DENOSUMAB - IGBA

Nueva AlternativaTerapéuticaen la OsteoporosisPostmenopáusica

Un esqueleto saludable requiere resorción y formaciónósea para estar en equilibrioActivaciónRESORCIÓN: ~30 DÍASOsteoclastoREPOSOREVERSIÓNCélulas derevestimiento óseoy estromalesFORMACIÓN: ~3 MESESOsteoblastosPreosteoblastosMineralización1. Baron R. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism [Manual sobre enfermedades óseas y trastornos del metabolismomineral]. 5ta ed. 2003:1–8.2. Bringhurst FR et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. [Principios de Harrison sobre medicina interna] 16ta ed. 2005:2238–2249. 3. Lindsay R et al.Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. [Tratamiento de las mujeres posmenopáusicas: Aspectos básicos y clínicos]. 2da ed.1999:305–314. 4. Eriksen EF et al. Capítulo 3. The Cellular Basis of Bone Remodeling. Bone Histomorphometry [La base celular de la remodelación ósea.Histomorfometría ósea] 1994:13–20.

La disminución de los niveles de estrógeno después de lamenopausia conlleva al incremento de la pérdida de masaósea 1Cambios en la masa ósea durante el ciclo de vida 2–6Logro de máximamasa óseaMáxima masa óseaComienzo de lamenopausiaPérdida óseaFormación>ResorciónMASA ÓSEAResorción>FormaciónEDAD (AÑOS)1. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318–3325 2. Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163–176. 3. Burger H et al. AmJ Epidemiol 1998;147:871–879. 4. Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965–1973. 5. Sambrook P et al. BaillieresClin Rheumatol 1993;7:445–457. 6. Weaver CM et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of MineralMetabolism. [Manual sobre enfermedades óseas y trastornos del metabolismo mineral] 7ma ed. 2008:206–208.

Además de la DMO, otros factores de riesgoindependientes son indicadores importantes del riesgode fractura en la osteoporosis• Algunos factores de riesgoson independientes de unposible control del paciente– Por ej. Enfermedades médicaspreexistentes, antecedentesfamiliares de fractura decadera 1• Otros son elecciones de viday por lo tanto se puedenmodificar– Por ej. fumar, consumo dealcohol 1FACTORES DE RIESGO INDEPENDIENTES PARA LAOSTEOPOROSIS 1,2Fractura por fragilidad previaIMC bajoAntecedentes de uso de corticoesteroidesAntecedentes familiares de fractura de caderaFumarConsumo de alcohol > 2 unidades/día*Artritis reumatoideEdadCausas secundarias de osteoporosis*1 unidad = 8 g alcohol ~ ½ pinta de cerveza ~ vaso devino. 3El riesgo de fractura puede calcularse a partir de la combinación de la DMO y otros factores deriesgo utilizando la herramienta FRAX ® . (http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm)1. Kanis JA et al. Osteoporos Int 2005;16:229–238. 2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis,and Therapy. [Comisón de desarrollo consensuado de NIH sobre la prevención, diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis] JAMA2001;285:785–795. 3. International Society of Drug Bulletins. Drug and Therapeutics Bulletin [Sociedad internacional de boletinessobre fármacos. Boletín de fármacos y terapias] 2001;39;95–96.

Las fracturas de cadera tienen la carga clínica, social yeconómica más elevada de todos los tipos de fracturaosteoporótica 1,2• Casi un 20% de los pacientesmuere dentro del primer añodespués de una fractura decadera 1• > El 50% de los pacientes queantes tenían movilidad y que hansufrido una fractura de cadera nopodrán caminar sin ayuda hastadespués de 1 año 3• Las fracturas de caderarepresentan el 14% de lasfracturas incidentales y el 72% delos costos de fractura 21. Cole ZA et al. Current Rheumatology Reports [Informes actuales de reumatología] 2008;10:92–96. 2. Burge R et al. JBone Min Res 2007;22:465–475.3. Keene GS et al. BMJ 1993;307:1248–1250.

