Casos clínicos Guía práctica - Roche Trasplantes

DRUGAntonio López, 249 - 1º Edif. Vértice 28041 - MadridD.L.ISBN: 84-95033-78-X©2003 DRUG FARMA, S. L.Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin el permiso escrito del titulardel Copyright.Esta publicación se ha realizado con la colaboración de Roche Farma

ÍndiceIntroducciónJ. M. Grinyó 3Monitorización del ácido micofenólicoM. Brunet 5Casos clínicosF. Oppenheimer 29Bibliografía 41

IntroducciónJ. M. GrinyóEn los diez primeros años de la era de la ciclosporina la incidencia de rechazo agudose cifraba entre un 40-50% en el trasplante renal de cadáver en combinación conesteroides y en ocasiones con un antimetabolito clásico, la azatioprina. La introducciónde otro antimetabolito, el micofenolato mofetil (MMF), redujo por primera vez en la historiadel trasplante la incidencia de rechazo agudo a la mitad, según mostraron tresgrandes estudios multicéntricos a doble ciego, y por ello esta droga fue admitida a registro.En estos estudios se observó que la mejor relación entre eficacia y seguridad seconseguía con la dosis de 2 gramos al día, y que en cambio la dosis de tres gramosofrecía una eficacia similar pero se asociaba a un mayor fracaso terapéutico derivadode una mayor incidencia de efectos adversos, sobre todo hematológicos y gastrointestinales.En estos estudios no se contemplaba la reducción parcial de la dosis, y porotra parte, no se efectuaba monitorización terapéutica de su metabolito activo, el ácidomicofenólico (MPA).Los beneficios del MMF en los regímenes de profilaxis se confirmaron en el trasplantehepático y cardíaco. En este último caso, MMF atenuaba también la vasculopatía delinjerto. Por otra parte, su poder inmunosupresor ha permitido reducir las dosis de anticalcineurínicosen pautas de mantenimiento para atenuar la nefrotoxicidad de estasdrogas, y además atenúa la progresión de la nefropatía crónica del aloinjerto renal independientede la dosis de ciclosporina, según un estudio español. MMF ha sido útiltambién en pautas de ahorro y eliminación de esteroides.En definitiva, MMF permite mejorar los resultados de las distintas pautas de inmunosupresión.De ahí el interés en refinar su uso a fin de obtener partido de estadroga inmunosupresora que puede asociarse a la mayoría de agentes xenobióticosy biológicos.La mejora en el uso del MMF vendrá dada por la monitorización farmacocinética, cadavez más en uso en la clínica habitual, y en algunos casos por estudios farmacodinámicos.El objetivo final de la monitorización del MPA es mantener o aumentar la eficaciadel MMF y mejorar su seguridad. Efectos adversos derivados de la propia toxicidadde la droga y de la sobre-inmunosupresión inducida, deben de poder evitarse ajustandola dosis gracias a la monitorización.3

Teniendo en cuenta la limitación de los datos extraídos en los estudios iniciales deMMF, en la monitorización del MPA deben tenerse en cuenta la inmunosupresión concomitanteadministrada, los objetivos de las distintas pautas de inmunosupresión, y lafase evolutiva del trasplante. Una exposición adecuada al MPA puede permitir reducirlas dosis de otros inmunosupresores, y ello de forma escalonada en el tiempo tras eltrasplante. Tal como se desarrolla en esta Guía, hoy día sabemos que los dos anticalcineurícosusados se comportan de forma distinta en relación a la farmacocinética delMPA. La ciclosporina reduce su exposición y el tacrolimus no influye en ella, lo cual permitereducir las dosis de MMF manteniendo la eficacia clínica. Otro macrólido no anticalcineurínico,el sirolimus, parece comportarse de forma similar en relación al MPA. Lastoxicidades potencialmente sobrepuestas entre este agente y sirolimus obligarán a lamonitorización de ambos cuando se usen conjuntamente. La monitorización de MPApuede contribuir al diseño de pautas en distintos sentidos. Es decir, reducción de anticalcineurínicoscon dosis convencionales de MMF o viceversa. Ello ayudará a personalizarla inmunosupresión según las necesidades del receptor o las características delórgano. La conversión de ciclosporina a tacrolimus, o viceversa, podrá influir la exposiciónal MPA, y de acuerdo con los niveles del mismo se podrán ajustar dosis. Lo mismocabe decir en la conversión de ciclosporina a sirolimus. Ello sin duda puede reducirla morbilidad derivada de los cambios de inmunosupresión. Los esteroides al inducirla UDPG favorecen la metabolización de MPA a MPAG. Tras la retirada de los mismoslos niveles de MPA pueden elevarse, con lo cual se potencia el efecto inmunosupresorde MMF que podría compensar la retirada de esteroides.En resumen, esta Guía pretende aportar una serie de recomendaciones que puedancontribuir a la optimización del uso de MMF a fin de mantener su eficacia terapéutica,minimicen su toxicidad y proporcionen bases sólidas en el diseño de nuevas asociacionesterapéuticas o estrategias inmunosupresoras.4

