Linfoma No Hodgkin

Pautas de Diagnóstico y Tratamiento | 2008Cátedra deHematologíaDepartamento Clínico de Medicina • Hospital de Clínicas «Dr. M. Quintela»Prof. Dra. Martha NeseCoordinadora GeneralConsenso NacionalLinfoma no Hodgkin

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008© Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha NeseDepartamento Clínico de Medicina. http://www.dcmedicina.edu.uyEdición: D. Pereira para ARENA. Abril, 2008.http://www.editorialarena.com | http://www.dedosproductora.comMontevideo, Uruguay.Contacto: dpereira@editorialarena.comTelfax: (598 2) 900 2813. Montevideo, UruguayE–BOOK coleccionable SIN VALOR COMERCIAL.La medicina es una ciencia en permanente cambio. Los autores del texto han revisado todo el contenido y hanprocurado brindar una visión actualizada. No obstante, los conceptos vertidos son responsabilidad directa de loscolaboradores que han participado en su elaboración. Es responsabilidad del médico tratante la adecuación delas decisiones diagnósticas y terapéuticas a la realidad de cada paciente. El editor, los autores y los colaboradoresdeslindan toda responsabilidad por daños infligidos a terceros a causa decisiones adoptadas en base ainterpretaciones de esta publicación.Siempre se agradece la difusión del contenido de este material y se permite su reproducción parcial siempre que loautoricen por escrito los autores, no sea con fines de lucro o plagio y se envíe copia de lo publicado a la Direcciónde la Cátedra de Hematología y del Departamento Clínico de Medicina. También se estimula la lectura y el usocompartido entre los estudiantes de Medicina, pero nunca su copia reprográfica ilegal ni mediante ningún otro medioo soporte no autorizado.2 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinConsenso Nacional deLinfoma No Hodgkin (LNH)Linfoma folicular, linfoma difuso a grandes células,linfoma del manto, linfomas T periféricos, linfomasextranodalesCOORDINADORA GENERALProf. Dra. Martha NeseDirectora de la Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de MedicinaELABORACIÓN PRE CONSENSODr. Pablo Muxí, Prof. Agdo. Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Guillermo Prof. Adj. Lab.Clínico, Ex.Prof. Adj. Clínica Hematológica. Dr. Hugo Isaurralde Prof. Adj. Clínica Hematológica.Dra Silvia Pierri Prof. Adj. Clínica Hematológica. Dr. Sebastián Galeano AsistenteClínica Hematológica. Dra Gabriela De Galvez Ex Asistente Clínica Hematológica.Dra Patrícia Kollar Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra Laura Topolansky Ex AsistenteClínica Hematológica. Dra. Carolina Oliver Residente Clínica Hematológica. Dra.Virginia Costa Prof. Adj. de Clínica Médica, Ex Asistente Clínica Hematológica. Dr. GabrielBorelli Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra. Ana Mariño Prof. Agda. AnatomíaPatológica. Dra. Carina Di Matteo Prof. Adj. Anatomía Patológica. Dr. Hugo GiordanoEsp. Laboratorio Clínico. Dra. Faride Uturbey Asistente Dpto.de Citogenética. Dr. DanielVarela Prof. Agdo. Clínica Quirúrgica. Dra. Margarita García Fontes Prof. Agda. Radiología.Dra. Alicia Ceres Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica. Dr. Lem Martínez Ex Asistentede Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese Prof. de Clínica Hematológica.INTRODUCCIÓNLos linfomas no Hodgkin (LNH) son una variedadde enfermedades neoplásicas que tienenen común la existencia de una proliferaciónclonal de células linfoides B, T o NK, derivadasde sus homólogas normales, que proliferan anivel de los tejidos linfoides (ganglios linfáticos,bazo, médula ósea, tejido linfoide asociado amucosas) pueden diseminarse a otros órganosy extenderse a sangre periférica.La primera descripción de los linfomas seatribuye a Thomas Hodgkin 1 , que en 1832, publicóseis pacientes con alteraciones de losganglios y el bazo, posteriormente, Virchow en1836 describió el linfosarcoma y en 1925 Brillel linfoma folicular. Burkitt en 1958 describió enUganda el linfoma que lleva su nombre.Los LNH B son 8-9 veces más frecuentesque los T en el adulto 2 . En los últimos 40 años,ha aumentado su incidencia en la poblacióngeneral, y en particular entre los adultos jóvenes,asociado al aumento del VIH.Este grupo heterogéneo de enfermedades,requiere para su diagnóstico, que se considerenen conjunto, las manifestaciones clínicas,la morfología, el inmunofenotipo y en algunoscasos, el estudio citogenético y molecular, tienendiferentes modelos evolutivos y diversasrespuestas a la terapéutica.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay3

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008CLASIFICACIÓN DE LOS LNHEn los últimos 40 años se realizaron múltiplesclasificaciones de los LNH 3,4 . En un inicio éstas,eran estrictamente morfológicas, a medidaque se avanzó en la conocimiento de la histofisiologíade las células B y T, se fueron incorporandoaspectos funcionales. Con el desarrollode la citogenética y biología molecular sehan logrado definir distintas entidades y distinguirgrupos con pronóstico favorable o desfavorableen función de características clínicas,morfológicas, inmunohistoquimicas (IHQ), o citogenéticas.En 1947 apareció una de las primeras clasificaciones,la clasificación de Jackson y Parkerque hacia especial énfasis en el Linfoma deHodgkin (LH). En 1966 Rappaport publicó otraclasificación basada en criterios citológicos yarquitecturales, según el tipo celular predominante(linfocito pequeño o grande) y el patrónde crecimiento nodular o difuso. Fue la primeraclasificación que incluyó criterios pronósticos ydividió los LNH en 10 tipos.En 1974 Lukes y Collins en los EstadosUnidos, publicaron una clasificación funcional,subdividió los linfomas en tipo B o T: según criteriospuramente morfológicos. Los diferenciabasegún su histogénesis y reconocía 4 tiposde células: centrocito clivado pequeño y grandey centrocito no clivado pequeño y grande.En 1974 Kiel en Europa realizó una clasificaciónbasada en la citología, la arquitectura,y el inmunofenotipo. Dividió a los Linfomasen bajo y alto grado de malignidad según aspectoscitológicos. Denominó cítico o citoide alos LNH de bajo grado de malignidad, con pocopotencial proliferativo y blástico a los de alta tasade proliferación. Dividió las células centrofolicularesen centrocitos y centroblástos 5 .En 1982 surgió la Working Formulation(WF) o clasificación de trabajo de la OMS (Tabla1) resultado de un estudio internacional,auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer(NCI) de los EE.UU. Se basó en el aspectomorfológico de más de 1100 casos de linfomas.Esta clasificación fue ampliamente aceptadaen Norteamérica, por clínicos y patólogos,agrupaba a los linfomas en bajo, intermedio yalto grado de malignidad. Una de sus principalescríticas fue el no haber incorporado el inmunofenotipo6 .En 1994, el International Lymphoma StudyGroup (ILSG) propone la Clasificación REAL(Revisión Europea Americana de Linfomas),las neoplasias se enumeraron de acuerdo a lamorfología, inmunofenotipo y marcadores moleculares,y se identificó la contraparte celularnormal 7 . Esta fue la base fundamental dela Clasificación propuesta por la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) en 1996 y publicadaen el año 2001 8 . La clasificación de la OMS(Tabla 2) es la primera clasificación consideradaStandard por las Sociedades Americanay Europea de Hemopatología, clasifica las patologíasen dos grandes grupos, Linfomas B yLinfomas T/NK y las divide de acuerdo a la célulainvolucrada en: Neoplasias de Células Precursorasy Células Maduras o Periféricas 9 . Incluyetambién a leucemias y linfomas como fasessólidas y circulantes de una misma entidadbiológica y a los linfomas de Hodgkin pero enun grupo independiente.Diagnóstico yestadificación (Tabla 3)Se requiere en todos los casos:1. Historia y examen clínico completos.2. Laboratorio.Hemograma con índices corpusculares yclasificación.Funcional y enzimograma hepático (bilirrubinatotal, directa, indirecta, gam ma–glutamil–transpeptidasa, GOT, GPT, fosfatasaalcalina).LDH, Beta 2 microglobulina (B2MG).VES. PEF. Azoemia, creatinina, ionograma.Uricemia. Glicemia.Serología: VIH, hepatitis B y C, virus deEpstein Barr (VEB).Examen de orina.3. Biopsia de ganglio con inmunohistoquímica.Linfoma folicular CD20, CD3, CD10, CD79a, CD19, CD5, bcl2, cyclina D1, CD23.Linfoma del manto: CD20, CD3, CD5, cyclinaD1.Linfoma a grandes células B: CD20, CD3,CD10, bcl–6, bcl–2, MiB1 (Ki67), CD5.Linfoma de Burkitt: CD45, CD20, CD3,CD10, Ki67, bcl–2.4. Biopsia de médula ósea con inmunohis-4 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkintoquímica.5. Mielograma con inmunofenotipo.6. Imagenología.Radiografía de tórax. TC de tórax, abdomeny pelvis. Ecografía de abdomen y pelvis,testículo según caso clínico.7. Valoración cardiovascular.ECG. Ecocardiograma.Estudios opcionales (según caso clínico)1. Biopsia de ganglio con inmunofenotipopor citometría de flujo (si no se cuenta coninmunohistoquimica).Panel de marcadores propuesto por la«2 da Conferencia Latinoamericana de Consensopara la Inmunotipificación por Citometríade Flujo de las Hemopatías Malignas».CD19, CD3, CD56, CD 4, CD 8 másel estudio de Kappa y Lambda. En los procesosde línea B se continúa con un segundopaso según los hallaz gos con CD5,CD22, CD23, FMC7, CD10, CD38 y Bcl–2.Si se sospecha una tricoleucosis o un linfomavelloso de zona marginal se agreganCD11c, CD103 y CD25. Si se halló una proliferaciónde línea T se estudia en segundainstancia CD7, TCRαβ y TCRδγ y si no quedaclara la clonalidad del proceso se pasaa un ter cer nivel que es el estudio de las regionesvariables del TCR. Si el proceso esa células NK se estudian CD16 y CD57.Panel característico de linfoproliferativos(Tabla 4)Linfoma folicular: CD19+, CD20+, CD5–,bcl 2++, CD 23–/+, CD10+Linfoma del manto: CD19+, CD20+, CD5+,CD23–, CD10–, FMC7+Linfoma a grandes células B: CD45+,CD3–, CD5–, CD19+, CD10+/–, CD20+Linfoma de Burkitt: CD45+, CD3–, CD5–,CD19+, CD10–/+, TdT–, CD20+, CD4–,CD8–Referencias: + positivo.– negativo. –/+ variable–>+. +/– variable +>–. ++ hiperexpresión2. Citogenética/FISHLinfoma folicular: t (14; 18).Linfoma del manto: t (11; 14).3. Estudios digestivos, FGC, FCC, tránsitode intestino delgado.4. Consulta con ORL.5. Punción lumbar (inmunofenotipo).6. B2MG.7. Centellograma óseo.8. PET.9. Galio 67.10. RM (cráneo, ósea).GANGLIO LINFÁTICO.ALGORITMO DE ESTUDIOIntroducciónLa resección con biopsia quirúrgica del gangliolinfático y su fijación posterior son los elementosdeterminantes de una correcta interpretacióninmunomorfo lógica, así como la posibilidadde estudios de citometría de flujo einmunoge nética. La buena obtención de lasmuestras por parte del cirujano con un métodoriguroso y manipulación adecuada del gangliolinfático (GL), son elementos deter minantes enel diagnóstico lesional. El cirujano debe estarfamiliarizado con es te tipo de biopsia quirúrgicay los métodos de fijación correctos. Debeenviarse al patólogo una ficha clínica dondeconste el sexo, la edad del paciente, la topografíadel ganglio o conglomerado seleccionadopara biopsiar. Deben consignar se los datosclínicos.Manejo del ganglio linfáticoSe debe planificar la biopsia con el cirujano.Seleccionar la topografía (evitar los gangliosinguinales por la presencia de procesos inflamatorios),no pinzar el gan glio con pinzas traumáticas.Se recomienda:Resecar todo el ganglio con la cápsulaintacta y el tejido fibroadiposo pericapsular.Seccionar el ganglio si supera los 20mm y fijarlo inmediatamente con formalinabufferada cubriendo la totalidad dela pieza, colocar un trozo en suero fisiológico(SF) según caso clínico.Realizar biopsia en cuña si la reseccióncompleta no es posible por sercon glomerados o por estar muy cercanosa estructuras vasculonerviosas.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay5

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Es aconsejable que el patólogo esté presenteen el acto quirúrgico. Realiza rá las técnicasposibles en el momento. Seccionará elganglio obteniendo mues tras que se fijarán:• En formalina bufferada (FB) para estudiomorfológico e inmunohistoquími ca.• En SF para realizar, según caso clínico:– Citometría de flujo,citogenética convencionaly FISH, inmunología, PCR,cultivo de tejido y microbiología, bacteriologíay virología.Realizará también improntas por aposicióny raspado.Es imprescindible la comunicación entretodos los integrantes del equipo diagnóstico,cirujano, hemato-oncólogo, patólogo, bacteriólogoy bió logo molecular.Inmunohistoquimica (IHQ)La pobre reproducibilidad de la IHQ es principalmentecausada por una inadecuada fijacióndel tejido.Los tejidos fijados durante 12 – 24 horaspreservan mejor los antígenos. Las muestrasdeben ser congeladas para identificar los antígenos.IHQ cuantitativa en los linfomas• Tejidos congelados.• Tejidos parafinados.Métodos: utilizando software de análisisde imágenes.a) Medición de la densidad óptica de las célulasindividuales.b) Medición de la densidad óptica en seccionesde tejido.c) Conteo de células blásticas.Recomendación para obtención,conservación y traslado de muestraspara inmunofenotipo por citometríade flujo en LNH• Muestras de sangre y médulaósea: se recogen en tubos conteniendoEDTA (tubo de hemograma).Opción: recoger en heparinaevitando su ex ceso. Plazosde conservación y traslado: lamuestra debe llegar al laborato rioantes de pasadas las 24 horas. (Norefrigerar y evitar fuentes de calorcer canas).• Muestras de LCR: se recogeránen tubo estéril, sin anticoagulantes,en tubo con tapa rígida. Otros líquidosbiológicos, líquido pleural ode ascitis, en tubos con EDTA.• Muestras biópsicas de ganglios.La muestra se coloca en suerofisiológi co estéril si puede procesarseantes de las 6 horas, de locontrario, ponerla en una soluciónde RPMI y procesarla antes de 24horas. Envío y conser vación: esconveniente una refrigeración indirecta(poner el frasco con lamuestra dentro de otro recipientede plástico y por fuera de este losrefrige rantes). El medio debe cubrirpor completo la pieza.Importante: si se sumerge la muestraen los medios que se empleanpara histología con formol o ácidopícrico no se podrá realizar elinmunofeno tipo.• Muestra obtenida mediante punciónaspirativa con aguja fina(PAAF). Las células se suspendenen un tubo pequeño con 0,5 mL desuero fisiológico o RPMI expulsandoel contenido de la aguja y luegolavando por aspirado/expulsión enel líquido contenido en el tubo. Elprocesamiento debe reali zarse antesde las 4 horas.Clasificación recomendada parael diagnóstico histológicoClasificación de la OMS o clasificación REAL/WHO. 9ImagenologíaLa imagenología tiene un papel fundamentalen el diagnóstico, estadificación, pronóstico ycontrol evolutivo de los LNH. Basa su diagnósticoen el tamaño de las adenomegalias. El índiceesplénico es también un buen indicadorde activi dad de la enfermedad y de la respuestaal tratamiento.La radiología general: radiografía de tó-6 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkinrax es de baja sensibilidad y especi ficidad enel diagnóstico.La ecografía tiene buena sensibilidad enel diagnóstico y es útil como con trol en enfermedadesabdominales y pelvianas, siendo útilfundamentalmente para evitar el exceso deirradiación de los pacientes.La TC es el estudio principal para el diagnósticoy evaluación del tratamien to por su ampliadisponibilidad y su gran sensibilidad.La RM está indicada fundamentalmente enSNC, evaluación ósea y funda mentalmente dela médula espinal.El PET es capaz de demostrar enfermedadactiva en ganglios aumentados de tamaño ytambién en ganglios de tamaño normal.Es importante conocer el ta maño normalde los ganglios en cada uno de los territorios.respuesta de la enfermedad al tratamiento.El valor normal del mismo es de 480, siendoacepta do hasta 500 según algunas series.Ganglios torácicosEsternales: mamarios internos y parietalesanteriores: 6 mm.Mediastinales anteriores: laterotraquealesy de la ventana aorticopulmo nar, 6 mm.Subcarinales y precarinales: entre 8 y 10mm.Ganglios abdominalesGanglios del ligamento gastro-hepático: 8mm.Ganglios retrocrurales y porta hepáticos: 6mm.Ganglios retroperitoneales, celíacos, mesentéricosy pelvianos: entre 8 y 10 mm.Para establecer un pronóstico, se requiereun estudio inicial en el momento deldiagnóstico y evaluar con posterioridad,en forma comparativa, la res puesta al tratamiento.En el primer estudio, se deberá medir:1. Adenomegalias. El eje mayor y su perpendicular:a nivel del conglomerado mayorque se visuali za y especificar a que territoriocorresponde. Si existen conglomeradosde tamaño muy distinto en diferentesterritorios se deberá realizar dichas medidasen más de un territorio, especificandola loca lización de cada uno de los territorios.2. Índice esplénico (IE) La medición del índiceesplénico, también es un indicador de la® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay7