Los pacientes experimentan un deterioro en su calidad devida luego de la fractura de cadera 1Experiencia del paciente 1 año después de una fractura de cadera 1PORCENTAJE DE PACIENTES (%)DIFICULTAD CONLAS ACTIVIDADESCOTIDIANAS*IMPOSIBILIDAD DECAMINAR SIN AYUDA*Actividades diarias como hacer las compras o manejar un autoINGRESO A UNCENTRO DECUIDADOS1. Cooper C. Am J Med 1997;103:12S–19S.

La fractura previa duplica el riesgo de cualquier fracturasubsiguienteIncremento relativo del riesgo de fracturas en pacientes que han tenido unafractura previa 1AUMENTO RELATIVO DEL RIESGO DE FRACTURA (%)EDAD (AÑOS)• Una fractura previa puede duplicar el riesgo de una fractura subsiguiente 1• Una fractura vertebral previa cuadriplica el riesgo de una fractura vertebralsubsiguiente 21. Kanis JA et al. Bone 2004;35:375–382. 2. Klotzbuecher CM et al. J Bone Min Res 2000;15:721–739.

La fractura aumenta el riesgo de mortalidadTasas de mortalidad en mujeres que han sufrido una fractura vs. la población engeneral, según la edad 1Población generalPacientes que tuvieron una fracturaTASA DE MORTALIDAD POR CADA1OO AÑOS - PERSONASEDAD (AÑOS)• Una fractura subsiguiente aumenta aún más el riesgo demortalidad 11. Bliuc D et al. JAMA 2009;301:513–521.

El costo médico anual de una fractura osteoporótica esmayor que aquel para la diabetes tipo 2 1,2Costo médico anual de osteoporosis vs. diabetes tipo 2 1,2COSTO MÉDICO ANUAL( € K MILLONES)€ 28kMILLONES€ 36kMILLONESDIABETESTIPO 2 1FRACTURASOSTEOPORÓTICAS 21. Jönsson B. Diabetologia 2002;45:S5–S12. 2. Kanis JA et al. Osteoporos Int 2005;16:229–238.

A pesar de que hay muchos tratamientos disponibles, lamayoría de los pacientes no reciben tratamiento después deuna fractura relacionada con la osteoporosis 1• Hasta 8 de cada 10 mujeres no reciben tratamiento en el añosubsiguiente a una fractura relacionada con osteoporosis 11. Cuddihy M-T et al. Arch Intern Med 2002;162:421–426.

Actualmente, una amplia variedad de tratamientos estánaprobados en Argentina para la osteoporosis 1TRATAMIENTOS QUE ACTUALMENTE ESTÁN APROBADOS DENTRO DE LA UE PARA LA OSTEOPOROSIS 1-17CategoríaBisfosfonatosModulador selectivode los receptoresestrogénicos (SERM)Hormona paratiroidea(PTH)CalcitoninaNombre del tratamiento(marca)AlendronatoPamidronatoRisedronatoIbandronatoZoledronatoRaloxifenoLasofoxifenoTeriparatideCalcitoninaModo y frecuencia de administraciónOral, diariamente o semanalmenteOral, diariamenteOral, semanalmenteOral, mensualInyección IV, cada 3 mesesInfusión IV, anualOral, diariamenteOral, diariamenteInyección, diariamenteInyección, diariamenteSpray nasal, diariamenteDuales Ranelato de estroncio Oral, diariamente1. Medicamentos para Osteoporosis aprobados por ANMAT

Los bisfosfonatos se adhieren al hueso y actúan sobre lososteoclastos maduros 1Modo de acción del bisfosfonato 1Precursor deosteoclastoOsteoclastoactivadoHuesoAltera la función de lososteoclastos activadosBifosfonato1. Drake MT et al. Mayo Clin Proc 2008;83:1032–1045.

Un tratamiento efectivo combina eficacia, tolerabilidad,adherencia y conveniencia 1,2EficaciaTomado segúnlo indicadodurante elperíodo detiempoprescritoAdherenciaTratamientoefectivoConvenienciaFácil de tomaryadministrarSeguridad/tolerabilidadBien tolerado por los pacientes1. Adaptación de Payer J et al. Biomed Pharmacother 2007;61:191–193. 2. Adaptación de Siris ES et al. Am J Med 2009;122:S3–S13.