GuíaprácticaMonitorizacióndel ácidomicofenólicoM. Brunet

Monitorización del ácidomicofenólicoINTRODUCCIÓNEl profármaco micofenolato mofetil (MMF) es un derivado semisintético, el ester2-morfolino-etil-micofenolato, del principio activo ácido micofenólico (MPA).El MPA fue descubierto por Alsberg y Black (1913) al aislar esta sustancia que esproducto de la fermentación producida por un hongo del género Penicillium. Enun principio su utilidad clínica se basaba en sus propiedades antibióticas, antipsoriásicasy antitumorales. Posteriormente, Allison y Eugui (1982) pusieron de manifiestosus notables propiedades inmunosupresoras y su aplicación en la prevencióndel rechazo de los órganos trasplantados. CellCept®, en combinacióncon un inhibidor de la CNa (ciclosporina o tacrolimus) y corticosteroides, está indicadopara la profilaxis del rechazo agudo de trasplante alogénico renal, cardíacoy hepático.El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible del enzima inosinmonofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Este enzima juega un papel fundamental enla síntesis de novo de los guanosin nucleótidos, de los cuales depende específicamentela proliferación de los linfocitos T y B, implicados en la respuesta inmunológica del rechazoen los trasplantes de órganos. Este inmunosupresor inhibe, por tanto, la síntesisde novo de los nucleótidos guanosina (GTP y dGTP), sin incorporación al ARN yADN, produciéndose una disminución en la proliferación linfocitaria.Actualmente se están evaluando diferentes terapias de “baja toxicidad” que se basanen la combinación de un inhibidor de la calcineurina con otros fármacos inmunosupresoresque actúan a diferentes niveles de la respuesta inmunológica. Una de las combinacionesque ofrece una terapia inmunosupresora eficaz y segura es la constituida porMMF (2g día) + inhibidor de la CNa + anticuerpos monoclonales (humanizados o quiméricos).Para obtener buenos resultados con estas terapias es imprescindible llegar aestablecer un margen terapéutico óptimo para cada fármaco inmunosupresor según:medicación inmunosupresora concomitante, tipo de trasplante y etapa posttrasplante.7

Guía prácticaPROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DEL ÁCIDO MICOFENÓLICO(MPA)Dada la baja biodisponibilidad del MPA por vía oral (VO), se ha sintetizado su ester elpro-fármaco MMF, cuya absorción por VO es rápida y completa. Una vez absorbido elMMF sufre una metabolización presistémica completa dando lugar a su metabolito activoel MPA; de hecho 30 minutos post-administración el MMF es indetectable en plasma(Figura 1).Figura 1. La administración del micofenolato mofetil (MMF) por vía oral (VO) permite una buenabiodisponibilidad para el ácido micofenólico. El MPA se metaboliza a nivel hepático dandolugar a un metabolito inactivo, el MPAG, que se excreta mayoritariamente por vía renal.La biodisponibilidad media del MMF por VO, determinada mediante el valor del áreabajo la curva (AUC) obtenida para el MPA, es del 94%, muy similar a la obtenida por víaintravenosa (100%).El MPA está prácticamente en su totalidad en el compartimento plasmático(99,9%) siendo su volumen de distribución aparente muy elevado (Vd=3,6 l/kg).El grado de unión del MPA a las proteínas plasmáticas es de un 97%, dependiendola fracción libre, la farmacológicamente activa, de las concentraciones delfármaco y de las proteínas; de las interacciones medicamentosas y de la función8

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosFigura 2. La fracción libre de ácido micofenólico es la biológicamente activa. El equilibrio entreMPA unido a proteínas y libre puede verse modificado por las interacciones medicamentosas.Por otra parte, la insuficiencia renal (que da lugar a un aumento de las concentracionesde MPAG) y la hipoalbuminemia favorecen un incremento de la fracción libre, potenciandola acción farmacológica o tóxica.renal (Figura 2). En pacientes trasplantados hepáticos la hipoalbuminemia, quepresenta una incidencia elevada en el periodo post-trasplante inmediato, favoreceun incremento de la fracción libre del MPA. La uremia y la insuficiencia renal(creatininas > 4 mg/dL) favorecen también el desplazamiento del MPA de su unióna la albúmina, aumentando la fracción libre de fármaco y por tanto su efecto.Usualmente determinamos la concentración total de ácido micofenólico en plasma(fármaco unido a proteína + fármaco libre). Esta concentración total puedeser prácticamente la misma en pacientes en los que por diversas situaciones clínicas,anteriormente expuestas, la fracción libre del MPA puede incrementarsesignificativamente aumentando su efecto y la posibilidad de aparición de efectosadversos.El MPA se metaboliza principalmente a nivel hepático por acción de la glucuronil transferasa,dando lugar a diversos metabolitos: el mayoritario e inactivo es el glucurónidofenólico del MPA (7-O-MPAG) y los minoritarios acyl-glucurónido (Ac-MPAG o M-2), farmacológicamenteactivo, y un metabolito glicosilado inactivo.Monitorización del ácido micofenólico 9