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfoma folicular (LF)El LF representa el 20% de los LNH, su mayorincidencia se observa luego de los 50 años, engeneral se presenta en estadios avanzados almomento del diagnóstico. La alteración citogenéticamás característica es la t(14;18) quese observa en 89% de los casos y determina lasobreexpresión del gen bcl-2 que produce unbloqueo de la apoptosis.De acuerdo al porcentaje de centroblastos,tienen 3 variantes anátomo-patológicas.Grado I (1-5 centroblastos).Grado II (6-15 centroblastos).Grado III (>15 centroblastos), se subdivideen IIIa (con centrocitos) y IIIb (sin centrocitos).Los grados I y II están dentro del grupo deLNH indolentes de la clasificación de la OMS(Tabla 5), siendo el grupo más frecuente. El gradoIII pertenece al grupo de LNH agresivos (1,2) .PronósticoA los efectos de valorar el pronóstico, se diseñóel Índice Pronostico Internacional para LF(FLIPI), que se basa en el número de factoresadversos que presenta el paciente. (3) (Tabla 6).De acuerdo al FLIPI en el grupo de riesgo alto,la sobrevida estimada a 5 y 10 años es de 53%y 36%, y en el de riesgo bajo es de 91% y 71%,respectivamente. El FLIPI ha sido evaluado recientementeen pacientes, en cuya primera líneade tratamiento se incluyó rituximab. En unestudio cooperativo en el que participaron 69centros, se estudió el rol del rituximab y su impactoen el valor predictivo del FLIPI en 1093pacientes con diagnóstico de LF. Con un seguimientode 26 meses la sobrevida libre de enfermedad(SLE) fue de 77,8%, 60,5%, y 49,1%para los grupos de riesgo bueno, intermedio yalto. (4)Recientemente se iniciaron trabajos quedemostraron diferentes curvas de sobrevida,en pacientes portadores de LF, de acuerdo alos genes expresados. Se identificaron genesde buen pronóstico y genes de mal pronóstico.Se dividieron 191 pacientes, en 4 gruposde riesgo y se estudio la sobrevida media: enel grupo 1 de buen pronóstico, ésta fue de 13,6años; en el grupo 2 de 11 años; en el grupo 3 de10,8 años; y en el grupo 4 de 3,9 años. Se creóasí el Survival Predictable Score (SPS) (Tabla7) que determina la sobrevida en forma independientedel pronóstico clínico del paciente (5).Analizando entonces las característicasdel paciente y el pronóstico de su LF de acuerdoal FLIPI, al que se podrá sumar en el futuroel SPS, se deberán tomar las decisionesterapéuticas. De acuerdo a cada caso puedeser válido adoptar una conducta de observacióncomo el “watch and wait” o tratamientosque asocien poliquimioterapia (PQT), altas dosiscon TPH, anticuerpos monoclonales conjugadoso no, vacunas, etc.Tratamiento (Tabla 8)En la decisión terapéutica se debe tener encuenta la condición del paciente (edad, estadoscomórbidos), el pronostico de la enfermedad,la posibilidad de mejorar su evolución, enlo que se refiere a sobrevida global (SG) y calidadde vida y sus propias expectativas. LosLF grados I y II se deben tratar como linfomasindolentes mientras que los LF Gº III debenser tratados como LNH agresivos. Los LF indolentessólo pueden ser tratados con pretensióncurativa, en el caso de estadios precoces(EI-EII). La mayoría de los pacientes (85%) debutancon estadios EIII-EIV, normalmente incurablesy muchas veces en edades avanzadaslo que hace más riesgosa la decisión terapéutica.Linfoma Folicularindolente estadios I-IIEl 15-30% de los LF se presentan en este estadioclínico, este es el grupo de pacientes potencialmentecurables. El Departamento deRadioterapia Oncológica de la Universidad deStanford (Figura 1) realizó una evaluación retrospectivade 177 pacientes con estadios I(n=74) y II (n=104) con LNH indolentes tratadoscon radioterapia (Rt) entre 1961 y 1994. Lospacientes recibieron Rt de campo comprome-8 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinFigura 1.Departamento de Radioterapia de la Universidad de Stanford177 pacientes con linfoma indolente estadios I (41%) y II (59%): RadioterapiaMedia de seguimiento = 7,7 años con un máximo de 31 años5 a 10 a 15 a 20 aSobrevida actuarial 82% 64% 44% 35%SLE 55% 44% 40% 37%Sobrevida media:(6) Mac Manus MP et al J Clin Oncol 199613,8 añosFigura 2.Princess Margaret Hospital Toronto Canadá669 pacientes con linfoma indolente estadio IA (337) IIA (115) IB (2) IIB (5): RtMedia de seguimiento: 12,5 añosSobrevida global 79% 62%SLE 56% 41%5 a 10 a 15 a 20 a 25 aIncidencia acumulada de recaída 38% 48% 54% 56% 56%(7) Petersen PM et al. J Clin Oncol 2004 ASCO Annual Metting ProceedingsFigura 3.M.D. Anderson Cancer Center102 pacientes con linfoma indolente (LF 83%) estadios I y II: PQT + Rt 30-40GyMedia de seguimiento: 10 años Remisión completa: 99%SG a 10 años: 80% SLP a 10 años: 72%2 SMD y 12 segundas neoplasias(8) Seymour J et al. J Clin Oncol. 2003tido, campo extendido, o irradiación nodal totalcon dosis entre 35-50 Gy. La sobrevida actuarial(SA) a 5, 10, 15 y 20 años fue de 82%,64%, 44% y 35% y la SLE fue de 55%, 44%,40%, 37%. La sobrevida media fue de 13,8años. Se observaron pocas recaídas luego delos 10 años (6) .Un estudio similar se realizó en el PrincessMargaret Hospital de Toronto Canadá (Figura2) 699 pacientes con LF estadios I y II fuerontratados con Rt de campo comprometido conuna media de 35 Gy, entre 1969 y 1999. La SGa 5 y 10 años fue de 79% y 62%, y la SLE de56% y 41%. (7). (Figura 2).En un intento por mejorar los resultadosobtenidos con Rt, el M.D. Anderson (Figura3) realizó entre 1984 y 1992 un estudio en102 pacientes estadios I y II con LNH indolente(LF 83%). Los pacientes recibieron 10 ciclosde PQT, COP-Bleo o CHOP-Bleo con 30-40GY de Rt en campo comprometido. La SG a10 años para los pacientes con LF fue de 80%con 72% de sobrevida libre de progresión de laenfermedad (SLP). Se detectaron 2 casos demielodisplasia y 12 casos de segundas neoplasias.(8) (Figura 3).Hoy el tratamiento estándar de los pacientescon LF grados histológicos I/II en estadiosI y II es la radioterapia del campo comprometido,esta terapéutica ha sido capaz de obtenercuración en cerca del 40% de los pacientesen estadios precoces. Gran parte de los fracasoses por una incorrecta estadificación. Estudiosfase II asociando PQT con Rt muestran resultadosalentadores con respecto a controleshistóricos; debe ser considerado, el mayor riesgode desarrollar segundas neoplasias. Se deberánrealizar protocolos aleatorios para determinarel rol de la PQT en esta etapa.Recomendación LF indolente estadioI-IIRadioterapia loco-regional +/- QT.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay9

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Figura 4.Grupo Nacional Británico de Investigación de LinfomasLNH Folicular estadio avanzado, fase III aleatorio: Clorambucil vs. ObservaciónN = 304 pts. Observación (Obs)= 251 Clorambucil (Clor) = 253Media de seguimiento: 16 añosRemisión completa: clorambucil 63% vs. Observación 27%5 a 10 a 15 aClor Obs Clor Obs Clor ObsSG 57% 58% 35% 34% 21% 22%> 70 años 40% de posibilidad, de no requerir tratamientoRetraso de inicio de la terapia: 2,6 años(9) Ardeshna KM et al. Lancet 2003.Linfoma Folicular indolenteestadios avanzados (E II bulky/ E III / E IV) asintomáticosLa decisión terapéutica de «watch and wait»es una alternativa aceptada para estadiosavanzados asintomáticos. El control de estospacientes sin tratamiento ha sido evaluadoen distintos trabajos aleatorios. El Grupo NacionalBritánico de Investigación de Linfomas(BNLI) (Figura 4) realizó un trabajo aleatoriofase III de adultos asintomáticos con LNH indolente.Se comparó clorambucil contra abstenciónterapéutica. Con una media de seguimientode 16 años no se encontró diferenciasen la curva de SG. La SG a 5 años para clorambucily para observación fue de 57% y 58%respectivamente, a 10 años 35% y 34% y a 15años 21% y 22%. Los pacientes mayores de70 años tuvieron 40% de posibilidades de norecibir PQT, y se demostró una media de retrasoen el inicio de la terapia de 2,6 años. (9).Con las nuevas drogas disponibles, losanticuerpos monoclonales, la radioinmunoterapia(RIT), el uso de las distintas modalidadesde trasplante de progenitores hematopoyéticos(TPH), vacunas, etc, creemos se debenrealizar estudios prospectivos para determinarsi la abstención terapéutica sigue siendoválida, en pacientes asintomáticos con estadioavanzado. Esta opción parece cada vezmás, reservada a pacientes añosos, con estadoscomórbidos y con enfermedad avanzadaasintomática.Recomendación E II bulky- E III- EIVDefinir si requiere o no tratamiento, segúncaso clínico.Si se decide tratamiento, será similar alde los LF avanzados sintomáticos.Linfoma Folicular indolenteestadios avanzados (E III/E IV) sintomáticosEn lo que se refiere a planes de PQT para pacientescon enfermedad avanzada sintomática,valorando SG y SLE, no se encontraron diferenciassignificativas utilizando distintos esquemasterapéuticos. Son similares los resultadoscon Ciclofosfamida, CVP, CHOP, CHOP-Bleo, M-BACOD, etc. (10). Los criterios para iniciaruna terapéutica son: crecimiento tumoral,síntomas B, lesiones extranodales, citopeniasy voluntad del paciente. Hay controversias sobrela asociación de Rt a los planes de PQTclásicos ya mencionados. En el M.D. AndersonCancer Center se realizó un estudio fase II asociandoCHOP-Bleo a Rt para LF EIII obteniéndose75% de SG y 52% de SLE a 5 años. (11)Estudios del NCI y de Stanford no demostraronbeneficio con la asociación de Rt a los planesde PQT. (10) En la década del 90 aparecen losanálogos de las purinas, la fludarabina y el claribidine,que propician un nuevo grupo de trabajoscon distintas combinaciones de PQT. (Figura5) Flinn et al. en LF previamente no tratadosutilizaron cilofosfamida 600 mg/m 2 por undía y fludarabina 20 mg/m 2 por 5 días cada 28días por un máximo de seis series. Se obtuvo60% de RC y 32% de remisión parcial (RP). Sedestaca por los autores la incidencia de complicacioneshematológicas e infecciosas. (12) Enel 2003 el M.D. Anderson con Velasquez et al,publica una serie de 78 pacientes no tratadoscon LNH indolentes en estadios avanzados.10 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinFigura 5.Análogos de las purinasLinfomas foliculares: fase II PQT en primera líneaAutor plan PQT N R C R P respuesta SLEFlinn C + F 60 60% 32% 92%Velasquez M + F 73 44% 53% 97% 32 m(12) Flinn I et al, Blood 2000(13) Velasquez WS et al J Clin Onc 2003Figura 6.Rituximab + PQT en primera línea para linfoma folicular avanzadoAutor PQT Resp(%) TFT(m) FichaHiddemann R-CHOP vs CHOP 96 vs 90 ? vs 31 Blood 2003(0.001) (

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Figura 7.Estudios aleatorios prospectivos con mantenimiento con rituximab*SAKK: Inducción con R, mantenimiento con rituximab vs. observaciónSobrevida libre de eventos: 36 meses vs 19 meses (P=0.009)*ECOG: Inducción con CVP, mantenimiento con rituximab vs. observaciónSLP: 4,2 años vs 1,5 años (p=0.00003)SG 2 años: sin diferencias significativas*EORTC: LF en resistencia o recaída, inducción con o sin R, mantenimiento con R vs. observación.SLP: 51,5 meses vs. 14,9 meses (p

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinFigura 8.Trabajos fase III con TAMO en primera remisión en LFAutor Inducción Consolidación SLE SGLenz et al.CHOP-MCP TBI + C c/TAMO 67%(GLSG)CHOP-MCP INF 33%(p

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008mostrado ventaja del TAPH en sobrevida globaly sobrevida libre de enfermedad para LFen primera remisión parcial (RP), recaída oresistencia (33,34) . Schouten et al., en un estudiorandomizado con 140 pacientes, demostraronque el TAPH es superior a la PQT convencionalen términos de SLE y SG en el LF enrecaída (35) . J Vose et al. publicaron en un estudiode LF en recaída que fueron tratados conaltas dosis de quimioterapia y TAPH, una SGde 63% y SLE de 44%, con un seguimiento mediode 6 años (36) .Los resultados de la negativización moleculardel rearreglo bcl-2 con planes de PQTcon rituximab, señalados en estudios internacionalesy los trabajos de Gribben sobre la importanciade esta negativización en la evolucióndel trasplante autólogo (21) sugieren que,una PQT con rituximab sería la aproximaciónideal para el TAPH en estos pacientes. Se podríaasociar, purga in vivo con rituximab en laestimulación previa a la movilización de progenitores(37) .Trasplante no mieloablativo o con condicionantede intensidad reducida (CIR); seha demostrado su efectividad, en el control deenfermedades de baja evolutividad. Es una opciónválida en pacientes portadores de una patologíade lenta progresión en quienes los trasplantesalogénicos clasicos, tienen una mortalidadsuperior al 30%. Khouri et al., publicaronun protocolo en 20 pacientes (media 51 años)con linfomas indolentes que recayeron, en elque se utilizó; fludarabina 25 mg/m 2 x 5 días o30 mg/m 2 x 3 días, mas ciclofosfamida 1 g/m 2 x2 días o 750 mg/m 2 x 3 días, 7/20 asociaron rituximab,9/20 estaban en RC pre-TPH, 20/20continuaban en RC con un seguimiento mediode 21 meses (38) .Anticuerpos monoclonales radioconjugados,estos han generado una importante expectativaen los últimos años. El Zevalin, un anticuerpomonoclonal anti CD-20 conjugado conYtrium-90, y el Bexxar, un anticuerpo monoclonalanti CD-20 conjugado con Yodo-131, handemostrado su efectividad en distintos síndromeslinfoproliferativos B. Kaminski M et al, realizaronun estudio fase II con anti CD-20 I-131-Tositumomab (Bexxar) en 76 pacientes con LFestadio III-IV logrando 75% de respuestas completas.Con un seguimiento medio de 7 años lasobrevida estimada por Kaplan-Meyer a 8 añosfue de 86% y la SLP de 50% (95% CI: 38.8 –61.7) (39) . El radioinmunoconjugado 90 Y – Ibritumomabfue utilizado en 57 pacientes con LFresistentes a rituximab. La respuesta global fuede 74% con 15% de respuestas completas (40) .Witzig T et al. realizaron luego un estudio faseIII aleatorizado comparando radioinmunoterapiacon 90 Y– Ibritumomab con rituximab en143 pacientes con LF en recaída o resistencia,la respuesta global fue 80% para el grupo conradioinmunoterapia y 56% para el grupo con rituximab(p=0.002). Las RC fueron 30% y 16%respectivamente (p=0.04) (41) .Ambos han sido utilizados asociados al tratamientocondicionante, en alo-TPH con CIR oclásicos o en trasplantes autólogos (42, 43) .Cada vez más terapias biológicas surgenen hemato-oncología. Los objetivos biológicosque impidan la proliferación celular o determinenapoptosis, son el futuro en el tratamientode los LNH. Las vacunas y autovacunas, los inhibidoresde proteosomas y la terapia antisentidoque bloquea la sobre-expresión bcl-2, soncaminos que se están explorando en el campode los LNH foliculares indolentes.Recomendación LF en recaída, respuestaparcial o resistenciaPQT de rescate +R y TAPHAlo-TPH con condicionante de intensidadreducida (CIR)RadioinmunoterapiaPQT+ R14 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinLinfoma del manto (LM)El linfoma del manto (LM) es una entidad incorporadacon la clasificación REAL – ILSG de lasneoplasias linfoides. 1,2 Representa el 6-10% delos LNH, tiene mayor incidencia en adultos, laedad media al debut es de 63 años y predominaen el sexo masculino (74%). La presentaciónclínica suele ser en estadios avanzadosIII-IV, con compromiso de médula ósea y expresiónhemoperiférica frecuente (25-30%). En15-30% hay infiltración macroscópica del tractogastrointestinal, ésta aumenta a 43% y 88%en tracto digestivo alto y bajo respectivamente,si se realiza estudio histológico sistemático3 . La sobrevida global es inferior a la de otrosLNH. En el reporte del ILSG fue de 27% a 5años. 2 Dentro de los factores con pronósticoadverso se citan: edad, mal performance status,variante mofológica blastoide, expresiónde Ki-67 y c-myc, índice mitótico elevado. Elperfil de expresión génica, determinado mediantemicroarreglos de ADN permite identificarpatrones de expresión asociados con diferentepronóstico.DiagnósticoEl diagnóstico se basa en el estudio morfológico,inmunotipificación, citogenética y eventualmentebiología molecular. La biopsia ganglionardebe aportar material para, anatomía patológicaconvencional, inmunotipificación, citogenéticaEstudio anatomopatológico convencional.Corresponde a una neoplasia de célulasB compuesta por células linfoides monomorfasde pequeña y mediana talla, con núcleo irregular.Morfológicamente la proliferación linfoidepuede tener un crecimiento discretamente nodular,difuso, en la zona del manto o una combinaciónde éstos. La variante morfológica blastoidede LM se asocia con peor pronóstico.Inmunotipificación. El patrón de inmunofenotipomuestra que las células monoclonalesson B (restricción de cadenas ligeras, positividadintensa de inmunoglobulina de superficie(IgM+/-IgD) así como presencia de otrosantígenos característicos de línea B (CD19,CD20, CD22, CD79a). Generalmente es CD5+y CD43+. El CD23- es útil en la diferenciacióncon LLC y el CD10- es útil para diferenciarlo dellinfoma folicular. Expresa bcl-2 pero es negativopara bcl-6. Prácticamente todos los casosexpresan ciclina D1, siendo un marcador característicode LM. Es posible realizar inmunotipificaciónmediante inmunohistoquímica en lapieza de biopsia. Puede utilizarse una suspensiónde células del material de biopsia para inmunotipificarsemediante citometría de flujo.Citogenética. Es característica la t(11;14)(q13;q32). Esta translocación determina sobreexpresiónde la proteína ciclina D1 (codificadapor el gen BCL-1/CCND1, ubicado en 11q13)que queda bajo regulación del promotor delgen de la cadena pesada de inmunoglobulina(en 14q32). La ciclina D1 es una proteína reguladoradel ciclo celular.La t(11;14) se detecta en la mayoría de loscasos por citogenética convencional. La técnicade FISH es probablemente la de elección yaque detecta la t(11;14) prácticamente en la totalidadde los casos. Es frecuente la ocurrenciade alteraciones citogenéticas adicionalestales como 11q- (compromiso del gen ATM),13q-, +12, 17p- (gen p53), amplificación del 8q(c-myc), etc.Estudio molecular por PCR. Debido aque el punto de corte de la translocación no esconstante, el estudio molecular por PCR tieneutilidad limitada en el diagnóstico.Aproximadamente el 50% de los pacientespresenta un punto de rotura denominado “mayor”y en esos casos puede ser de utilidad elseguimiento para determinar la existencia deremisión molecular, aunque no hay evidenciade que la misma modifique el pronóstico.Otros estudios de interés. Hemograma ylámina periférica. Interesa evaluar citopenias yposibilidad de leucemización. LDH y B2 microglobulinacomo marcadores de masa tumoral.Glicemia, azoemia, creatininemia, ionograma,® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay15

