos de observación entre losindividuos que se incluyen en la cohorte. Es habitual que, en los análisis de supervivencia,los sujetos en estudio presenten un distinto tiempo de seguimiento. Por una parte,habitualmente la observación no comienza en el mismo tiempo para todos los sujetos y,si el estudio se ha diseñado para que acabe en un tiempo determinado, los casos queentraron más tarde tienen menos tiempo de observación, y por tanto, menos probabilidadde desarrollar el evento. En estos pacientes, con menor tiempo de seguimiento, noestamos seguros de que el hecho de que no se haya presentado el evento de interés,se debe a que existe poca probabilidad de que suceda o que el corto tiempo de evoluciónimpide el que éste sea observado.Una posible solución al problema planteado, por el desigual tiempo de observación entrelos pacientes de la cohorte, es diseñar la fecha de fin del estudio para que acabedespués de que todos los participantes hayan alcanzado un mismo periodo de observación.Es decir, que acabe para todos en distintas fechas del calendario.Desgraciadamente, en los estudios a largo plazo esto tampoco suele ser posible. Porejemplo, esperar que todos los enfermos trasplantados alcancen cinco años de evoluciónpuede demorar su análisis hasta hacerlo ineficiente. Por eso, en los análisis de supervivencia,generalmente el número de enfermos expuestos al riesgo casi siempredisminuye conforme más avanzado está el tiempo. Esto no invalida los resultados, perodisminuye su precisión.Por eso, como hemos reiterado a lo largo de este trabajo, para interpretar correctamentela información que proporciona una curva de supervivencia, hay que valorar el númerode enfermos en riesgo y, sobre todo, el error estándar (y de ahí el intervalo de confianza)de la función de supervivencia del momento temporal que interese considerar.PROPUESTA DE SISTEMÁTICA PARA LA LECTURACRÍTICA DE UN ARTÍCULO BASADOEN EL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAEste trabajo ha pretendido aportar información para una mejor comprensión de los problemasque tenemos los médicos cuando nos enfrentamos a los problemas metodoló-129

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALgicos del análisis de supervivencia, de tanta importancia para la toma de decisiones ennuestra profesión y, desde luego, en el mundo de los trasplantes.Sin embargo, en nuestra experiencia, el procedimiento idóneo para mejorar nuestra destrezaen estos temas, lo constituye la lectura crítica de trabajos originales que, a nuestrojuicio, debería formar parte de cualquier programa serio de formación continuada.La práctica de la lectura crítica puede realizarse individualmente. Pero adquiere todo su potencialformativo cuando se realiza en pequeños grupos de profesionales que coincidenpor el interés en una determinada materia, y con la presencia, como facilitador-moderador,de un profesional experto en metodología. En estos seminarios, la lectura crítica se facilitapor medio de un cuestionario que nos ayude a leer de forma sistemática, el artículo o trabajode que se trate y a crear las destrezas y los hábitos de hacerlo.Ésta es la propuesta que hacemos como colofón de nuestro trabajo (Tabla VIII). Para esto,hemos diseñado un cuestionario, adaptando y modificando los desarrollados porCASPe (47, 48). Algunas de las preguntas están tomadas, literalmente, de estos cuestionarios,así como la estructura de agrupamiento de las mismas, para responder a trescuestiones básicas: ¿son válidos los resultados del trabajo?, ¿cuáles son los resultados?,¿pueden aplicarse estos resultados en mi medio?El cuestionario propuesto puede verse en la Tabla VIII. Las preguntas que se incluyen,están diseñadas para ayudar a realizar, de forma sistemática, la lectura crítica de un artículocientífico que estudie el pronóstico o el tratamiento basados en el análisis de supervivencia.Sin duda, pueden existir puntos de interés en el artículo concreto que no estén contempladosaquí, y así será frecuentemente. Este cuestionario sólo pretende ser una ayuda.El resto debe ponerlo el lector, mediante el trabajo individual y de grupo. Esto es lo quehace que el cuestionario mejore con el tiempo, hasta ser realmente útil. Ese sería nuestrodeseo.BIBLIOGRAFÍA1. Pozo F, Ricoy JR, Lázaro P. Una estrategia de investigación en el Sistema Nacionalde Salud: I. La epidemiología clínica. Med Clin (Barc) 1994; 102: 664-9.2. Kleinbaum DG, Kupper LL, Morgenstern H. Epidemiologic Research. Principles andCuantitative Methods. New York: Van Nostrand Reinhold; 1982.3. Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Survival Analysis: Regression Modeling of Timeto Event Data. New York: John Wiley & Sons; 1999.4. Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part I: basic conceptsand first analyses. Br J Cancer 2003; 89: 232-8.130

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIA5. Pérez de Vargas A, Abraira Santos V. Bioestadística. Madrid: Centro de EstudiosRamón Areces; 1996.6. Abraira Santos V, Pérez de Vargas A. Métodos multivariantes en Bioestadística.Madrid: Centro de Estudios Ramón Areces; 1996.7. Kleinbaum DG. Survival Analysis: a self-learning text. New York: Splinger-Verlag;1996.8. Casariego E, Abraira V, Corredoira JC, Alonso García MP, Rodríguez Feijoo A, LópezÁlvarez MJ, Varela Otero J, Coira Nieto A, Rabuñal R, Rigueiro MT. A predictive modelfor mortality of bloodstream infections. Bedside analysis with the Weibull function.J Clin Epidemiol 2002; 55: 563-72.9. Abraira V. Estimación: intervalos de confianza. SEMERGEN 2002; 28: 84-5.10. Pocock SJ, Clayton TC, Altman DG. Survival plots of time-to-event outcomes in clinicaltrials: good practice and pitfalls. Lancet 2002; 359: 1686-9.11. Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, Altman DG. Survival analysis part II: multivariate dataanalysis—an introduction to concepts and methods. Br J Cancer 2003; 89: 431-6.12. Harrell FE. Regression Modeling Strategies with Applications to Linear Models,Logistics Regression, and Survival Analysis. New-York: Springer; 2001.13. Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, Altman DG. Survival analysis part III: multivariatedata analysis — choosing a model and assessing its adequacy and fit. Br J Cancer2003; 89: 605-11.14. Peduzzi P, Concato J, Feinstein AR, Holford TR. Importance of events per independentvariable in proportional hazards regression analysis. II. Accuracy and precisionof regression estimates. J Clin Epidemiol 1995; 48: 1503-10.15. Silva Ayçaguer LC, Barroso Utra I. Selección algorítmica de modelos en las aplicacionesbiomédicas de la regresión múltiple. Med Clin (Barc) 2001; 116: 741-5.16. Justice AC, Covinsky KE, Berlin JA. Assessing the generalizability of prognostic information.Ann Intern Med 1999; 130: 515-24.17. Altman DG, Royston P. What do we mean by validating a prognostic model? StatMed 2000; 19: 453-73.18. Verweij PJM, van Houwelingen HC. Cross-validation in survival analysis. Stat Med1993; 12: 2305-14.19. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical Epidemiology. Boston: Little,Brown and Co. (2 ed) 1991.20. Khan IH, Catto GR, Edward N, Fleming LW, Henderson IS, McLeod AM.Influence of coexisting disease on survival on renal-replacement therapy. Lancet1993; 341: 415-8.21. Miskulin DC, Athienites NV, Yan G, Martin A, Ornt DB, Kusek JW, Meyer KB, LeveyAS. Comorbidity assesment using the index of coexistent diseases in a multicenterclinical trial. Kidney Int 2001; 60: 1498-510.22. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LYC, Held PJ, PortFK. Comparison of mortality in all patients on dialysis awaiting transplantation andrecipients of a first cadaveric transplant. New Eng J Med 1999; 341: 1725-30.131

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL23. Gill JS, Abichandani R, Kausz AT, Pereira BJ. Mortality after kidney transplant failure:the impact of non-immunologic factors. Kidney International 2002; 62(5):1875-83.24. Matas AJ, Gillingham KJ, Sutherland DER. Half-life and risk factors for kidney transplantoutcome. Importance of death with function. Transplantation 1993; 55: 757-61.25. Tarshish P, Bernstein J, Tobin JN, Edelmann CM. Treatment of mesangiocapillaryglomerulonephritis with alternate-day prednisone, A report of International Study ofKidney Diseases in Chlidren. Pediatr Nephrol 1992; 6: 120-3.26. Hariharan S, Jonson CP, Bersnahan BA, Taranto SE, McIntosh MJ, Stablein D.Improved Graft Survival after Renal Transplantation in the United States 1988 to1996. New Eng J Med 2000; 342: 605-12.27. Wing AJ, D’Amaro J, Lamm LU, Selwood N. Evolving methodologies in computerizedEuropean Registries. Kidney International 1983; 24: 507- 15.28. Gjertson DW, Terasaki PI. The large center variation in half-life of kidney transplantation.Transplantation 1992; 53: 357-62.29. Thorogoog J, Houwelingen JC, Persijn GG, Zantvoort FA, Schreuder GM, Van RoodJJ. Prognostic indices to predict survival of first and second renal allografts.Transplantation 1991; 831-6.30. Guttmann RD. The Graft Survival Curve: Ideology and rhetoric. Trasnsplant. Proc1992; 24: 2407-10.31. Fernández M, Abraira V, Quereda C, Ortuño J. Curvas de supervivencia y modelosde regresión: errores y aciertos en la metodología de aplicación. Nefrología 1996;26: 383-90.32. Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival Analysis. Basic concepts andfirst analyses. Br J Cancer 2003; 89: 232-8.33. Van Manen JG, Korevaar JC, Dekker FW, Boeschoten EW, Bossuyt PM, Krediet RT.How to adjust for comorbidity in survival studies in ESRD patients: a comparison ofdifferent indices. Am J Kidney Dis. 40(1): 82-8.34. Charlson M, Szatrowski TP, Petreson P, Gold J. Validation of a CombinedComorbidity Index. J Clin Epidemiol 1994; 47: 1245-51.35. Hammelgan BR, Manns BJ, Quan H, Ghali WA. Adapting the Charlson Comorbidityindex for use in patients with ESRD. Am J Kidney Dis 2003; 42: 125-32.36. Van Dick PCW, Jager KJ, de Charro F, Collart R, Cornet FW, Dekker W, Grönhagen-Riska, Kramar R, Leivestad T, Simpson K, Briggs JD. Renal replacement therapy inEurope: the results of a colaborative effort by the ERA-EDTA registry and six nationalor regional registries. Nephrol Dial Trasplant 2001; 16: 1120-30.37. ERA-EDTA Registry. www.era-edta-reg.org38. Researcher´s Guide. www//usrds.org/research.htm39. Mc Donald SP, Russ GR, Kerr PG, Collins JF. ESRD in Australia and New Zealand atthe end of Milenium: a report from ANZDATA registry. Am J Kidney Dis 2002; 40:1122-31.132

CURVAS DE VIDA Y SUPERVIVENCIA40. Anzdata Annual Reports. www.anzdata.org.au/anzdata/AnzdataReport41. Wolfe RA, Strawderman RL. Logical and Statistical Fallacies in the Use of CoxRegression Models. Am J Kidney Dis 1996; 27: 124-9.42. Matas AJ, Gillingham KJ, Sutherland DER. Half-life and risk factors for kidney transplantoutcome. Importance of death with function. Transplantation 1993; 55: 757-60.43. Hutchinson TA, Thomas DC, Lemieux JC, Harvey CE. Prognostically controlled comparisonof dialysis and renal transplantation. Kidney International 1984; 26: 44-51.44. Port FK, Wolfe RA, Mauger EA, Berling DP, Jiang K. Comparison of survival probabilitiesfor dialysis patients vs. cadaveric transplantation. JAMA 1993; 270: 1339-43.45. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Aggoda LYC, Held PJ, PortFK. Comparison of mortality in all patients on dialysis awaiting transplantation andrecipients of a first cadaveric trasplant. New E J Med 1999; 341: 1725-30.46. Clark TG, Altman DG, De Stavola BL. Quantification of the completeness of followup.Lancet 2002; 359: 1309-10.47. CASP España (CASPe). www.redcaspe.org48. Lupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P. User´s Guides to the medical literature;how to use an article about prognosis. JAMA 1994; 272: 234-7.133

DE LAS BASES DE DATOSA LOS PROGRAMASESTADÍSTICOSJ. C. Ruiz San MillánINTRODUCCIÓNLa realización de un trabajo de investigación de cualquier tipo consiste en la resoluciónde una cuestión, planteada a priori (hipótesis nula), en base al análisis exhaustivo de lainformación pertinente, información que deberá ser recogida, estructurada y analizadade manera correcta.Esto significa que uno de los primeros pasos necesarios en el proceso de investigación,será la definición de cuál es la información necesaria que se debe recoger para la resolución,de forma fiable, de la cuestión o cuestiones que se pretendan resolver. Un diseñoincorrecto de esta fase puede hacer que se planteen problemas difíciles de resolver aposteriori, que retrasen o incluso invaliden todo el proceso. El tiempo invertido en las fasesiniciales del diseño de un estudio es, por tanto, crucial para el éxito del mismo.Hoy en día, es habitual que cualquier Unidad de Trasplante tenga un cierto nivel de informatizaciónen su actividad asistencial diaria, nivel que raramente llega al 100% pero que,en algunas unidades, cubre ya una parte considerable de la actividad. Esto supone que yaexiste una base de datos, a veces con gran cantidad de información, que será la fuenteinicial para la obtención de los datos que vamos a utilizar en el proceso de investigación.Es decir, cuando nos planteamos un trabajo de investigación, tendremos que partir de cero(es decir, diseñar una base de datos específica para el trabajo e introducir los datos amano desde el principio) si no existe una aplicación que funcione rutinariamente y en laque se vayan introduciendo datos día a día, y en cambio, en este último caso podremosexportar datos de esta aplicación a nuestra base de datos específica, para nuestro trabajo,lo que nos ahorrará probablemente una considerable cantidad de tiempo.149