La adherencia reducida está asociada con el incrementodel riesgo de fractura 1BAJO ÍNDICE DEFRACTURARIESGO DEFRACTURAALTO ÍNDICE DEFRACTURARIESGO RELATIVO DE FRACTURAALTAADHERENCIANIVEL DEADHERENCIABAJAADHERENCIA1. Adaptación de Huybrechts KF et al. Bone [Hueso] 2006;38:922–928.

Una serie de factores pueden afectar la adherenciaFACTORES QUE AFECTAN LA ADHERENCIA 1,2Efectos secundariosMiedo a los efectos secundariosFalta de motivaciónFalta de resultadosProblemas de saludCostoDosificación poco convenienteMedicaciones concomitantes1. Rossini M et al. Osteoporosis Int 2006;17:914–921. 2. Carr AJ et al. Osteoporosis Int 2006;17;1638–1644.

LA VÍA DEL LIGANDO RANK

El Ligando RANK es un mediador esencial de la formación, la función y lasupervivencia de los osteoclastos• Ligando RANK– Proteína de señalización expresada por los osteoblastos 1– Se une al RANK y promueve la formación la función y la supervivencia de los osteoclastos 1• RANK– Expresado por los osteoclastos y sus precursores 2– Activado mediante la unión al Ligando RANK 1• Osteoprotegerina (OPG)– Proteína secretada por los osteoblastos 1– Inhibidora natural del Ligando RANK 3– Bloquea la señalización entre el RANK y el Ligando RANK para equilibrar el remodeladoóseo 11. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618–625.3. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.

La disminución de estrógeno aumenta la expresión delLigando RANK, lo cual provoca un aumento de laresorción óseaPrecursores deosteoclastosOsteoclastodiferenciadoLigando RANKRANKOPGDisminuciónde estrógenoLadisminucióndelestrógenoaumenta laexpresióndel LigandoRANKOsteoblastosOsteoclastosactivados1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.

En la osteoporosis posmenopáusica, la disminución deestrógeno conduce a un exceso de Ligando RANK y exceso deresorción ósea 1Ligando RANK OPG1. Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495.

Mecanismo de Acción - Denosumab

Tipos de anticuerpo monoclonal• Los anticuerpos monoclonales son proteínas que son muy específicas para una solamolécula objetivo y se producen utilizando técnicas avanzadas de biotecnología. 1• Los primeros anticuerpos monoclonales eran totalmente murinos; sin embargo, muchasveces produjeron anticuerpos neutralizantes en los pacientes. 2• Los anticuerpos quiméricos y humanizados fueron desarrollados para reducir el riesgode inmunogenicidad; sin embargo, todavía se pueden formar anticuerpos en su contra. 2• Los anticuerpos totalmente humanos no contienen ningún componente murino y, por lotanto, son menos propensos a producir inmunogenicidad. 2,3TIPOS DE ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOSTipoEstructuraVerde = HumanoRojo = De ratónMurino Quimérico Humanizado Totalmentehumano% de proteína humana 0 –66 90–65 1001. Adams GP et al. Nat Biotech 2005;23:1147–1157. 2. Weiner LM. J Immunother 2006;29:1–9.3. Lonberg N. Nat Biotechnol 2005;23:1117–1125.-omab -ximab -zumab -umab

DENOSUMAB se une al Ligando RANK e inhibe laformación, la función y la supervivencia de los osteoclastosLigando RANKRANKOPG1. Prolia ® , Información para prescribir2. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342.

Denosumab: indicación terapéuticaIndicación terapéutica• Tratamiento de la osteoporosis en mujeres post-menopáusicas conriesgo elevado de fracturas. DENOSUMAB reducesignificativamente el riesgo de fracturas vertebrales, novertebrales y de cadera.• Tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonalen hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.En hombres con cáncer de próstata que reciben supresiónhormonal, DENOSUMAB reduce significativamente el riesgo defracturas vertebrales1. Prolia ® , información para prescribir.