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008funcional hepático, VES, PEF, metabolismo delhierro, hemoglobina en heces, VIH.Estadificación- TC tórax/abdomen y pelvis.- Estudio de médula ósea (BMO, mielograma,inmunofenotipo, citogenética).- Fibrogastroscopia y fibrocolonoscopia 3 encaso de sospecha de infiltración de tubo digestivo.Tratamiento (Tabla 9)A pesar de una alta tasa de respuesta al tratamientode inducción, la enfermedad se caracterizapor un patrón constante de progresión/recaída con menos de 10% de pacientes vivosa 10 años del diagnóstico. Es destacar el malpronóstico con los tratamientos actuales y lafalta de un tratamiento estándar. En general lasquimioterapias más agresivas se asocian conmejor SLP, aunque no hay planes con evidenciade potencial curativo hasta el momento. Esposible agrupar los tratamientos de inducciónen tres tipos.– R-CHOP o similar.– R-HyperCVAD/R-MA.– Fludarabina en combinación: R-FCM.La tasa de respuesta global obtenida es de80-95%. Con CHOP, CVP, la tasa de respuestaes de 50-70%. El uso de antraciclinas no demostróbeneficio en un estudio aleatorizado,pero algunos estudios retrospectivos muestranbeneficio en SLE a favor de utilizar PQT conteniendodoxorrubicina. El uso de rituximab comoagente único tiene una tasa de respuestaglobal de 27-38%, 4,5,6 ha demostrado incrementarla tasa de remisión gobal y de RC al combinarsecon quimioterapia. 7 La SG en LM refractario/recaídomejora al asociarlo con FCMen pacientes previamente tratados con PQT tipoCHOP. 8Un meta-análisis que incluyó 3 estudiosprospectivos aleatorizados 7,8,9 , concluyó queexiste beneficio en SG a favor de la adición derituximab al plan de PQT. 10 Se explora la utilidadcomo purga in vivo en el condicionamientode TAPH 11 y en el mantenimiento luego de12, 13trasplante.Combinación de rituximab y quimioterapiaen el tratamiento de inducción. Seestudió la combinación CHOP vs. R-CHOP,la adición de rituximab incrementa la tasa derespuestas globales (75% vs. 94%, p= 0.005)y de respuestas completas (7% vs. 34%, p=0.00024). En el mismo estudio no hubo diferenciasen SG. 7 Con la asociación R+HyperC-VAD/R+ MA en un estudio unicéntrico se mostraronmejores resultados en término de respuestaglobal (100%) y RC (87%). 14 Fueron indicadoresde pronóstico adverso la beta2-microglobulinaelevada, la edad mayor a 65 años y elcompromiso gastrointestinal. En paciente conedad igual o menor a 65 años la SLE a 3 añosfue de 73% comparada con 50% en mayoresde 65 años. La mortalidad relacionada al tratamientofue de 5%, un 4% desarrolló posteriormenteLAM/SMD.Trasplante autólogo de progenitoreshematopoyéticos (TAPH). Puede mejorar laevolución de los pacientes con LM en primeraremisión, aunque no es curativo. 15,16,17 En unestudio prospectivo aleatorizado que analizó elrol del autotrasplante en LM, (TAPH vs mantenimientocon IFN luego de PQT tipo CHOP) seencontró una SLE a 3 años de 54% vs. 25%,p=0.01, sin diferencias en SG. 18En otro estudio retrospectivo, con mayornúmero de pacientes, se mostró una mejor sobrevida,en pacientes trasplantados en primeraremisión completa. 19 En estudios no aleatorizados,se evaluó la factibilidad de autotrasplante,incorporando en el condicionamiento rituximabo radio–inmunoconjugados. 20,21,22,23Del análisis de los diferentes protocolos deestudio, surge que el autotrasplante demostrómejoría de SLP, el logro de remisión completaprevio a TAPH determinó mejor evolución.LM en recaída o progresiónPoliquimioterapia (PQT). El uso de R-FCM semostró superior a FCM respecto a SG. 8 El protocoloR-HyperCVAD/MA demostró una elevadatasa de respuestas. 24Trasplante alogénico (alo- TPH). El trasplantealogénico convencional es de planteoexcepcional, dado la alta tasa de mortalidad relacionadaal procedimiento (38%) 25 Con el objetivode disminuir este problema pero mantenerel efecto antitumoral del injerto, se explo-16 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkinró el uso de condicionamientos a dosis reducidas(CIR).26, 27, 28Radioinmunoconjugados. El Ibritumomabtiuxetan-itrio 90 y tositumomab-yodo 131 handemostrado actividad como agente único o encombinación con quimioterapia 29. Estudios defase I/II indican la factibilidad de integrar radioinmunoconjugadosen el condicionamiento de30, 31,32.trasplante en pacientes con LM.Bortezomib. Ha demostrado utilidad, conrespuestas de 41% y 50%, en estudios fase IIen pacientes refractarios o en recaída. 33,34Otros agentes con actividad en estudiosde fase I/II son: talidomida 35 ,inhibidores mTOR(temsirolimus) 36 , flavopiridol 37 .Recomendación LMTratamiento de primera líneaPacientes candidatos a tratamiento intensivo(buen estado general, sin comorbilidad,menores de 65 años)R-CHOP + ATPHR-HyperC-VAD/R-MA +/- ATPHOtras situaciones– CHOP, CVP, PQT basada en fludarabina(FC, FCM), HyperCVAD +/-R, R+ mBACODTratamiento en pacientes en recaídao refractariosR-FCM + ATPHAlo-TPH convencional o CIR (pos-ATPH o infiltración medular)® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay17

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfoma difuso a grandes células B(LDGCB)Los linfomas agresivos son un grupo de tumoresclínica y biológicamente heterogéneos. Un50% son refractarios a la quimioterapia convencionalo recaen luego de un período de remisióny muchos de los pacientes con este tipode linfomas morirán por la enfermedad. El linfomadifuso a grandes células B (LDGCB) es elmás común de los LNH, representa el 30%de los casos recién diagnosticados, la edadmedia de presentación es de 64 años, su incidenciaes de 4 casos cada 100.000 habitantesen EEUU y afecta por igual a ambos sexos. Elinmunofenotipo característico es. CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, SIg+/-, CD10-/+, Bcl2-/+,la t(14.18) se presenta en 30% de los casos yel Bcl6 en un 30 a 40%.Factores pronósticosLa herramienta más efectiva para predecir laevolución de estos pacientes es el Índice PronósticoInternacional (IPI) 1 que tiene en cuentaedad, LDH, performance status (ECOG), estadioclínico, y compromiso de sitios extranodales(Tabla 10)Se identifican cuatro subgrupos:Grupo bajo riesgo IPI 0-1 Buen pronóstico(35%), SG a los 5 años 73%Grupo intermedio bajo IPI 2 (22%), SG51%Grupo intermedio alto IPI 3 (27%) SG43%Grupo alto riesgo IPI 4 o 5, Muy malpronóstico (16%), SG a los 5 años26%Para los pacientes menores de 60 años, seutilizan un IPI modificado ajustado a la edad,se tiene en cuenta LDH, performance status(ECOG), estadio clínico.Grupo bajo riesgo IPI 0Grupo intermedio bajo IPI 1Grupo intermedio alto IPI 2Grupo alto riesgo IPI 3Los per files moleculares de expresión génicaque utilizan la técnica de micro matricesde ADN permitirá en el futuro, estratificar pacientes,ajustando los planes te rapéuticos deacuerdo al riesgo y predecir mejor la sobrevida2,3Tratamiento (Tabla 11)LDGCB en estadio I y IIcontiguos en adultosEl tratamiento primario de inducción, para lospacientes con LDGCB en estadio I y II contiguos,en la actualidad, es la quimioterapiacombinada, con o sin radioterapia del campocomprometido (Rto). Varios estudios aleatorioshan evaluado planes de quimioterapia ti-5, 6, 7, 8.po CHOP aislados o combinados con RtoEl SWOG realizo un estudio en 401 pacientes,con LNH agresivos localizados, estadios I o II,que recibieron en forma aleatoria: tres ciclosde CHOP y Rto del campo afectado u ocho ciclosde CHOP. La SG a los 5 años favoreció lacombinación de tratamientos (82% vs 72%, P= 0,02) 6 pero una reevaluación a los 9 años nomostró diferencia 7 .El ECOG dividió en dos grupos en formaaleatoria a 210 pacientes, estadio I, con masastumorales voluminosas y estadio II, que habíanlogrado una RC con ocho ciclos de CHOP, entre:Rto u obserbación. Durante un seguimientomedio de 6 años, la SLE fue mejor para eltra tamiento combinado (73% vs 56%, P = 0,05)pero no hubo diferencia en la SG a los 10 años(68% vs 65%, P = 0,24). 8 En otro estudio conuna mediana con un seguimiento a 7 años, 576pacientes mayores de 60 años con linfomasagresivos en estadio temprano, recibieron cuatrociclos de CHOP solo o CHOP + Rto; no hubodiferencia en la sobrevida sin complicacionesa 5 años (61% vs 64%, P = 0,5) o SG (72%vs 68%, P = 0,6) 9 Reyes y col en 631 pacientes,comparó una terapia más intensiva ACVBP,frente a tres ciclos de CHOP+ Rto; con una medianade seguimiento de 4 años, la quimioterapiaintensiva fue superior, con una sobrevidasin complicaciones a 5 años de (82% vs74%,P > 0,001) y SG (90% vs 81%, P = 0,001). 10 Nohay estudios comparativos que establezcan un18 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkinnúmero óptimo de ciclos de quimioterapia parapacientes con enfermedad en estadio temprano.Nuevos esquemas de PQT se encuentranbajo evaluación clínica, es el caso del R-ACVBP (rituximab + doxorrubicina + ciclofosfamida+ vindesina + bleomicina + prednisona)publicado en el 2005 o el R+CHOP 10, 11 .RecomendaciónEstadios I, II contiguos, tratamiento estándarQuimioterapia +/- RtoNo Bulky sin factores de riesgoR-CHOP (3–6 ciclos) +/ - RtoBulky > 10 cm o no Bulky con factoresde riesgoR-CHOP (6–8 ciclos) +/ - RtoEvaluación de la respuesta pre RtoRemisión completa (RC): continuar con Rtosi/no.Remisión parcial (RP): trasplante autólogo(TAPH).Ausencia de respuesta o enfermedad progresiva:TAPH, alo-TPH clásico o semiablativo(CIR). Nuevas quimioterapias sinresistencia cruzada.LDGCB en estadios II, III y IVno contiguos en adultosEl tratamiento de elección para los pacientescon estadios avanzados del LNH agresivoes la quimioterapia, se discute el papel dela Rto complementaria loca. 12 La quimioterapiaen base a doxorrubicina produce períodosde sobrevida a largo plazo libre de enfermedaden 35% a 45% de los pacientes. 13-16 Un estudioprospectivo aleatorio, con tres regimenesde quimioterapia intensiva, no pudo demostrarque la radioterapia adyuvante tuviera un efectobeneficioso en pacientes en estadios avanzados.16 La combinación de rituximab y CHOP(R–CHOP) ha mostrado mejoría en la SLE yla SG en comparación con CHOP. En un estudiosobre 399 pa cientes mayores de 60 añoscon LDGCB, en estadio avanza do la SLE fue57%, contra 38%, P = 0,002 y la SG fue 70%contra 57%, P = 0,0007, a los 2 años, 17 a los5 años fue de 58% vs. 45%, respectivamente,P < 0,007. 18 En otro estudio en 326 pacientesmenores de 61 años, se puso en evidencia queel régimen R–CHOP mejoraba el intervalo detiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) yla SG, en comparación con el CHOP (TFT 84%vs 62%, P = 0,00003, y SG 95% vs 85%, P =0,0036 a los 15 meses). 19Estos estudios establecen al R–CHOPcomo el régimen estándar pa ra los pacientesque debutan con linfoma difuso a grandescélulas B 20 .Se continúan investigando modificacionesde CHOP y R–CHOP mediante el aumento dedosis, reducción de los intervalos entre ciclos yla combinación de nuevos fármacos. 21-27 Estudiosaleatorios se han realizado, estudiando elpapel de TAMO como consolidación en primeraremisión completa, 28-36 algunos autores encontraronuna mejoría significativa en la sobrevidasin complicaciones, pero no en SG. Dosestudios retrospectivos 26, 32 señalaron una mejorSG. Los resultados de los nuevos estudiosprospectivos en curso, con el empleo de rituximab,permitirán aclarar este punto.En los linfomas agresivos, la profilaxis delsistema nervioso central (SNC) con 4 a 6 inyeccionesde metotrexate (Mtx) intratecal estáindicada en pacientes con complicación testicularo de los senos paranasales, cuando hayinfiltración de médula ósea, algunos investigadoresla recomiendan y otros no 37 . Se puedenemplear altas dosis de Mtx intravenoso, comoalternativa a la terapia intratecalRecomendacionesEstadios II, III y IV no contiguos enadultos6 –8 CHOP + rituximab (R–CHOP)Quimioterapia en combinación: CHOP14, m BACOD, CHOP–E, ACVBP,CNOP,+/– RTrasplante autólogo de médula óseaen primera RC para pacientes con altoriesgo de recaída, IPI > 2 y/o Bulky.Profilaxis del SNC en pacientes concompromiso testicular o senos paranasalesLDGCB recurrentes en adultosEl trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos(TAPH) es el tratamiento de elección® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay19

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008para los pacientes en re caída. 38-42 En el ensayo(PARMA), se les administró a 215 pacientesen 1era o 2da recaída de linfomas agresivos,menores de 60 años, sin compromiso demédula ósea o SNC, dos ciclos de quimioterapiaintensiva. Los 109 pacientes que respondieronfueron divididos al azar para recibir cuatrociclos más de quimioterapia y Rto de camposcomprometidos o trasplante autólogo seguidode igual Rto. Con un seguimiento medianode 5 años, la sobrevida sin complicación yla SG me joraron significativamente con el trasplante46% vs 12% y 53% vs 32% respectivamente.41Los pacientes que respondieron a la terapiainicial y al tratamiento de la recaída fueronlos que tuvieron los mejores resultados con elTAMO. La sobrevida fue mejor cuando las recaídasfueron tardías, luego de12 meses deldiagnóstico, que cuando estas se presentaronantes del año (SG a 8 años 29% vs 13%, P =0,00001) 43 . Aun aquellos pacientes que nuncatuvieron una remisión total con la quimioterapiaconven cional podrían prolongar la sobrevidasin enfermedad (31% a los 5 años) despuésdel tratamiento con dosis altas de quimioterapiay TAPH si mantienen la quimio-sensibilidada la terapia de reinducción. 44 Es aconsejablerealizar dos o tres ciclos de quimioterapiaintensiva previa al trasplante, el plan de eleccióndependerá del o los tratamientos previos yla duración de la remi sión. El trasplante de progenitoreshematopoyéticos de sangre periférica(TPHSP) ha proporcionado resultados equivalentesa la del trasplante autólogo de médulaósea 45 . Se pueden utilizar indistintamente progenitoresde sangre periférica, médula óseao ambos, según el caso clínico. No hay estudiosrandomizados que permitan individualizarel mejor régimen condicionante pre-trasplante.Algunos pacientes que recidivan después deun trasplante autólogo pueden tener remisionesdurade ras, luego de un trasplante alogénico,clásico o con condicionante de intensidadreducida (CIR). 46,-49En pacientes no elegibles para altas dosisde quimioterapia se puede usar una PQTde segunda línea 50-52 . El anticuerpo monoclonalantiCD20, puede inducir una respuesta enun tercio de los pa cientes con linfoma agresivorecidivante CD20 positivos 53-55 . Los nuevosradioinmuno-conjugado, como el to situmomabyodo–11 y ibritumomab itrium–90, inducen unatasa de respues ta de 60% a 80% en los linfomasde células B refractarios o en recaída. 56-58Recomendaciones LDGCB recurrentesen adultos1. Candidatos a altas dosis de quimioterapiaInducción de la remisión: RICE, RI-ME, RESHAP, RASHAP, m BACOD,RDHAP, GPM (Gemcitabina/ cisplatino/metilprednisolona)Trasplante autólogo de progenitoreshematopoyéticos (TAPH)Fuente de progenitores: TPHSPTratamiento condicionante.BEAC, BEAM. De acuerdo al protocolodel cen tro)Trasplante alogénico (alo-TPH)Pacientes en recaída pos TAPH: alo-TPH, convencional o CIR (según casoclínico)2. Pacientes no elegibles para altasdosis de quimioterapiaPQT de segunda línea:RICE, RIME, RESHAP, ASHAP, m BA-COD, DHAP,Mini BEAM.Gemcitabina R+GPRadioinmunoconjugados20 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinLinfoma de Burkitt (LB)Se trata de una neoplasia de células B maduras,originada en las células B del centro germinativo,que integra el grupo de los linfomas altamenteagresivos de la clasificación de la OMS,corresponde a menos del 5% de los LNH. Descritoen 1958 por Denis Burkitt, fue la primeraneoplasia en ser asociada a una infección viral,como el virus de Epstein Barr (VEB) y a la infecciónpor VIH. El oncogen c-Myc, fundamentalsu génesis, fue el primer oncogen descritoen linfomas. Es la neoplasia de más rápidocrecimiento conocida, con un tiempo de duplicaciónde 24hs y 48 hs, suele presentarse enpacientes jóvenes y representa el tipo más comúnde LNH pediátrico. Se distinguen tres formasclínicas: endémico, esporádico y asociadoa inmunodeficiencia 1 .La forma endémica, se ve en la zona deAfrica ecuatorial y Nueva Guinea. Se presentahabitualmente como enfermedad extranodal,con localización mandibular, ovario, mama,etc. Se asocia frecuentemente a infecciónpor el VEB.La forma esporádica, constituye alrededordel 40 % de los LNH del niño, pero solo 1-2 % de los LNH del adulto. Es de distribuciónuniversal. Su asociación con el VEB, no superael 20 a 30 % de los casos. La presentaciónmás frecuente es abdominal, por compromisoextranodal íleo cecal. Puede haber compromisodel SNC en un 30 a 38 % de los casos y deMO en 13 a 17%, al diagnóstico. Puede presentarseleucemizado (LAL L3 FAB) .La forma asociada a inmunodeficiencia,afecta a los pacientes VIH positivos (25% delos LNH), y junto al LDGCB y al linfoma primariodel SNC, constituyen las formas más frecuentes,en estos pacientes. El LB a diferenciade las otras variantes, aparece con nivelesde inmunosupresión no tan severos, siendo lamedia de CD4 > 200. Por lo mismo, es frecuenteque sea la primera manifestación de SIDAclínico. El compromiso nodal es más frecuenteque en las otras variantes. También puedeocurrir en otros tipos de inmunodepresión, comoser en receptores de trasplante de órganoso alo-TPH. Se asocia en un 30 % a infecciónpor VEB.Estudios esencialespara el diagnósticoBiopsia de la tumoración nodal o extranodal.La OMS distingue tres variantes morfológicas:Burkitt típico o clásico, Burkitt atípico oBurkitt like de la clasificación REAL y Burkittcon diferenciación plasmocitoide. La morfologíatípica, consiste en un patrón difuso de célulasde mediano tamaño, núcleo redondeadomonomorfo, con abundantes nucléolos, a vecescon vacuolas, abundantes mitosis y figurasapoptóicas, con histiocitos fagocitando restoscelulares, dando el típico patrón de cielo estrellado.En las variantes atípicas, las célulasson de mayor tamaño y los núcleos más pleomórficos,con nucléolos en menor número ymás visibles, con un patrón intermedio con elLDGCB.IHQ el patrón característico es: CD45 (+),CD 20 (+), CD10 (+), bcl-2 (-), bcl-6 (+) TdT (-),CD3 (-), Ki-67 (+) en más del 95 % de las células,lo que es de gran importancia diagnóstica.Citogenética convencional, mostrará latraslocación t(8;14) en el 80% de los casos, lat(2;8)en el 15% y t(8;21)en 5%. Con la técnicade FISH, se puede buscar el rearreglo del oncogenc-Myc (del cromosoma 8q, al gen de lacadena pesada de las Ig en el 14q o de las cadenaslivianas kappa en el 2 o lambda en el21), y la ausencia de rearreglos de bcl-2 y bcl-6. El rearreglo del oncogen c-myc se consideramarcador de LB, aunque no es patognomónico.Estudio citomorfológico y por citometríade flujo. Permiten una aproximación diagnósticarápida, ante una urgencia. Comprende,el estudio de lámina periférica, mielograma, estudiodel LCR e improntas del tejido biopsiado.La punción con aguja fina (PAAF) no es deseablecomo único elemento diagnóstico, pero esútil en cirscuntancias especiales. El panel decitometría de flujo mostrará: kappa o lambda® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay21