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEs de considerable importancia tener en cuenta esta posibilidad, la de realizar trabajosde investigación, cuando se diseña la informatización de una unidad de trasplantes(o de cualquier otra) para que, en el futuro, sea posible un análisis óptimo de la informaciónalmacenada. Es decir, al diseñar una aplicación para la gestión de una unidad detrasplantes, se debe pensar tanto en su utilidad para la actividad asistencial diaria (creaciónde informes, listados de pacientes, etc.), como en su utilidad para la realización detrabajos de investigación, es decir, para el análisis de los datos. Así, un buen diseño evitaráquebraderos de cabeza en el futuro.Para hacer una mejor descripción del manejo de una base de datos y del proceso detransferencia de datos a un paquete estadístico, utilizaremos un gestor de bases de datosconcreto, el MS Access en su versión 2000 y un paquete estadístico, el SPSS en suversión 8.0. Estas dos aplicaciones son probablemente las más utilizadas en su campoen el entorno médico, y por ello, son las más adecuadas para utilizar de ejemplo. En muchasocasiones los métodos descritos con ellas serán fácilmente extrapolables a otrasaplicaciones semejantes, dado que la mayoría utilizan herramientas y sistemas de transferenciade información entre aplicaciones semejantes.GESTORES DE BASES DE DATOSUn gestor de bases de datos es un programa informático que permite crear y manejarbases de datos. Una base de datos es una aplicación creada por un gestor de bases dedatos que permite almacenar dichos datos. En nuestro caso, un gestor de bases de datoses MS Access y una base de datos es una aplicación que nosotros creamos con MSAccess, a la que daremos un nombre, por ejemplo “TrasplantesRenales”. En el caso deMS Access, las bases de datos son archivos con la extensión *.mdb, por tanto, nuestrabase de datos se llamaría “TrasplantesRenales.mdb” (Figura 1). Existen otros gestoresde bases de datos de uso personal, como FoxPro (de Microsoft también), Paradox (deBorland), dBase (de Borland también) o Filemaker (de Apple), aunque el más utilizado enla actualidad es MS Access.Para poder trabajar con una base de datos deberemos primero instalar el gestor de basesde datos (MS Access), que habitualmente viene incluido en el paquete de ofimáticaMS Office. Posteriormente, ejecutando MS Access, podremos crear una base de datos(el contenedor de los datos) y, dentro de ella, la estructura de tablas en las que irán alojándoselos datos. Es importante tener en cuenta la versión de MS Access con la que hasido creada una base de datos, porque ésta no podrá ser abierta por una versión anteriorde MS Access. Sin embargo, MS Access 2000 permite guardar una base de datos, creadacon esta versión, en el formato de una versión anterior, para que pueda ser ejecutadacon ella (en la ventana de Base de Datos en Access 2000 hacer clic en el menú superioren Herramientas – Utilidades de la base de datos – Convertir base de datos – A una versiónanterior de la base de datos de Access...).150

DE LAS BASES DE DATOS A LOS PROGRAMAS ESTADÍSTICOSFigura 1. En esta figura se muestra el gestor de bases de datos Microsoft Access (laventana principal) y, en su interior, la base de datos creada que se llama TrasplantesRenales,aún sin tablas en su interior. Una vez creada la base de datos, seránecesario ir creando las diferentes tablas para almacenar los datos en su interior.En ocasiones podremos trabajar con una aplicación desarrollada con MS Access por terceros,pero que funciona sin, aparentemente, haber instalado previamente el gestor MSAccess en el ordenador. Esto es posible porque existe una versión de MS Access paradistribución de aplicaciones ya desarrolladas que se denomina MS Access Run-Time. Enestos casos, recibiríamos una serie de disquetes o un CD en los que estarían incluidos labase de datos y todos los archivos necesarios para su ejecución (el Access Run-Time)que, con un programa de instalación creado al efecto, nos instalaría todo en el ordenador.Esto permite abrir la base de datos, visualizar y modificar los datos, pero no nos permitiríamodificar la estructura de la base de datos, ni por supuesto crear una nueva. Paraesto, debemos tener instalada la versión completa de MS Access.Gestores de bases de datos relacionalesLas bases de datos relacionales se llaman así porque los datos no se almacenan en unaúnica tabla o lista de casos (registros), como es el caso de las hojas de cálculo (que se151

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 2. En este caso se ha creado una tabla para introducir los datos de los pacientesy la bioquímica juntos. El nombre del mismo paciente ha tenido que ser tecleadocuatro veces y no siempre de la misma forma (aunque todas sean correctas)con la dificultad que esto implica al intentar localizar todos los registros de esepaciente.podrían considerar como una base de datos plana), sino que se guardan en múltiples tablasen función de los datos que queremos guardar y, después, se unen unas tablas conotras por medio de uno o varios campos. Esto tiene la ventaja de que no se repiten losdatos, lo que supone que se trabaja menos, se ocupa menos espacio en la base de datosy existe menos riesgo de inconsistencia de los datos (es decir, que el mismo dato,por ejemplo el nombre de un paciente, introducido en dos sitios diferentes, es distinto,con la dificultad que esto implica a la hora de localizar todos los datos de ese paciente)(Figura 2). Esto se entiende bien con el siguiente ejemplo: si tenemos que guardar lasdeterminaciones analíticas de los pacientes, lo correcto es crear una tabla llamadaPacientes (con aquellos datos del paciente que son siempre los mismos, como el nombre,la fecha de nacimiento, el número de historia, la dirección, etc.) y una segunda tablacon las determinaciones analíticas (llamada, por ejemplo, Bioquímica y que incluya loscampos Glucosa, Urea, Creatinina, etc.). En esta segunda tabla tendremos que crear uncampo que sirva de enlace con la tabla Pacientes para identificar a qué paciente correspondenesos análisis. Este campo puede ser el número de historia, el DNI, el númerode tarjeta sanitaria u otro que identifique unívocamente al paciente (no es correcto utilizarel nombre y/o los apellidos porque estos pueden tener más variabilidad). De esta forma,introduciremos una sola vez los datos del paciente en esta tabla y, después, crearemostantos registros como necesitemos en la otra tabla (Bioquímica) de forma que elcampo de enlace sirva para localizar el resto de los datos del paciente en la tablaPacientes y mostrarlos sin tener que volver a introducirlos (Figura 3).152

DE LAS BASES DE DATOS A LOS PROGRAMAS ESTADÍSTICOSFigura 3. En esta imagen se aprecia cómo hemos creado dos tablas, una para guardarlos datos de los pacientes y otra para las bioquímicas. Posteriormente, hemoscreado una relación entre ambas tablas, utilizando el DNI como campo de enlace(es el único dato que hay que introducir de forma repetida). Esta relación nos permite,además, garantizar la integridad de los datos entre ambas tablas (integridadreferencial). Esto supone que no se puede crear un registro en la tabla Bioquímicasi no hay uno relacionado en la tabla Pacientes, y que no se puede borrar un registroen la tabla Pacientes si tiene registros relacionados en la tabla Bioquímica (yaque quedarían huérfanos).Gestores de bases de datos profesionalesCuando se ha llevado a cabo un proceso de informatización en la Unidad de Trasplanteso en el Servicio de Nefrología o a nivel hospitalario, es frecuente que los datos estén almacenadosen una aplicación soportada por unos gestores de bases de datos a los quellamamos profesionales, como pueden ser SQL Server, Oracle, Informix, etc., de administraciónmás compleja. En estos casos, el acceso a los datos “en bruto” suele estarmás restringido y, en general, administrado por el Servicio de Informática del hospital o,al menos, por personal más especializado.153

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEn estos casos, deberíamos solicitar que nos exportaran los datos que necesitamos enun formato más manejable, como por ejemplo, en una hoja de cálculo de Excel (si sondatos sencillos) o en una base de datos de Access (si son datos procedentes de variastablas), a partir de la que nosotros ya podremos trabajar. Deberíamos hacer un listadode los datos que queremos recuperar, para que la persona responsable de la base dedatos realice la exportación de la o las tablas (o de los campos de las tablas) que necesitemos.Una vez que tengamos esto, trabajaremos ya con nuestra propia base de datos,sobre la que añadiremos más datos y, finalmente, realizaremos la exportación al paqueteestadístico para el análisis final.TRABAJAR CON ACCESSComo hemos dicho, MS Access es una base de datos relacional convencional de usopersonal (o de usuario final), similar a la mayoría de los gestores de bases de datos deuso personal que existen hoy en día, aunque hay que reconocer que las últimas versiones,aparecidas en los últimos años, incluyen tal cantidad de funcionalidades y tal nivelde potencia que, realmente, las convierten en gestores muy sofisticados, capaces desoportar bases de datos de gran volumen, hasta con cientos de miles e incluso millonesde registros en una tabla.El objetivo, como ya hemos dicho, a la hora de realizar un trabajo de investigación, serála estructuración de todos los datos que vayamos a necesitar para solucionar el problemaque nos plantea nuestro proyecto. Lo habitual es que hayamos conseguido capturaruna parte de los datos de la aplicación de trabajo habitual de la Unidad o del hospital, peromuy raramente conseguiremos el 100% de los datos necesarios. En un segundo paso,tendremos que evaluar qué datos nos faltan y añadir a nuestra base de datos loscampos o las tablas que hagan falta para añadir estos datos, en general, a mano.Nuestra base de datos puede ser de pequeño tamaño, quizás con una única tabla conteniendounas cuantas decenas de registros, o puede tener un tamaño considerable, congran número de tablas de gran tamaño, con miles de registros. En el primer caso, serásencillo transferir estos datos a SPSS para el análisis estadístico pero, en el segundo,tendremos que trabajar algo más una vez introducidos todos los datos, antes de transferirlosal programa de análisis estadístico. En este segundo caso, es probable que nos interesehacer selecciones parciales de los datos contenidos en nuestra base de datos, parair exportándolos en partes al SPSS e ir haciendo los análisis que consideremos.Para este proceso utilizaremos las consultas de MS Access. Esta es una herramientade gran potencia que permite, de forma extremadamente sencilla, seleccionar datos(consultar) de entre los contenidos en una o varias de las tablas de la base de datos yobtener una vista de los mismos que podremos guardar, imprimir, exportar, copiar, etc.Permite aplicar multitud de condiciones del tipo “entre esta fecha y esta otra”, “los ca-154

DE LAS BASES DE DATOS A LOS PROGRAMAS ESTADÍSTICOSsos con este campo mayor que este valor”, etc., bien de forma sumatoria (y) o de formaexcluyente (o). Para realizar una consulta hay que ir al menú principal de la base de datosque está a la izquierda en la ventana y hacer clic en Consultas, debajo de Tablas, ydespués hacer clic en Crear una consulta en vista diseño, a la derecha. Nos apareceráuna ventana con todas las tablas de la base de datos para que seleccionemos las tablasque queremos incluir en la consulta, las cuales se irán colocando en la parte superior dela consulta. Posteriormente, podremos ir construyendo la consulta, seleccionando loscampos de cada tabla que queremos que aparezcan en la misma (haciendo doble clic encada campo se irán colocando en la parte inferior de la consulta). Finalmente, podremosañadir los criterios (condiciones) en cada campo, si es que queremos introducir alguno,y el orden de aparición de los registros (Figura 4). De esta forma, obtenemos vistas parcialessobre la totalidad de nuestros datos que nos pueden ayudar considerablementeen la evaluación y el manejo de los mismos.Figura 4. Hemos creado una consulta de selección utilizando datos de las tablasPacientes y Bioquímica. De la primera tabla hemos seleccionado los camposNombre, PrimerApe y SegundoApe y de la segunda tabla el campo Creatinina, yhemos puesto la condición de que nos muestre únicamente los registros en losque ésta sea mayor de 1,5 mg/dL. Al ejecutar la consulta, obtendremos un listadocon los casos seleccionados, que aparecerán seleccionados por orden alfabéticodel primer apellido y después del segundo.155

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALAnálisis de datos con MS AccessEn muchas ocasiones se pueden realizar estudios estadísticos básicos con MS Accesssin necesidad de exportar los datos a un paquete estadístico, lo cual simplifica el proceso.Esto es posible utilizando las consultas de Access. Esto tiene la ventaja adicional deque, una vez realizada una consulta en MS Access (y guardada) que nos devuelva un resultadocon parámetros estadísticos, siempre que se ejecute dicha consulta, estará analizandolos datos directamente de la base de datos y, por tanto, cuando añadamos o modifiquemosdatos, los resultados estarán siempre actualizados.Para realizar este tipo de análisis se utilizan un tipo especial de consultas, que se denominanconsultas de agrupamiento. En estas consultas se realiza un análisis de los datosseleccionados agrupándolos según una serie de órdenes sencillas. Una vez creada unaconsulta de selección, como explicábamos en el apartado anterior, podemos convertirlaen una consulta de agrupamiento, seleccionando la opción adecuada en el menú superior(Ver – Totales) o bien, haciendo clic en el botón Totales en la barra de botones, representadopor el símbolo Σ (sigma). Esto añade una nueva opción en la parte inferiorde la vista de diseño de la consulta, denominada Total, y que nos permite realizar unaserie de funciones nuevas entre las que están el cálculo de promedios, la desviación estándar,el máximo y el mínimo, la cuenta de registros y otros que añaden una funcionalidadconsiderable a Access, sin tener que transferir los datos a SPSS.Transferencia de datos de MS Access a SPSSExisten varias formas de transferir los datos que queremos analizar a la aplicación deanálisis estadístico que vamos a utilizar. La más sencilla consiste en copiar todos los datos,desde una vista de los mismos, en la base de datos, y pegarlos en la hoja de datosde SPSS. Este es el sistema más sencillo y quizás el adecuado para una pequeña cantidadde datos. Consiste en abrir una hoja de datos de Access, ya sea una tabla o unaconsulta, y seleccionar los registros (filas) que queremos copiar. Si queremos copiar todoslos registros iremos al menú Edición y haremos clic en la opción Seleccionar todoslos registros para, posteriormente, en el mismo menú (Edición) hacer clic en Copiar(Figura 5). Ya tendremos los datos copiados para después ir a SPSS y pegarlos. Para estasegunda parte ejecutaremos SPSS, con lo que nos aparecerá la ventana de ediciónde datos (SPSS Data Editor) con una hoja de datos vacía. Colocando el ratón sobre la primeracelda (superior izquierda) y haciendo clic en el botón derecho del mismo, seleccionaremosla opción Pegar con lo que nos pegará todos los datos que habíamos copiadoen el mismo orden en el que estaban en la hoja de datos de Access. Sin embargo, estesencillo método tiene algunos problemas que hay que conocer:• Los nombres de los campos no son los originales, sino que SPSS llama a los mismosde forma estándar como var00001, var00002, var00003, y así sucesivamente.156

DE LAS BASES DE DATOS A LOS PROGRAMAS ESTADÍSTICOSFigura 5. Para copiar los datos de una tabla o consulta en Access abra la hoja dedatos correspondiente, haga clic en el menú Edición y después en Seleccionar todoslos registros. Aparecerán todos seleccionados (en negro) y después, de nuevoen Edición, haga clic en Copiar.Estos nombres se pueden cambiar por los originales, pero habrá que hacerlo a mano,uno a uno (colocando el ratón sobre el nombre de un campo y haciendo clic enel botón derecho y seleccionando la opción Define Variable).• La primera fila de las copiadas aparecerá vacía y, realmente, los datos de nuestro primerregistro en Access aparecerán en la segunda fila en SPSS. La primera fila sedeberá eliminar (seleccionando la primera fila, haciendo clic con el botón derechodel ratón en el botón de la izquierda donde pone 1 y seleccionando Cut).• Finalmente, los campos de texto (no numéricos) de Access aparecerán vacíos pues,por defecto, SPSS crea campos numéricos. Para evitar esto, antes de proceder a pegarlos datos, habría que redefinir, en SPSS, las variables que vayan a recibir datos detipo texto. Para ello, haciendo clic en el título de una variable con el botón derechodel ratón y seleccionando Define Variable, procederíamos a cambiar el tipo de variable(Change Settings – Type), cambiando la opción Numeric por String (Figuras 6 y 7).Una segunda forma de transferir los datos es su exportación a un formato de datos fácilmentereconocible por SPSS, como puede ser Excel (*.xls) o dBase (*.dbf). En estecaso, en Access procederemos a abrir la hoja de datos y, posteriormente, haremos clicen el menú superior Archivo y Exportar. Aparecerá un cuadro de diálogo en el que espe-157