Estudios Clínicos Denosumab

La eficacia de DENOSUMAB se ha demostrado enestudios clínicos que incluyeron más de 10.000pacientes 1–6PROLIA ® SE HA ESTUDIADO EN TRES ESTUDIOS PRINCIPALES DE FASE III 2–4Descripcióndel estudioPrincipalesparámetros deevaluaciónPrincipalesresultadosFREEDOMDECIDESTAND(N = 7868) 2 (N = 1189) 3 (N = 504) 4Prolia ® vs. placebo 2 Prolia ® vs. alendronato 3 Transición de alendronatoa Prolia ® vs. alendronatocontínuo 4Incidencia de nuevasfracturas vertebrales,tiempo transcurrido hastala primera fractura decadera y no vertebral alos 36 meses 2Reducción del riesgorelativo de fractura:68% en fractura vertebral;40% en fractura decadera;20% RRR en fractura novertebral 21. Prolia ® , Summary of Product Characteristics, 2010. 2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.3. Brown JP et al. J Bone Min Res 2009;24:153–161. 4. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25: 72–81.5. Miller P et al. Bone 2008;43:222–229. 6. Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157.Porcentaje de cambio Porcentaje de cambiorespecto del período respecto del período basalbasal en la DMO en en la DMO en todas lastodas las zonaszonas esqueléticas en elesqueléticas en el mes mes 12 412 3Aumentossignificativamentemayores de la DMO encomparación conalendronato en todas laszonas clave medidas 3Aumentossignificativamentemayores de la DMO encomparación conalendronato en la caderatotal, la columna lumbar yal 1 / 3 distal del radio enpacientes que pasan arecibir Prolia ®4

FREEDOM: un estudio clínico de fase III en el que seestudió la eficacia de DENOSUMAB en la reducción delriesgo de fractura osteoporótica• Población de estudio enrolada• 7868 mujeres posmenopáusicas, lo que hizo queel estudio FREEDOM fuera uno de los estudiosde registro más amplios de la historia en laosteoporosis posmenopáusica 1• Puntaje T < –2,5 en la columna lumbar o en lacadera total y no < –4,0 en ninguno de los doslados 1• Principales criterios de exclusión:• Cualquier fractura vertebral severa o > 2moderadas• Afecciones que alteran el metabolismo óseo• Parámetro primario de evaluación• Nueva fractura vertebral* luego de 36 meses 1• Parámetros secundarios de evaluación• Tiempo transcurrido hasta la primera fractura novertebral †1• Tiempo transcurrido hasta la primera fractura decadera 11. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.Diseño del estudio FREEDOM 1SELECCIÓNMES DEL ESTUDIODÍA 1 MES 1 MES 36DISTRIBUCIÓNALEATORIAPROLIA® 60 MGSUBCUTÁNEOSEMESTRAL (n=3,993)Todos los sujetos recibieronsuplementos diarios de calcio (≥ 1g)y vitamina D (≥ 400 IU).*Definido como un aumento de por lo menos un grado en un cuerpovertebral que era normal en el período basal.†Todas las fracturas no vertebrales. Sin embargo, las fracturas decráneo, cara, mandíbula, metacarpianos, dedos o dedos de los piesfueron excluidas debido a que no se asocian a disminución de ladensidad mineral ósea. Las fracturas patológicas y las asociadas atraumatismo severo también fueron excluidas.FINDELESTUDIO

FREEDOM: características de los pacientes en estadobasalCARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN DEL ESTUDIO FREEDOM 1Características basalesProlia ® 60 mg placebo(n = 3902) 1 (n = 3906) 1EdadDMOMedia de edad (años ± DE) 72,3 ± 5,2 72,3 ± 5,2Media de puntaje T en la columnalumbar (± DE)Media de puntaje T en la cadera total (±DE)Media de puntaje T en el cuello femoral(± DE)–2,82 ± 0,70 –2,84 ± 0,69–1,89 ± 0,81 –1,91 ± 0,81–2,15 ± 0,72 –2,17 ± 0,71FracturaFractura vertebral prevalente, n (%) 929 (23,8%) 915 (23,4%)1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.