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008de superficie, CD20 (+), CD3(-), CD5(+), CD10(+), bcl-2 (-), TdT (-).Los estudios de valoración del linfomano difieren de lo mencionado en general. Sedestaca la presentación fundamentalmente extranodal,típicamente abdominal por compromisoíleo cecal.Diagnóstico diferencialEl problema diagnóstico más importante, seestablece entre las morfologías atípicas y elLDGCB, que es 20 veces más frecuente queel LB esporádico del adulto 2 . Estos linfomaspueden superponer hallazgos morfológicos, elLDGCB puede mostrar alta positividad para Ki67, ser negativo para bcl-2, y mostrar positividadpara CD10, bcl-6 y rearreglo del oncogenc-myc con las alteraciones citogenéticas mencionadas.La OMS establece que ante morfologíaintermedia, con Ki 67 (+) > 99% de las células,y rearreglo c-myc, el diagnóstico es deLB. Por el contrario ante morfología típica deLDGCB más los otros parámetros, el diagnósticoes de LDGCB. Las morfologías intermedias,con baja expresión de Ki-67 y ausencia c-myc,corresponden a LDGCB. Los estudios del perfilmolecular utilizando técnicas de micro arreglosde DNA, diferencia claramente las dos entidades.Estratificación de riesgoUna vez efectuado el diagnóstico y previo a laplanificación del tratamiento, se determinará elgrupo de riesgo del paciente:– Riesgo Bajo: masa abdominal pasible deresección completa o única masa (abdominalo extra abdominal) menor de 10cm, conLDH normal (E I).– Riesgo alto si no reúne lo anterior.En algunos estudios el compromiso de médulaósea o del SNC al diagnóstico, se acompañóde malos resultados (0 a 33 % de SG),así como la edad avanzada y pobre performancestatus. Los linfomas que coexpresan c-mycy bcl-2 tienen muy malos resultados, así comoaquellos que no corresponden a LB desde elpunto de vista molecular, y presentan rearregloc-myc.Tratamiento (Tabla 12)El tratamiento se basa en planes de PQT intensivos3-6 (alquilantes, antracíclicos, altas dosisde MTX y ARA-C), con profilaxis del SNC 7y del Síndrome de Lisis Tumoral. La radioterapiay la cirugía no tienen lugar en el tratamiento.Se han ensayado muy diversos planes cono sin Rituximab, no existiendo estudios comparativosque permitan aconsejar uno u otro. Conprotocolos tipo Hyper CVAD/MA 7,8 se logranRC del 80 %, que son mantenidas en cerca del50 % de los pacientes, siendo posible la curaciónen un grupo de ellos. Los resultados sonmuy pobres en pacientes mayores de 60 años,con 33% de mortalidad relacionada al tratamiento,fundamentalmente por infecciones,en especial micóticas. La SG a 3 años fue,en mayores o menores de 60 años, de 17%,vs 77%. La combinación con Rituximab 9 , mejorósignificativamente los resultados, comparadocon un grupo histórico de Hyper CVAD sinrutuximab. La SG para fue de 89% vs 58 % (p 80%, conSLE a 2 años, de 92% y de 80%, en pacientescon MO y SNC comprometidos al diagnóstico,aunque con una toxicidad, grado 4, casi en el100 % de los caso (mielosupresión, infeccióny mucositis). En el 2002, el estudio UKLY06 11 ,realiza una modificación del protocolo, con respuestascomparables y similar toxicidad. En el2004 el grupo del DANA FARBER 12 , realizanuevas modificaciones, con el fin de disminuirla toxicidad y mantener las respuestas. La RCfue de 86% y la SLE, fue de 64% con un seguimientode 29 meses. Se requieren mayoresestudios que evalúen la tolerancia de esteprotocolo junto al mantenimiento de la eficacia.En algunas instituciones, el tratamiento incluyecomo consolidación el TAPH. Los pacientescon LB tienen 20% a 30% de probabilidad de22 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkintener complicación del SNC, por lo cual la profilaxiscon quimioterapia intratecal es parte deltratamiento de inducción.En los pacientes con SIDA se recomiendautilizar en lo posible, planes de PQT como losmencionados, asociados a terapia antiretroviralde alta eficacia.Tratamiento de la recaídaLas recaídas ocurren en casi todos los casosantes del primer año, la enfermedad refractariao en recaída es de muy mal pronóstico, no contándosecon estrategias de rescate eficaces.En los pacientes con recaída quimiosensible,se recomienda el auto -TPH 13,14 como intensificacióndel tratamiento. Los resultados del trasplantealogénico son pobres. Se están estudiandolos nuevos inhibidores de proteosoma,como el Bortezomib en el tratamiento del LB.RecomendaciónEn paciente de Bajo Riesgo:Hyper CVAD / MA con o sin RituximabCODOX – MLinfomas no Hodgkin agresivo,profilaxis y tratamientodel compromiso del SNCLos pacientes con LNH agresivo con riesgo decompromiso o recaída en SNC, especialmenteaquellos con VIH, compromiso testicular, anillode Waldeyer, MO , compromiso de mama ode los senos paranasales, pueden recibir profilaxiscon punciones i.t. de Mtx 10–12 mg/m 2más dexame tasona 4 mg (total 4–6). Se puedetambién utilizar citarabina con dexametasonasola o asocia da al Mtx. El tratamiento intratecalse realiza dos veces por semana hastanegativizar el LCR, luego se continúa en formasemanal según protocolo. Si hay signos focalesse recomienda asociar Rt holocraneana.Se están empleando altas dosis de metotrexateintravenoso (casi siempre 4 dosis) como alternativaa la terapia intratecal, porque mejorala administración del fármaco y disminuye lamorbilidad del paciente.En paciente de Alto Riesgo:Hyper CVAD / MA con o sin RituximabCODOX-M / IVACTAMOEn paciente en recaída o respuestaparcial:TAMO, alo-TPH clásico o con CIR(segun caso clínico)® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay23

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfomas T periféricos (LTP)Los linfomas T constituyen menos del 10 % delos LNH, dentro de ellos los más frecuentes,son los LTP sin especificar (PTCLU), que representanun 3.7% y los LT anaplásicos a grandescélulas (ALCL) que son un 2.4% 1 . Su incidenciaes mayor en Asia, donde el virus HTVL1es el factor de riesgo más importante para eldesarrollo del linfoma leucemia T del adulto, elsubtipo Nasal NK/T, es mas frecuente en HongKong y se asocia con el virus Epstein Barr. Lagran mayoría de linfomas T, se originan en linfocitosT postímicos, maduros. El 75% de estoscorresponden a linfocitos CD4+, algunospierden la expresión de CD4 y CD8, u otros antígenosasociados a la línea T, (CD7 y CD5).Esto son elementos útiles para el diagnóstico,puesto que carecemos de marcadores inmunofenotípicosde clonalidad.La definición de las entidades que integraneste grupo de linfomas se hallan mas sujeta asus características clínicas, que a sus aspectosmorfológicos o inmunofenotipicos 2-3. Puedenser de presentación nodal, extranodal, cutáneao leucémicas (Tabla 13). El término LinfomaT periférico sin especificar (PTCLU) serestringió, a aquellos procesos linfoproliferativosT postímicos, que no puedan ser enmarcadosen ninguna de la entidades bien caracterizadas.Excluyendo los casos cutáneos, muchosde los LTP, de presentación extranodaltienen características comunes. (Tabla 14) Setrata de entidades de comportamiento agresivo,con elevado índice de recidiva y baja tasade supervivencia (no mayor a 2 años). Las célulasque integran este grupo son con frecuenciade fenotipo T citotóxico, o NK. El aspectomorfológico es heterogéneo. Con frecuencia,expresan moléculas como TIA-1 (proteína asociadaa los gránulos T citotóxicos), granzima B(enzima proteolítica) y CD8 (que participa en elreconocimiento de células diana que expresanMHC1 o HLA-I) Pueden asociarse a un síndromehemofagocítico, posiblemente secundarioa una infección viral que podría reflejar un estadode inmunodeficiencia subyacente.Linfomas T periféricos sin especificar(PTCLU) Son los más frecuentes, agrupan todoslos linfomas que no constituyen una entidadpropia en la WHO 2-3. . Son neoplasias agresivas,que se presentan en estadios avanzados,en adultos mayores. La mayoría son nodales,pero se pueden presentar en localizacionesextranodales, involucra ganglios, médulaósea y piel 4. .El diagnóstico se realiza por inmunofenotipoy por estudio citogenético.El inmunofenotipo expresa: receptores Tson αβ, CD4 +, CD8+ con pérdida de CD5 yCD7.Citogenético: tienen un cariotipo complejoy una pequeña proporción expresan t(5;9)(q33;q22)Linfoma de células T subcutáneo, tipopaniculitis Esta variante, compromete el tejidosubcutáneo y se relaciona con el síndromehemofagocítico 5. . Las células expresanen forma predominante, el fenotipo alfa/beta,aquellos con fenotipo gamma-delta, presentanun curso clínico más dinámico. Estos linfomas,pueden tener compromiso de la epidermis,dermis, región subcutánea o mucosa, tienenun pronóstico extremadamente precario, yse deben tratar igual que los linfomas de altoriesgo.El linfoma intestinal de células T de tipoenteropático, afecta el intestino delgadode pacientes con enteropatía por gluten (enfermedadcelíaca). Los pacientes con enfermedadcelíaca diagnosticada en la niñez, pocasveces desarrollan linfoma, la dieta sin glutendisminuye el riesgo. Con frecuencia se requierecirugía para hacer el diagnóstico y paraevitar perforaciónes, durante la terapia. El tratamientoconsiste en PQT en base a doxorrubicina,pero la tasa de recaídas parece ser másalta que la del linfoma difuso a grandes célulasen el mismo estadio 6,7. . Entre las complicacionesse descriven; hemorragia gastrointestinal,perforacion, fístula enterocólica, a menudo lospacientes, requieren nutrición parenteral. En larecaída se observan perforaciones multifoca-24 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkinles y complicaciónes viscerales. El TAPH se harealizado en primera remisión o en el momentode la recaída.Linfoma Angioinmunoblastico. (AILT)Antiguamente se le denominaba, linfoadenopatíaangioinmunoblástica con disproteinemia 8. .Se caracteriza por el reordenamiento clonaldel gen receptor de células T. Se ve en adultosmayores (57-68 años), en igual proporción dehombres y mujeres. La mayoría de los pacientesse presentan con adenopatías generalizadas,hepatoesplenomegalia, rash cutáneo, síntomasconstitucionales, fiebre, sudación nocturna,pérdida de peso, artritis, eosinofilia, anemiay a veces pancitopenia. 9. Son frecuenteslas alteraciones inmunológicas: Coomb positivo,anemia hemolítica, crióaglutininas, hypergamaglobulinemiapoliclonal, anticuerpos antinucleares,factor reumatoideo, LDH y VESaumentada. También son frecuentes las infeccionesoportunistas debidas a una inmunodeficienciasubyacente.Al diagnóstico en general compromete,ganglios, médula ósea, bazo, piel y pulmón.Es constante la presencia de una hipergamaglobulinemiapoliclonal y en los nódulos linfáticosse observan células plasmáticas policlónales.Expresa CD4+, CD10+ y a veces BCL6.Recientemente se han encontrado 2 grupossegún la expresión de CXCL 13 10. . El CXCL 13se asocia con la expansión de las células dendríticasfoliculares y la presencia de células Ben los nódulos linfoides. El genoma de célulasVEB se detecta en la mayoría de los casos11 . Se han observado remisiones espontáneasocasionales y respuestas prolongadas alos esteroides 12 . Esta entidad se trata como unlinfoma de célula grande difuso, con PQT basadaen doxorrubicina.Linfoma anaplásico de células grandes(ALCL), se pueden confundir con carcinomasy están relacionados con el antígeno Ki-1(CD30). Estos linfomas a menudo presentanenfermedad extraganglionar, con compromisode piel. El desplazamiento de los cromosomas2 y 5 crean una fusión protéica con un nucleofosmin-ALK13. . Los pacientes cuyos linfomasexpresan ALK+ son por lo general más jóvenes,pueden tener síntomas sistémicos, enfermedadextranodal y estadio avanzado; sin embargo,tienen mejor sobrevida, que los pacientesALK negativos 14 . El tratamiento indicado essimilar al de los pacientes con linfomas de célulasgrandes difusos y tienen un pronóstico similar.En los niños suele caracterizarse por enfermedadsistémica y cutánea, alta tasa de respuestay buena SG, con quimioterapia basadaen doxorrubicina.Linfoma de células T hepatosplénicoEs un tipo poco común de linfoma de célulasT, que afecta principalmente a hombres jóvenes,la mayoría entre los 15 - 30 años, se localizaen los sinusoides hepáticos y esplénicos,con expresión predominante del receptorde células T gamma y delta 15 . Al diagnósticoen general la enfermedad está diseminada,con una marcada esplenomegalia, compromisode hígado, médula ósea con expresión leucemicay ausencia de ganglios 16 . Se puede observarluego de trasplantes de órganos sólidosy menos frecuentemente en la enfermedad deCronh. Inicialmente pueden responder al tratamiento,pero recaen precozmente 17 . La mediade sobrevida es de 3 años 18 . El inmunofenotipocaracterístico es, CD4-, CD8- CD5- y CD56+.Las alteraciones citogenéticas más comunescomprometen el Cr7 y 8 19 .El linfoma extraganglionar de célulasNK y células T (tipo nasal) es de rápido crecimiento,se caracteriza por una extensa necrosisy angioinvasión, se presenta con mayor frecuencia,en sitios extraganglionares, especialmenteen los senos nasales y paranasales 20 .Puede comprometer también paladar, tráquea,piel y la región gastrointestinal. Históricamenteestos tumores eran parte del granuloma mortalde la línea media. En la mayoría de los casos,los genomas del VEB se pueden detectaren las células tumorales y el análisis inmunofenotípicoes positivo para CD56. Los casos quetienen compromiso de sangre y médula ósease consideran leucemias de células NK. El síndromehemofagocítico puede observarse enestos casos. Tienen alto riesgo de infiltracióndel SNC y de recurrencia local, por lo cual, eltratamiento debería incluir, una PQT en base adoxorrubicina, radioterapia local, y profilaxis intratecalcon quimioterapia y/o radioterapia craneal21 . Con el tratamientos estándar, sobre todoen estadios avanzados, la respuesta es precariay la sobrevida corta, por lo que se recomiendala consolidación, con TAPH 22 . Cuando® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay25