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 6. Aquí se aprecia cómo aparecen los datos pegados desde SPSS. Las variablesno tienen los nombres originales, deberemos cambiarlos para reconocerlasmejor. La primera fila deberá ser eliminada, las tres primeras variables deberíanser redefinidas como variables de texto (String) para que acepten datos de este tipoy la cuarta como variable de fecha (Date), y después volver a copiar todos losdatos de nuevo. Ver instrucciones en el texto. El resultado de estos cambios seaprecia en la Figura 7.cificaremos el nombre del archivo en el que se exportarán los datos, el formato de exportación(dBase, Excel, etc.) y el directorio en el que queremos guardar el archivo (esimportante fijarse en este directorio para después recuperar el archivo desde SPSS). Deesta forma, una vez exportados los datos, se creará un archivo en el disco duro con laextensión correspondiente. Finalmente, desde SPSS será sencillo abrir dicho archivo,cuyo contenido con todos los datos aparecerá en la ventana de datos de SPSS. Para esto,una vez abierta la aplicación y en la ventana de edición de datos de SPSS, iremos almenú Archivo (File) – Abrir (Open). Aparece de nuevo una ventana de diálogo en la queseleccionaremos el directorio en el que está el archivo y, haciendo doble clic en éste, seprocederá a la importación de los datos. En este caso, aparecerán los nombres de loscampos como en Access y no será preciso redefinir ninguna de las variables.Por último, existe una tercera forma de transferir datos desde Access a SPSS de formadirecta, que es utilizando el controlador ODBC adecuado (acrónimo de Object Data BaseConectivity), que ahora explicaremos. Este es un sistema que permite la transferenciade datos entre diferentes entornos. Es una especie de subprograma que actúa de “traductorde datos” y que permite la comunicación entre dos entornos diferentes, en nues-158

DE LAS BASES DE DATOS A LOS PROGRAMAS ESTADÍSTICOSFigura 7. Resultado de copiar los datos tras las transformaciones especificadas enel texto (Figura 6). Los nombres de algunos campos ha sido preciso reducirlos dadoque SPSS acepta un máximo de ocho caracteres en el nombre de estos, aunqueaún se reconocen sin problemas.tro caso entre Access y SPSS. El ODBC es una función que se instala en Windows conmúltiples aplicaciones, entre ellas SPSS, y una vez instalado, tiene la funcionalidad queestamos describiendo, manteniéndose aunque se desinstale la aplicación con la que seinstaló. En este caso, no tendremos que exportar los datos de Access, ni copiarlos, sinoque directamente, desde SPSS, procederemos a capturarlos de Access directamente.Para realizar este proceso, abriremos SPSS y, una vez en la pantalla del editor de datos,haremos clic en File – Database capture – New Query. Nos aparecerá un asistente quenos guiará en el proceso de la captura de los datos (Figura 8).En esta ventana, mostrada en la Figura 8, tendremos que crear un origen de datos (haciendoclic en el botón Add Data Source), que son las especificaciones que le indicarána SPSS cuál es la base de datos a la que vamos a acceder para capturar los mismos, enqué formato está (Access o de otro tipo) y el directorio en el que reside. También podremosespecificar una contraseña, en caso de que sea necesaria, para acceder a la basede datos. Una vez creado este origen de datos (Data Source), quedará grabado en el ordenadorindefinidamente, de forma que, si hay que volver a capturar datos de esa basede datos, no será preciso definir el origen de los mismos. Es más, esta definición nospodrá servir igual si pretendemos acceder a esa base de datos desde otra aplicación diferentede SPSS, que utilice también ODBC (un estándar hoy en día).159

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALFigura 8. Este es el asistente que nos guiará en el proceso de captura de los datosde Access para su inclusión en la hoja de edición de datos de SPSS.Figura 9. En esta ventana aparecen los datos de configuración del origen de datosque estamos definiendo para capturar los datos de la base de datos de Access denominadaTrasplantesRenales.mdb, que creamos previamente como ejemplo.160

DE LAS BASES DE DATOS A LOS PROGRAMAS ESTADÍSTICOSTabla I. Recuerde las normas básicas que le servirán para evitar problemasposteriores y facilitar el trabajo.1. Si participa en el diseño de una base de datos, para informatizar el trasplante,piense siempre en el análisis de los datos a la hora de estructurar la información.2. A la hora de plantear un trabajo de investigación haga un análisis lo más detalladoposible de la información que necesitará. Si lo hace bien le ahorrará mucho trabajoposteriormente.3. Cree una base de datos e importe todos los datos que ya estén almacenados enotras bases de datos de la unidad que le puedan ser de utilidad.4. Estructure la base de datos en tablas y cree relaciones entre ellas.5. No introduzca espacios en los nombres de los campos y, a ser posible, no pase de8 caracteres. Al exportar a SPSS esta aplicación sólo reconoce los 8 primeroscaracteres del nombre del campo y, si es más largo, lo truncará.6. Intente evitar los campos de texto libre, estos serán muy difícilmente analizables alfinal. Tendrá que hacer el esfuerzo de crear categorías y encajar los casos en unnúmero limitado de éstas para poder analizarlas estadísticamente.7. Introduzca todos los datos que necesite. Puede definir listas desplegables en loscampos de las tablas para elegir directamente las opciones y no tener queteclearlas. Esto le ahorrará trabajo y reducirá el riesgo de errores.8. Depure los datos. Busque los valores extremos de cada campo, realizandoconsultas y ordenando de forma ascendente o descendente. En muchas ocasionesse pueden detectar errores en la introducción de los datos que pueden darresultados estadísticos erróneos.9. Puede utilizar reglas de validación en Access para intentar evitar introducir datoserróneos que se alejen mucho de lo habitual (por ejemplo, la creatinina en sangredebería estar entre 0,5 y 20 mg/dL; un valor de 200 es un error seguro).10. Cuando haya finalizado la introducción de los datos, haga la exportación al paqueteestadístico para el análisis final de los datos.11. Si hay que añadir o modificar datos, después de la exportación a SPSS, siempre espreferible hacerlo sobre la base de datos de Access y repetir la exportación tantasveces como haga falta. Es más seguro mantener los datos fuente actualizados enAccess.Por tanto, para crear el origen de datos haremos clic en el botón Add Data Source. Nosaparecerá una ventada denominada ODBC Data Source Administrador. Seleccionaremosla opción User DSN y después haremos clic en el botón Add..., para añadir elnuevo origen de datos. En la siguiente ventana nos pide que elijamos el driver adecuado,en nuestro caso el Driver de Microsoft Access (puede aparecer en diferentes idiomas,en principio esto no es importante), aunque podríamos elegir otro para acceder a161

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALuna base de datos en otro formato de la misma manera (dBase, etc.). Después, haremosclic en Finalizar y nos aparecerá una ventana nueva en la que tendremos que especificarData Source Name (un nombre elegido por nosotros) y, oprimiendo el botónSelect, aparecerá un cuadro de diálogo en el que elegiremos la base de datos en cuestiónen su directorio (Figura 9). Una vez seleccionada la base de datos, haremos clic enOK dos veces y volveremos a la ventana del asistente de captura de datos (DatabaseCapture Wizard), donde ya nos aparecerá el origen de datos que hemos creado con elnombre que le dimos.Posteriormente, haremos clic en Siguiente y nos aparecerán, en una ventana, las tablasy consultas de la base de datos con la que queremos trabajar y podremos elegir la tablao tablas (o consultas) que queremos abrir en SPSS, para lo que arrastraremos la tabla ala casilla del lado derecho con el ratón. Al soltar, nos aparecerán los campos de dicha tablay, haciendo clic en Finalizar, se traspasarán a la hoja de edición de datos del SPSS,pasando a estar disponibles para comenzar el análisis estadístico.A modo de compendio, a continuación exponemos en la Tabla I una relación de normasbásicas que hemos podido ver en amplitud a lo largo del capítulo.162

RESULTADOS DEL TRASPLANTERENAL: ENSAYOS CLÍNICOSY REGISTROSJ. Pascual, D. HernándezENSAYOS CLÍNICOSConcepto general y objetivos de un ensayo clínico.Nivel de evidenciaEl ensayo clínico (EC) es un estudio experimental planificado y prospectivo en el que serealiza una intervención que modifica el curso normal de los acontecimientos. A pesarde que la metodología de los EC es aplicable a diferentes intervenciones, es la realizaciónde EC con medicamentos la que se encuentra más desarrollada y sometida a mecanismosde regulación más establecidos. El EC con medicamentos se realiza tanto ensujetos sanos como en pacientes para evaluar la eficacia y la seguridad de uno o variosprocedimientos terapéuticos, profilácticos o diagnósticos. La definición legal de EC conmedicamentos está reflejada en el artículo 59 de la Ley 25/1990 del Medicamento y enel artículo 2 del Real Decreto 56/1993 sobre EC con medicamentos (Tabla I).Es imprescindible definir, inicialmente, el objetivo u objetivos del EC que se plantea porqueellos determinarán, en gran medida, el diseño más adecuado para alcanzar conclusionesválidas. Los objetivos principal y secundarios del EC definen la razón que justificasu realización. El objetivo principal debería ser único y responder a la pregunta más relevante,y condicionará la elección de la variable principal y el cálculo del tamaño de lamuestra. Una vez definido el objetivo u objetivos del EC, éste se desarrolla siguiendo unesquema básico que incluye, entre otros, la identificación de una muestra de sujetos apartir de una población, la asignación de los sujetos a uno u otro grupo de intervención,163

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla I. Definición legal de ensayo clínico con medicamentos (Real Decreto 561/1993).Artículo 2. Definición de ensayo clínico con medicamentos1. De acuerdo con el artículo 59 de la Ley 25/1990 del Medicamento, se consideraensayo clínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, através de su aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientesfines:a. Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes asu absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.b. Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnósticadeterminada.c. Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.2. Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en el que los sujetossean asignados a uno u otro grupo de intervención terapéutica de forma aleatoria, obien se condicione, directa o indirectamente, el proceso de prescripción médicahabitual.3. Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en que se utilice unasustancia no autorizada como especialidad farmacéutica o bien se utilice unaespecialidad farmacéutica en condiciones de uso distinto de las autorizadas.4. No se considera ensayo clínico la administración de la sustancia o medicamento aun solo paciente en el ámbito de la práctica médica habitual con el único propósitode conseguir un beneficio para el mismo, de acuerdo con lo previsto en el artículo23 de este Real Decreto referente al uso compasivo de medicamentos. La prácticamédica y la libertad profesional de prescripción del médico no ampararán, en ningúncaso, ensayos clínicos no autorizados, ni la utilización de remedios secretos o nodeclarados a la autoridad sanitaria.la aplicación de las intervenciones objeto de estudio y la medida de los resultados. Encualquiera de estos niveles existe la posibilidad de introducir sesgos o errores sistemáticosque pueden dificultar la interpretación del investigador sobre la eficacia de las diferentesintervenciones. De todos estos aspectos nos ocuparemos posteriormente.La medicina basada en la evidencia (MBE) nos permite analizar las mejores aportacionescientíficas procedentes de estudios contrastados y relevantes, con el fin de obtener losmejores resultados en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. La MBE nos permiteoptimizar la práctica clínica mediante la aplicación de argumentos científicos consolidados.A partir de la calidad científica de los distintos estudios científicos, se han establecidoescalas de jerarquía lideradas por los meta-análisis y los EC (Tabla II). Con esta referencia,se han elaborado Guías de Práctica Clínica que contemplan niveles decrecientes deevidencia en función de la relevancia científica de dichos trabajos (Tabla III). Simplificando,un nivel de evidencia A, B o C tendría como sustrato un meta-análisis (o en su defecto unEC controlado), un EC no controlado o un estudio observacional, respectivamente.164

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSTabla II. Nivel de evidencia científica en orden decreciente.1. Meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados.2. Ensayos clínicos controlados aleatorizados de muestras grandes.3. Ensayos clínicos controlados aleatorizados de muestras pequeñas.4. Ensayos prospectivos controlados no aleatorizados.5. Estudios de cohortes.6. Estudios de casos y controles.7. Series clínicas no controladas.8. Estudios de vigilancia epidemiológica (registros y bases de datos).9. Estudios descriptivos.10. Casos clínicos.Tabla III. Guías de práctica clínica en función de la calidad científica de losestudios.Nivel Evidencia Tipo de estudioA Existe adecuada evidencia Meta-análisispara recomendarEnsayo controlado aleatorizado(uno grande o varios pequeños)B Existe cierta evidencia Ensayo controlado no aleatorizadopara recomendarC Existe insuficiente evidencia Estudio observacionalpara recomendarClasificación de los EC.Población del estudio y asignaciónConceptualmente, sólo las tecnologías eficaces pueden ser efectivas, pero la eficacia ensí misma no es suficiente para alcanzar la efectividad. A título de ejemplo, disponemosde inmunosupresores muy eficaces en el arsenal terapéutico del trasplante renal. Sinembargo, si no se administran adecuadamente o el diagnóstico de rechazo no es precoz,estos fármacos no tendrán efectividad. Con estas premisas, Schwartz y Lellouchpropusieron, en 1967, una clasificación de los EC de acuerdo a sus objetivos: 1) EC explicativos,que son los que intentan demostrar la eficacia en el ser humano, partiendo deexperimentos previos en animales y corresponden a los EC en fase I y II; y 2) EC pragmáticos,que intentan demostrar la efectividad y constituyen los EC en fase III y IV. En laTabla IV se muestran las diferencias más importantes entre estos dos tipos de EC.En base a los objetivos planteados, los EC se pueden clasificar según la fase de desarrollodel fármaco que se investiga (Tabla V). El ensayo en fase I constituye el primer pasoen la investigación de un fármaco en humanos, principalmente orientados a proporcio-165

