Progestágenos - IGBA

ProgestágenosClasificación y AccionesDr. Adolfo L. Martire

Classificación de los ProgestágenosNaturalesProgesterona Natural Caproato de 17-OH Progesterona (1953)

Classificación de los Progestágenos SintéticosRelacionados a la ProgesteronaRelacionados con la TestosteronePregnanes (17-OH Progesterone):• Acetilados:Medroxiprogesterona Ac (MPA) (1959)Ciproterona Ac (CPA) (1961)Clormadinone Ac (CMA) (1960)Megestrol Ac (MGA)• No Acetilados:DidrogesteronaMedrogestona 19-nor Pregnanos (progesterone):• Acetilados:NestoroneNomegestrol Ac (NMGA)• No Acetilados:PromegestonaTrimegestonaDemegestona Con Etinil 17• EstranosNoretisterone (NETA) (1954)EtinodiolNoretinodrelLinestrenol• Gonanos Sin Etinil 17NorgestrelDesogestrel (1975)Levonorgestrel (1963)Gestodeno (1975)Norgestimato (1977)Dienogest

Classificación de los Progestágenos SintéticosRelacionados a la16 α EspirolactonaDrospirenona

Efectos de los diferentes Progestágenos• Derivados de Progesterona:- Sin efecto androgénico.- Mínimo efecto sobre parámetros metabólicos.- Sin influencia sobre afinidad de SHBG y CBG.- Propiedades Antiandrogénicas.• Derivados 19 nor-Testosterona:- Biodisponibles por vía oral.- Potente acción progestacional sobre endometrio.- Adecuado control del ciclo.Progestágenos Sintéticos:Carecen de efecto antimineralocorticoideo (excepto una debil acción del Gestodeno)y/o carecen de efecto antiandrogénico (excepto CPA, Clormadinona)

ProgestágenosAcciones• Protección Endometrial (oposición a loe efectos proliferativos de los estrogenos).• Regula la acción del E 2 sobre el endometrio.• Previene la hiperplasia endometrial y CE.(E no opuestos= hiperplasia endometrial 20-42%) (Bajas dosis: no ?).(P por 12-14 días= < 1% HE.) (Idem esquema com. sec y comb. cont.)• Inhibe la proliferación celular (endometrio secretor, atrófico, inactivo).• ↓ ER & PR.• + 17 β E 2 deshidrogenasa (E 2 → E 1 ) (metabolito menos activo).

ProgestágenosRiesgos• Riesgo Cardiovascular (CEE+MPA)Estudio HERS (mujeres postM con ECV establecida)No protección para eventos coronarios ulteriores.Estudio WHI (mujeres postM sin enf. coronaria)Progestágenos (efecto difiere de acuerdo al tipo de P)- Lipidos y lipoproteínas:E sólos = ↓ LDL y ↑HDL (10-15%)P Androgénicas= revierten parcialmente los efectos de EP natural P y varios 19 nor-p (NMG)= no efectos sobre HDLMolécula es el factor más importante al considerar la acción del P sobre HDL(no es importante la dosis o vía de administración)Se recomienda seleccionar el P menos androgénico para la terapia de largo plazo.

ProgestágenosRiesgos• Riesgo Cardiovascular- Metabolisno carbohidratos:Intolerancia a la glucosa e hiperinsulimenia = reconocidos FR CV.Mujeres posM= deterioro metab. glucosa dependiente de la edad.(↓ n° R perifericos Insulina)Insulina → potente estímulo crecimiento células endoteliales.regula actividad de LDL-R.Reducción de niveles de insulina en ayunas puede ser importanteen el control de uno de los mecanismos de la ECV.

ProgestágenosRiesgos• Riesgo Cardiovascular- Hemostasia: Posible efecto trombogénico.Nurses Heath Study: no asociación entre stroke y hormonas.Grodstein F et al. NEJM 353 (1996) 453-461Recientes estudios observacionales: ↑ riesgo de tromboembolismo.Perez-Gutthann S et al. Pharmacoepidem Drug Safety 4 (S1) (1995) 553 Abstract 118Committee of Safety of Medicines. Risk od VTE with HRT. Current problems in Pharmacovigilence 22 (1996) 9-10Estudio HERS (CEE+MPA): RR=2.89 (CI 1.5-5.6).Estudio WHI (CEE+MPA):El hecho que el riesgo aparece principalmente durante el 1 er año de uso sugiere que algunasmujeres, mas sensibles o con factores predisponentes podrían desarrollar eventos trombóticoscon cualquier TRH y por ello suspender la terapia, mientras otras mujeres que la toleran mejor,permanecen en los grupos de usuarias de largo plazo.

Riesgos• Riesgo CardiovascularProgestágenos- Efecto sobre la presión arterial:Reducción en la TAS y TAD medias.HRT no afectó negativamente la tensión arterial.TD Estradiol (50) + MPA 10 mg/día x 12 días.

ProgestágenosRiesgos• Cáncer de Mama• Estudios In vitro: ↓ ER & PR+ 17 β E 2 deshidrogenasa↓ E 1 -Sulfato en tejido mamarioP bloquea la conversión E 1 -S → E 2 (Pasqualini et al, 1995)• Estudios Epidemiológicos:- P no revierte el incremento del riesgo de cáncer de mama E rel.(usuarias largo plazo)- Efectos protectores.

PROGESTÁGENOS Y RIESGO DE CANCER DE MAMA• Ultimas 2 décadas= no diferencias entre E sólos y E + P.Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Lancer 1997;350:1047-59• Estusios Recientes= Alto riesgo en usuarias de E+P.Schairer C et al. JAMA 2000;283:485-91Ross RK et al. J Natl Cancet Inst 2000;92:328-32Magnusson C et al. Int J Cancer 1999;31:399-44Santen R et al.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:16-23• Influencia del esquena.• < riesgo en esquema comb. cont. Ross RK et al. J Natl Cancet Inst 2000;92:328-32• < riesgo en esquema comb. sec. Magnusson C et al. Int J Cancer 1999;31:399-44

Mecanismos Antiandrogénicos• Competición a nivel de 5 α reductasa(TDHT).• SHBG y T libre.• de FSH y andrógenos ováricos.• Unión competitiva con RA.

Progestágenos con actividadantiandrogénicano incremento de peso. correción de acné, hirsutismo. no efectos deletéreos sobre lípidos.mínimo impacto sobre Glucosa e Insulina.acción neutra sobre los vasos.

CONCLUSIONES• Los progestágenos no son todos similares.• Pueden ejercer variadas acciones dependiendo de suinteracción con otros receptores (AR,GR, MR, etc.).• Relevancia clínica de los progestágenos antiandrogénicos:• Pueden prevenir el acné y el cutis graso.• Son neutrales a nivel vascular.