Guía prácticaEl MPA se elimina mayoritariamente (86%) en forma de glucuronido 7-O-MPAG porvía renal. El resto de 7-O-MPAG se excreta por vía biliar dando lugar a un ciclo enterohepáticoque puede producir de nuevo MPA (Figura 3).Figura 3. El MPA se metaboliza a nivel hepático a MPAG que, a pesar de eliminarse minoritariamentepor vía biliar, por acción de las β-glucuronidasas puede dar lugar a MPA produciéndoseun ciclo enterohepático que juega un papel relevante en la biodisponibilidad del fármaco.El aclaramiento plasmático es de 200 ml/min (12l/h). La semivida de eliminación delMPA es de unas 16h, muy similar a la de su metabolito 7-O-MPAG (17h) (Figura 1).El MPA presenta una recirculación enterohepática (o ciclo enterohepático) a partir dela hidrólisis del metabolito 7-O-MPAG, presente en la bilis, por acción de las β-glucuronidasas(Figura 3). La participación del metabolito minoritario Ac-MPAG se supone noes muy relevante, ya que su concentración representa entre un 5% a un 15% del MPAcirculante. Como consecuencia de esta recirculación, en aquellos pacientes en los queésta es más manifiesta se puede observar una segunda concentración máxima, en lamayoría de las situaciones clínicas significativamente inferior a la primera, entre las 6 y12 horas después de la administración del MMF (Figura 4). Se conoce que la coadministraciónde colestiramina (resina de intercambio iónico con los derivados biliares) disminuyela concentración plasmática del MPA hasta el punto de reducir el valor del AUCen un 35%. Ello indica la existencia de un ciclo enterohepático importante.10

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosFigura 4. Perfiles de absorción obtenidos para el ácido micofenólico en pacientes trasplantadosrenales estables tratados con 2g/d (A); 1,5 g/d (B) y 1 g/d (C). En algunos pacientespuede observarse la presencia de un segundo pico entre 6 y 12h post dosis. Paralelamente,se observan los perfiles de absorción para la fracción libre del MPA obtenidos en los tres subgruposa, b, y c.En la Figura 4 se presentan las AUC obtenidas en pacientes trasplantados renalesestables tratados con diferentes dosis de MMF (A 2g/d; B 1,5 g/d; C 1g/d). Estos perfiles de absorción demuestran la elevada variabilidad farmacocinéticainterindividual en pacientes trasplantados renales en etapa de mantenimiento.El valor del AUC y el de otros parámetros farmacocinéticos (Cmax, Cmin,entre otros) pueden ser significativamente diferentes incluso en pacientes quereciben la misma dosis de MMF. En la Tabla I se recogen los resultados de losparámetros farmacocinéticos evaluados en estos pacientes renales tratados condiferentes dosis de MMF. Estos resultados demuestran la necesidad de monitorizaral MPA para individualizar la dosis en cada paciente y alcanzar concentracionesterapéuticas.En la Figura 4 se puede observar también cómo la fracción libre del MPA, la farmacológicamenteactiva, varía significativamente de unos pacientes a otros, si bien el interésde su monitorización queda limitado a pacientes con insuficiencia renal (con concentracionesde MPAG elevadas que favorecerán un incremento de la fracción libre delMPA).Monitorización del ácido micofenólico 11