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla IV. Diferencias más significativas entre los EC explicativos y pragmáticos.ExplicativosPragmáticosIntervención Standarizada Individualizado(dosis y periodos fijos). (dosis y periodos flexibles).Tratamiento concomitante Tratamiento concomitantecontrolado.según práctica habitual.Criterios inclusión Homogéneos. Todos los pacientesMuchos criterios exclusión. susceptibles.Diseño Énfasis en igualar los Énfasis en buscar beneficiopredictores de la variable máximo.resultado.Variables estudio Con significado fisiológico. Con significado clínico.Medida variable Enmascaramiento. Con o sin enmascaramiento.Análisis datos Exclusión complicados. Analiza según intenciónde tratar.Tabla V. Ensayos clínicos según la fase de desarrollo del fármaco que seinvestiga.Objetivos Sujetos Diseño DuraciónFase I Farmacocinética. Voluntarios sanos Abierto o ciego. BreveFarmacodinamia. (n = 30-100) Controlado o 9-18 mesesSeguridad.no controlado.Fase II FC, FD, seguridad. Pacientes Abierto o ciego. 1-3 añosBúsqueda de dosis. (n = 100-400) Controlado oEficacia preliminar.no controlado.Fase III Eficacia. Pacientes Ensayo clínico 1-4 añosIndicaciones. (n>1.000) controlado.Fase IV Nuevas indicaciones, Pacientes Aleatorizado. Producto en elcondiciones, etc. (n = 5000) Observacional. mercado.nar información sobre los efectos y seguridad del fármaco que se evalúa. Se realizan generalmenteen voluntarios sanos y, con menos frecuencia, en pacientes. Los ensayosde fase II se realizan en pacientes con el objetivo de obtener información preliminar sobrela eficacia de un fármaco, establecer la relación dosis-respuesta, y ampliar los datosde seguridad obtenidos en la fase I. El ensayo en fase III responde al modelo de ensayoclínico controlado, cuyo objetivo principal es la confirmación de la eficacia de un nuevo166

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROStratamiento en comparación a un tratamiento utilizado habitualmente en la indicaciónevaluada. El desarrollo de esta fase es necesario para conseguir el registro y la comercializaciónde un medicamento. Los ensayos en fase IV son los que se realizan despuésde la comercialización del fármaco y pueden estar dirigidos a evaluar diversos objetivos:eficacia en nuevas indicaciones, nuevas condiciones de uso además de las autorizadas(pauta o vía de administración), efectividad y seguridad en la práctica habitual, etc.En la identificación de los sujetos candidatos a participar en el ensayo, la fuente de reclutamiento(población general, pacientes ambulatorios u hospitalizados, etc.) y la especificaciónde los criterios de inclusión y exclusión pueden ser determinantes de la representatividady homogeneidad de la muestra. Cuando se establecen unos criterios de selecciónmuy restrictivos, la muestra de sujetos es muy homogénea, pero será representativaúnicamente de un determinado subgrupo de la población, y los resultados o conclusionesobtenidos a partir de estos ensayos pueden tener limitaciones en su aplicaciónen la población de referencia u otras poblaciones (validez externa).La selección de las variables que serán utilizadas para evaluar los fenómenos observadosen el ensayo, condicionan también la posibilidad de generalizar a la población lasconclusiones del estudio. Además, si se utilizan medidas que representen adecuadamentea las variables seleccionadas, se aumentará la probabilidad de que las conclusionesdel estudio describan realmente los hallazgos derivados de la intervención realizada(validez interna). De lo comentado anteriormente se deduce que los EC deben aportardos premisas inexcusables para respaldar con firmeza sus propias conclusiones: calidady validez (interna y externa). De no ser así, incurriremos en lo que conocemos como lossesgos de los estudios controlados, que distorsionarán sistemáticamente los resultadosreales. Obviamente, la validez de un EC constituye la piedra angular de la calidad y,de una manera práctica, los criterios de validez interna se basan en un diseño correcto yen un óptimo manejo de los resultados mediante el análisis según “la intención de tratar”.Este planteamiento minimizará los sesgos y las diferencias observadas serán, sinduda, reflejo inequívoco de la intervención terapéutica realizada. Con estas condiciones,los EC deben ser potencialmente reproducibles y generalizables (validez externa). Enotras palabras, deben aplicarse en otras circunstancias y en otras poblaciones, queconstituye en definitiva el fin primordial de los EC.La evaluación de una variable está sometida a la influencia de la variabilidad debida alobservador, al sujeto sometido a la intervención y al instrumento de medida. Las variablesobjetivas o “duras” (como la mortalidad, la tensión arterial, la diuresis, etc.) son reproduciblesde un sujeto a otro y de un observador a otro. Las variables subjetivas o“blandas” (como la sensación dolorosa, el estado de ánimo, etc.) son más difícilmentereproducibles y están sometidas a variabilidad de percepción. La objetividad puede seroptimizada reduciendo el grado de vinculación del observador a la medida y mejorandola estructura del instrumento de medida.167

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEs frecuente que se utilicen variables intermedias o indirectas (surrogate end points) ensustitución de una variable clínicamente relevante, ya que son, en general, más fácilmentemedibles o identificables. Deben ser de fácil medida, plausibles biológicamente,predictivas de la evolución de la enfermedad y que su modificación, como respuesta ala intervención, se traduzca en un efecto sobre la variable clínica de interés (ejemplos enTabla VI).El número de sujetos o el tamaño de la muestra que se ha de incluir, será definido enfunción de la variable de medida que se haya seleccionado, como la principal, para evaluarel objetivo propuesto. Este número depende de diversos factores:• Magnitud de las diferencias que se quieren poner de manifiesto en la comparación.• Homogeneidad de la muestra, que confiere mayor probabilidad de detectar pequeñasdiferencias, ya que existe menos variabilidad o desigualdad entre los grupos.• Probabilidad de afirmar, después de la evaluación de los resultados, que existen diferenciasentre los grupos de tratamiento cuando en realidad éstas no existen (error tipo Io α).• Probabilidad de afirmar que no existen diferencias entre los grupos, cuando en realidadéstas existen (error tipo II o β).El EC controlado es el mejor método para demostrar la eficacia de un nuevo fármaco enel tratamiento de una determinada enfermedad y, salvo en situaciones excepcionales,debe demostrarse por comparación con un grupo de referencia o control que sea concurrenteen el tiempo y en el espacio. La comparación de cualquier tratamiento con ungrupo control contribuye a reducir o a eliminar la influencia de los factores que se relacionancon la propia enfermedad, como su evolución temporal o el manejo habitual de laenfermedad. El grupo control o de referencia puede estar sometido o no a una intervención,y dicha intervención puede ser un tratamiento farmacológico activo o inactivo (placebo)o un tratamiento o intervención no farmacológica. Es posible que, en casos concretos,se utilicen controles históricos o retrospectivos, comparando los resultados deltratamiento evaluado con la experiencia de pacientes similares en el pasado, pero enTabla VI. Ejemplos de variables intermedias o indirectas.Enfermedad Variable intermedia Variable primaria de interésGlaucoma Presión intraocular Pérdida de visiónDiabetes Glucemia Morbilidad y mortalidad porcomplicacionesCardiopatía isquémica Colesterol Riesgo cardiovascularHipertensión arterial Presión arterial Riesgo cardiovascular168

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSgeneral se considera imprescindible la existencia de un grupo control concurrente pararealizar una verdadera comparación.Para poder evaluar una comparación de dos tratamientos o intervenciones, no sólo esnecesaria la concurrencia en el tiempo, sino que se deben utilizar las medidas necesariaspara asegurar que los grupos son comparables o lo más parecidos posibles respectoa los factores de importancia pronóstica, con la excepción evidente de la intervencióna la que son sometidos. Existen múltiples factores (curso imprevisible de las enfermedades,variabilidad en la respuesta, poder del efecto placebo, sesgo del observador odel observado) que condicionan una gran dificultad en la obtención de grupos iguales.Sin embargo, la asignación o distribución aleatoria, con el propósito de evitar o reducir almáximo los posibles sesgos derivados del proceso de selección de los participantes,permite reducir las diferencias entre los grupos comparados. La asignación aleatoria tienecomo objetivo la obtención de una distribución homogénea de las características basalesde los sujetos, requiere un tamaño de muestra suficiente, así como la utilizaciónde un buen método de aleatorización que no permita prever la secuencia de los tratamientos.La selección del diseño del EC se ha de realizar en base a los objetivos. El ensayo congrupos paralelos es el más común y puede ser aplicable en la mayoría de situaciones.En ellos, los sujetos son asignados aleatoriamente a una u otra intervención durante elmismo periodo de tiempo. En los ensayos cruzados, los sujetos reciben de forma consecutivacada una de las intervenciones (experimental y control), y el sujeto se convierteen su propio control. Este diseño se debería limitar a ensayos que evalúan enfermedadescrónicas y estables, y requiere frecuentemente la inclusión de un periodo de lavadopara evitar los efectos residuales.Instrumentos de medida y desarrolloEl enmascaramiento o carácter ciego de un ensayo clínico es una medida o precauciónfundamental para evitar los sesgos de valoración por parte de los implicados en el ensayo(sesgo del observador o del observado), que resulta en el desconocimiento del tratamientoasignado. El enmascaramiento se considera casi indispensable cuando las variablesde medida tienen un carácter subjetivo o cuando el conocimiento del paciente deltratamiento asignado puede condicionar el incumplimiento o abandono del estudio.Cuando no es posible enmascarar al investigador y al paciente (diseño doble ciego) puederealizarse una valoración de los resultados por un evaluador que desconoce el tratamientoque ha recibido cada paciente (evaluación ciega por terceros). El carácter ciegodel ensayo no está indicado si implica riesgos innecesarios para el paciente, si puedeperjudicar la relación entre médico y paciente, si no es posible disponer de una formulacióngalénica adecuada, y si los efectos farmacológicos permiten identificar fácilmente,como mínimo, uno de los fármacos estudiados.169

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALAlgunos aspectos destacables sobre el desarrollo del ensayo son los referentes al seguimientode los pacientes e interpretación de los resultados. Para un seguimiento adecuadode los sujetos del ensayo, se debe evitar la sobrevaloración o infraestimación delos beneficios de una intervención y la invalidación de los resultados. Por ello es necesario,además de realizar una planificación de visitas y pruebas complementarias, definiry evaluar las pérdidas que se producen durante el mismo. Es importante especificar lacircunstancia que conlleva la pérdida de un paciente durante el seguimiento.Generalmente, se distingue entre las pérdidas que se producen por la propia voluntaddel sujeto a continuar en el ensayo (abandono o drop-outs) y las que se deben a circunstanciasno relacionadas tan directamente con la voluntad del paciente (retiradas o withdrawal),como la aparición de acontecimientos adversos, la falta de eficacia y el incumplimientodel tratamiento, entre otros. En algunos ensayos clínicos se define específicamentela falta de eficacia o la aparición de acontecimientos adversos como criterios deretirada de los sujetos. Entre las posibles actuaciones a seguir, con posterioridad a estosacontecimientos, se incluyen la elección de recibir la otra intervención del ensayo, obien, otros tratamientos de rescate.El análisis de los resultados se puede realizar con todos los sujetos incluidos según laintervención a la que fueron asignados de manera aleatoria al inicio del ensayo (es loque se denomina análisis por intención de tratar) o realizarlo sólo con los sujetos que hayanrecibido realmente la intervención (análisis por protocolo o de casos válidos).Generalmente, se considera más válida la realización de un análisis por intención de tratar,debido a que generalmente las pérdidas que se producen durante el desarrollo deun ensayo, no suelen producirse al azar, y si no son excluidas del análisis, se mide realmentela efectividad de la intervención evaluada. Pero se debe tener en cuenta que, encasos justificados, se acepta la utilización de un análisis por protocolo.Posteriormente al análisis, en la interpretación de los resultados, es fundamental la distinciónentre una diferencia estadísticamente significativa y clínicamente significativa.Una diferencia puede ser significativa desde el punto de vista estadístico, pero tener escasovalor clínico.La extrapolación y la aplicación de los resultados de los ensayos clínicos a la práctica clínicahabitual, para la toma de decisiones relativas a la prescripción o aplicación de unaintervención en pacientes determinados, es compleja. La dificultad de la aplicación prácticade los resultados se debe, en gran medida, a las diferencias que existen entre lascondiciones, en las que se realizan los ensayos clínicos, y las de la práctica habitual.Entre ellas, se incluye el número limitado de sujetos expuestos a la intervención evaluadaantes de que ésta esté disponible en el mercado, la corta duración de los tratamientos,la escasa validez externa de los resultados, la falta de información en determinadaspoblaciones (como sujetos de edad avanzada, población pediátrica, mujeres, pacientescon enfermedades en estadios menos evolucionados o comorbilidad, tratamientos múl-170

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROStiples), etc. Por este motivo, se debe distinguir entre eficacia (grado en que una determinadaintervención produce un resultado beneficioso en el contexto de un ensayo clínicocontrolado) y efectividad (grado en que una intervención origina un resultado beneficiosoen las condiciones de la práctica habitual) de una intervención, conceptos ya comentadoscon anterioridad.Zonas “oscuras” de los ECPrincipios éticos de la investigación clínicaLos EC son poderosas herramientas clínicas que tienen una gran influencia en las decisionesclínico-terapéuticas de la práctica médica habitual. Al mismo tiempo, conllevanun importante despliegue de recursos económicos que induce a pensar que pudierandesarrollarse con fines básicamente comerciales. Todo ello implica que los EC debenllevarse a cabo bajo estrictas normas éticas de práctica clínica, y que organismos e institucionessanitarias competentes velen por la integridad de estos estudios.Los códigos éticos, considerados históricos (Código de Nuremberg y Declaración deHelsinki), fueron elaborados a partir de la Segunda Guerra Mundial a consecuencia dediferentes episodios desgraciados de experimentación en humanos, que pusieron demanifiesto la necesidad de regular la investigación clínica. El Código de Nuremberg(1947) es un documento centrado, principalmente, en los derechos de los sujetos queparticipan en una investigación, y establece el consentimiento del sujeto como un elementoesencial en la investigación en humanos. La Declaración de Helsinki fue aprobadaen 1964 por la Asamblea Médica Mundial con el propósito de autorregular la ética dela investigación en humanos, basándose en la integridad moral y las responsabilidadesdel médico. En Edimburgo, en el año 2000, se realizó el cambio más relevante de estedocumento a lo largo de su historia, con el objetivo de aproximar los postulados éticos ala nueva situación de la medicina y la investigación clínica.El Informe Belmont fue elaborado en 1978 por la Comisión Nacional para la Protecciónde las Personas Objeto de Experimentación Biomédica y de la Conducta, en el seno delCongreso de los Estados Unidos, para crear un documento que sirviera de base para laelaboración de una regulación federal sobre la investigación clínica. Se considera que elInforme Belmont incorpora el concepto más moderno de la investigación clínica, estoes, que la práctica médica debe ser evaluada a partir de datos objetivos y evaluados conun método científico y lógico, y no a partir de un método empírico basado en la experienciapersonal. En este documento se definen los principios básicos de la bioética, apartir de los cuales se puede “formular, criticar e interpretar reglas o normas específicasde aplicación práctica de investigación clínica en seres humanos”: el principio de respetopor las personas o de autonomía, la beneficiencia (posteriormente relacionado con elprincipio de no maleficiencia) y la justicia.171