FREEDOM: DENOSUMAB redujo el riesgo de fractura entodo el esqueletoDENOSUMAB redujo significativamente el riesgo de fractura osteoporótica enlas vértebras, la cadera y las zonas no vertebrales* 1INCIDENCIA DE FRACTURAS (%)de reducciónP < 0.001de reducciónP < 0.04de reducciónP < 0.01VERTEBRALES NUEVAS CADERA NO VERTEBRALES**Todas las fracturas no vertebrales. Sin embargo, las fracturas de cráneo, cara, mandíbula, metacarpianos,dedos o dedos de los pies fueron excluidas debido a que no se asocian a disminución de la densidadmineral ósea. Las fracturas patológicas y las asociadas a traumatismo severo también fueron excluidas.1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.

FREEDOM: DENOSUMAB tiene eficacia rápida y continuaen la reducción de una nueva fractura vertebral 1,2DENOSUMAB: reducciones continuas del riesgo relativo de nueva fracturavertebral, año tras año 1,2análisis exploratorioINCIDENCIA DE FRACTURA VERTEBRAL A LOLARGO DEL TIEMPO (%)AÑOS1. Prolia ® , información para prescribir 2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.

DENOSUMAB: su acción se inicia rápidamente yproduce aumentos prolongados de la DMO luego de 4 añosDENOSUMAB: Produce aumentos significativos de la DMO luego de 48 meses 1ESTUDIO PRINCIPAL* (0-36 MESES)ESTUDIO DE EXTENSIÓN* (36-48 MESES)Pacientes que cambiaron de tratamiento ‡(n = 2,203)CAMBIO PORCENTUAL RESPECTO DELPERÍODO BASAL (COLUMNA LUMNAR)1. Papapoulos S et al. ASBMR Annual Meeting 2010. Available at http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=bf987496-1278-41ba-9bc5-a24df0956414. Accessed November 23, 2010.MES

La acción de DENOSUMAB: se inicia rápidamenteDENOSUMAB disminuye rápidamente los osteoclastos activos dentro de las primerashoras posteriores a su administración, según la medición de los marcadores deregeneración ósea, y aumenta la DMO ya a partir del mes 1 de tratamiento (P < 0,05) 1Concentraciónsérica de Prolia®CONCENTRACIÓN SÉRICA DE PROLIA® (NG/ML)TIEMPO (MESES)*CTx: C-telopéptido de colágeno tipo 1. Los niveles séricos de CTx son un marcador de niveles de resorción ósea.1. CHMP ASSESSMENT REPORT for Prolia. London, 18 March 2010 Doc.Ref.: EMA/21672/2010 .

La acción de DENOSUMAB: se inicia rápidamenteDENOSUMAB disminuye rápidamente los osteoclastos activos dentro de las primerashoras posteriores a su administración, según la medición de los marcadores deregeneración ósea, y aumenta la DMO ya a partir del mes 1 de tratamiento (P < 0,05) 1Concentraciónsérica de Prolia®CTx1 séricoCONCENTRACIÓN SÉRICA DE PROLIA® (NG/ML)CAMBIO EN EL PORCENTAJE DE CTX-1 SÉRICORESPECTO DEL PERÍODO BASAL (%)TIEMPO (MESES)*CTx: C-telopéptido de colágeno tipo 1. Los niveles séricos de CTx son un marcador de niveles de resorción ósea.1. CHMP ASSESSMENT REPORT for Prolia. London, 18 March 2010 Doc.Ref.: EMA/21672/2010 .