Guía prácticaTABLA IPARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE MPA Y MPA LIBRE EN LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE RENALTRATADOS CON DIFERENTES DOSIS DE MMF.Grupo Cmin Cmin Cmax Cmax Tmax Tmax AUC 0-12 AUC 0-12 DosisMPA FMPA MPA FMPA MPA FMPA MPA FMPA (mg/kg)(µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) (h) (h) (µgxh/ml) (µgxh/ml)2g MMF/día 1,97±1,15 0,018±0,007 9,89±4,69 0,108±0,056 1,24±1,05 1,72±1,57 42,62±19,22 0,382±0,129 30,41±8,41(n=14) 2,01 0,017 10,62 0,101 0,84 1,00 34,72 0,402 30,770,53-4,41 0,010-0,026 3,1-17,3 0,026-0,183 0,67-4,0 0,67-4,0 22,5-77,5 0,194-0,542 21,28-49,51,5g MMF/día 1,59±0,71 0,018±0,004 14,50±12,76 0,235±0,148 1,56±1,29 1,84±1,57 43,27±13,81 0,798±0,574 22,57±2,54(n=6) 1,63 0,018 9,55 0,244 1,00 1,34 46,15 0,469 22,250,69-2,40 0,015-0,021 4,1-36,8 0,70-0,383 0,67-4,0 0,67-4,0 24,2-58,5 0,463-1,46 18,99-26,321g MMF/día 1,87±0,73 0,018±0,007 16,21±12,49 0,112±0,070 0,87±0,63 0,88±0,53 42,87±17,86 0,340±0,129 17,92±4,67(n=13) 1,78 0,019 11,41 0,099 0,67 0,84 37,95 0,308 16,670,99-2,90 0,010-0,026 5,56-46,2 0,051-0,263 0,33-2,0 0,33-2,0 25,6-80,99 0,176-0,510 14,71-30,3Datos medios ± SD datos medios (rango). Cmin, concentración mínima de MPA y FMPA; Cmax, concentración máxima de MPAy FMPA; Tmax, tiempo para máxima concentración de MPA y FMPA, y AUC 0-12 , área bajo la curva desde 0 a 12 de MPA y FMPA.12

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosFigura 5. Evolución de los perfiles de absorción del MPA en pacientes trasplantados hepáticosen función del clampage del tubo de Kehr (1 mes) y del tiempo post-trasplante.En estudios recientes realizados en pacientes trasplantados hepáticos, tratados conMMF (1g bid) tacrolimus y daclizumab, se ha observado cómo los valores del AUC delácido micofenólico varían notablemente durante el período post-trasplante inmediato(Figura 5). Los perfiles de absorción obtenidos durante los primeros 5-7 días y los observadosantes de clampar el tubo de Kehr son más planos y las Cmax se alcanzan parala mayoría de pacientes entre 1 y 2 horas post-administración del MMF (si bien enesta etapa un número significativo de pacientes presenta la Cmax alrededor de las 4horas post-administración). El perfil de absorción es más agudo (Cmax más elevadasy Tmax alrededor de 1 hora) y el valor del AUC aumenta significativamente (25%) despuésde clampar el tubo de Kehr, indicando el papel relevante del ciclo enterohepáticoa través del cual el MPAG presente en la bilis puede dar lugar a MPA. Sin embargo, noes hasta el tercer mes en el que los valores de la mediana de la Cmin y del AUC estándentro del margen terapéutico establecido (1-3,5 µg/mL y 30-60 µg x h/mL, respectivamente)(Figura 6).La presencia de alimentos no afecta la biodisponibilidad del MPA (AUC-MPA), aunquese prolonga el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmax) que sí sufreuna disminución del 35%. En otras palabras, el perfil de absorción es más retardado ymás plano, aunque no se modifica significativamente la cantidad de fármaco que llegaMonitorización del ácido micofenólico 13

Guía prácticaFigura 6. Valores de la mediana para la Cmin y el AUC del MPA en pacientes trasplantadoshepáticos, tratados con 2g de MMF y tracolimus, en función del tiempo post-trasplante.a la circulación sistémica para una dosis establecida. Por otra parte, los antiácidos puedendisminuir significativamente la biodisponibilidad para el MPA (Tabla II).TABLA IILA PRESENCIA DE ALIMENTOS Y ANTIÁCIDOS PUEDE ALTERAR LAFARMACOCINÉTICA DEL MPA Y DE SU METABOLITO EL MPAG.FARMACOCINÉTICA DE MPA Y MPAG.FACTORES QUE MODIFICAN SU ABSORCIÓNMPAMPAGAlimentos Cmax f 25% Cmax F 30%AUC r AUC F 15%Antiácidos Cmax f 38% Cmax f 26%AUC f 15% AUC f 11%14

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosFigura 7. Interacciones farmacocinéticas entre el MPA y la CsA o TRL.Dado que la eficacia del medicamento así como la posible toxicidad están directamenterelacionadas con su concentración plasmática es preferible a fin de atenuar lasfluctuaciones dividir la dosis total en dos tomas diarias, usualmente 1g cada 12h. Enaquellos pacientes que presentan un perfil de absorción muy rápido, con concentracionesmáximas muy elevadas (>16 µg/mL), es aconsejable administrar la misma dosisdiaria del fármaco con un intervalo de dosificación de 8 horas.En conocimiento de que las combinaciones entre fármacos inmunosupresores constituyenen la actualidad la base de las terapias más utilizadas, resulta de especial interésconocer si la ciclosporina o en su caso tacrolimus presentan interacciones medicamentosascon el MMF.En un principio los estudios multicéntricos en pacientes trasplantados renales tratadoscon CsA y MMF versus los tratados con TRL y MMF pusieron de manifiesto quelas concentraciones de MPA eran significativamente superiores en los pacientes querecibían TRL. Este hecho fue explicado por Zucker y col. (1997, 1999) por una inhibicióndel TRL sobre la enzima UDP-glucuronil transferasa, produciéndose consecuentementeun aumento de las concentraciones plasmáticas del MPA para una misma dosisadministrada de MMF (Figura 7). Sin embargo, posteriormente Smak Gregoor y col.(1999) realizaron estudios sobre las posibles interacciones medicamentosas de los in-Monitorización del ácido micofenólico 15