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEl consentimiento informado es la aplicación práctica de uno de los principios básicosde la bioética, el principio de autonomía, por el cual el sujeto debe ser capaz de tomarsus propias decisiones. Además, es un requisito legal que, en España, se encuentra definidoen el Real Decreto 561/1993 sobre EC con medicamentos. Se considera que, paraque el consentimiento informado sea válido, debe ser comprendido, competente (legalmente)y voluntario. La información se debe dar al sujeto de manera que se ajuste asu capacidad de comprensión en cuanto a cantidad, contenido y forma de presentación.A este respecto, la última revisión de la Declaración de Helsinki (Edimburgo, 2000) incorporala necesidad de que el investigador se asegure de la comprensión de la informaciónpor parte del paciente. Actualmente existe la duda, documentada por múltiplesestudios, de si los pacientes llegan a entender la información que reciben acerca del estudioen el que participan. Por otro lado, el carácter voluntario del consentimiento puedeser vulnerado por una presión externa, más o menos intencionada, pero que tiene, comoresultado final, la limitación de la libertad y, en definitiva, la autonomía del sujeto: lapersuasión (inducción a aceptar libremente, por parte del sujeto, una opinión determinada),la manipulación (modificación de manera intencionada de la percepción de las alternativasposibles para el sujeto) y la coerción (presión al sujeto con amenazas para lograrun objetivo). Estos elementos pueden surgir de la propia relación desigual que se establece,habitualmente, entre el médico y el paciente, así como de otros factores, comopor ejemplo, la limitación del tiempo para la toma de decisiones.Los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) son los encargados de ponderar losaspectos metodológicos, éticos y legales de los protocolos de EC propuestos, así comode hacer una valoración de los beneficios y riesgos. En nuestro país, la autoridadsanitaria competente de cada Comunidad Autónoma es la que acredita a los CEIC. Sucomposición es multidisciplinar y debe de incluir un mínimo de siete personas, de lascuales dos deben ser ajenas a la profesión sanitaria. Según el Real Decreto 561/1993,los CEIC deben evaluar la idoneidad de los protocolos de EC y del equipo investigador,así como la información escrita que se entrega a los pacientes, comprobar la previsiónde la compensación y tratamiento que se ofrecerá a los sujetos en caso de lesión omuerte, atribuibles al ensayo, conocer y evaluar el alcance de las compensaciones quese ofrecerán a los investigadores y a los sujetos de la investigación por su participacióny, finalmente, realizar el seguimiento del EC desde su inicio hasta la recepción del informefinal.Una de las premisas, que deben de cumplir los EC aleatorizados, es que exista unaduda razonable sobre la relación beneficio/riesgo que se puede obtener con cada unade las opciones comparadas. La aplicación de esta premisa no es una tarea fácil y laselección del control más adecuado puede ser un dilema ético y científico. Por razoneséticas, el grupo control debe recibir el mejor tratamiento disponible y el ensayodebe comparar tratamientos que a priori no difieran aparentemente en su efectividadglobal.172

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSEstá enormemente extendido y es bien conocido el uso de placebo en la investigaciónclínica. El placebo es una sustancia desprovista de acción farmacológica que se prescribeo administra para complacer a un paciente. En determinadas circunstancias y, principalmente,por razones científicas (por ejemplo, evitar posibles sesgos en la valoraciónde la eficacia de una estrategia terapéutica) es recomendable incluir un grupo tratadocon placebo en un EC. Por otro lado, la necesidad de los EC, con un grupo tratado conplacebo, viene condicionada en muchas ocasiones por los requerimientos de los organismosreguladores que exigen este tipo de estudios para la autorización de un medicamentoen una determinada indicación.La utilización del placebo ha sido objeto de mucho debate en la comunidad científica:los códigos éticos establecen que el médico debe tratar al paciente con el mejor tratamientodisponible. Así, la Declaración de Helsinki refiere que “los posibles beneficios,riesgos, costes y eficacia de todo procedimiento nuevo deben ser evaluados mediantesu comparación con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos existentes.Ello no excluye que pueda usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudiospara los que no hay procedimientos preventivos, diagnósticos o terapéuticos probados“.Una lectura más o menos estricta de este punto es el eje de las controversias queha habido con relación con el uso del placebo, como grupo control en ensayos clínicos.No hay dudas cuando el ensayo evalúa un tratamiento para una enfermedad en la queno hay una estrategia probada. Sin embargo, incluso en las ocasiones en las que sí existeun tratamiento de referencia, puede haber dudas en lo que significa que un tratamientose considere que está probado o que sea de referencia.Para superar estas situaciones, en las que se plantea la duda sobre la utilización del placebo,es decir, cuando se disponga de un tratamiento activo para la enfermedad estudiada, sehan propuesto estrategias en cuanto al diseño del ensayo clínico que permitan evitar caeren la violación de los principios éticos de la investigación clínica: limitar la duración del ensayoclínico a un periodo de tiempo inferior al considerado en que la enfermedad evaluadapueda ocasionar un daño irreversible, establecer unos criterios de retirada del paciente porfalta de eficacia, definir un tratamiento de rescate adecuado o utilizar el placebo en la evaluaciónde un tratamiento añadido al tratamiento de referencia. En definitiva, se trata de estrategiaspara evitar que la participación del sujeto en el ensayo no le suponga un incrementodel riesgo de daño irreversible para él. Al mismo tiempo, es imprescindible informarde manera adecuada al sujeto de las posibles consecuencias del tratamiento con placebodurante el periodo de tiempo que dure el estudio, así como respetar el derecho a retirarsedel estudio en cualquier momento y recibir posteriormente el tratamiento estándar.Aspectos legales de los ensayos clínicosLa realización de EC con medicamentos está regulada por diferentes organismos nacionalese internacionales. A nivel europeo, el organismo responsable de la regulación de173

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALlos medicamentos es la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EuropeanMedicines Evaluation Agency, EMEA), que depende de la Dirección General deIndustria de la Unión Europea y de la Comisión Europea, pero son los EstadosMiembros los que retienen las competencias de la regulación de ensayos clínicos.Las normas de buena práctica clínica son un conjunto de condiciones que debe cumplirun ensayo clínico para asegurar que se ha efectuado siguiendo un protocolo científicamenteadecuado, respetando los derechos de los sujetos incluidos en el mismo y garantizandola validez de los datos y resultados obtenidos. La tendencia actual se acercacada vez más a una mayor uniformidad de estas normas y de las legislaciones nacionalesen el área de los medicamentos. La Conferencia Internacional de Armonización (ICH)es un organismo que fue creado en 1989 por la industria farmacéutica y las autoridadesreguladoras de los Estados Unidos, Europa, Japón y Canadá. El objetivo de este organismoes elaborar documentos de carácter técnico que sirvan como directrices para lainvestigación y el desarrollo de nuevos fármacos, y que dichas directrices sean aceptadaspor las autoridades reguladoras, como guía para la industria farmacéutica en la elaboraciónde la solicitud de registro de un nuevo fármaco. Las agencias reguladoras delos medicamentos en los Estados Unidos y Europa, Food and Drug Administration(FDA) y EMEA han aceptado las normas ICH como base para la elaboración de los ensayosclínicos con medicamentos. También es importante destacar la existencia de un comitécientífico asesor de la EMEA, que entre otras, tiene como funciones la elaboraciónde documentos guía para la investigación clínica de medicamentos en distintas situacioneso patologías (Committee of Proprietary Medicinal Products, CPMP).A pesar de lo anteriormente expuesto, las normas que regulan los ensayos clínicos enlos distintos países europeos tienen particularidades que dificultan la utilización de criterioscomunes para la realización de los estudios multicéntricos en Europa. Por ello, recientementeha sido desarrollada y publicada la Directiva 2001/20/CE que trata, entreotros aspectos, de simplificar y armonizar las disposiciones administrativas relativas alos ensayos clínicos multicéntricos. Con esta directiva se pretende dar un impulso a lainvestigación clínica europea, reduciendo el plazo necesario para iniciar los ensayos clínicosmulticéntricos. Las disposiciones recogidas en la directiva deberían haberse publicadoen los Estados Miembros, antes del 1 de mayo de 2003, y estar en funcionamientono más tarde del 1 de mayo de 2004.En España, actualmente, la investigación clínica con medicamentos está regulada por eltítulo III de la Ley 25/1990 de 20 de diciembre del Medicamento, desarrollada por elReal Decreto 566/1993 de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizaciónde ensayos clínicos. Más recientemente, después de la constitución de laAgencia Española del Medicamento (organismo autónomo adscrito al Ministerio deSanidad y Consumo, que tiene, entre las múltiples funciones atribuidas por la legislaciónvigente, la de evaluar, autorizar o limitar los ensayos clínicos y estudios y ensayos com-174

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSplementarios), ha sido desarrollada la circular número 15/2001, que contiene la aplicacióndel Real Decreto 561/1993 de 16 de abril.Esta circular tiene por objetivo unificar, en un sólo documento, las instrucciones existentessobre investigación clínica con medicamentos y aclarar aspectos que son motivo frecuentede consultas a la Agencia Española del Medicamento. Las principales disposiciones,contenidas en el Real Decreto y la posterior circular, hacen referencia, entre otras, aconsideraciones generales y a principios básicos de los ensayos clínicos con medicamentos,así como las responsabilidades del promotor del ensayo, del investigador y del monitor,las atribuciones de los CEIC, las Comunidades Autónomas y la Agencia Española delMedicamento (algunas de ellas ya han sido comentadas previamente en este texto).Es importante mencionar, específicamente, algunos de los aspectos prácticos que defineel Real Decreto, y que hay que tener en cuenta durante la planificación y la realización deun ensayo clínico: protocolización, aseguramiento y autorización de un ensayo clínico.• Las características de un ensayo clínico se deben definir íntegramente en un protocoloal cual se ajustará la realización del ensayo (Título I, Artículo 8). Se define como protocoloel documento que establece la justificación del estudio, objetivos, diseño, metodología,análisis previsto de los resultados, así como las condiciones bajo las cuales sedesarrollará el ensayo (Tabla VII).Tabla VII. Apartados básicos de un protocolo de ensayo clínico (Real Decreto561/1993).Artículo 8. Protocolización de un ensayo clínico1. Resumen.2. Índice.3. Información general.4. Justificación y objetivos.5. Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo.6. Selección de los sujetos.7. Descripción del tratamiento.8. Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta.9. Acontecimientos adversos.10. Aspectos éticos.11. Consideraciones prácticas.12. Análisis estadístico.Anexo I. Cuaderno de recogida de datos.Anexo II. Manual del investigador.Anexo III. Procedimientos normalizados de trabajo.Anexo IV. Memoria analítica de las muestras a realizar.175

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL• De acuerdo con el Real Decreto 561/1993, los ensayos clínicos, que evalúan productosen fase de investigación clínica (no comercializados) o nuevas indicaciones de medicamentosya autorizados, o cuando se realizan en situaciones en las que no existe interésterapéutico para el sujeto del ensayo (como los ensayos realizados en voluntarios sanos),sólo podrán realizarse si previamente se ha concertado un seguro que cubra los daños yperjuicios que pudieran derivarse de la participación del sujeto en el ensayo. Dicho segurodebe ser contratado por el promotor del ensayo.• Antes de iniciar un ensayo clínico, éste debe haber sido autorizado por el CEIC correspondientey por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (actualmente,Agencia Española del Medicamento). La solicitud de autorización debe serrealizada por el promotor del ensayo y el investigador principal y será acompañadadel protocolo del ensayo, el compromiso del investigador, el correspondiente informedel CEIC y la conformidad del director del centro donde vaya a realizarse dichoensayo.Papel de la industria farmacéuticaLos EC pudieron desarrollarse, con fines esencialmente comerciales, debido al granimpacto económico que conllevan. En efecto, la empresa que desarrolla un medicamento,puede tener importantes intereses económicos en la promoción del mismo.Pero, ¿este apoyo económico inclina la balanza hacia unos resultados del EC más favorablespara la compañía farmacéutica? Una revisión sistemática de 30 trabajos, patrocinadospor la industria entre 1996 y 2002, reveló que hubo una tendencia a quelos resultados de los EC fuesen publicados en revistas científicas con menor factorde impacto o en algunos simposium sin control de calidad. Asimismo, los resultadosfinales eran mayoritariamente favorables a la industria farmacéutica en cuestión. Enesta misma línea, otro estudio investigó el sesgo de las múltiples publicaciones o publicacionesselectivas. El resultado fue que los EC con efectos significativos y relevantesfueron publicados en una sola revista con gran factor de impacto, lo que noocurrió en los EC con resultados más débiles, que fueron publicados parcialmente endiferentes revistas de menor calidad científica. Más aún, muchos de los EC con resultadosnegativos no son publicados y se quedan en el camino tras un gasto innecesariode recursos humanos y económicos. La explicación a todo ello no es sencilla,pero la realidad es que enciende una luz sobre la existencia de posibles sesgos sistemáticosen la interpretación de resultados de los EC promovidos por la industria farmacéutica.Análisis fármaco-económicosClásicamente, la utilización de un medicamento se ha basado en los datos de eficacia yseguridad que aportaban los resultados de un EC sobre dicho medicamento. En la ac-176

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROStualidad, además de los datos de eficacia, hay que tener en cuenta parámetros de eficiencia,esto es, la relación entre los recursos consumidos y los resultados clínicos obtenidos.En otras palabras, la incorporación de los análisis fármaco-económicos en losprotocolos de los EC, va a permitir disponer de los datos de eficiencia para racionalizarla política de precios de un fármaco y su inclusión en los petitorios de los centros sanitarios.Sin menoscabo de intentar una práctica médica de excelencia, esta política nosayudará, sin duda, a tomar las decisiones clínicas más adecuadas.Dado que la inclusión de estudios fármaco-económicos en los EC supone una carga detrabajo adicional, derivado de la recogida de información extra del EC, se debe racionalizarla incorporación de estos estudios fármaco-económicos en dichos EC. A efectosprácticos, es recomendable la inclusión de análisis fármaco-económicos en aquellos ECque cumplan los siguientes requisitos: 1) EC pragmáticos con un diseño correcto; 2) ECcon datos fiables y con potenciales beneficios clínicos; 3) EC con cálculo del tamañomuestral; 4) EC con empleo sistemático de un fármaco control; 5) cuando se quiera minimizarcostes o realizar un estudio de coste-beneficio; y 6) cuando se requiera explicitarlos autores del EC, la fuente de financiación y la relación contractual entre ambos.Todo ello supondrá, también, una valiosa ayuda para las autoridades sanitarias a la horade financiar un medicamento y decidir su incorporación en los formularios y guías depráctica clínica.Publicación de resultados de ensayos clínicos:Declaración CONSORTPara comprender los resultados de un EC controlado, aleatorizado, los lectores debenentender su diseño, desarrollo, análisis e interpretación. El objetivo sólo puede alcanzarsea través de la absoluta transparencia de los autores. A mediados de los años 90,dos iniciativas independientes para mejorar la calidad de la publicación de los resultadosde los EC controlados, condujeron a la publicación de la Declaración CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials), desarrollada por un grupo de investigadoresclínicos, estadísticos, epidemiólogos y editores y apoyada por multitud de revistasbiomédicas y grupos editoriales, incluido el Comité Internacional de Editores deRevistas Médicas (en inglés ICMJE), que es el más conocido como Grupo deVancouver. En 2001, se publicó la edición revisada y actualizada. CONSORT se basaen el seguimiento de una lista (check list) de 22 cuestiones (ítem) y un diagrama deflujo que debe seguirse para publicar, revisar y evaluar un EC aleatorizado. La declaración,la lista, el diagrama y una explicación muy detallada son accesibles enwww.consort-statement.org.La lista incluye cuestiones sobre el título, el resumen, la introducción, los métodos, losresultados y los comentarios, seleccionadas en base a que la ausencia de publicaciónde aspectos esenciales de información se asocia con sesgos en la estimación del efec-177