DENOSUMAB: inicio de acción rápidoDENOSUMAB disminuye rápidamente los osteoclastos activos dentro de las primerashoras posteriores a su administración, según la medición de los marcadores deregeneración ósea, y aumenta la DMO ya a partir del mes 1 de tratamiento (P < 0,05) 1Concentraciónsérica de Prolia®DMO de lacolumna lumbarCTx1 séricoCONCENTRACIÓN SÉRICA DE PROLIA® (NG/ML)CAMBIO EN EL PORCENTAJE DE CTX-1 SÉRICORESPECTO DEL PERÍODO BASAL (%)CAMBIO EN EL PORCENTAJE DE DMO DE LACOLUMNA LUMBAR RESPECTO DEL PERÍODOBASALTIEMPO (MESES)*CTx: C-telopéptido de colágeno tipo 1. Los niveles séricos de CTx son un marcador de niveles de resorción ósea.1. CHMP ASSESSMENT REPORT for Prolia. London, 18 March 2010 Doc.Ref.: EMA/21672/2010 .

FREEDOM: DENOSUMAB incrementó significativamentela DMO de todo el esqueletoFREEDOM: incremento del porcentaje de DMO en comparación con placebo alos 36 meses 1,2PORCENTAJE DE CAMBIO EN LA DMO (%)COLUMNALUMBARCADERA TOTALCUELLOFEMORALTROCÁNTERTERCIO DISTALDEL RADIO1. Prolia ® , Summary of Product Characteristics, 2010.2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.

Estudio FREEDOM: eficacia por Subgrupos de riesgo(edad y T score cuello femoral)Denosumab redujo significativamente el riesgo: de nuevas Fx vertebrales en mujeres con Fx vertebrales múltiplesy/o severas (16,6% placebo vs 7,5% denosumab; p

FREEDOM: tolerabilidad de Denosumab• En general, DENOSUMAB fue bien tolerado 1• No hubo diferencias significativas entre los pacientes que recibieronDENOSUMAB y placebo en la incidencia general de:• Eventos adversos 1• Eventos adversos serios 1• Discontinuación del tratamiento del estudio por eventos adversos 1• No hubo diferencias significativas en la incidencia global de eventosadversos de celulitis (1,2% Prolia ® vs. 0,9% placebo). 1• Se observó una mayor incidencia de hospitalización por la celulitis enlos sujetos que fueron tratados con DENOSUMAB (0,3% Prolia ® vs

Eventos adversos con Prolia ®• A continuación, se informan las reacciones adversas seleccionadas de lainformación para prescribir en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis 1REACCIONES ADVERSAS SELECCIONADAS INFORMADAS EN DOS ESTUDIOS CLÍNICOSCONTROLADOS CON PLACEBO 1–3ReacciónadversaCantidad de pacientes conreacción adversa (%)Grupo de Prolia ® Grupo de Placebo(n = 4050) (n = 4041)DescripciónHipocalcemia 2 (< 0,1%) 2 (< 0,1%) 4 La administración de Prolia ® se asoció adisminuciones leves, transitorias del calcio séricoque no tuvo significancia clínica aparenteInfeccionescutáneas querequirieron deinternación16 (0,4%) 3 (0,1%) Estos casos fueron predominantemente celulitis. Laincidencia general de infecciones cutáneas fuesimilar en los grupos de placebo y de Prolia ®• Al administrar Prolia ® , es importante que todos los pacientes ingieran calcio y vitamina D en cantidadesadecuadas 1• La osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) se informó en pocos casos en estudios de osteoporosis en pacientesque recibieron PROLIA ® . Durante el tratamiento con PROLIA ® , los pacientes deben evitar procedimientosodontológicos invasivos de ser posible y mantener una higiene bucal correcta.1. Prolia ® , información para prescribir, 2010. 2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765. 3. *Informado en dos estudios clínicos de fase III. 1–3Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157. 4. Background information for the Meetingof the Advisory Committee for Reproductive Health Drugs, 13 August 2009.

DENOSUMAB:de función renalEficacia demostrada en todos los niveles“…Nuestro análisis demostró que el tratamiento con Denosumab 60 mg s.c.cada 6 meses durante 36 meses, comparado con placebo, es seguro yeficaz en pacientes con estadíos 1 a 4 de enfermedad renal crónica.No hallamos interacción significativa entre el tratamiento con Denosumab y elestadío de función renal…”Jamal S et al: JBMR 2011, 26, 8 : 1829-1835.