Guía prácticahibidores de la calcineurina sobre la farmacocinética del MPA en los que se incluyó comogrupo control a pacientes tratados con MMF y prednisona. Los resultados demostraronque los pacientes tratados con MMF (1gx12h) y prednisona tienen concentracionesde MPA similares a los que reciben TRL y MMF (1gx12h), siendo el grupo de pacientestratados con CsA y MMF los que presentan unas concentraciones de MPA significativamentedisminuidas respecto a los dos subgrupos previamente mencionados.Así pues, según la experiencia de estos investigadores (Smak Gregoor y Van Gelder,1999) es la CsA la que presenta una interacción medicamentosa con el MPA al inhibiro dificultar su ciclo enterohepático a partir del 7-0-MPAG (Figura 7). Se cree que la CsApodría actuar disminuyendo la presencia del MPAG en la bilis y, por lo tanto, disminuyendola formación de MPA a partir de la hidrólisis del 7-O-MPAG por acción de las β-glucuronidasas. De hecho, en los pacientes tratados con CsA y MMF puede observarseno sólo una disminución significativa del valor del AUC-MPA, sino también un aumentonotable del valor del AUC para el 7-O-MPAG.Por otra parte, es bien conocido que el MPA produce un incremento del valor delAUC de TRL, potenciando la acción inmunosupresora de este fármaco para una mismadosis administrada. Sin lugar a ningún tipo de dudas estas interacciones deberántenerse en cuenta a la hora de establecer terapias combinadas del MMF conCsA o TRL.CORRELACIÓN FARMACOCINÉTICA/FARMACODINAMIAMecanismo de acciónEl ácido micofenólico actúa en la etapa final de la proliferación de linfocitos. Este fármacoes un inhibidor no competitivo de la actividad del enzima inosinmonofosfatodeshidrogenasa(IMPDH). Bloquea la síntesis de novo de los guanosin nucleótidos que intervienenen la generación de DNA y RNA (Figura 8). A diferencia de otros tipos de células,que pueden utilizar la vía salvage pathway, los linfocitos T y B son altamente dependientesde la vía de novo para la síntesis de los guanosin nucleótidos. Esta acciónselectiva del MPA sobre la actividad de la IMPDH da lugar a la inhibición de la proliferaciónde los linfocitos T y B en sangre periférica, como respuesta a su estimulación porcélulas alogénicas (injerto trasplantado).El enzima IMPDH posee dos isoformos, el isoenzima IMPDH tipo I y el tipo II. La activaciónde los linfocitos humanos conlleva un notable incremento de la actividad IMPDH,producida principalmente por el isoformo tipo II. La acción tan selectiva del MPA sobrelos linfocitos estimulados puede explicarse en parte por la mayor expresión en estascélulas del isoformo tipo II de la IMPDH, que muestra mayor sensibilidad a la acción inhibidoradel MPA. Esta acción selectiva del MPA en los linfocitos estimulados produce16

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosFigura 8. Mecanismo de acción específico a través del cual el MPA actúa como fármaco inmunosupresor.una depleción en las reservas de los nucleótidos GTP y dGTP necesarios para la síntesisdel DNA.Se trata de una inhibición específica no competitiva, con la consecuente ventaja deque el grado de inhibición no depende de la cantidad de substrato (IMP) y sí de la cantidadde inhibidor (MPA). Ello explica la buena correlación que se establece entre lasconcentraciones de MPA y el efecto inmunosupresor del fármaco.En pacientes trasplantados de riñón se han desarrollado estudios clínicos para evaluarla inhibición de la IMPDH en pacientes tratados con MPA. Se ha observado una relacióninversa entre las concentraciones de MPA y la actividad de la IMPDH. Concentracionespredosis del MPA entre 2 y 5 µg/mL se correlacionan con una inhibición del50 al 90% de la actividad IMPDH.Monitorización farmacocinética y farmacodinamia del ácido micofenólico:aspectos prácticos y utilidad clínicaLos resultados obtenidos en diversos estudios clínicos multicéntricos han puesto demanifiesto que la introducción del MMF en las terapias inmunosupresoras, basadas enMonitorización del ácido micofenólico 17