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALto del tratamiento, su fiabilidad o la relevancia de los hallazgos. El diagrama de flujo detallalos pasos que sigue cada participante incluido en un EC en cuatro estadios: inclusión,asignación de intervención, seguimiento y análisis. El diagrama incluye, de modoexplícito, el número de participantes distribuidos según su grupo de intervención asignado,de modo que resulta sencillo comprobar que los autores publican un análisis porintención de tratar.Lectura crítica de un ensayo clínicoLos problemas inherentes al diseño, desarrollo y publicación de los resultados de losEC, esbozados previamente, justifican la importancia que, para el clínico que desea estarbien informado, tiene una buena lectura crítica del ensayo clínico publicado. La simplelectura o la revisión superficial de los resultados de un EC no permiten asimilarlosadecuadamente y pueden convertirse en fuente incesante de falsas evidencias.Una adecuada lectura crítica de un EC implica atender a seis cuestiones principales: 1)si el EC es controlado o no; 2) si es aleatorio; 3) si es enmascarado; 4) si detalla de modoconsistente las variables clínicas de resultado; 5) el análisis estadístico; y, por fin, 6)las medidas del efecto. Aunque la MBE se sustenta en los hallazgos de las revisionessistemáticas y el meta-análisis de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, no debeolvidarse que la base del progreso del conocimiento, según la propia MBE, es el estudiode la mejor evidencia disponible que, en innumerables ocasiones, como se verámás adelante, no proviene de EC aleatorizados. Por tanto, el primer paso a la hora devalorar críticamente un EC, es observar si se trata de un EC controlado, aleatorizado(primer rasgo de calidad en la consideración de las evidencias de más alta calidad). LosEC controlados con controles históricos, no aleatorizados, contienen profundos sesgospotenciales y, en este sentido, se asimilan con los EC no controlados. La aleatorizaciónelimina los inconvenientes de los estudios con controles históricos o no controlados,evita los sesgos de selección, equilibra los grupos con respecto a las variables determinantesdel pronóstico y garantiza la validez de las pruebas estadísticas de significación.Otro aspecto relevante es el enmascaramiento, que influye sobremanera en lanaturaleza de los resultados. El EC doble ciego es mucho más fiable, al evitar el efectoplacebo.El análisis de los resultados debe hacerse con todos los pacientes aleatorizados, con independenciade si completaron el tratamiento –el ya referido análisis por intención detratar. No hacerlo así implica violar el proceso de aleatorización e impedir sus efectos dereducir el sesgo de selección. Por otro lado, este análisis se acerca más a las condicionesde aplicación de los tratamientos estudiados a la vida real. Los pacientes, incluidosen las comparaciones terapéuticas, deben contabilizarse en el grupo al que fueron asignados.178

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSTabla VIII. Preguntas para una adecuada lectura crítica de un ensayo clínico(modificadas de Guyatt, Sackett y Cook).¿Son válidos los resultados del ensayo? (1)• ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida?• ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos?• ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos lospacientes que entraron en él?• ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal delestudio?• ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo?• ¿Al margen de la intervención en estudio, los grupos fueron tratados de igualmodo?¿Cuáles son los resultados?• ¿Cómo fue el efecto del tratamiento?• ¿Fue precisa la estimación del efecto del tratamiento?¿Pueden ayudarnos estos resultados?• ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio local?• ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica?• ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?(1) Si la respuesta a las tres primeras es SÍ, merece la pena seguir contestando las siguientes.En la Tabla VIII se resumen las preguntas básicas a las que debe responderse duranteuna lectura crítica adecuada de un EC, modificadas de Guyatt, Sackett y Cook.Revisiones sistemáticas y meta-análisis.La Declaración QUORUMCualquier clínico sufre una auténtica inundación de información que, con demasiada frecuencia,no es manejable por cuestiones de tiempo y método si tenemos en cuentaque, cada año, se publican más de dos millones de artículos en más de 20.000 revistasbiomédicas. Se necesitan resúmenes sistemáticos, sintetizados y, a la vez, completoscon el fin de dar respuesta a las preguntas que los pacientes plantean y conocer el estadodel conocimiento en la materia de que se trate, además de establecer la consistenciade las conclusiones de cada estudio por separado.Una revisión sistemática implica la elaboración previa de un diseño de investigación observacionaly retrospectivo para obtener evidencia válida sobre un tema concreto. Sumarco de referencia es toda la investigación accesible sobre un tema, y la unidad deanálisis los estudios primarios (originales) de investigación. En contraposición a la revisióntradicional, que acumula la información disponible sobre un tema habitualmente179

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla IX. Preguntas para una adecuada lectura crítica de una revisión sistemática(modificadas de Oxman et al.).¿Son válidos los resultados de la revisión? (1)• ¿Se hizo la revisión sobre un tema claramente definido (población, intervención,control o comparación y resultados considerados)?• ¿Buscaron los autores el tipo de artículos adecuado?• ¿Crees que estaban incluidos los estudios importantes y relevantes?• ¿Crees que los autores de la revisión han hecho suficiente esfuerzo para valorar lacalidad de los estudios incluidos?• Si los resultados de los diferentes estudios han sido mezclados para obtener unresultado “combinado”, ¿era razonable hacer eso?¿Cuáles son los resultados?• ¿Cuál es el resultado global de la revisión?• ¿Fueron precisos los resultados?¿Pueden ayudarnos estos resultados?• ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio local?• ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica?• ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?(1) Si la respuesta a las dos primeras es SÍ, merece la pena seguir contestando las siguientes.amplio de modo subjetivo, y la interpreta, la revisión sistemática utiliza metodología explícitay rigurosa para identificar, seleccionar críticamente y sintetizar los estudios relevantesque tratan de responder a una pregunta concreta.En la Tabla IX se resumen las diez preguntas básicas que pueden responderse en la lecturacrítica de una revisión sistemática, y que constituyen el análisis fundamental de sufiabilidad. El valor de las revisiones sistemáticas es cada vez más reconocido y su publicaciónmás frecuente.El meta-análisis es un tipo de revisión sistemática que utiliza metodología estadísticapara combinar y resumir los resultados de diversos estudios primarios o individuales. Esuna revisión sistemática en cuyo resumen de resultados se detalla una síntesis estadística.Su cuantificación constituye el resultado, que puede determinarse como riesgo relativo(RR), odds ratio (OR) o número de pacientes que será necesario tratar para obtenerel efecto (NNT). La precisión de este resultado vendrá determinado por los intervalosde confianza (IC). Este tipo de análisis es útil en la toma de decisiones y puede servirde base para la elaboración de guías de práctica clínica, evaluaciones económicas o futurosplanes de investigación.Una iniciativa internacional, denominada Colaboración Cochrane (www.cochrane.org),se ha desarrollado con el objetivo básico de preparar, mantener y diseminar resultados180

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSde revisiones sistemáticas sobre los efectos de la atención sanitaria, con el fin de ayudara tomar decisiones clínicas y sanitarias bien fundamentadas. La biblioteca Cochraney sus bases de datos constituyen ya fuentes básicas de investigación clínica.Como en cualquier trabajo de investigación, particularmente debido a su naturaleza observacional,el meta-análisis y su publicación puede presentar importantes sesgos.Después de la iniciativa de la Declaración CONSORT, se ha desarrollado la DeclaraciónQUORUM (Quality of Reporting of Meta-Analysis), con el fin de mejorar la calidad de laspublicaciones de los meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. El grupoQUORUM está formado por 30 epidemiólogos, clínicos, estadísticos y editores, queen 1999 elaboraron: 1) su Declaración; 2) una lista (checklist) para guiar la mejor manerade presentar el resumen, la introducción, los métodos, los resultados y la discusión distribuidaen 21 apartados y sub-apartados sobre las búsquedas, selección, análisis de validez,extracción de datos, características de los estudios y síntesis cuantitativa; y 3) undiagrama de flujo con el que aportar la información de los números de ensayos identificados,incluidos y excluidos, y las razones para excluirlos. La lista y el diagrama son accesiblesen www.thelancet.com.El ensayo clínico en el trasplante renalIntroducciónLa mayor parte de ensayos clínicos, realizados en los últimos años en el área de trasplantede órganos, han tratado de profundizar en nuevas pautas de inmunosupresión.Han sido, por tanto, ensayos clínicos de intervención terapéutica con medicamentos,habitualmente inmunosupresores. Después de más de una década de protagonismo casiexclusivo de la ciclosporina como fármaco útil en la prevención del rechazo agudo delinjerto, se han desarrollado nuevos fármacos que han requerido la demostración de eficaciay seguridad comparadas con las pautas clásicas.El desarrollo de estos nuevos fármacos se ha llevado a cabo con EC de alta calidad; lainmensa mayoría han sido ensayos controlados y, aunque rara vez se han controladocon placebo, la asignación a las nuevas pautas y a las pautas control se ha hecho demodo realmente aleatorio, con lo que se ha asegurado la distribución homogénea delas características basales de los sujetos. Las características de los fármacos ensayados,que habitualmente se monitorizan según los niveles sanguíneos, ha impedido, enla mayor parte de los casos, un diseño doble ciego que hubiera descartado buena partede los sesgos que se aprecian en estos ensayos. Problemas de diagnóstico de la variableprincipal de eficacia –habitualmente rechazo agudo– y sesgos subjetivos de tratamientomás intenso y vigilancia más estrecha en los grupos de intervención con fármacosnuevos son aspectos bien conocidos en estos ensayos que les han restado partede su fiabilidad.181

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALOtro de los problemas evidentes que se derivan del análisis de los ensayos de los últimosaños, en este área terapéutica, es que la población estudiada suele estar seleccionadade forma que se aplican de modo controlado las nuevas terapias a sujetos con escasamorbilidad asociada y bajo riesgo de desarrollar rechazo agudo, representativos deun determinado subgrupo de población con los problemas de validación externa queello acarrea.Pero el problema más importante que subyace en la mayoría de estos ensayos, es queel promotor de casi todos ellos ha sido la empresa farmacéutica encargada de la comercializacióndel producto ensayado. La ingente cantidad de recursos necesarios para larealización de ensayos clínicos, en gran número de enfermos, ha conducido a que seanmuy escasos los ensayos clínicos promovidos por los propios médicos o por la administración.Esta situación ha conducido a que las bases de datos clínicos de los ensayos seencuentren en manos de esas empresas, los análisis de los resultados, las comunicacionesa los congresos y las publicaciones de estos resultados estén dirigidas por susdepartamentos médicos y el control de lo que se publica o no –y cómo– se decida enreuniones internas de las empresas, sin intervención definitiva de los investigadores.Por todo ello, resulta imprescindible el diseño y la ejecución de ensayos clínicos de altacalidad en trasplante de órganos, no sólo en inmunosupresión, sino en todo tipo de intervencionesterapéuticas, promovidos por investigadores y por la propia administración,con autonomía respecto de la industria farmacéutica. Ensayos en los que, además de laeficacia y la seguridad de nuevos fármacos, se analice la efectividad y el coste-efectividadde nuevas pautas de tratamiento, en contextos generales y en poblaciones no sesgadas,con análisis de calidad de vida. Esta autonomía conducirá al análisis objetivo delos resultados y permitirá su divulgación científica fiable, superando las deficiencias actuales.Evolución de las variables finales (end points) en trasplante renalEl objetivo primario habitual de los ensayos de trasplante recientes, de fase II y III, previosal registro de nuevos fármacos inmunosupresores, ha sido la incidencia de rechazoagudo del órgano durante un periodo de tiempo relativamente corto post-trasplante (de3 a 12 meses según los casos), en el que el riesgo de esos episodios de rechazo es máximo.El propio diseño de los ensayos no ha permitido, en general, la consecución deobjetivos primarios de eficacia más contundentes, como la supervivencia del injerto odel propio enfermo. La demostración de diferencias de supervivencia de injerto o enfermo,entre los fármacos nuevos en desarrollo y los clásicos, hubiera requerido muestrasde estudio mucho más numerosas y periodos de seguimiento más prolongados.Paradójicamente, la continua mejoría en la supervivencia del injerto y el descenso progresivode la incidencia de rechazo agudo, dificultan el análisis adecuado de la eficacia182

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSTabla X. Ventajas e inconvenientes de diversas variables finales empleadas enensayos clínicos de trasplante renal.Variable final Ventajas InconvenientesVariables convencionalesRechazo agudo Bien definible. Cada vez menos frecuente.Se correlaciona con Para ser fiable requiere biopsia.función posterior.Pérdida del injerto Es la variable más Muy poco frecuente a cortocontundente.y medio plazo.Supervivencia del Gran contundencia. Se requiere largo seguimiento yinjerto a 5 añosvolumen importante de enfermos.Variables a corto plazo que predicen supervivencia a largo plazoCreatinina sérica Simplicidad. Depende de múltiples factores:Reproducibilidad. edad, sexo, peso, talla,Predictor de función masa muscular, etc.posterior.Aclaramiento de Algo más exacto que El calculado depende decreatinina calculado la creatinina sérica fórmulas con validación.o medido aislada limitada. El medido depende demasiadode una adecuada recogidade orina.Filtrado glomerular Bastante exacta medida Costoso y dependientemedido con isótopos de función renal. del técnico.Histología: fibrosis, Gran correlación con Invasivo, costosoíndice de cronicidad función a largo plazo. y poco reproducible.Variabilidad intrae inter-observador.de los nuevos inmunosupresores con estas variables finales convencionales. Los investigadoresresponden ante esta nueva realidad con el diseño de nuevas variables finales,denominadas variables subrogadas, tales como función renal o marcadores histológicos.Sus ventajas e inconvenientes más relevantes se muestran en la Tabla X. Hariharanet al., en una reciente revisión, postulan superar la debilidad progresiva de las variablesfinales convencionales aisladas con la utilización de variables finales compuestas (compositeend points), que pueden integrar variables convencionales, como rechazo agudo,pérdida del injerto o muerte, con nuevas variables predictivas, como función renal duranteel primer año o marcadores histológicos de cronicidad.183