DENOSUMAB: Datos de Farmacocinética Concentración sérica máxima: 10 días post administración. No se une ni es secuestrado en el hueso. Vida ½ = 26 días. Sin evidencia de acumulación luego de dosis múltiples de 60 mgsc cada 6 meses

DECIDE y STAND: estudios de fase III en los que se comparó laeficacia de DENOSUMAB en la DMO vs alendronato• Tanto en DECIDE como en STANDse comparó Prolia ® con alendronatodurante un período de estudio de 12meses 1,2Diseño de los estudios DECIDE ySTAND 1,2MES DEL ESTUDIODÍA 1 MES 1 MES 12• DECIDE: incluyó mujeresposmenopáusicas con baja masaósea 1• STAND: incluyó mujeresposmenopáusicas con baja DMO quehabían sido tratadas con70 mg de alendronato una vez porsemana o equivalente durante ≥ 6meses 2SELECCIÓNDISTRIBUCIÓNALEATORIAPROLIA® 60 MGSUBCUTÁNEOSEMESTRALTodos los sujetos recibieronsuplementos diarios decalcio y vitamina D .ALENDRONATO 70 MGPOR VÍA ORAL, UNA VEZPOR SEMANAFINDELESTUDIO1. Brown JP et al. J Bone Min Res 2009;24:153–161.2. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.

DECIDE: DENOSUMAB produjo mayoresaumentos de la DMO que alendronatoDENOSUMAB: Más aumentos de la DMO que alendronato (DECIDE) 1alendronatoCAMBIO RESPECTO DEL PERÍODO BASAL (%)Mayor aumento conProlia®Mayor aumento conProlia®Mayor aumento conProlia®Mayor aumento conProlia®Mayor aumento conProlia®Tercio distal del radio Cadera total Columna lumbar Trocánter Cuello femoral*Cómputos relativos en base al aumento absoluto de la DMO.1. Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153–161.

STAND: DENOSUMAB produjo aumentos significativamente mayores de laDMO en todas las zonas esqueléticas clave de los pacientes que pasaron dealendronato vs. los que recibieron tratamiento continuo con alendronatoDENOSUMAB: aumentos significativamente mayores de la DMO vs.alendronato (STAND) 1CADERA TOTALCOLUMNA LUMBARCAMBIO EN LA DMO RESPECTO DEL PERÍODOBASAL (%)alendronatoMayoraumentode laDMO conProlia®CAMBIO EN LA DMO RESPECTO DEL PERÍODOBASAL (%)alendronatoMayoraumento dela DMO conProlia®MES DEL ESTUDIOMES DEL ESTUDIOLos valores de P están contrastados a los de alendronato.1. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.

STAND: DENOSUMAB produjo aumentos significativamente mayores de laDMO en todas las zonas esqueléticas clave de los pacientes que pasaron dealendronato vs. los que recibieron tratamiento continuo con alendronatoDENOSUMAB: aumentos significativamente mayores de la DMO vs.alendronato (STAND) 1CUELLO FEMORALTERCIO DEL RADIOalendronatoalendronatoCAMBIO EN LA DMO RESPECTO DEL PERÍODOBASAL (%)Mayoraumentode la DMOconProlia®CAMBIO EN LA DMO RESPECTO DEL PERÍODOBASAL (%)Mayoraumento dela DMO conProlia®MES DEL ESTUDIOMES DEL ESTUDIOLos valores de P están contrastados a los de alendronato.1. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.

DENOSUMAB: bien tolerado, con hasta 5 años deexperiencia clínica 1–3• La seguridad de DENOSUMAB se evaluó en estudios clínicos dehasta 5 años de duración 1• El programa clínico de DENOSUMAB incluyó más de 10.000 mujeresposmenopáusicas con baja masa ósea u osteoporosis 2–6• En general, DENOSUMAB fue bien tolerado 2–61. Prolia ® , Summary of Product Characteristics, 2010.2. Miller P et al. Bone 2008;43:222–229.3. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.4. Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009;24:153–161.5. Kendler DL et al. J Bone Min Res 2009;25:72–81.6. Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157.