Guía prácticaciclosporina o tacrolimus, permite una disminución notable de la incidencia de rechazoagudo.En un principio CellCept® se introdujo en la terapia inmunosupresora con una dosisestándar de 2g día (1gx12h) no pareciendo necesario, con los datos de los que se disponíaen ese momento, la monitorización de sus concentraciones plasmáticas.Sin embargo, actualmente conocemos que la monitorización del MPA es de gran utilidadclínica, ya que permite mejorar la eficacia del fármaco y prevenir su toxicidad. Estecambio de actitud respecto a la necesidad de monitorizar el MPA se debe básicamentea los resultados obtenidos en estudios retrospectivos realizados en pacientesadultos trasplantados renales tratados con MMF (dosis fijas), CsA y prednisona, en losque se observó una correlación entre el valor del AUC del MPA y el riesgo de rechazo(Nicholls AJ y col., 1998; Hale MD y col., 1998; Van Gelder T y col., 1999). Según estosresultados valores del AUC del MPA entre 32,2 µg xh/mL y 60,6 µg xh/mL presentanmenor índice de rechazo agudo.La utilidad clínica de la monitorización del MPA ha sido evaluada en estudios multicéntricosamericanos y europeos que han permitido establecer un consenso sobre lascondiciones óptimas de su monitorización (Shaw LM y col., 1998 y Shaw LM y col.,2001). Los resultados obtenidos demuestran que para el MPA se establece una correlaciónentre la farmacocinética y la farmacodinamia, siendo esta correlación muy estrechaentre el valor del área bajo la curva (MPA-AUC0-12h) y el efecto inmunosupresordel fármaco. Actualmente, valores de MPA-AUC0-12h comprendidos entre 30 y 60gxh/mL se correlacionan con una eficacia del MPA que oscila entre un 75% y un 90%,respectivamente, con una incidencia de rechazo agudo inferior a un 10%. Respecto alos valores pre-dosis de MPA (Cmin) se ha establecido un margen terapéutico preliminarentre 1 µg/mL y 3.5 µg/mL (valores obtenidos por método HPLC, con el métodoenzimático EMIT los valores son aproximadamente entre un 20-30% más elevadas) que,sin lugar a ningún tipo de dudas, deberemos afinar según tipo de trasplante, tiempopost-trasplante, medicación inmunosupresora concomitante y método analítico utilizadopara la monitorización de las concentraciones plasmáticas del MPA (enzimoinmunoensayoEMIT, Cmin-MPA: 1,3-4,5 µg/mL).Por otra parte, para llegar a tener una mejor información sobre el grado de inmunosupresiónque se alcanza en cada paciente, es imprescindible completar la monitorizaciónfarmacocinética del MPA con su monitorización farmacodinámica. Esta nuevaalternativa se basa en la determinación de la actividad de la enzima inosin monofosfatodeshidrogenasa (IMPDH) en los linfocitos aislados de sangre periférica. La inhibiciónde la actividad IMPDH presenta una correlación directamente proporcional con la concentracióndel MPA en plasma que se alcanza en los pacientes tratados con MMF (SanquerS y col., 1998; Brunet M y col., 2000).18

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosDebido a la elevada variabilidad que presentan los valores de la IMPDH en los pacientesque reciben MMF e incluso en individuos sanos no tratados (población control), laactividad IMPDH como marcador biológico de la acción inmunosupresora del MPA presentaciertas limitaciones. En nuestra experiencia proponemos un método alternativo basadoen la capacidad que presenta el suero de los pacientes, con concentraciones deMPA a 0h, 1h, 2h post administración de MMF, para inhibir la proliferación espontáneade la línea celular específica linfocitaria CEM (Figuras 9 y 10) (Millán O y col., 2001).Los resultados obtenidos en diversos estudios en pacientes trasplantados renales enetapa de mantenimiento, tratados con CsA + MMF + prednisona demuestran que concentracionespredosis (Cmin) > 2 µg/mL y valores del AUC del MPA > 30 µg x h / mLse correlacionan con una incidencia baja del índice de rechazo agudo y con una capacidadde proliferación de las células linfocitarias CEM inferior a un 20% (Millán O. y col.,2001) (Figura 11).En un estudio piloto realizado en 15 pacientes trasplantados hepáticos tratados conMMF (1g bid) TRL y daclizumab (Brunet M y col., 2002, datos no publicados) se ob-Figura 9. El plasma de los pacientes trasplantados tratados con MMF produce una significativainhibición de la capacidad de proliferación espontánea de las células CEM (en especialcoincidiendo con la Cmax del MPA) en comparación con los individuos no tratados.Figura 10. La marcada disminución de la capacidad proliferativa de estas células CEM se debea la significativa inhibición de la actividad IMPDH.Monitorización del ácido micofenólico 19