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALÁreas de investigación clínica en trasplante renalPosiblemente, la ausencia de consenso y la gran variabilidad en el manejo clínico del enfermotrasplantado renal se deben al desequilibrio entre un elevado nivel de evidencia,en áreas como las estrategias encaminadas a la prevención del rechazo agudo, y otrascomo la nefropatía crónica del injerto o la enfermedad cardiovascular, que carecen de talnivel de prueba.Tres de las áreas más relevantes, sobre las que es probable que deba profundizarse en labúsqueda de más evidencias, son: 1) el perfil de riesgo pre-trasplante del enfermo con insuficienciarenal y las estrategias para su detección y manejo precoces; 2) la individualizacióny la optimización de la inmunosupresión inicial y de mantenimiento; y 3) la prevencióny el manejo de las complicaciones a largo plazo del enfermo trasplantado, principalmentela nefropatía crónica y la enfermedad cardiovascular. Se han hecho diversos intentos desistematizar las evidencias disponibles en las diversas áreas relacionadas con el trasplanterenal, y un análisis profundo de las mismas excede los límites de este capítulo (verOrofino y Pascual 1998, García López y Amenábar 2000, Hernández y García López 2003).REGISTROSRegistros y estudios observacionales (EO)en el trasplante renal. Su necesidadTradicionalmente, los EC constituyen el “patrón oro” de la evidencia en cuanto a las decisionesclínicas en la práctica médica habitual. Sin embargo, algunas razones justificanla necesidad de llevar a cabo grandes EO y complementarlos con los EC en el campodel trasplante renal.En general, la tasa de supervivencia de los injertos renales, tras el primer año del implantecon las actuales terapias inmunosupresoras, ronda el 90%. Esto apunta a que los EC puedencarecer del poder estadístico suficiente para detectar pequeñas diferencias en las tasasde supervivencia entre las distintas intervenciones terapéuticas. Por dicha razón y comoya se ha comentado en la sección anterior, en muchos EC se emplean variables finalesintermedias como la tasa de rechazos agudos o la función renal, obviando como objetivoprimario la supervivencia del injerto a corto y medio plazo. Asimismo, los EC se realizanen pacientes muy seleccionados y en condiciones muy rigurosas, lo que puede alejarnosde la práctica clínica habitual. A título de ejemplo, los EC con los modernos inmunosupresores(anticuerpos monoclonales antiCD-25 o el sirolimus) en pacientes trasplantadosmuy seleccionados demuestran con un alto nivel de evidencia que disminuyen significativamentela tasa de rechazos agudos frente al grupo control. Sin embargo, no se ha observadoaún que estos fármacos sean capaces de prolongar, significativamente, la supervivenciadel injerto, posiblemente por la falta de poder estadístico de los mismos.184

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSPor otra parte, existe una gran variabilidad en el manejo de muchos aspectos clínicosdel trasplante renal. Ya se ha sugerido más arriba que esta falta de consenso en las decisionesdiagnósticas y terapéuticas de estos pacientes se debe, en buena parte, a unimportante cuerpo de evidencia en algunas áreas del trasplante renal (inmunosupresióninicial o la de mantenimiento), frente a otras como la nefropatía crónica del injerto o laenfermedad cardiovascular, que obviamente carecen de este respaldo científico. Conestas premisas se infiere que los EC y los EO (registros, bases de datos, etc.) debencomplementarse en el campo del trasplante renal para el óptimo manejo clínico de estospacientes.Los EO analizan el pronóstico de miles de pacientes, proporcionando una visión real detodos los factores comórbidos que pudieran afectar el pronóstico. La comorbilidad decualquier entidad clínica, incluida el trasplante renal, puede modificar el curso de la propiaenfermedad y predecir el riesgo de muerte. En la actualidad, los EO y los grandes registrosconstituyen los pilares en la elaboración de los diferentes índices de comorbilidad.El importante número de pacientes que incluyen durante un largo seguimiento, representanlas bases de tal afirmación.Finalmente, la información que aportan los EO y los grandes registros es, en general, másfácilmente accesible para su posterior aplicación en el campo del trasplante renal. Por elcontrario, la disponibilidad de toda la información de los EC queda restringida, en general,a los propios líderes del EC, las instituciones sanitarias o la industria farmacéutica.Análisis de datos de registros de trasplante:beneficios y limitacionesLa utilidad de los registros y EO en el campo de los trasplantes debe ser entendida en elcontexto de otros tipos de estudios clínicos y de las condiciones inherentes al propioproceso del trasplante. Por su carácter prospectivo, los EC constituyen un instrumentoesencial para poner a prueba determinadas hipótesis en la investigación médica. Sinembargo, los EC tiene también sus propias limitaciones, derivadas principalmente desus condiciones de estudio y de su incapacidad para detectar pequeñas, pero importantes,diferencias entre los grupos que se analizan.En la Tabla XI se muestran las diferencias más notables entre los EC y los EO que nosfacilitarán el análisis crítico de cada uno de estos tipos de estudios, a la vez que nos ayudarána comprender las ventajas y limitaciones de los mismos.En general, los EC miden la eficacia de las intervenciones terapéuticas bajo condicionesmuy controladas y en pacientes muy seleccionados. Sin embargo, la eficacia de un determinadotratamiento pudiera debilitarse en circunstancias donde el paciente no recibela misma atención del EC durante un largo seguimiento. Por el contrario, los EO y los185

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla XI. Diferencias más representativas entre los EC y los EO.Ensayos clínicosEstudios observacionales/registrosObjetivo Medir la eficacia. Medir la efectividad.Condiciones controladas. Condiciones de vida real.Población Muy seleccionados. Población habitual con todas lasde pacientescondiciones de la vida real.Criterios de Previos a la obtención Posteriores a la obtención deinclusión. de los datos. los datos.RandomizaciónTamaño de 75-200 por grupo Miles de pacientes en cada grupo.la muestra de tratamiento.Duración Generalmente 6-12 En general, más de 10 años.meses. A veces,con estudio extensión.Obtención Riguroso y global. Menos datos por paciente.de datosEnviados por otros centros.Datos de costes En general, puede Sólo disponible en algunos casos.ser recogido.Tipo de análisis Análisis de variables Análisis de regresión que midenfinales (end points) el efecto independiente depre-definidas envariables pronósticas.tiempos concretos.Accesibilidad Generalmente, disponible Mas fácilmente disponibles.para los líderes de los EC.grandes registros analizan la efectividad en condiciones habituales de la vida real. Deahí, que los estudios retrospectivos pueden llegar a confirmar si los efectos testadospreviamente en EC, son aplicables a otras poblaciones y en otras circunstancias.Alternativamente, algunas hipótesis de estudio pueden haber nacido inicialmente de losEO, y han justificado la realización de un EC para su posterior confirmación. No obstante,algunos datos conflictivos, que nacieron de EO, no han sido confirmados posteriormentepor EC. De esto se deduce que los EO son muy vulnerables a factores de confusión(confounding factors), principalmente por la visión retrospectiva inherente al propioEO. Afortunadamente, existen rigurosas herramientas estadísticas (análisis de Cox, estudiosde propensión, regresión logística, entre otros) que minimizan esta situación yproyectan a los EO y los grandes registros a los niveles más altos de la evidencia.186

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSLos criterios de inclusión y la aleatorización en los EC se aplican previamente a la obtenciónde los datos. Por el contrario, esto se realiza con posterioridad en los EO. El tamañode la muestra y la duración de los EC es notoriamente menor que en los EO, los cualesanalizan miles de pacientes durante diez o más años de seguimiento.Adicionalmente, una potencial ventaja de los EO es el efecto drop-out o la pérdida de informaciónde los pacientes durante los EC. Esto puede dar lugar a sesgos, sobrestimacioneso infravaloraciones del efecto del tratamiento en dichos EC. Por último, en losEC se analizan variables finales predefinidas en tiempos específicamente determinados,mientras que en los EO se emplean potentes análisis de regresión (análisis de Coxy regresión logística) que detectan el efecto independiente de muchas variables pronósticasque influyen en la supervivencia. En cualquier caso, los investigadores necesitanconocer qué factores no pueden explicarse.Con todo, y a modo de parangón, los EO pueden representar “mares muy extensos, peropoco profundos”. En efecto, los EO recaban información muy valiosa de una ingente cantidadde pacientes, pero frecuentemente no especifican ni pormenorizan los detalles detal información. En cualquier caso, los EO, lejos de competir con los EC en la escala deevidencia, deben complementarse y aunar sus conclusiones para lograr el máximo rendimientoen la aplicación de sus resultados en los pacientes portadores de un injerto renal.Tipos de EO. ¿Sabemos distinguirlos?Desde una visión global, la investigación clínica se divide en dos grandes grupos, dependiendode si los investigadores asignan o no una determinada intervención: investigaciónexperimental e investigación observacional (Figura 1). Obviamente, en la experimentalla primera distinción que se debe plantear, es si el estudio fue aleatorizado o no,y si se ajustó a la práctica clínica habitual.En los EO, el primer planteamiento debe ser si utiliza o no un grupo comparativo o control.Si así fuera, el estudio se denomina analítico. Por el contrario, si carece de grupocontrol se define como descriptivo con la particularidad de que estos no permiten estudiosde asociación.El siguiente paso es determinar la dirección de los EO analíticos. Si el estudio propone elanálisis del parámetro a medir y el pronóstico en el mismo tiempo, se denomina estudiocross-sectional (transversal). La determinación de la creatinina plasmática, en los pacientesingresados con rechazo frente a los que no tuvieron rechazo, sería el ejemplo de estetipo de estudios donde el parámetro de medida (creatinina) y el pronóstico (rechazo) seobservan al mismo tiempo. Este tipo de estudios proporciona una visión puntual de la poblaciónenferma y sana en el mismo tiempo. Esto permite detectar la presencia o ausenciade enfermedad y de una determinada exposición, proporcionando datos de prevalencia.Sin embargo, no aclaran la relación temporal entre el pronóstico y la exposición.187

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALSÍ¿Asignación de exposicióno intervención?NOEstudio experimentalEstudio observacional¿Randomización?¿Comparación grupos?SÍNOSÍNOEstudiocontroladorandomizadoEstudio nocontroladorandomizadoEstudioanalíticoEstudiodescriptivo¿Dirección?Estudiocross-sectorialExposición ypronóstico en elmismo tiempoEstudio decohortesExposición →PronósticoEstudio decasos-controlesExposición ←PronósticoFigura 1. Algoritmo para la clasificación de los diferentes tipos de investigación clínica.Si el estudio comienza con una exposición (por ejemplo, el tratamiento sustitutivo de lafunción renal: diálisis o trasplante renal) y se continúa con el seguimiento, durante años,hasta alcanzar el pronóstico (muerte del paciente o del injerto), se denomina estudio decohortes (looking forward en el tiempo). Esta clase de estudio permite el cálculo de lastasas de incidencia, riesgo relativo y riesgos atribuibles. Sin embargo, para el análisis deinfrecuentes o eventos raros, este tipo de estudios puede durar años, con el consiguienteconsumo de tiempo y recursos para su ejecución.Por último, si el estudio analítico en cuestión comienza con el planteamiento de un pronóstico(por ejemplo, la muerte del paciente trasplantado) y mira “hacia detrás” en eltiempo para una determinada exposición (uso de IECA y otros posibles “protectores”de función renal, rechazo agudo, un determinado inmunosupresor, etc.), se denominaestudio de casos y controles. Este tipo de estudio es muy útil para determinar el pronósticode entidades que tardan muchos años en su desarrollo, como la enfermedadcardiovascular o el cáncer. Sin embargo, su punto más débil es elegir un adecuado gru-188

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSpo control con similares características a los casos, excepto para el pronóstico en cuestión.Asimismo, en estos estudios se emplean las razones de probabilidad (odds ratio)para investigar la asociación entre el pronóstico y los posibles factores implicados.Calidad de los registrosLos registros contribuyen, de una forma significativa, al análisis científico del pronósticoy las complicaciones de los pacientes trasplantados. Obviamente, esto conlleva una optimizacióndel cuidado de estos pacientes, a la vez que puede tener un impacto positivosobre las políticas de trasplantes de diferentes regiones y países. En esta línea, existendiferentes registros en el mundo que recogen datos nacionales e internacionales deuno o más órganos (Tabla XII) con un objetivo común a todos ellos: conseguir la calidadde los datos recogidos.En general, la calidad de los registros depende de la inclusión de un grupo de pacientesrepresentativo y de la propia calidad de los datos recogidos. Esto implica que los datossean completos, precisos y fiables. Idealmente, las bases de datos deberían incluir la totalidadde la población expuesta, pero en general esto no es factible. Por tanto, sí seríadeseable, al menos, que los pacientes candidatos a ingresar en el registro, fueran en realidadincluidos en la base de datos.Pero, ¿cómo se puede asegurar la calidad de los registros? El primer paso es definir conclaridad el objetivo para el cual se va a cumplimentar la base de datos. Seguidamente,es importante la creación de una base de datos, limitada en su tamaño, pero completaen cuanto a la utilidad de las variables que se quieran analizar. Asimismo, la recogida dedatos debe llevarse a cabo en un entorno informático propicio para reducir los procesosde codificación y minimizar los errores de trascripción. Finalmente, debe realizarse lamonitorización y el seguimiento estrecho durante la recogida de estos datos.Básicamente existen dos métodos para asegurar la calidad de los datos. El primero ymás simple es analizar la calidad de los datos dentro de la misma base. Con ello, inicialmentedetectaremos los valores perdidos (valores missing). Asimismo, mediante la aplicaciónde rangos en las variables categóricas, se pueden detectar valores incongruentesen esas bases de datos, que son más preocupantes que los valores missing. Enefecto, los valores no congruentes pueden afectar más los resultados de un estudioepidemiológico que los valores perdidos. En otras palabras, en las grandes bases de datoses preferible tener un 5% de valores perdidos que 1,5% de valores incongruentes,de ahí la importancia de identificarlos. El segundo método, para garantizar y validar la calidadde los datos, radica en reproducir exactamente la recogida de datos de una partede la muestra inicial y compararla con la muestra original. El grado de acuerdo o concordanciaentre las variables categóricas de las dos muestras será determinado por el índicekappa. De esta manera, un índice de kappa que se acerque a la unidad, indicará unagran similitud entre las muestras y avalará, por tanto, la calidad de los datos.189