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008se presenta sólo piel, tiene un pronóstico másfavorable, sobre todo en pacientes con co-expresiónde CD30/ CD56 23 .El linfoma / leucemia de células T deladultos, es causado por infección con el retroviruslinfotropico humano de células T tipoI (HTLVI). Con frecuencia se presenta con linfadenopatías,hepatoesplenomegalia, célulasleucémicas circulantes, hipercalcemia, complicacionesóseas y cutánea. El curso evolutivoes rápido y la respuesta a la quimioterapia precaria.La combinación de zidovudina e interferón-alfa,tiene actividad contra el linfoma y laleucemia de células T en adultos, incluso paralos pacientes que no tuvieron éxito con terapiacitotóxica previa 24,25 . Se observan remisionesduraderas en 66% de los pacientes tratadoscon esta combinación, pero la tasa de SLEa largo plazo no se conoce.Factores pronósticosLa mayoría de los pacientes se presentancon múltiples factores pronósticos adversos 26(edad avanzada, estadio IV, múltiples sitios extraganglionaresy LDH elevada) y tienen unabaja SLE a los cinco años menor a 20%. El mejorpronóstico es el de los ALCL/ALKA +, la sobrevidaa los 5 años es del 93% y es de 46 %en ALCL/ALKA. En los demás subtipos, la SGa 5 años según el IPI, bajo, bajo intermedio, altointermedio o alto fue de 74%, 49%, 21% y6% respectivamente 27,28 . Recientemente al IPIse agregaron nuevos componentes sobre todopara los PTCLU, Gallamini y col. 29 proponenconsiderar el compromiso medular en lugar delestadio. En este IPI modificado, con compromisode médula ósea, la sobrevida a 5 añosen aquellos pacientes con 0 factor fue de 62%mientras que si tenían 3 o 4 factores descendíaa 18%. Otros factores de mal pronóstico son:masa bulky > 7 cm., síntomas B, β 2 micro globulinaaumentada. A nivel serológico es de malpronostico la detección de: nm23-H1 (regulametástasis), receptor de interleukina 2 y CD44soluble. Por inmunohistoquimica se detectanfactores asociados al tumor como la p53, Ki1-67, Bcl2 y la glicoproteina p, que también predicenun mal pronóstico 30-35 .Tratamiento (Tabla 15)No hay consenso aun sobre el tratamiento delos LNH T, se usan combinaciones de PQT condoxorrubicina, similares a los que se utilizan enlos LDGCB 36-38 . El grupo GELA en el estudioLNH 87, entre los años 1987 y 1993 siguió 288pacientes, 15% eran LNH T, de ellos 60 eranALCL. De los linfomas T, que no pertenecían algrupo de los ALCL, 65% tenían un IPI ajustadoa la edad con 2 o 3 elementos desfavorables.La mayoría recibieron ACVBP, la tasa de RC enlos linfomas T fue significativamente mas bajaque en los LDGCB, 58% vs 63% La SG a los5 años fue de 35% vs 52%. En los pacientescon un IPI 2 fue 36% vs 53% y con un IPI 3 de23% vs 35% respectivamente 39 . El grupo GE-LA evaluó la respuesta a otros regímenes alternativosen grupos de pacientes jóvenes y mayores.Usó un régimen de inducción con etopósidoy altas dosis de citarabina en 89 pacientesmenores de 60 años y ESHAP con acido13cis retinoico en 77 pacientes mayores de 60años. La velocidad de respuesta y la SLE encada grupo no fue superior al grupo que utilizóCHOP o regimenes similares al CHOP.El grupo GOELAMS realizó un estudioaleatorizado (LTP95) en el que comparó ciclosalternados de VIP (etopósido, isfosfamida, platino)con AVBD contra CHOP en 88 pacientes.En este estudio no se obtuvieron mejores resultadossobre el CHOP.El grupo de trabajo de los EEUU comparóel CHOP, con CHOP + etoposido y CHOP 14.El porcentaje de RC con el CHOP fue muy variable,pero la sobrevida a los 5 años fue menoral 30% excepto en los ALCL/ALKA +, enlos ALCL con baja masa tumoral y en los estadiosbajos.Los regímenes más intensos utilizados enEuropa y en el MD Anderson como el HyperCVAD no muestran claros beneficios en la sobrevidaa largo plazo de estos linfomas 40 .Nuevos tratamientosLa Gemcitabina, análogo de las purinas, conuna estructura similar a la citarabina, logra unaalta tasa de respuestas en pacientes en recaída.Es más efectivo en combinación con el ciplatino41-43 .26 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinInmunoterapiaEl Alemtuzumab, anticuerpo monoclonal antiCD52 fue evaluado en una serie de 14 pacientes,administrado de forma intravenosa 3 vecespor semana por 12 semanas, 3 pacientes lograronuna RC y 2 una RP, se asoció con complicacionesinfecciosas: CMV (43%), aspergilosispulmonar (14%), EBV (14%) 44 .La experiencia internacional con la combinaciónde alemtuzumab con CHOP o CHOPlike regimenes es todavía muy limitada 45,46 . Estudiosrecientes demuestran que la expresiónde CD 52 es variable en los linfomas T, se expresaen 35% de los PTCLU y en 40% de losALTL a diferencia de los linfocitos T normalesque presentan una alta expresión de CD52. Estoplantea la necesidad de estudiar la expresiónde CD52 en las células tumorales antes deplantear un tratamiento con aAlemtuzumab.Denileucina difitox, hay información anecdóticasobre respuestas al uso de esta toxinadifterica unida a la interleuquina 2, después deuna recaída posterior a la quimioterapia. 47Pralatrexate. Es un derivado del metotrexateque se está usando en pacientes en recaídasen estudios fase II.Trasplante autólogo de progenitoreshematopoyéticos (TAPH)El rol del trasplante en primera RC, es aun controvertido,depende de los factores pronosticos(edad, estadio, IPI, histología) 48,49 . Los pacientesque no logran la remisión completa luegode la quimioterapia, se benefician con el TA-PH, igual que los pacientes en recaída quimiosensible50 .La principal complicación es la recaída luegodel TAPH. La mayoría de las series incluyenpacientes con linfomas T periféricos sin especificaro anaplásicos que a los 3 años tienenrango de sobrevida de 36% a 58%. Los pacientescon linfomas anaplásicos si se comparancon los no anaplásicos tienen una mejor SLE,que es de un 79% contra un 44%.El grupo español recientemente reportó unestudio con 74 pacientes, de los cuales 23 erananaplásicos, la SG a los 5 años y la SLE fuede 63% y 65% respectivamente, con una mediade seguimiento de 63 meses 50 .Trasplante alogénico de progenitoreshematopoyético (alo-TPH)Los resultados de los alo-TPH en paciente conlinfomas T son escasos 51 . En una serie de 11pacientes a los que se les realizó un alo-TPHcon condicionamiento de intensidad reducida(CIR) luego de terapias que incluían alemtuzumaby ICE, seis pacientes vivían libres de enfermedad,con una media de seguimiento de7 meses 52 . Otra serie reportada por Corradini,en 26 pacientes recaídos luego de un alo-TPHy tratados con infusión de linfocitos del donante(ILD) se observó una SG a los 5 años y unaSLE de 61% y 51 % respectivamente 53 . Esteestudio demostró que el control de la enfermedadse puede lograr luego el alo-TPH con la infusiónde linfocitos del donante.Recomendación Linfomas T agresivos(T periféricos)En primera línea: EPOCH, CHOP,Hyper CVAD/Mtx-Ara C, m – BACODConsolidación con TAPH excepto ALK+ y periféricos con IPI: 0, I en RCMantenimiento: interferón/alemtuzumab(Campath) según caso clínico siexpresa CD 52.LT resistentes, o recaídas: TAPH, Alo-TPH, alemtuzumab (según caso clínico).PQT de segunda líneaCandidatos a trasplante: DHAP, ES-HAP, GDP, ICE, Mini-BEAM, MINENo candidatos a trasplante: Alemtuzumab,Bortezomid, GencitabinaLa poca frecuencia de los LNH T periféricos,ha hecho difícil lograr un consenso encuanto a la terapéutica de elección. A diferenciade los LNH B los resultados del CHOPson muy pobres. Otros regimenes más agresivostampoco han mejorado significativamentela evolución de la mayoría de estos pacientes.Son necesarios estudios cooperativos conun mayor número de casos y la inclusión denuevas opciones terapéuticas para mejorar lacalidad y expectativa de vida de los pacientescon LNH T.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay27

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfoma No Hodgkin Anaplásico (ALCL)Es una entidad descripta por Stein en 1985,como un LNH a grandes células, anaplásico(ALCL). Esta designación, fue adoptada porla clasificación REAL y posteriormente porla de la OMS, pero no es totalmente adecuada,pues si bien, en la gran mayoría de los casos,existe una proliferación de linfocitos grandes,también se describe una variedad a linfocitospequeños (1) . Se incluye dentro de los LNHagresivos, se caracteriza por la expresión deun antígeno de membrana CD30 (Ki-1+) (2) Esteestá presente en los linfocitos normales B,T y natural killer (NK) activados, en los linfocitosdel LH y en las células de Reed-Sternberg,por lo cual no es un marcador especifico de estetipo de LNH. Pueden se de origen T o nulo.La expresión del gen ALK es variable, resultaen general de la traslocación cromosómicat(2,5) y tiene connotaciones clínicas y evolutivas.Desde el punto de vista clínico y molecularse distinguen tres entidades: el ALCL primariamentesistémico kinasa (+) (ALK +), el ALCLprimariamente sistémico kinasa (-) (ALK -) y elALCL primariamente cutáneo (3) .DiagnósticoHistología. Son de morfología anaplásica, ytienen una distribución nodal perifolicular y perisinusoidal.La célula neoplásica en general,es grande, de forma redondeada o pleomórfica,con uno o varios núcleos, y uno o más nucleolos.El citoplasma es abundante lo que leconfiere aspecto similar a una célula epitelialo histiocítica. Tienen un patrón de crecimiento,característico . Se describen varias formas:monomórfica, pleomórfica, a pequeñas células,linfohistiocítica, sarcomatoide, variante ricaen neutrófilos y en anillo de sello. La primeraes la variante más común.Inmunofenotipo. Se distinguen tres variantes,T, B y nulo (Tabla 16). Las formasT son las más frecuentes. El inmunofenotipoes heterogéneo con expresión variable deCD45+/-, CD15 - y antígeno de membrana epitelialpositivo (EMA+). Un 60% expresa antígenosasociados a la línea T (CD 3, CD43, oCD45RO). El CD30 se expresa en las célulasNK activadas, lo que podría sugerir que una minoríade ALCL T/nulo, se originaría en dichascélulas. A favor de esta hipótesis está el hechode que aproximadamente el 30% de los ALCLexpresan CD56, marcador característico de lascélulas NK. El CD30 es negativo en pacientesen remisión completa y aumenta en pacientesen recaída. La asociación entre infección por elVEB y el ALCL es rara. El 45% de los ALCL expresanbcl-6, dicho antígeno se encuentra tambiénen los linfocitos grandes CD30 (+), de origenT, dispersos en la zona interfolicular de losnódulos linfoides reactivos (de estirpe B). Estosugiere que los ALCL serían la transformaciónneoplásica de las células interfoliculares CD30(+) (4) . El bcl-6 no se expresa en otros LNH-T periféricos,es un marcador, diagnóstico de ALCL.Los ALCL que expresan marcadores B son raros,pueden expresan CD30 (+), no presentanla t(2;5) y no tienen expresión de ALK, se consideranuna variante de los LDGCB, se presentanen el adulto, y no tienen un pronóstico favorablecomo los de origen T. El nivel sérico deinterleukina-2 (IL-2) se correlaciona con el nivelde CD30 y con actividad de la enfermedad.Los pacientes portadores de ALCL ALK (+) presentanniveles elevados de IL-2, mientras losALK(-) tienen niveles normales y no expresanCD25. (5) Otro marcador que se puede expresaren este tipo de LNH es el bcl-2. (6) Dentro de lasformas primariamente cutáneas se han reportadocasos ALK+, es probable que se trate deformas primariamente sistémicas que no hansido evidentes clínicamente.Alteraciones citogenéticas y moleculares.El 72% de ALCL, se asocia con la t(2;5)(p23;q35) que resulta de la fusión del gen nucleofosmina(NPM) en el cromosoma 5q35,con el gen de la tirosinquinasa (ALK) en el2p23. La presencia de ALK, se observa en 40-60% de casos. Un 20% de los ALCL que expresanALK, no presentan la t(2;5), sugiriendo queotras anomalías genéticas pueden determinaruna expresión aberrante de ALK y estar invo-28 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkinlucradas en el origen del ALCL. Estas serían lat(1;2)(q21;p23), que genera la proteína quiméricade fusión TPM 3/ALK y la t(2;3)(p23;q21),que forma la TFG/ALK. Otras alteraciones cromosómicasdescriptas son la t(2;22)(p23;q11),y la inv (2)(p23; q35). (7) La expresión NPM-ALKtiene una distribución nuclear y/o citoplasmática,mientras que la expresión de ALK por inv(2)es de localización citoplasmática. Esta últimaalteración sería más sensible a los fármacosantifólicos como el metotrexate, lo cual tieneimplicancia terapéutica. La expresión de ALKes más frecuente en los ALCL de la infancia yde individuos jóvenes. La t(2;5) y la expresiónALK, tienen valor pronóstico (8) .Formas clínicas. Pueden ser primarias deorigen cutáneo o sistémico, o secundarias, portransformación de otro tipo de LNH. Las primariaspueden asentar en un individuo inmunológicamentecompetente o en pacientes portadoresdel virus de la inmunodeficiencia adquirida(VIH).ALCL primariamente sistémico. Es laforma de presentación más frecuente correspondiendoal 2-8% de los LNH del adulto. Comprometesitios nodales y extranodales. Las manifestacionesclínicas y la evolución son diferentesen los ALK+ y los ALK-.Los ALCL ALK (+) se manifiestan en lastres primeras décadas de la vida, predominanen el sexo masculino (radio M/F 6/5). Se presentan,en el 75% de casos, en estadios avanzadosIII o IV, con síntomas B, fundamentalmentefiebre alta. El compromiso extranodalse ve en 60% de los pacientes (21% piel, 17%óseo, 17% tejidos blandos, 11% pulmón, 8% hígado).El compromiso intestinal y del SNC esraro. Un 20-50% de los ALCL primariamentesistémicos presentan la t(2;5).ALCL ALK (-) se manifiesta en individuosañosos, con mayor incidencia en la década delos 50, con frecuencia similar en los dos sexos.Generalmente no se halla en estadios avanzadosIII o IV y no se observa compromiso extranodal.Su pronóstico es pobre.Variante Hodgkin-like. La clasificaciónREAL de los LNH incluía una variedad de ALCLque tenía características arquitecturales e inmunofenotíposimilares al del linfoma de Hodgkin(LH) esclerosis nodular. Esta entidad no semenciona en la clasificación de la OMS. Sepresenta en individuos jóvenes, con masa mediastinal,en estadios precoces. No presenta lat(2;5). La distinción diagnóstica entre LH y AL-CL se basa en la morfología y el inmunofenotipo;LH es CD15 (+), CD30 (+), antígeno celularT(-) y ALK(-) y el ALCL es CD15(-), CD30(+),antígeno celular T (+/-) y ALK(+/-). Este linfomapuede responder en forma similar al tratamientocon AVBD o con MACOP-B.ALCL primariamente cutáneo. Se presentaen piel, sin evidencia de enfermedad linfoproliferativaprevia o de compromiso extracutáneoal momento del diagnóstico. La mayoríason ALK (-). No se asocia con la t(2;5)(p23;q35), su presencia permite plantear una manifestacióncutánea secundaria. Se presentaen la década de los 60 y es raro en niños, correspondea un 9% de los LNH cutáneos. Enla mayoría de los casos es localizado, en un25% se puede asociar un compromiso sistémicosecundario. Se presenta en forma de nódulos,cutáneos o subcutáneos, de color rojo violáceo,únicos o múltiples, en algunos casosulcerados. El pronóstico es favorable, con remisionesprolongadas o regresiones espontáneas.Cuando el compromiso cutáneo es secundario,tiene poca respuesta al tratamiento,tanto en niños como en adultos.ALCL en pacientes VIH (+). Los LNH quese desarrollan en pacientes VIH (+) son generalmentede estirpe B. La forma anaplásica quese observa en estos individuos es una variantede los LNH difusos a grandes células B. Supronóstico depende de la inmunocompetenciadel paciente.ALCL secundarios. Generalmente sonsecundarios a LNH T periféricos, micosis fungoide,y LH. Se observan en pacientes añosos,son ALK (-) y de mal pronóstico.Factores pronósticos (Tabla 17). El Grupofrancés, de linfomas de adulto (GELA) comparólas características clínicas, inmunofenotípicasy evolutivas de 146 pacientes portadoresde ALCL y 1695 pacientes portadores de LNHdifuso a grandes células no anaplásico. Se obtuvoRC, en el 75% de los ALCL, vs 61% en losno ALCL, La SG estimada a 5 años en el primergrupo fue de 66% vs 48%, respectivamente. Seobservó asimismo, una diferencia significativaen la SLE (p: ,006). El análisis multivariable deacuerdo al IPI, permitió concluir que la histo-® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay29

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008logía anaplásica, es un factor pronóstico independienterespecto a la sobrevida. (3) La SG a 5años según el IPI en los ALCL fue: 82% en bajoriesgo, 78% en riesgo intermedio bajo, 50%en riesgo intermedio alto y 25% en alto riesgo.La forma de ALCL ALK (+) respecto a lasALK (-) se presenta a edad más temprana, cursancon un nivel bajo de LDH, un buen performancestatus (PS), el compromiso extranodales poco frecuente, tienen IPI bajo y mejor SG.Las formas ALK (+), son un subtipo de ALCL,de pronostico favorable. El CD56, en las formasT o nulas, se asocia con pobre pronóstico,tanto en los ALK (+) como (-) es independientede otros factores pronósticos, incluyendo elIPI, se asocia con alta incidencia de compromisoóseo. (3,6) En otro estudio, que analizó losfactores pronósticos en 70 pacientes con ALCLsistémico, entre 15-75 años, con una media deseguimiento, de 50 meses, se observó que unIPI de 3 o menor al diagnóstico, una LDH bajay la expresión de ALK constituían factores debuen pronóstico, y eran variables independientes.El estadio no se identificó como un factorpronóstico. (8)Tratamiento (tabla 18)El 60-80% de los pacientes con ALCL respondena la PQT, aunque 60% recaen, en los primeros2 años. Los ALCL primariamente sistémicos,ALK (+) responden mejor a la quimioterapia,que las formas ALK (-) la SG a 5 añoses de 79,8% vs 32,9% respectivamente. No sehan observado diferencias de SG, cuando ladesregulación del ALK no se debe a la t(2;5).Los pacientes ALK (+) con IPI bajo o intermediobajo, tienen una SG a 5 años de 94% +/-5%., los intermedio alto o alto, de 41% +/- 12%.Un estudio italiano analizó 40 pacientes portadoresde ALCL CD30 +, primariamente sistémico,tratados con F-MACHOP, (9) de los cuales15/40 recibieron Rö sobre la zona mediastinal,por presencia de masa residual y 29/40(89%) TAPH. Al finalizar la PQT, 40% se hallabanen RC y 45% en RP y post Rö, 52,5% estabanen RC y 35% en RP. Post TAPH 80% seencontraban en RC y 5% en RP, 78% de lostrasplantados en RP alcanzaron la RC. La curvaactuarial de sobrevida fue de 85% a los 48meses, en los que recibieron PQT+Ro, en lostrasplantados fue de 93% a los 66 meses, noobservándose recaídas en aquellos pacientesque lograron la RC. El TAPH en los ALCL eseficaz en lograr la RC, en aquellos pacientesen RP y en prevenir las recaídas. (9,10) El grupoitaliano de linfomas, reportó los resultados de2 estudios, fase II en 62 pacientes con LNH-Tperiférico, en estadio avanzado al diagnóstico,tratados con TAPH, 46/62 completaron el tratamiento,16/62 no recibieron trasplante por enfermedadprogresiva. En los ALCL, ALK (+) laSG fue de 62%, y la SLE de 54%, en los ALK(-) fue de 21% y 18% respectivamente, a los 12años (11,12) . La estratificación por el IPI, demostróser estadísticamente significativa en términosde SLE. Estas observaciones plantean el desarrollode nuevas estrategias terapéuticas paraaumentar el porcentaje de RC previo al TA-PH y descender el índice de recaídas. Los AL-CL ALK (-) son de mal pronóstico, tienen unasobrevida corta respecto a los ALK (+). Se analizaron16 ALCL ALK (-), en recaída, tratadoscon TAPH (12). Previo al TAPH, 9 estaban enRC, 1 RC nodular y 6 en RP. Post TAPH, 8 estabanen RC, 5 en RP y 3 no habían respondido.La SLP, fue de 12 semanas y la SG en 15pacientes fue de 72 semanas; 9/10 fallecieronpor recaída y 1/10 por una LA secundaria, nocomprobándose recaída de su LNH en la autopsia.1/5 estaba vivo, libre de enfermedad alos 6 años del TAPH, 4/5 recayeron y recibieronotros planes de tratamiento. El mal pronósticoen los pacientes ALCL ALK (-) en recaídasometidos a TAPH, pone de manifiesto que elIPI favorable al diagnóstico o al momento dela recaída, y la quimiosensibilidad, no son factorespredictores de una SLE prolongada, comoocurre en otros LNH. La expresión de ALKy de BCL-2, son las determinantes más importantesen la SG de estos paciente. (12) En un estudiofrancés (13) se evaluó la respuesta al tratamientoPQT seguido de TAPH en 15 pacientesportadores de ALCL: 13/15 eran estadio igualo mayor de III, 6/15 (40%) tenían un IPI de 2 o3, 5/15 enfermedad bulky (33%), 2/15 compromisode piel y 3/15 de médula ósea. El inmunofenotipoera: B T o nulo. La expresión ALKfue positiva en 4/5 con inmunofenotipo T y negativaen los B (+).Se emplearon en la inducción2 planes de PQT:A) CEEP (Ciclofosfamida,Vindesina, Epirrubicina, y Prednisona) o B)30 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinMINE (Metotrexate, Ifosfamida, Mitoxantrona yEtopósido). Se dividieron en 2 grupos, uno recivió:AABB y el otro ABAB. 11/15 llegaron alTAPH en RC o RP y 4/15 con enfermedad estable.Los que no respondieron a la de inducción,recivieron un plan de salvataje con: Citarabina,Etopósido y Cisplatino. Luego del TA-PH 15/15 lograron la RC. 5/15 con enfermedadbulky, recibieron Rö complementaria. 2/15 fallecieronpor causas no vinculadas al TAPH. Alos 68 meses 13/15 se mantenían en RC, 4/15con enfermedad estable, pre TAPH lograron laRC. En la literatura se reportan 30-92% de RCluego de la PQT, con SG de 29-77%, y SLE de50- 67%, a 5 años. Los resultados de este estudiomuestran que el TAPH ofrece en los pacientesportadores de ALCL, una remisión prolongada,sin recaídas, o una curación con unatoxicidad aceptable. Estudios aleatorizados,prospectivos nos podrían dar una respuestadefinitiva.Tratamiento de la recaídaLos ALCL que recaen, tienen 40-70% de posibilidadesde sobrevivir. En un estudio alemánrealizado en 20 niños y adolescentes se observóque, los que recaían antes del primer añodel diagnóstico, tenían una SLE a 3 años de28% vs 68% en los que recaían luego de los 12meses. Los pacientes que presentaban progresiónde la enfermedad bajo tratamiento teníanun mal pronóstico. En este estudio en 20 niñosy adolescentes portadores de ALCL en recaídao refractarios tratados con alo-TPH, se observósólo un 10% de falla en el tratamiento. Laefectividad del tratamiento en pacientes en recaídao con enfermedad progresiva se fundamentaen el efecto injerto vs linfoma. El trasplantealogénico podría constituir una buenaopción terapéutica en aquellos pacientes conALCL ALK (+) con múltiples recaídas, inclusoluego de un trasplante autologo, o con enfermedadprogresiva. (14) Los pacientes con IPI altodeberían ingresar en protocolos PQT +/- TA-PH. El TAPH sería una buena opción terapéuticaen pacientes en RP. Los pacientes conALCL ALK (-) tienen un pronóstico muy pobre,se requieren nuevas estrategias terapéuticas,que aumenten el número de RC, y prolongen laSLE. El TPH alogénico clásico o con condicionantede intensidad reducida se plantearía enaquellos individuos que han presentado múltiplesrecaídas, luego de un TAPH y en aquelloscon enfermedad progresiva o refractaria.ALCL primariamente cutáneo. Si la lesiónes única, en 25% de los casos, puede remitirespontáneamente o requerir exéresis quirúrgicay/o radioterapia, son de buen pronóstico.Cuando las lesiones son múltiples tienenmayor tendencia a diseminarse en forma sistémica,y requieren tratamiento poliquimioterápico.RecomendaciónALCL primariamente sistémicosALCL ALK+; IPI 0-I: PQTIPI 2 o mas PQT +/- TAPHALCL ALK-; PQT+ TAPHALCL con enfermedad progresiva,en recaída o refractarios o posATPHAlo-TPH clásico o CIRALCL primariamente cutáneosLocalizados cirugía +/- RoDiseminados PQT® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay31