DENOSUMAB: simple en la práctica clínica• No se requirieron ajustes de la dosis en los pacientes con insuficienciarenal 1• No hubo diferencia en las reacciones en la zona de la inyección encomparación con placebo 2• No se observaron anticuerpos neutralizantes en los estudios clínicos 1• Bajo potencial de interacciones farmacológicas 1• No se incorpora a la matriz ósea 31. Prolia ® , Summary of Product Characteristics, 2010. 2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.3. Kostenuik P et al. Bone Miner Res 2009;24:182–195.

Los pacientes prefieren una sola inyección subcutáneasemestral que comprimidos semanales por vía oralPorcentaje de pacientes que informaron que prefieren más el régimen 1Inyección subcutáneauna vez cada 6 mesesComprimido oral una vezpor semanaEntre los pacientes que informaron una preferencia: n = 1322. 65% del grupo de Prolia ® y 64% del grupo de alendronato indicaron queprefieren la inyección semestral, lo que indica que un promedio del 64% de los pacientes prefirieron la inyección semestral. El 19% delos pacientes de ambos grupos prefirieron los comprimidos semanales, lo que significa que, en general, 83% de los pacientesexpresaron una preferencia. Por lo tanto, de los pacientes que expresaron una preferencia, el 77% (64/83) prefieren la inyecciónsemestral.1. Kendler DL. Osteoporos Int 2010;21:837–846.

Una sola inyección subcutánea de DENOSUMAB protegea los pacientes durante 6 meses• Prolia ® (60 mg) se administra cada 6 meses por unainyección subcutánea utilizando una jeringaprellenada con una cobertura automática para laaguja. 1• Prolia ® puede administrarse convenientemente encualquier momento del día independientemente delas comidas. 1• Prolia ® debe almacenarse en una heladera (2–8°C).Luego de retirarlo de la misma, Prolia ® puedealmacenarse a temperatura ambiente controlada(hasta 25°C) durante un máximo de 30 días. 1• Las inyecciones deben programarse cada 6 meses apartir de la fecha de la última inyección. 11. Prolia ® , Summary of Product Characteristics, 2010.

RESUMEN 1: ¿Qué es DENOSUMAB?• Es una terapia dirigida• Es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente al Ligando RANK 1• Tiene un modo de acción fisiológico• Imita la OPG, el inhibidor natural del Ligando RANK, para detener a los osteoclastos antes deque lleguen al hueso 2,3• Su acción se inicia rápidamente 4• Reduce rápidamente los marcadores de resorción ósea, lo que se observa dentro de los 3días; 1,4 reduce rápidamente los marcadores de regeneración ósea y aumenta la DMO yaluego de 1 mes 4• Es una sola inyección subcutánea administrada cada 6 meses 1• Es reversible luego de la discontinuación• Sus efectos se revierten luego de discontinuar el tratamiento 1,5

RESUMEN 2• Denosumab es único: único inhibidor del Ligando RANK,• Denosumab protege: reducción comprobada del riesgo de fracturaen todo el esqueleto y aumentos de la DMO superiores a los dealendronato. 3,4• Denosumab es bien tolerado: seguridad y tolerabilidad demostradasen estudios clínicos de hasta 5 años de duración. El programa clínicoincluyó más de 10.000 pacientes. 3–7• Denosumab es conveniente: los pacientes prefieren una solainyección subcutánea semestral. 81. Prolia ® , información para prescribir 2010; 2. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618–625;3. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765; 4. Brown JP et al. J Bone Min Res 2009;24:153–161;5. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81; 6. Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157; 7. Miller P et al. Bone 2008;43:222–229. 8. Kendler DL et al. Osteoporos Int 2010;21:837–846.

Nuevo EnfoqueTerapéutico dela OsteoporosisPostmenopáusicaMuchas Gracias !!!