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALTabla XII. Información sobre algunas de las bases de datos o registros detrasplantes.Registro/base Información Contenido y Direcciónde datos de órganos recogida de datos electrónicaUNOS Scientific Riñón, hígado Basal, 6 meses www.unos.orgRegistry Transplant páncreas, órganos y cada año hasta laDatabase (USA) torácicos y otros muerte o pérdidaórganos sólidos de injertoUSRDS (USA) Información sobre Datos demográficos, www.usrds.orgtratamiento de la clínicos yinsuficiencia renal económicoscrónica terminalCollaborative Riñón, hígado, Basal, 3, 6 y www.ctstransplant.orgTransplant Study. corazón, pulmón 12 meses(Coordinado por la y páncreas post-trasplante.Universidad deDespuésHeidelberg)anualmenteAustralia and New Insuficiencia renal Basal y cada www.anzdata.orgZealand Dialysis crónica terminal y 6 mesesand Transplant trasplante de riñónRegistry (ANZDATA)European Liver Hígado Datos demográficos, www.eltr.orgTransplant Registryclínicos yepidemiológicosISHLT International Órganos torácicos Comparte datos www.ishlt.org/Registry for Heart con la UNOS, regist.htmand LungEurotransplant yTransplantationUK TransplantNAPRTCS Riñón Datos del trasplante http://spitfire.emmes.The North American y el crecimiento com/study/pedPediatric RenalTransplant CooperativeStudyA pesar de estas medidas, es esperable que aún se cometan errores. Por ello, se hacennecesarias, en ocasiones, las auditorías de la veracidad de los registros, que comparanlos datos contenidos en las propias bases de datos con los datos de las historias clínicasde los pacientes. En este sentido, un estudio reciente sobre el control de calidad del registroeuropeo de trasplante hepático, en el que se auditó de modo aleatorio las basesde datos de 21 centros europeos (12 países), comprobó que los datos, en su gran mayoría,eran fiables, así como los resultados científicos derivados de los mismos. Los au-190

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROStores concluyeron, en este trabajo, que este método puede servir como modelo paraauditar los registros y garantizar su calidad.Herramientas estadísticas. Medidas de propensiónContrariamente a los EC, los EO y los registros son muy vulnerables a factores de confusiónque pueden debilitar la contundencia de sus resultados. Independientemente deespecificar una clara hipótesis de trabajo previo al examen de los datos, la elección demodelos estadísticos apropiados (univariados o multivariados) es otro paso crucial parael análisis de los registros y las curvas de supervivencia en el trasplante renal.Concretamente, la aplicación de análisis de regresión multivariados minimizan el efectode las variables de confusión en la interpretación de los resultados de los EO.Antes de realizar modelos de regresión múltiple, la primera aproximación para el análisisde supervivencia en estos enfermos, debe ser una curva de Kaplan-Meier de cada una delas variables que, potencialmente, pueden influir en dicha supervivencia. Con ello, se observaráel comportamiento individual de cada una de las variables sobre el pronóstico aestudiar. No obstante, cuando se comparan las curvas de supervivencia, resulta difícil obtenerdos muestras homogéneas en todos los factores que puedan afectar al resultadodel estudio. Asimismo, puede ocurrir que una variable, que condiciona mortalidad, se analiceindividualmente y pierda su significación estadística al hacerla interrelacionar o ajustarlacon otras variables. Para salvar estos obstáculos se requiere la aplicación de modelosde regresión, como el desarrollado por Cox, denominado también modelo proporcional.Este modelo permite calcular el riesgo relativo del pronóstico en cuestión, en funciónde posibles variables explicativas, asumiendo que, a medida que transcurre el tiempo, elriesgo de los dos grupos, que se están comparando, varía de una forma proporcional eluno con el otro. Estos aspectos se analizan en profundidad en otro capítulo de esta obra.Estos modelos de regresión pueden, a su vez, utilizarse con dos objetivos: 1) predictivo,en el que el interés del investigador es predecir la variable dependiente (muerte, fallodel injerto, etc.) en función de un conjunto de variables independientes (rechazos,función renal, etc.); y 2) estimativo, en el que el interés radica en estimar la relación deuna o más variables independientes con la variable dependiente. El siguiente paso consisteen establecer la estrategia de modelización o formas de desarrollar el modelo deregresión. Brevemente, estas estrategias se deben aplicar en función del tipo de estudiosque queramos desarrollar y consisten en:1. Estrategia Backward o “hacia detrás” (la más recomendada para estudios predictivos).Se aplica introduciendo el máximo número de variables que interese analizar yse van quitando, de una en una, en función del menor grado de significación estadístico(para objetivo predictivo) o en función de que sean o no “contundentes”(objetivo estimativo).191

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL2. Estrategia Forward o “hacia delante”. Se parte de una única variable y se van introduciendotodas las demás variables, hasta conseguir el modelo definitivo. La inclusiónde variables se hace en función, también, de que queramos un modelo predictivoo estimativo.3. Estrategia Stepwise o “paso a paso”. Es una modificación de la anterior para evitarque una estrategia “hacia delante” quede con variables no significativas.El investigador debe elegir los factores de corrección apropiados (covariables) y considerarposibles interacciones entre las variables más relevantes. Asimismo, puede ser útiltambién la transformación de ciertas variables continuas, que no guardan una clara relacióncon el modelo proporcional de riesgos, en variables categóricas de más fácil manejoen el contexto de estos modelos multivariados. En cualquier caso, la inclusión de variablescon alto grado de colinearidad (variables en función de otras o que están relacionadasentre sí) puede, también, sobrestimar el modelo innecesariamente. Por el contrario, laomisión de variables relevantes en dicho modelo puede conducir a la aparición de sesgos.Por otra parte, los valores perdidos (missing) también suponen un obstáculo en el análisisde los resultados de los registros de trasplante. De una manera simplista, pero engañosa,estos valores pueden ser ignorados. Sin embargo, esto puede conducir a la pérdidade poder estadístico y, lo que es peor, puede contribuir a introducir sesgos en losresultados. La categorización de una variable, que incluya estos valores missing o su imputaciónen el análisis estadístico, pueden ser algunas de las medidas correctoras paraestos valores perdidos.En los EO, los grupos comparados son con frecuencia diferentes entre sí, producto dela falta de aleatorización de los mismos. Individuos con especiales características biológicaspudieran tener más posibilidades de una determinada exposición o tratamientoque los pacientes del grupo comparativo. Estas características son los denominadosfactores de confusión, que pueden afectar el pronóstico final y producir sesgos en losresultados. La regresión logística es un método habitual para paliar esta situación. Suprincipal ventaja es su capacidad de controlar múltiples variables simultáneamente, peroante escasos eventos pudiera estar limitado el número de variables, que resulta adecuadoincluir simultáneamente (en general, una variable por cada 8-10 eventos). Otrométodo interesante para solventar esta situación son los índices o medidas de propensión(propensity score). Conceptualmente, es la probabilidad condicional de que un individuoreciba un determinado tratamiento o se exponga a un específico factor de riesgo,en función de las variables de confusión. Para el cálculo de un índice de propensión(IP) se utiliza la regresión logística, en la que se incluyen los factores de confusión comovariables independientes, y como variable dependiente la exposición (el empleo de undeterminado tratamiento, la presencia de rechazo agudo, etc.). Cada paciente tendrá,por tanto, un IP resultante de la suma de los coeficientes β de los diferentes factoresque influyen sobre la variable dependiente (exposición determinada) en la regresión lo-192

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSgística. En este momento, las probabilidades estimadas (variable con la suma del índice)se dividen en tertiles o quintiles para estratificar el riesgo. Finalmente, para estimar elimpacto de la exposición sobre el pronóstico, usando el IP, se debe construir un modelode regresión logística donde la variable dependiente es, ahora, el pronóstico y las variablesindependientes son la exposición determinada y las categorías del IP (estratificacióndel índice en tertiles quintiles). El IP es, en definitiva, una eficiente manera de condensarla información de muchos factores confundentes en una sola variable.En conclusión, existen potentes herramientas estadísticas que mitigan los posibles factoresconfundentes de los EO. Sin embargo, como toda técnica matemática, su uso inadecuadoo el desconocimiento de los principios básicos de su aplicación conducen a resultadosque, aunque significativos, se alejan de la realidad de la práctica clínica. En elmejor de los casos, los investigadores deberían también ser conscientes de las limitacionesde estos EO y ser cautos a la hora de establecer conclusiones más allá de los límitesdel propio modelo de estudio.Comorbilidad y sus instrumentos de medidaLa comorbilidad es el conjunto de condiciones médicas distintas de la enfermedad enestudio (como por ejemplo, el tratamiento sustitutivo de la función renal) que, conjuntamente,conlleva una mayor morbimortalidad. Obviamente, cuanto mayor es la comorbilidad,más se incrementa la mortalidad y el consumo de recursos económicos y sanitarios.De ahí, la importancia de profundizar en su conocimiento.La más simple aproximación al estudio de la comorbilidad es clasificar a los pacientesen base a la presencia o ausencia de una o varias condiciones, potencialmente comórbidas(diabetes, enfermedad cardiovascular, etc.). Otra manera de conocer la comorbilidades sumar las condiciones comórbidas coexistentes en un mismo individuo. Sin embargo,la manera más precisa de expresarla es a través de los índices de comorbilidad(IC), los cuales agrupan, en diferentes grados o escalas, los factores de riesgo de unaentidad. Con ello, podremos conocer el impacto acumulativo de diferentes condicionescomórbidas sobre la mortalidad.El estudio de la comorbilidad puede representar una herramienta muy útil para controlarfactores de confusión en los estudios epidemiológicos que emplean importantes basesde datos. Por tanto, los EO y los grandes registros representan los pilares de los diferentesIC. Básicamente, esto lo consiguen por el importante número de pacientes queincluyen durante un largo periodo de seguimiento (en general, más de diez años). Deello se infiere que los IC son predictores de supervivencia o de estados de salud quenos pueden ayudar como marcadores pronósticos en estudios longitudinales de diferentesentidades clínicas. Este conocimiento también servirá para diseñar estrategiasterapéuticas específicas, en aras a disminuir la morbimortalidad.193

MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENALEn general, el rendimiento predictivo de los IC, que se apoyan en los registros o grandesbases de datos, depende de varios factores, que incluyen: 1) las condiciones clínicasincluidas en el IC y sus pesos estadísticos relativos; 2) la distribución de las condicionescomórbidas en la población de estudio; 3) la variable final primaria (end point) delestudio; y 4) la precisión de los datos. Existen múltiples IC en diferentes áreas de la medicinaque cumplen estos criterios. El índice de Charlson o el índice de enfermedadescoexistentes (ICED), en la población general, el índice de la Sociedad Americana deAnestesia (ASA Index), o el de la patología mamaria son algunos de los ejemplos másrepresentativos. En todos, el denominador común es estratificar el riesgo con la finalidadde predecir la mortalidad.Los enfermos renales no podían ser una excepción y la primera aproximación hacia labúsqueda de un IC sistemático, en estos pacientes, data de 1982: Hutchinson y cols.,utilizando como factores comórbidos la edad, la diabetes mellitus y el fallo ventricular izquierdo,elaboraron un valioso IC mediante un modelo matemático. Desde entonces sehan aplicado diversos IC en la población urémica con resultados satisfactorios. Algunosse basan en los IC de la población general como el de Charlson o el ICED, y otros sonde nueva creación, como el índice de Khan, el índice de Davies o el de van Manen, entreotros. Todos predicen el riesgo de muerte con un alto índice de concordancia y todoshan sido validados en diferentes poblaciones, en distintos periodos de tiempo, o se hanaplicado de una forma aleatorizada en la misma población. Más aún, en todos estos ICse ha incluido la edad y otras condiciones comórbidas categorizadas en diferentes escalasde riesgo.A pesar de que estos IC son buenos predictores de mortalidad en los pacientes en diálisis,poco se sabe sobre su utilidad en la población trasplantada. Aunque estos pacientestienen un mejor pronóstico que la población en diálisis, presentan una mortalidad significativamentemayor que la población general de edad y sexo similares. Esta peor supervivenciase debe, en general, a la suma de una alta prevalencia de factores clásicos deriesgo y factores inherentes al propio trasplante renal. Y es que, en pocas entidades clínicasse agregan tantos factores de riesgo como en el trasplante renal.En un estudio preliminar, nosotros elaboramos un IC de fácil manejo y aplicación a partirde 1.293 pacientes trasplantados renales incluidos en una base de datos. Para minimizarel sesgo de la sobreestimación del IC, se aleatorizó la muestra en dos subpoblaciones(población modelo y estudio), determinándose en la población modelo el peso específico(coeficiente ß) de cada factor de riesgo sobre la supervivencia (análisis de Cox).Estos factores incluían la edad, factores tradicionales de riesgo vascular y otros factoresinherentes al trasplante renal, como necrosis tubular, condición de re-trasplante, rechazos,tiempo previo en diálisis, etc.). Con esta información se estratificó la población deestudio en tres niveles de riesgo (alto, medio y bajo) y se determinaron las curvas de supervivenciade Kaplan-Meier en función de estas escalas de riesgo. Finalmente, los re-194

RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL: ENSAYOS CLÍNICOS Y REGISTROSsultados fueron comparados con la aplicación del índice de Charlson, con ligeras modificaciones,en la población de estudio. Sorprendentemente, la concordancia estadísticafue excelente con el nuevo índice y ligeramente superior al índice de Charlson (0,91 versus0,90). Asimismo, el nuevo IC mostró una mejor capacidad discriminatoria para predecirla mortalidad, de manera que los enfermos de bajo riesgo presentaron unas tasas de supervivenciade 95 y 93% a los 2 y 5 años, respectivamente, tras la aplicación de estenuevo IC. Con las reservas de sus limitaciones, la confirmación de estos resultados enotras poblaciones y con mayor número de pacientes puede representar un método fiable,elaborado a la cabecera del enfermo, para mejorar el pronóstico de los pacientescon trasplante renal.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADASección 1. Ensayos clínicos1. Bakke OM, Carné X, García Alonso F. Ensayos clínicos con medicamentos.Fundamentos básicos, metodología y práctica. Barcelona: Ediciones Doyma 1994.2. Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para larealización de ensayos clínicos con medicamentos. Ministerio de Sanidad yConsumo. BOE nº 114, 1993.3. International Conference on Harmonisation of technical requirements for registrationof pharmaceuticals for human use. ICH tripartite guideline for Good ClinicalPractice. Ginebra: ICH Secretariat 1996.4. Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativasde los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en larealización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. Diario Oficial dela Comunidades Europeas. 1 de mayo de 2001. L 121/34-44.5. EMEA/CPMP Position Statement on the use of placebo in clinical trials with regardto the revised Declaration of Helsinki. London, 28 June 2001. EMEA/17424/01.6. The Nuremberg Code. JAMA 1996; 276: 1.691.7. The World Medical Association, Inc. Declaration of Helsinki. Recommendation guidingphysicians in biomedical research involiving human subjects. Adopted by the18 th World Medical Assembly, Helsinki, 1964. Amended by the 29 th WMA, Tokio,1975; 35 th WMA, Venecia, 1983; 41 th WMA, Hong Kong, 1989; 48 th WMA, SomersetWest, 1996; 52 th WMA, Edimburgo, 2000.8. Moher D, Schulz KF, Altman DG for the CONSORT Group. The CONSORT statement:revised recommendations for improving the quality of reports of parallelgrouprandomised trials. Lancet 2001; 357: 1191-4.9. Guyatt GH. Sachett DL, Cook DJ. User´s guides to the medical literature. II.How to use an article about therapy or prevention. JAMA 1993; 270: 2598-601 y271: 59-63.195

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