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfomas extranodales primariosEl término linfomas extranodales primarios(LEP) se refiere a la presentación de un linfomaen tejido extranodal, que se supone el sitio deorigen del mismo, pueden presentar compromisode ganglios regionales, en ausencia deenfermedad diseminada clínicamente evidente(1). Esta definición excluye los estadios avanzadosal momento de su presentación, por lo que,hay autores como Isaacson, que proponen elorigen extranodal, cuando la principal masa tumoralasienta en ese tejido y requiere una prioritariaatención terapéutica. En su gran mayoríason LNH B, con escasa proporción de linfomasT.Los LEP pueden desarrollarse en 2) :• Regiones con tejido linfoide, de estructuraanáloga a la ganglionar, como el anillo deWaldeyer y el bazo.• En órganos con estructura linfoide complejacomo el intestino, compuesta por nódulosricos en folículos (placas de Peyer), linfocitosintraepiteliales (LT) y de la láminapropia (LB) que componen el tejido linfoideasociado a mucosas (MALT)• En órganos desprovistos normalmente deestructuras linfoides, pero que desarrollantejido MALT adquirido, secundario a un estímuloantigénico persistente, como el estómago,glándulas salivares, lagrimales, tiroides,mama y pulmónA nivel del tejido MALT pueden desarrollarsetodos los tipos histológicos de linfomas, quese presentan a nivel nodal. La distribución porfrecuencia de los linfomas extranodales primariosen estadio I y II según datos del PrincessMargaret Hospital, se aprecia en la tabla 19.Para su estadificación se utiliza la clasificaciónde Ann Arbor, estadio I Elos estrictamente localizados,II Elos que se acompañan de adenomegliasregionales. Los estadios III y IV representanla diseminación de la enfermedad.32 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinLinfomas gastrointestinalesLos linfomas gastrointestinales (LGI) primarios,son el principal sitio extranodal de los LNH,constituyen un grupo heterogéneos de neoplasiaslinfoides B o T. Representan el 1 - 4% delas neoplasias malignas que se originan a niveldel estómago, intestino delgado o colon. Elcompromiso GI secundario, de los LNH ocurreen el 10% de los estadios precoces, y enel 60% de los avanzados. En un estudio multicéntricoalemán de 371 pacientes, se observóla siguiente incidencia, estómago 75%, intestinodelgado (incluyendo duodeno) 9%, regiónileocecal 7%, más de un sitio GI 6%, recto 2%,compromiso difuso de colon 1%. Las condicionesmas frecuentes, que predisponen a los linfomasGI son (tabla 20); infección por Helicobacterpylori (H. pylori), inmunodeficiencia oinmunosupresión, enfermedad celíaca, enfermedadinflamatoria intestinal e hiperplasia linfoidenodular. El H. pylori juega un rol fundamentalen la patogenia del linfoma MALT gástrico,se ha evidenciado por serología hasta 6años antes del comienzo de la enfermedad. Seplantea que el linfoma puede originarse en zonas,donde H. pylori induce gastritis. Se ha vistoregresión del linfoma, con tratamiento anti-H. pylori cuando éste, está confinado a la mucosay submucosa (determinado por ultrasonografíaendoscópica). En los pacientes trasplantados,se ha vinculado con la patogenia de loslinfomas, el virus de Epstein Barr (VEB). La inmunodeficienciao el tratamiento inmunosupresor,permitiría la emergencia de células B policlonales,que transformadas por el VEB, culminanen un linfoma. Una variedad de enfermedadesautoinmunes (artritis reumatoidea, LES,S. Sjögren) se asocian con riesgo aumentadode LNH.La terapia inmunosupresora más que laenfermedad en sí, sería la responsable de esteriesgo aumentado. Los linfomas que ocurrenen pacientes con inmunosupresión generalmenteson agresivos y diseminados al momentodel diagnóstico. En los pacientes con infecciónpor VIH, se ha visto que el riesgo deadquirir un LNH es 500 veces superior, queen la población general. El compromiso GI seve en 10 – 20% de los casos, y puede ser primarioo secundario, siendo el intestino delgadoy el recto las localizaciones más frecuentes.Las enfermedades inflamatorias intestinalesse asocian con mayor riesgo de desarrollarLNH cuando reciben tratamiento inmunosupresoren base a azatioprina y mercaptopurina(MP). La hiperplasia linfoide nodular es unaenfermedad benigna, donde se postula un mayorriesgo de linfoma a nivel del intestino delgado.En niños tiende a tener un curso benigno yregresar espontáneamente. En adultos se asociacon inmunodeficiencia (IgA) y giardiasis y elpronóstico es menos benigno.Clasificación de los Linfomas GI primarios.(Tabla 21). Los LNH B que involucran eltracto GI, pueden ser: tipo MALT, difuso a grandescélulas B, linfoma del manto, tipo Burkitt ysímil Burkitt. Los linfomas T tienen menor frecuenciade compromiso GI, asientan sobre todoa nivel yeyunal.Linfomas de células B, de la zona marginalextranodal de la clasificación de la OMS,son los linfomas primarios gastrointestinalesmás comunes. Ocurren generalmente en el estómago,seguidos en incidencia a nivel de intestinodelgado, área ileocecal, colon y esófago,incluyen:1. Linfomas de células B de la zona marginalextranodal propiamente dicho, llamado anteslinfoma MALT de bajo grado2. Enfermedad inmunoproliferativa del intestinodelgado (IPSID), es un subtipo de linfomaMALT que ocurre en Medio Oriente.3. Linfoma intestinal tipo IPSID, que muestranla misma histología que los MALT gastrointestinalescon marcada diferenciación decélulas plasmáticas.LDGCB, que involucra sitios MALT, llamadoantes linfoma MALT de alto grado, es lahistología más común de los linfomas gástricosprimarios.Linfomas de células del manto. Representael 9% de los LGI, tiene predilección porel colon e intestino delgado (poliposis linfoma-® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay33

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008toide), pero el compromiso gástrico y duodenaltambién puede verse.Linfoma de Burkitt y Burkitt símil sonLinfomas B altamente agresivos, el VEB ha sidoimplicado su patogénia. El linfoma Burkitt –símil es esporádico y su relación con el virus deEpstein Barr es incierta.Linfomas de células T son menos frecuentesque los linfomas B. La mayoría ocurreen pacientes con enfermedad celíaca de largaevolución, llamados «linfomas de células Tasociado a enteropatía» (EATL).Manifestaciones clínicasLinfoma gástrico Ocurre en 3% de los neoplasmasgástricos y 10% de los linfomas. El estómagoes el sitio más frecuente de los linfomasextranodales y también es el sitio más comúnde los linfomas gastrointestinales. Tienesu pico de incidencia entre los 50 y 60 añosde edad. Leve predominio en el sexo masculino.Tiene síntomas inespecíficos que sugierenmás enfermedad ulcerosa péptica que linfoma.Los síntomas más comunes de presentaciónincluyen: dolor epigástrico, plenitud precoz,anorexia, adelgazamiento, naúseas, vómitos,pérdidas sanguíneas ocultas.El diagnóstico se hace por FGC con biopsia,pudiéndose observar lesiones polipoidescon o sin ulceración, nódulos y pliegues gástricosde aspecto cerebroide, puede existir compromisode la submucosa sin afectarse la mucosa.Toda lesión sospechosa debe ser estudiarsemediante biopsia. La biopsia con aguja finaguiada con ultrasonografía endoscópica paravalorar la penetración intramural de la lesión,aumenta el rendimiento diagnóstico. Se requierela TC de tórax–abdomen y pelvis, permitevalorar la extensión regional.Linfoma intestinal El linfoma primario deintestino delgado, no es común en los paísesoccidentales, a diferencia de los países orientalesdonde se denomina enfermedad inmunoproliferativade intestino delgado (IPSID), quese asocia con mal medio socioeconómico, e infecciónendémica por parásitos. Factores genéticos,así como infección por Campylobacteryeyuni han sido implicados.La edad de presentación es aproximadamente50 años, con predominio en el sexomasculino, los síntomas más comunes, sondolor abdominal, sangrados, oclusión intestinaly diarrea. La FCC es la principal modalidaddiagnóstica para los linfomas colorrectales.Los hallazgos endoscópicos incluyen nódulosdifusos de la mucosa, cambios símil colitiscon induración y ulceración. Las lesionesde intestino delgado, pueden observarse en losestudios imagenológicos con contraste. La intubacióndurante la colonoscopia es otro métododiagnóstico. La cápsula endoscópica permiteevaluar el intestino delgado, pero no permitela toma de muestras tisulares. La TC detórax-abdomen y pelvis se requiere para la estadificación.Linfoma del manto. Puede involucrar estómago,intestino delgado o colon. El compromisode múltiples sitios particularmente en elintestino delgado y el colon se denomina «poliposislinfomatoide». La edad de presentaciónes de 55 años con predominio en el sexo masculino.Los síntomas clínicos son similares a losmencionados previamente para linfomas gástricose intestinales. El diagnóstico se hace porendoscopia con biopsia. El linfoma del mantotiene afectación, extraintestinal al momento deldiagnóstico en un 70% de casos, sobre todo anivel de médula ósea y anillo de Waldeyer.Linfomas de células T asociado con enteropatíaSe observa en pacientes con enfermedadcelíaca, la edad media de presentaciónes de 60 años, la mayoría tienen una historiaprevia de meses o años de dolor abdominal ypérdida de peso. Se presentan con sangradodigestivo, oclusión intestinal o perforación. Eldeterioro clínico, descartado el incumplimientode la dieta hace sospechar el linfoma. Cuandose realiza la endoscopia se observan úlcerascircunferenciales a nivel del yeyuno.Tratamiento (Tabla 22)Dado que los linfomas GI son entidades de pocafrecuencia, las recomendaciones terapéuticasestán basadas en series de casos, másque en estudios clínicos aleatorizados.Linfoma de células B de la zona marginalextranodal. Linfomas tipo MALT gástrico.Los pacientes con estadios localizados (IE)son candidatos a tratamiento para H. pylori. Se34 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no Hodgkinestima que sólo 10% de los pacientes con linfomagástrico están en esta categoría, dadoque la mayoría presentan una histología agresiva(LDGCB), compromiso extenso intramuralo estadios avanzados. Hay evidencias que sugierenque linfomas agresivos localizados (dealto grado transformados) pueden regresar contratamiento antibiótico, y no requerir de terapiasfuturas. La presencia de la t(11;18) permiteidentificar, pacientes, con L MALT gástrico, queno se beneficiarían del tratamiento anti H. pylori.El seguimiento con endoscopías, y múltiplesbiopsias, está indicado, en todos los pacientesque recibieron terapia anti H. pylori. La persistenciade clonalidad por PCR para el H. pylori,pos-tratamiento, tiene significado incierto, lostrabajos publicados no muestran diferenciassignificativas en cuanto a la recaída histológicaentre quienes presentaban o no presentabanremisión molecular. En los linfomas gástricoslocalizados, que no responden al tratamientoantibiótico o son H. pylori negativos, se puedeefectuar radioterapia, se describe un 90%de SLE a largo plazo. La PQT tipo CHOP, sereserva para pacientes que fallan, recaen luegodel tratamiento, están en estadios avanzados(III o IV) o presentan un LDGCB. A los pacientescon extenso compromiso de la mucosao estadios avanzados (IIIE o IV) se les puedenofrecer, las opciones terapéuticas de los linfomasde alto grado.Linfomas MALT Intestinales no IPSID.Tienen peor pronóstico que los linfomas MALTgástricos. Los que se presentan con estadiosprecoces (I o IIE) y requirieron cirugía (oclusiónintestinal), solamente un 30% son resecablesy curables. Con cirugía, 45% de los estadiosIE y 19% de los estadios IIE, sobreviven a los5 años, las recaídas a los 5–10 años son comunes,con compromiso nodal, extensión en lapared del intestino e histología de alto grado.La radioterapia puede ayudar en disminuir larecidiva local, pero puede determinar enteritisy vasculitis. La combinación radioterapia másquimioterapia aumenta la SG y SLE comparadocon la cirugía. En una serie de 21 pacientescon linfoma intestinal, estadios I y IIE, que fuerontratados con CHOP con o sin cirugía y sinradioterapia, la sobreviva global a 2 años fuede 94%. La perforación intestinal fue rara. Paralos estadios avanzados (III o IV) la PQT es eltratamiento de elección, con respuestas comparablescon LNH extraintestinales, pero conun pronóstico global pobre, presentando SG a5 y 10 años de 50 y 20% respectivamente. ElCHOP es la PQT de elección para estos pacientes.El rol de la radioterapia y la cirugía enestadios avanzados es incierto. La radioterapiapuede ser paliativa para tumores irresecables,pero sin impacto en la sobrevida. Cirugíapaliativa en pacientes con estadios avanzados,previo a la PQT, se puede plantear para prevenirsangrado o perforación, siendo controversialpara algunos autores.Linfomas MALT Intestinales IPSID. Raramentese indica cirugía dado que se presentacomo una enfermedad difusa. Para pacientesen estadios precoces tratamiento antibióticopara C. yeyuni es lo recomendado. Generalmentese usa ampicilina más metronidazol. Parapacientes con estadios avanzados se planteael uso de PQT más soporte nutricional paracontrol de la diarrea y la malabsorción.LDGCB gástrico. Llamado previamenteMALT de alto grado, es la histología más comúnde linfomas gástricos primarios, representael 50% de los casos, se asocia con peorpronóstico que los de bajo grado. En una seriede 114 pacientes con LDGCB, comparado conlinfoma de bajo grado, se vio menor RC (68%versus 92%) y menor SG a 5 años (46% versus75%). La PQT es el tratamiento de elección,tanto en estadios precoces (I o II E) comopara estadios avanzados (III o IV E). La cirugíaen general no es necesaria, 589 pacientescon LDGCB en estadios precoces, fueronrandomizados, asignándoseles cirugía, cirugíamás radioterapia, cirugía más CHOP o CHOP.La SLE fue de 28, 23, 82 y 92% respectivamente.Se concluye que el tratamiento con PQT esel de elección. Los planes mas aceptados son,CHOP o CHOP+R. En varios estudios comparativosno se ha demostrado mayor incidenciade sangrado o perforación en tratamientos conPQT.Linfoma del manto La poliquimioterapiasistémica es el tratamiento de elección, por elmomento, se considera una enfermedad incurable,con una mediana de sobrevida de 3 a5 años. En pacientes jóvenes se plantea quimioterapiaagresiva, seguida de trasplante autólogo.La cirugía es de valor en los pacientes® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay35

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008que se presentan con síntomas de oclusión intestinal.Linfoma de Burkitt y simil Burkitt. Seplantea PQT y trasplante autólogo. La cirugíapuede ser requerida para aliviar síntomas o encaso de perforación durante la quimioterapia.El pronóstico en los pacientes VIH + asociadosal linfoma Burkitt simil, está fuertemente relacionadocon su infección viral.Linfoma intestinal de células T asociadocon enteropatía. El pronóstico es pobrecon una SG a los 5 años del 10% .Resultadosfavorables ocurren únicamente en pacientescon mínimos síntomas gastrointestinales antesdel diagnóstico del linfoma y que puedan tolerarla terapia. Los pacientes se deben mantenercon una dieta libre de gluten.36 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinLinfomas primarios de SNCSu incidencia aumentó en las últimas 3 décadas,actualmente es 30 casos por millón de habitantespor año, es mayor en individuos coninmunodeficiencia, alcanzando 1 por 1000 enpacientes con SIDA, representa 1% - 5% delos tumores del SNC y 1% - 2% de los linfomas.La mayoría son linfomas B agresivo, 90%LDGCB, 10% son Burkitt o linfomas de bajogrado y 1% son T. Las localizaciones másfrecuentes son, cerebro, globo ocular, leptomeningesy médula espinal. La edad media depresentación es mayor de 50 años en inmunocompetentes,de 30 a 40 años en el SIDA y menosde 10 años en las inmunodeficiencias congénitas.Para el diagnóstico se recomienda estudiohistológico por biopsia estereotáxica, lacirugía no es recomendableEn su evaluación se debe descartar infecciónpor VIH, linfoma sistémico, que puede verseen 10% de casos, compromiso ocular conestudio oftalmológico, compromiso del LCRcon estudio citoquímico, citometría de flujo yPCR para VEB, compromiso de médula espinalcon RNM y toxoplasmosis, frecuentementeasociada en el paciente con VIH.Tratamiento (Tabla 23)Los regimenes habituales de PQT no son efectivos,se requieren planes que atraviesen la barrerahematoencefálica, con éstos se logran remisionesen el 50% de los casos, con una mediade sobrevida de 12 meses. Es aconsejablecolocar dispositivo tipo Ommaya, para administrarla quimioterapia intratecal. Con radioterapiaholocraneana se obtienen respuestasen 90% de casos; la sobrevida media es de 12meses.Paciente inmunocompetenteEl tratamiento de elección, son los planes deterapia combinada, incluyen corticoides, quimioterapiasistémica, intratecal y radioterapiade consolidación. La toxicidad neurológicacuando se asocia radioterapia, se presenta en30% de los pacientes menores de 60 años y entodos los mayores de ésta edad.De Angelis y colaboradores proponen:Mtx. 2,5 g/m 2 + VCR + PCZ x 5 ciclos.Mtx. intraventricular 12 mg.RT Holocraneana – 45Gy.HD Ara-C 3 g/m 2 x 2 días a las 3 semanasde finalizada la RT.El 25% de los pacientes toleran el plan, tieneuna neurotoxicidad severa del 15% y unamortalidad del 10%. Se obtiene una respuestadel 94%, 58% de RC y 36% de RP. La sobrevidamedia es de 36 meses.El plan del SWOG incluye:Mtx. – 3 g/m 2 días 1 y 15.VP16 – 100 mg/m 2 días 2 y 3.BCNU – 100 mg/m 2 día 4.PDN – 100 mg 1 al 5.Mtx IT- 15 mg + Ara-C 40mg.Seguido de Rt.La respuesta es de 81%, la sobrevida mediade 46 m. Los pacientes en recaída puedenincluir TAMOSe recomiendaDexametasona + Mtx a altas dosis 3-8g/m 2 , hasta RC. Máximo 8 dosis.Control con RNMEn menores de 60 años se puedenasociar Mtx + Rt holocraneana.Recaída: altas dosis de ARA – C.Prednisona 100 mg días 1–5.En paciente con SIDARt + HAARTPaliativo con corticoidesPronóstico maloLa QT en general es mal tolerada® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay37