Guía prácticaFigura 11. En pacientes trasplantados renales estables tratados con MMF (2g) y CsA, concentracionesCmin y valores del AUC del MPA superiores a 2 µg/mL (Figura 11b) y 30 µgxh/mL(Figura 11a), respectivamente, se correlacionan con una capacidad de proliferación de lascélulas CEM inferior a un 20%.20

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosservó que valores de Cmin > 1 µg/mL y del AUC del MPA >30 µg xh/mL se correlacionancon una capacidad de proliferación de las células linfocitarias CEM inferior a un20% y una incidencia de rechazo agudo de 8,8% (Figura 12).Figura 12. En pacientes trasplantados hepáticos tratados con MMF (2g) y TRL, concentracionesCmin y valores del AUC del MPA superiores a 1 µg/mL y 30 µgxh/mL, respectivamente,se correlacionan con una capacidad de proliferación de las células CEM inferiora un 20%.Los resultados obtenidos en estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en pacientestrasplantados renales y hepáticos demuestran que los márgenes terapéuticospara la Cmin y el AUC del MPA deberán afinarse en función del tipo de trasplante, dela medicación concomitante basándonos en el potencial inmunosupresor de la combinaciónde estos fármacos.En cuanto a los efectos adversos se refiere, se ha establecido una correlación significativaentre el riesgo de aparición de diarreas y la dosis administrada (Va Gelder Ty col., 1999; Oellerich M y col., 2000; Shaw LM y col., 2001). Los resultados obtenidosdemuestran que valores del AUC-MPA > 60 µgxh/mL favorecen la aparición deefectos adversos (gastrointestinales, leucopenia, anemia y trombocitopenia) en comparacióncon los pacientes más estables que tienen valores de AUC con valor promediode 39 µgxh/mLMonitorización del ácido micofenólico 21

Guía prácticaCONSENSUS SOBRE LA MONITORIZACIÓN DEL MPALas condiciones óptimas para realizar la monitorización del MPA (Shaw LM y col.,1998 y 2001) se exponen en los siguientes apartados:Tipo de matriz biológica• Plasma.• Anticoagulante de elección: EDTA.Puede utilizarse el mismo tubo obtenido para la determinación de CsA o TRL.El plasma se obtendrá por centrifugación de la sangre total, en un plazo dentro de las2 horas desde su extracción.Tiempo óptimo para la toma de muestras y frecuencia demonitorizaciónToma de muestrasa) Predosis matinalEn el caso del MPA no se establece una correlación muy estrecha entre la concentraciónpredosis (Cmin) y el valor del AUC-MPA0-12h.b) AUC-MPA0-12h completas (o simplificadas).El AUC-MPA0-12h completa realizada con 9 muestras obtenidas en: 0 (basal), 30min,1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas post-administración de CellCept®. Debido a las dificultadesque este tipo de análisis supone para el paciente (elevado número de muestras) y a suelevado coste, las determinaciones del AUC-MPA0-12h están justificadas en situacionesclínicas específicas, como son:b.1) Periodo post-trasplante inmediato, 4-7 días post-Tx.Debemos garantizar la máxima eficacia inmunosupresora del fármaco.En un porcentaje significativo de pacientes el valor de la Cmin no será suficientepara ajustar individualmente la dosis.b.2) Durante el tercer mes:para ajustar la dosis de CellCept® y obtener el valor del AUC más óptimoen función de la medicación inmunosupresora concomitante y tipo de trasplante.22

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosb.3) Cuando el estado clínico del paciente lo requiere:Episodios de rechazo.b.4) Interacciones medicamentosas entre inmunosupresores:(CsA versus MPA; TRL versus MPA; SRL versus MPA).En cualquier caso, la determinación de AUCs-MPA simplificadas, con la obtención detres a cinco muestras de sangre entre las que se incluyen la Cmin y la C6h post-administración,parecen una buena alternativa, en estos momentos en evaluación en diversoshospitales de nuestro medio, para ajustar la dosis en cada paciente.En la Tabla III se resumen las diversas experiencias obtenidas en diferentes centrosque han evaluado AUCs-MPA simplificadas para diversos tipos de poblaciones trasplantadas.TABLA IIISELECCIÓN DE PROCEDIMIENTOS DE MUESTREO LIMITADO PARAMPA-AUCTiempo Ecuación Referencia(horas)para estimarel AUC0, 1, 3, 6 9.0 + 3.7xC0 + 1.3 x C1 + 1.6 x C3 +2.9xC6 Johnson AG et al, 1999 10, 1.25, 6 5.2 + 7.1xC0 + 1.0xC1.25 + 5.4xC6 Schütz E et al, 1998 20, 0.75, 2 9.1 + 5.7xC0 + 1.1xC0.75 + 2.1xC2 Schütz E et al, 1998 30, 0.75, 4 11.8 + 3.7xC0 + 1.33xC0.75 + 3.9xC4 Schütz E et al, 1999 4Efecto de la absorción sobre la fiabilidad de la predicción del AUC utilizando estrategias de muestreolimitadoTmax < 2 horasTmax > 2 horasReferencia R 2 95% CI R 2 95% IC1 0.831 -28.2 to 35.4 0.874 -17.2 to 20.32 0.604 -47.1 to 31.7 0.614 -48.3 to 32.23 0.728 -32.1 to 50.7 0.315 -53.8 to 10.24 0.737 -34.0 to 51.2 0.312 -35.5 to 84.3Willis C et al, Ther Drug Monit 2000; 22 (5): 549-54Diferentes ecuaciones simplificadas, obtenidas en diversas poblaciones de trasplante,para la valoración del AUC completa del MPA.Monitorización del ácido micofenólico 23