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfoma de tiroidesConstituye el 6% de los linfomas extranodalesy el 2% de los tumores malignos de tiroides (3) .Predomina en el sexo femenino con edad mediade presentación entre los 65 y 75 años (3-7) .Existe una clara asociación con la tiroiditis deHashimoto (5-8) la cual está presente en el 50%de los casos. El riesgo de presentar un linfomade tiroides en pacientes portadores de tiroiditisde Hashimoto es 60 veces mayor que en la poblacióngeneral (4, 9,10) . El tipo histológico predominante(60-80%) es el LDGC B (5,6, 8, 11) seguidopor el linfoma de la zona marginal extranodal tipoMALT (30%). Este último se asocia con másfrecuencia a la tiroiditis de Hashimoto, pudiendopresentar problemas de diagnóstico diferencialen el estudio histológico, siendo necesarioestablecer la monoclonalidad de la poblaciónlinfoide mediante inmunofenotipo o inmunohistoquímica.En el 90% de los casos se presentancomo un bocio de rápido crecimiento(4-7)de consistencia firme a dura, bordes no definidos,adherido a planos adyacentes. Puedenexistir síntomas o signos de compresión regional(disnea, estridor, disfonía, disfagia, edemaen esclavina). Menos frecuente es la presentacióncomo nódulo solitario (fundamentalmentelinfomas tipo MALT) o nódulo dominanteen un bocio multinodular. En 45% de los casosse acompañan de adenomegalias carotídeaso supraclaviculares. Es frecuente el compromisodigestivo sincrónico o metacrónico (10 a60%). (12, 13) Un 10% presenta síntomas B, hipotiroidismopor tiroiditis de Hashimoto y más raramentepor infiltración difusa. Menos frecuentementepuede verse hipertiroidismo, por inflamaciónsecundaria a la infiltración o enfermedadde Graves preexistente. El 50% se presentaen E I E, 45% en E II Ey sólo 5% en estadiosmás avanzados.Exámenes complementariosLa ecografia de tiroides muestra un patrónseudoquístico característico en el 93% de casos.(14)El centellograma tiroideo no presenta utilidaddiagnóstica, la célula linfomatosa no tienecapacidad de captar iodo.La punción citológica puede orientar aldiagnóstico, pero éste debe ser realizado mediantebiopsia por punción o excisional conestudio inmunohistoquímico.Los estudios para estadificación son igualesque en los linfomas nodales, es fundamentalvalorar la presencia de compromiso digestivo.Tratamiento (Tabla 24)El tratamiento quirúrgico no ha demostradobeneficio (6,7,11,15) y puede determinar lesión derecurrente, vía aérea y digestiva, hipoparatiroidismoe hipotiroidismo post quirúrgico. El tratamientoquimioterápico y radioterápico dependedel subtipo histológico y del estadio.Los LDGCB en estadios localizados puedentratarse, con 3 series de CHOP+R seguidode radioterapia o 6 a 8 series de CHOP+Rsin irradiación. Los estadios avanzados se tratansolo con quimioterapia.Los linfomas indolentes (MALT, folicular,linfocitos pequeños) en estadios localizadospueden tratarse efectivamente solo conradioterapia. En estadios avanzados se tratancon quimioterapia.38 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinLinfoma de órbitaConstituyen el 4% de los linfomas extranodales,junto con los linfomas oculares, siendomas frecuentes que éstos últimos, que representanel 10% de los tumores de órbita. Predominanen el sexo femenino y la edad media depresentación es 60 años. El principal determinantepronóstico es el tipo histológico. La mayoría(85%) son linfomas indolentes tipo MALT(15)con presentación en estadio I E,con tumoracionespequeñas, buena respuesta a la radioterapiao quimioterapia oral (clorambucil) y pronósticofavorable. Los LDGCB son menos frecuentes(10%) y se presentan en general, englándulas lagrimales o tejido retrorbitario (17) .Presentan peor pronóstico con mayor riesgode recaídas a distancia (18) y menor sobrevidaglobal. De acuerdo a esto existen dos variantesclínicas según se originen en tejidossuperficiales (conjuntiva y párpados) o en tejidosprofundos (glándula lagrimal y retrobulbares).Los tumores conjuntivales se presentancomo masas rosadas, habitualmente pequeñas,pudiendo acompañarse de ptosis palpebral,visión borrosa, quemosis y epífora. Lostumores de la región retrobulbar se presentancomo tumoración ocular con proptosis y diplopiapor alteración de la oculomotricidad. La visiónno se afecta salvo que exista papiledemao disfunción del nervio óptico. En un 10 a 15%existe compromiso bilateral, lo cual no determinapeor pronóstico. (19) El compromiso de la pielde la órbita no es frecuente. La mayoría se presentanen estadio I E(incluye compromiso deórbita bilateral).Exámenes complementarios- Técnicas de imagen (ecografía, TC,RM): fundamental para determinar la localización,extensión e invasión de estructurasvecinas.- Biopsia con inmunofenotipo por CF eIHQ.- Exámenes para estadificación:Hemograma, mielograma, BMO.TC tórax, abdomen y pelvis.LDH, B2 microglobulina.– PL si es un LDGCB.Tratamiento (Tabla 24)El objetivo es lograr la curación con preservaciónde la visión y de la integridad de la órbita,por lo tanto la resección quirúrgica no estáindicada.Los linfomas indolentes en estadiosprecoces se controlan con dosis moderadasde radiación en más del 95% de los casos. Dosismayores pueden determinar como efectosecundario cataratas, queratitis y síndrome deSicca, lesión del nervio óptico y de la retina.Los LDGCB son de tratamiento mas discutido;pequeños tumores pueden ser tratadossólo con radioterapia. Si el tamaño tumoral esmayor, deben recibir tres series de CHOP seguidode Rt, dado el riesgo de recaída de 30–60% en los tratados sólo con radioterapia.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay39

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfoma primario de mamaConstituye el 1–2% de los linfomasextranodales (20-22) , siendo más frecuente elcompromiso secundario de la mama en el cursode un linfoma nodal. Representa el 0.04 a0.5% de los tumores malignos de mama. Tieneun franco predominio en el sexo femenino.El tipo histológico más frecuente (50%) es elLDGCB (22,23) , seguidos por linfomas tipo MALT(0- 44%). (22,24-25) El linfoma de Burkitt es menosfrecuente. Los linfomas T son más raros y presentanun curso clínico agresivo. Existen dosvariantes clínico–patológicas (22) :• La más frecuente, mujeres de 55 a 60 añoscon lesión nodular generalmente unilateral,más frecuente a derecha, de lento crecimiento,simulando un carcinoma de mama.• Menos frecuentemente se presenta en mujeresjóvenes en edad fértil, durante o inmediatamenteposterior a un embarazo,con compromiso generalmente bilateral ydifuso, de rápido crecimiento pudiendo simularun carcinoma inflamatorio. Esta variantepresenta un curso agresivo con rápidadiseminación al SNC (menos de 30% desobrevida a 5 años).El compromiso bilateral sincrónico se ve en13% de los casos y en un 7% aparece en los 10años siguientes (1,26-31) . Se acompañan de adenomegaliasipsilaterales en 30–40% de los casos.Exámenes complementariosLa mamografía no muestra hallazgos específicosque permitan diferenciarlos de los carcinomas.Se presenta en la primera variante clínicacomo masas circunscriptas no calcificadas,sin reacción desmoplásica. (32) Debe estudiarseambas mamas, ya que puede existircompromiso bilateral. (24)Biopsia con IHQExámenes para estadificación: hemograma,mielograma, BMO, TC cuello, tórax, abdomeny pelvis. En los LDGCB y Burkitt debe estudiarseel SNC mediante RM de cráneo y estudio deLCR con inmunofenotipo.Tratamiento (Tabla 24)No existe beneficio de tratamiento quirúrgicodada la alta sensibilidad de los linfomas ala quimio y radioterapia. La elección del tratamientodepende del tipo histológico y del estadio.Los linfomas indolentes en estadios IEse tratan con radioterapia.En estadios más avanzados o en linfomasagresivos (LDGCB y Burkitt) debe realizarsequimioterapia según tipo histológico,siendo discutible el agregado de radioterapiaen estadios I Ey II E. En los LDGCB y Burkitt serecomienda realizar profilaxis del SNC. (21,33-37)40 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinLinfomas primarios de glándulas salivaresEs un linfoma infrecuente (constituye menosdel 1% de los LNH). Predomina en el sexo femeninomás frecuentemente en mayores de 50años. En la mayoría de los casos existe asociacióncon el síndrome de Sjögren u otras enfermedadesautoinmunes (PARC, esclerodermia)o con infección por virus de hepatitis C. El riesgode desarrollar un LNH es 16–44 veces mayoren pacientes con síndrome de Sjögren. (38-39)Habitualmente son linfomas indolentes, predominandolos tipo MALT, menos frecuentes folicularesy LDGCB. La mayoría se desarrolla portransformación de una sialadenitis mioepitelial,caracterizada por una infiltración linfocitariabenigna con atrofia acinar y proliferación delas células ductales, característica del sindromede Sjogren. (38) La diferenciación histológicaentre sialadenitis miopepitelial y linfoma puedeser difícil; el hallazgo de un inmunofenotipoaberrante o de restricción de cadenas livianasapoya el diagnóstico de linfoma. Clínicamentese presentan como masas asintomáticasque en el 90% de los casos comprometenla glándula parótida y en 2 do lugar las glándulassalivares submaxilares. Es rara la afectaciónde las glándulas sublinguales y salivaresmenores. Se presentan con mayor frecuenciaen estadios localizados.Tratamiento (Tabla 24)Los linfomas indolentes en estadios limitadosse tratan con radioterapia.Los estadios avanzados o los linfomasde alto grado se tratan con quimioterapia y radioterapia.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay41

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Linfoma primario testicularConstituye el 2% de los linfomas extranodalesy aproximadamente el 5% de los tumores detestículo. Se presenta más frecuentemente porencima de los 50 años, a diferencia de la mayoríade tumores de células germinales. Juntocon los linfomas secundarios constituyen el tumortesticular más frecuente en hombres mayoresde 60 años. (1) No existe asociación conocidacon patología testicular previa. Presentaun curso agresivo con alta frecuencia de compromisobilateral, propensión a diseminación apiel, tejido subcutáneo, médula ósea, SNC ypulmón con alta tasa de recaídas sistémicas.(40-42). El tipo histológico más frecuente es elLDGCB, el cual puede presentar problemas dediagnóstico diferencial con el seminoma por loque se debe tener un alto índice de sospechaen los tumores de testículo en pacientes mayoresde 50 años. La mayoría de los pacientesse presentan con una tumoración indolora,generalmente de gran tamaño, de semanaso meses de evolución, ocasionalmente años.Existe compromiso bilateral en 18–20% de loscasos a diferencia de los tumores germinalesen donde el compromiso bilateral se ve sólo en3–5%. La afectación contralateral puede darsemeses o años después y tener un subtipo histológicodiferente. Debe determinarse el compromisode ganglios regionales y la diseminacióna distancia.Exámenes complementariosBiopsia quirúrgica con estudio histológico eIHQ (generalmente por orquiecomía).Ecografía testicular: evaluación del testículocontralateral.Marcadores séricos tumorales para diagnósticodiferencial con tumores germinales. (43)EstadificaciónHemograma, mielograma y BMO. TC tórax abdomeny pelvis (búsqueda de adenomegaliasretroperitoneales).Valoración del SNC. TC y PL, RM.Centellograma óseo según caso clínico.LDH, B2 microglobulina.Tratamiento (Tabla 24)Se recomienda la orquiectomía unilateral, generalmenterealizada inicialmente para el diagnóstico.Dada la alta frecuencia de recaídas enel testículo contralateral y a distancia, fundamentalmenteen el SNC (41%) se recomiendaasociar (45-47) :• Irradiación del testículo contralateral (bajasdosis).• PQT tipo CHOP.• Profilaxis del SNC con quimioterapia intratecal(Mtx o citarabina) o asociación de altasdosis de MTX.42 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinPlanes de Quimioterapiamás comunes [Anexo 1]R–CHOP cada 21 días x 6 series.Rituximab 375 mg/m 2 /día i.v. día 1.Ciclofosfamida 750 mg /m 2 /día i.v. día 1.Doxorrubicina 50 mg/m 2 /día i.v. día 1.Vincristina 1,4 mg/m 2 /día i.v. (máx. 2 mg) día 1.Prednisona 100 mg v.o. días 1–5.R– CVP cada 21 días x 6 series.Rituximab 375 mg/m 2 /día i.v. día 1.Ciclofosfamida 750 mg /m 2 /día i.v. día 1.Vincristina 1,4 mg/m 2 /día i.v. (máx. 2mg): día 1.R–FCM cada 28 días.Rituximab 375 mg/m 2 /día i.v. día 1.Fludarabina 25 mg/m 2 /día i.v. días 1–3.Ciclofosfamida 200 mg /m 2 /día i.v. días 1–3.Mitoxantrona 6 mg/m 2 /día i.v. día 1.R–FM cada 28 días.Rituximab 375 mg/m 2 /día i.v. día 1.Fludarabina 25 mg/m 2 /día i.v. días 1–3.Mitoxantrona 12 mg/m 2 /día i.v. día 1.R–FC cada 28 días.Rituximab 375 mg/m 2 /día i.v. día 1.Fludarabina 25 mg/m 2 /día i.v. días 1–3.Ciclofosfamida 250 mg /m 2 /día i.v. día 1–3.ESHAPEtopósido 60 mg/ m 2 en 1 h. días 1–4 i.v.Metilprednisolona 500 mg/m 2 días 1–4 i.v.Citarabina 2 g/m 2 en 2 h, inf. i.v. día 5.Cisplatino 25 mg/m 2 días 1–4 inf. cont.ASHAPDoxorrubicina 10 mg/m 2 /día i.v. día 1–4 inf.cont.Cisplatino 25 mg/m 2 días 1–4 inf. cont.Citarabina 1,5 g/m 2 en 2 h, inf. i.v. día 5.Metilprednisolona 500 mg/m 2 días 1–5 i.v.RICE, Hyper CVAD, CODOS, EPOCHGPM Gemcitabina/ cisplatino/ metilprednisolonaACVBPdoxorrubicina + ciclofosfamida + vindesina +bleomicina + prednisonam-BACODMetotrexato + bleomicina + doxorrubicina + ciclofosfamida+ vincristina + dexametasona +leucovorina.CNOPciclofosfamida + mitoxantrona + vincristina +prednisona.ProMACE CytaBOMprednisona + doxorrubicina + ciclofosfamida +etopósido + citarabina + bleomicina + vincristina+ metotrexato + leucovorina.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay43

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008TablasTabla 1.Clasificación de Trabajo (Working Formulation)BAJO GRADOA. Linfocítico de célula pequeña.B. Folicular, de células pequeñas hendidas.C. Folicular mixto, de células pequeñas hendidasy células grandes.GRADO INTERMEDIOD. Folicular de células grandes.E. Difuso, de células pequeñas hendidas.F. Difuso mixto, células pequeñas y células grandes.G. Difuso, de célula grande.ALTO GRADOH. Linfoma inmunoblástico.I. Linfoma linfoblástico.Tabla 2.Clasificación de la OMSNEOPLASIAS DE CÉLULAS B- Neoplasias de Células Precursoras BLeucemia/Linfoma linfoblástico de células Bprecursoras.- Neoplasias de Células B MadurasLeucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocíticopequeño.Leucemia Prolinfocítica de Células B.Linfoma Linfoplasmocítico/Macroglobulinemiade Waldenström.Neoplasias de Células Plasmáticas:Mieloma de Células Plasmáticas.Plasmocitoma.Enfermedad con depósito monoclonalde Ig.Enfermedad de Cadenas Pesadas.Linfoma de Células B de la zona marginal esplénica.Tricoleucemia.Linfomas de Células B de la zona marginalextranodal (MALT).Linfoma de Células B de la Zona Marginal Nodal.Linfoma Folicular (G1, G2, G3).Linfoma del MantoLinfoma Difuso a Grandes Células BLinfoma de Células B grande MediastínicoLinfoma de Células B grande IntravascularLinfoma Primario de los DerramesLinfoma/Leucemia de Burkitt.Granulomatosis LinfomatoideNEOPLASIAS DE CÉLULAS T- Neoplasias de Células Precursoras TLeucemia/Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras- Neoplasias de Células T/NK MadurasLeucemia prolinfocítica de células TLeucemia Linfocítica de Células T GrandesGranulares.Leucemia Agresiva de Células NK.Linfoma/Leucemia de Células T del Adulto(HTLV1+)Linfoma de Células T/NK extranodal, de tiponasal.Linfoma de Células T de tipo enteropático.Linfoma de Células T hepatoesplénico gammadeltaLinfoma de Células T subcutáneo seudopaniculítico.Linfoma Blástico de Células NK.Micosis Fungoide/Síndrome de Sézary.Procesos Linfoproliferativos de Células T CD30+, primarios cutáneos:Linfoma Cutáneo Anaplásico a grandescélulas T.Papulosis Linfomatoide.Lesiones BorderlineLinfoma de Células T Angioinmunmoblástico.Linfoma de Células T Periféricas, sin especificar.Linfoma Anaplásico de Células Grandes primariosistémico.LINFOMA DE HODGKINLinfoma de Hodgkin predominio linfocíticonodularLinfoma de Hodgkin Clásico- Esclerosis Nodular- Celularidad Mixta- Rico en Linfocitos- Depleción Linfoide.44 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinTabla 3.Diagnóstico y estadificaciónSe requiere en todos los casos:1. Historia y examen clínico completos2.- Laboratorio hemograma, funcional y enzimogramahepático, LDH. VES. PEF, azoemia, creatinina,ionograma, uricemia, glicemia, VIH, hepatitisB y C, virus de Epstein Barr (VEB), examende orina3.- Biopsia de ganglio con inmunohistoquímica4.- Biopsia de médula ósea con inmunohistoquímica5.- Mielograma con inmunofenotipo6.- Imagenología Rx de tórax, TC, ecografía segúncaso clínico7.- Valoración cardiovascular ECG. EcocardiogramaEstudios opcionales (según caso clínico)1.- Biopsia de ganglio con inmunofenotipo por citometríade flujo (si no se cuenta con inmunohistoquímica)2.- Citogenética/FISH3.- Estudios digestivos, FGC, FCC, tránsito de intestinodelgado4.- Consulta con ORL5.- Punción lumbar (inmunofenotipo)6.- Beta 2 MG7.- Centellograma óseo8.- PET9.- Galio 6710.- RM cráneo, óseaTabla 4.Panel característico de linfoproliferativos:Linfoma folicular: CD19+, CD20+, CD5–, bcl 2++,CD 23–/+, CD10+Linfoma del manto: CD19+, CD20+, CD5+,CD23–, CD10–, FMC7+Linfoma a grandes células B: CD45+, CD3–,CD5–, CD19+, CD10+/–, CD20+Linfoma de Burkitt: CD45+, CD3–, CD5–, CD19+,CD10–/+, TdT–, CD20+, CD4–, CD8–Tabla 5.Linfomas indolentes, tipos y frecuenciaFolicular 22%De la zona marginal extranodal tipo MALT 8%Linfoma de linfocitos pequeños (LLPC) 7%De la zona marginal–nodal 2%Linfoplasmocítico 1.2%Tabla 6.Índice pronóstico internacional de los linfomasfoliculares (FLIPI)Factores adversosEdadHemoglobina> 60 años< 12 g/dlLDH elevadaAnn-Arbor:III-IV> 4 sitios ganglionares comprometidosFLIPIRiesgoNúmero defactoresSobrevida5 añosSobrevida10 añosBueno 0-1 (36%) 91% 71%Intermedio 2 (37%) 78% 51%Alto 3 o + (27%) 53% 36%Tabla 7.Survival predictable score (SPS)Cuarto Media (años) 5 años (%) 10 años (%)SPS1 13,6 86 512 11.1 86 583 10,8 69 54(5)Dave SS et al New Engl J Med 2004Referencias: + positivo.– negativo. –/+ variable–>+. +/– variable +>–. ++ hiperexpresiónTabla 8.® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay45

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Tratamiento linfoma folicularLF INDOLENTE ESTADIO I-IIRadioterapia loco-regional +/- QTLF INDOLENTE AVANZADOS (E II BULKY / E III/ E IV) ASINTOMÁTICOSTratamiento Si/No según caso clínicoSi tratamiento, similar a LF avanzados sintomáticosLF INDOLENTE Estadios AVANZADOS (III/IV)SINTOMÁTICOSPQT + RCVP + RFCM+ RFM+ RFC + RCHOP + REPOCH + RTAPH Si/No según caso clínicoMantenimiento Si/No según caso clínicoRituximabInterferón alfaLF EN RECAÍDA, RESPUESTA PARCIAL O RE-SISTENCIAPQT de rescate +R y TAPHAlo-TPH; CIRRadio-inmunoterapiaPQT+ RTabla 9.Tratamiento en linfoma del mantoPacientes candidatos a tratamiento intensivoR-CHOP + ATPHR-HyperC-VAD/R-MA +/- ATPHOtras situacionesCHOP, CVP, FC, FCM, Hyper-CVAD+/- R, R+ m BACODPacientes en recaída o refractariosR-FCM + ATPHAlo-TPH convencional o CIR (posTAPH o infiltración medular)Tabla 10.Índice pronóstico internacional (IPI) LDGCBFactores de riesgo:1. Edad (≤ 60 o > 60 años)2. LDH normal o elevada3. ECOG (0 – 1 o 2–4)4. Estadio (I – II o III– IV)5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0–1 o 2–4)Sobrevida a5 añosGrupo bajo riesgo IPI 0-1 73%Grupo intermedio bajo IPI 2 51%Grupo intermedio alto IPI 3 43%Grupo alto riesgo IPI 4 o 5 26%Para los pacientes más jóvenes, se utilizan modificacionesde este IPI ajustado a la edad y al estadiode la enfermedad.IPI ajustado a la edad < 60 añosLDH normal o elevadaECOG (0 – 1 o 2–4)Estadio (I – II o III– IV)Grupo bajo IPI 0riesgoGrupo intermedio IPI 1bajoGrupo intermedio IPI 2altoGrupo alto riesgo IPI 346 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinTabla 11.Tratamiento LDGCBESTADIOS I, II CONTIGUOS EN ADULTOSQuimioterapia +/- RtoNo Bulky sin factores de riesgoR-CHOP (3–6 ciclos) +/ - RtoBulky > 10 cm o no Bulky con factores de riesgoR-CHOP (6–8 ciclos) +/ - RtoEvaluación de la respuesta pre RtoRC: continuar con Rt.RP: TAPHNo respuesta o enfermedad progresiva: TAPH,alo-TPH clásico o CIRNuevas PQT, sin resistencia cruzada.ESTADIOS II, III Y IV NO CONTIGUOS EN ADUL-TOS6 –8 R–CHOPCHOP 14, m BACOD, CHOP–E +/– RTAPH en 1 era RC (alto riesgo de recaída, IPI > 2 y/o Bulky)LDGCB RECURRENTES EN ADULTOSCandidatos a altas dosis de quimioterapiaInducción: RICE, RIME, RESHAP, RASHAP, mBACOD, RDHAP, GPM (Gemcitabina/cisplatino/metilprednisolona)TAPH: progenitores de sangre periféricaCondicionante; BEAC, BEAM (según protocolo)Alo-TPH); (recaída pos TAPH) convencional oCIR (según caso clínico)Pacientes no elegibles para altas dosis de quimioterapiaPQT de segunda línea: RICE, RIME, RESHAP,ASHAP, m BACOD, DHAP, Mini BEAM, GemcitabinaRadioinmunoconjugadosTabla 13.Clasificación de la OMS de los linfomas T maduroso NKPREDOMINANTEMENTE NODALESLinfoma anaplásico (ALCL) ALK-positivoLinfoma anaplásico (ALCL) ALK-negativoLinfoma angioinmunoblástico (AILT)Linfoma de células T periféricas sin especificar(PTCLU)PREDOMINANTEMENTE EXTRANODALESExtranodal NK/T linfoma tipo nasalAsociado a enteropatías.Hepatoesplénico gδSubcutáneo panniculitis-like linfomaLEUCEMIZADOSLeucemia prolinfocítica TLeucemia/Linfoma T del adulto. (HTLV1+)Leucemia T a grandes linfocitos granularesLeucemia agresiva NKTabla 12.Tratamiento del linfoma de BurkittBAJO RIESGO: Hyper CVAD / MA +/- R; CO-DOX – MALTO RIESGO: Hyper CVAD / MA +/- R; CO-DOX-M / IVACRECAÍDA O RESPUESTA PARCIAL: TAPH, alo-TPH clásico o CIR (según caso clínico)® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay47

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Tabla 14.Características de los linfomas T periféricos extranodalesSubtipos EBV TIA-1 Granzima B CD56 Linaje CpredominanteL T subcutáneo Seudopaniculítico - + + +/- αβ gδLinaje CminoritarioLT intestinal +/- + + +/- αβ gδ/NKLT angiocéntrico Tipo nasal + + + + NK gδ/αβLT gamma delta Hepatoesplénico - + - + gδ αβTabla 15.Tratamiento linfomas T agresivos (T periféricos)PQT de primera línea: EPOCH, Hyper CVAD,CHOP, m – BACODConsolidación: TAPH excepto ALK + y periféricoscon IPI 0,I en RC.Mantenimiento: interferón/alemtuzumab (Campath)si expresa CD 52 (según caso clínico)LT resistentes o recaídas: TAPH, Alo-TPH, alemtuzumab(según caso clínico)PQT de segunda líneaCandidatos a trasplante: DHAP, ESHAP, GDP,ICE, Mini-BEAM, MINENo candidatos a trasplante: Alemtuzumab, Bortezomid,GencitabinaTabla 16.Linfoma anaplásico a grandes células (ALCL) Inmunofenotipo(IF)IFincidenciaT, 55-76%Nulo 6-25%B 5-21%TCR∂/β+(90%)+(90%)IgH EVB ALK- - + (53-89%)- -- +/- +/- -Tabla 17.ALCL factores pronósticos y relación con buenaSGEdad < 60 años .007LDH sérica normal

Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinTabla 20.Enfermedades predisponentes: LNH GI primarioInfección por Helicobacter pyloriSíndromes de inmunodeficiencia e inmunosupresiónEnfermedades autoinmunesArtrtitis reumatoideaLupus eritematoso sistémicoSíndrome de SjögrenGranulomatosis de WegenerInmunosupresión postrasplanteSíndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS)Sindromes de inmunodeficiencia congénitaSíndrome de Wiskott-AldrichSíndrome de inmunodeficiencia severa combinadaAtaxia-telangiectasiaAgammaglobulinemia ligada al XEnfermedad celíacaEnfermedad inflamatoria intestinalCUCEnfermedad de CrohnHiperplasia nodular linfoideTabla 21.Clasificación de los linfomas GI primarios (LGIP)LINFOMAS BTipo MALT, de la zona marginal extranodalDifuso a grandes células BLinfoma del mantoTipo Burkitt y símil Burkitt.LINFOMAS TAsociado a enteropatía si/no.Tabla 22.Tratamiento LGIPLINFOMA DE CÉLULAS B DE LA ZONA MAR-GINAL EXTRANODAL.I ETratamiento para H. pylori. (10% de LGIP)Refractarios o H. pylori negativos, radioterapiaIII o IV Ey recaídas CHOP o PQT de linfomasde alto grado.LINFOMAS MALT INTESTINALES NO IPSID.I Eo II Ecirugía en complicaciones (oclusión intestinal)quimioterapia +/- radioterapiaIII Eo IV ECHOPLINFOMAS MALT INTESTINALES IPSIDTratamiento de C. yeyuni (ampicilina+ metronidazol)Estadios avanzados PQT + soporte nutricionalLDGCB GÁSTRICOCHOP o CHOP+RPQT = a formas nodalesLINFOMA DEL MANTOPQT = a formas nodalesjóvenes quimioterapia agresiva +TAPHLINFOMA DE BURKITT Y SIMIL BURKITTPQT = a formas nodalesPQT + TAPHTabla 23.Tratamiento Linfomas primarios del SNCInducción Dexametasona + Mtx a altas dosis 3-8g/m 2 , hasta RC.Máximo 8 dosisEn menores de 60 años Mtx +/- Rt Holocraneana.Recaída: altas dosis de ARA – C.Prednisona 100 mg días 1–5.En paciente con SIDARt + HAART® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay49

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 2008Tabla 24.Tratamiento Linfomas extranodalesLINFOMA DE TIROIDESLDGCB localizados 3 CHOP+Rituximab + Rto o6-8 CHOP+ REstadios avanzados PQT = a nodalesLinfomas indolentesEstadios localizados RtoEstadios avanzados PQT = a nodalesLINFOMA DE ÓRBITAEstadios precoces linfomas indolentes RtoLDGCB 3 CHOP+ RtoEstadios avanzados PQT = a nodalesLINFOMA PRIMARIO DE MAMAIE linfomas indolentes RtoEstadios avanzados o agresivos PQT +/- RtoLDGCB y Burkitt profilaxis del SNCLINFOMAS PRIMARIOS DE GLÁNDULAS SA-LIVARESlinfomas indolentes RtoEstadios avanzados o alto grado PQT + RtoLINFOMA PRIMARIO TESTICULAROrquiectomía unilateralIrradiación del testículo contralateral (bajas dosis)PQT tipo CHOPProfilaxis SNC Mtx o A-ra C It o altas dosis deMTX50 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay

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Consenso Nacional de Linfoma no HodgkinParticipantesDRA. ACOSTA GISELLE Prof. de Anatomía PatológicaDRA. ARBES PATRICIA PatólogaDR. BODEGA ENRIQUE Dir. Ser. Hematología HospitalMacielDRA. BONOMI ROSSANA Hematóloga Esp. enGenética Asoc. EspañolaDRA. BEÑARÁN BEATRIZ Hematóloga. Ex Prof. Adj.Medicina y Ex Asistente de Hematología, CRAMIDR. BORELLI GABRIEL Ex Asistente ClínicaHematológica, Serv. Hematología Hosp. MacielDRA. BRUZZONE MARGARITA Clínica Médica CDR. CAMACHO LUIS Clínica Médica CDRA. CANEIRO ADA Hematóloga Hospital BritánicoDRA. CARNELLI ALICIA Oncóloga COMEPA, HospitalEscuela del Litoral Paysandú FEMIDR. CARNELLI AMÉRICO Oncologia ClínicaDRA. CARRIZO CECILIA Ex Asistente de ClínicaHematológica, Prof. Adj. Clínica Médica Hosp. MacielDRA. CAWEN LAURA Oncologia ClínicaDRA. COSTA VIRGINIA Ex Asistente de ClínicaHematológica Prof. Adj. Clínica Médica 2 HospitalPasteur, Hospital MilitarDR. CORREA FERNANDO Prof. Agdo. de ClínicaMédica, Ex Asistente de Clínica HematológicaDR. CUÑA ALGENOR FEMIDRA. DAMIANO SANDRA Hematóloga INDODAU CARLOS Hematólogo del INDODRA. DELGADO LUCIA Prof. Agdo. Oncologia ClínicaDRA. DECOLA ADRIANA Oncología ClínicaDRA. DE GÁLVEZ GABRIELA Ex Asistente, ClínicaHematológicaDR. DESIERVO ANDRÉS Hematólogo FEMIDRA. DÍAZ LILIÁN Prof. Agdo. Clínica HematológicaDIAZ ANDREA Ex Asistente Clínica HematológicaDRA. DI MATTEO CARINA Prof. Adj. AnatomíaPatológicaDRA. ESTÉVEZ ANA LAURA Medica H. de San José,AMSJ, FEMIDR. GABUS RAÚL Presidente de la Sociedad deHematología del Uruguay Servicio HematologíaHospital Maciel, Hosp. EvangélicoDR. GALEANO SEBASTIÁN Asistente de ClínicaHematológicaServicio Hematología Hospital MacielDRA. GARCÍA ANA MARÍA Ex Prof. Adj. ClínicaHematológica Prof. Agdo. Laboratorio de PatologíaClínica Hospital Pereira RossellDRA. GONZÁLEZ MARIANELA Hematóloga Hospitalde SaltoDRA. GOSSIO ELVIRA Hematóloga Casa de Galicia,CUDAM, CAMEDUR,Durazno, FEMIDR. GIORDANO HUGO Esp. en Laboratorio ClínicoAsoc. EspañolaDRA. GUALCO GABRIELA Esp. Anatomía PatológicaDRA. IGLESIAS TERESA Lab. Central Hospital deClínicasDR. ISAURRALDE HUGO Prof. Adj. ClínicaHematológica, CITMODRA. JORDAN XIMENA HematólogaDRA. KESCHERMAN FRANCIS Asistente ClínicaHematológicaDRA. KOLLAR PATRICIA Ex Asistente de ClínicaHematológica, Servicio Hematología Hospital MacielDRA. LENS DANIELA Prof. Agda. de Patología Médica,HematólogaDRA. LIZARRALDE ADELINA Hematóloga CAMSSoriano, AMEDRIN Fray Bentos, FEMIDR. LORENZELLI AMILCAR FEMIDRA. MAGARIÑOS ALICIA Ex Asistente de ClínicaHematológica, Serv. Hematología Hospital Maciel,CASMU.DR. MARCHETTI NICOLÁS Hematólogo. MaldonadoDRA. MARTÍNEZ CLAUDIA Clínica Hematológica, Casade GaliciaDR. MARTINEZ LEM Ex Asistente de ClínicaHematológica, Director Serv. Hematología H. Militar,Asoc. EspañolaDR. MÉNDEZ MANUEL Anatomía PatológicaDRA. MOIRANO CLAUDIA Hematóloga Hospital RiveraDRA. MONTESERIN NOELA Clínica HematológicaDRA. MORO ISABEL Asistente Clínica HematológicaDRA. MOTTA GABRIELA CH Pereira Rossell, MUCAMDRA. MURIEDA BERTA Hematóloga INDODRA. MUSTO MA. LUISA Anatomía PatológicaDR. MUXI PABLO Prof. Agdo. Clínica Hematológica,Hospital BritánicoDRA. NESE MARTHA Prof. Clínica HematológicaDirectora de la Cátedra de HematologíaDR. NOBLE MARCELO Hospital de Florida, FEMIDRA. NOVOA MARÍA DE LOS ÁNGELES HematólogaHospital MilitarAsociación EspañolaDR. NOVOA ERNESTO Ex. Prof. Adj. ClínicaHematológica, Dir. Serv. Hematología H. Policial, FEMIDra Oliber Carolina Residente Clínica HematológicaDRA. PARODI MÓNICA Clínica Hematológica, SMI,CUDAMDRA. PIERRI SILVIA Prof. Adj. Clínica Hematológica,Hospital BritánicoDRA. PIRIZ BEATRIZ Hematóloga Hospital Lavalleja,FEMIDR. POMOLI SANTIAGO Hematólogo. Hospital Militar,Serv. Hematología Hospital MacielDR. PORTA DANIELDRA. RETTIG KAREN Hematóloga SSFADRA. RIVA ELOISA Asistente de Clínica HematológicaDRA.ROBINSON MA ISABEL Residente AnatomíaPatológicaDR. RODRÍGUEZ ROBINSON Prof. Agdo. OncologíaClínicaDRA. ROCCA ALEJANDRA Hematóloga CITMODRA. ROJO ANA LUZ Hematóloga Hospital PolicialDR. SCLAVI JORGE Hospital de RiveraDR. SEMPOL FERNANDODRA. SEVRINI INÉS Ex Asistente de ClínicaHematológica, Prof. Adj. Clínica Médica ADRA. STEVENAZZI MARIANA Ex Asistente ClínicaHematológicaDRA. SOSA CAROLINA Residente Clínica HematológicaDRA. SUÁREZ LILIANA Asistente Oncología ClínicaDRA. SUNDBERG FLORENCIA CH Pereira Rossell,CRAMIDRA. TEJEIRA NATALIA Clínica HematológicaDRA. TESTA GRACIELA Hematóloga Hospital Salto-FEMIDRA. TOPOLANSKY LAURA Ex Asistente ClínicaHematológica, CITMODRA. TOURIÑO CRISTINA Hematóloga. Prof. Agda.Dpto. Básico de MedicinaDRA. URIARTE ROSARIO Licenciada en Ciencias Soc.EspañolaDR. VARELA DANIEL Prof. Agdo. de Clínica QuirúrgicaDR. VÁZQUEZ ALBERTO Serv. Hematología HospitalMaciel® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay63

Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese | 200864 ® Cátedra de Hematología. Abril 2008. Montevideo, Uruguay