Guía prácticaEs importante destacar que hasta el momento no existe, en el consenso sobre la monitorizacióndel ácido micofenólico (Shaw LM y col., 2001), una estrategia única para laobtención de AUC simplificadas en los diferentes tipos de trasplante y para cada etapapost-trasplante.Aunque esta opción de monitorización del perfil farmacocinético parece la másindicada, se requiere más experiencia y resultados obtenidos con un mayor númerode pacientes pertenecientes a poblaciones específicas (según tipo de trasplantey etapa post-trasplante). Dicho en otras palabras, las ecuaciones que seresumen en la Tabla III no están exentas de un cierto grado de error de predicciónen la estimación del valor del AUC total. Este porcentaje de error será mayoren aquellas ecuaciones obtenidas con estrategias de AUC simplificadas basadasen tres muestras de sangre (tres puntos de concentración durante el intervalode dosificación) y en aquellas en que las muestras no contemplan un puntode extracción a las 6h post-administración, en especial en la etapa post-trasplanteinmediato.Ante estos conocimientos parece lógico monitorizar al MPA mediante una AUCcompleta durante los 4-7 primeros días post-trasplante (coincidiendo con la etapade hospitalización del paciente) y utilizar las AUC simplificadas a partir del segundoo tercer mes, para ajustar mejor la dosis en función de medicación concomitante.Las concentraciones plasmáticas del MPA, bien sea el valor de la Cmin (1-3,5 µg/mLpor HPLC) o del AUC (30-60 µgxh/mL), deben analizarse una vez se ha alcanzado elestado de equilibrio estacionario (4-5 t1/2), para una dosis y un intervalo de dosificaciónestablecidos. El MPA tiene una semivida de eliminación de unas 16h y se necesitan de3 a 4 días para alcanzar el estado de equilibrio.En cuanto a la frecuencia de monitorización se refiere no existe un consensosobre las normas a seguir; sin embargo, parece lógico utilizar, especialmente enel periodo post-trasplante inmediato, el mismo flujo de muestras que para CsAo TRL (inhibidores de la actividad calcineurina usualmente administrados conMMF).Un posible esquema para la frecuencia de monitorización del MPA sería el siguiente:1. En la etapa de inducción de la inmunosupresión: una determinación de MPApredosis (Cmin) cada 3 días durante las primeras semanas post-trasplante.En conocimiento de que no existe una estrecha correlación entre la Cmin y el AUC-MPA, es aconsejable realizar una AUC-MPA completa entre los días 4 y 7 después deltrasplante.24

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantados2. Posteriormente, a partir del segundo mes: una concentración predosis de MPAuna vez cada 15 días.3. Durante el tercer mes: es aconsejable analizar un AUC-MPA simplificada (queincluya un punto de 6h y un mínimo de cuatro puntos de concentración) para acabarde ajustar la dosis más óptima de MMF en un paciente que, sin lugar a ningún tipo deduda, presentará una mayor biodisponibilidad para el MPA.4. En la etapa de mantenimiento: la mayoría de pacientes son estables y,en conocimiento de los resultados de los perfiles farmacocinéticos previos, serásuficiente continuar con una monitorización de la concentración predosis (oen un futuro un solo punto de concentración más eficaz que la Cmin) una vez almes.5. En tratamientos superiores a un año podemos plantearnos una determinaciónde la concentración predosis de MPA 1 vez cada 2 meses.Debemos tener en cuenta que la monitorización de las concentraciones del MPA tieneque ser más estrecha en aquellos pacientes que reciben medicación concomitante(en especial en aquellos en los que se ha modificado la dosis de CsA o TRL) que puedemodificar su perfil farmacocinético y favorecer la aparición de efectos adversos o deun fracaso terapéutico.Estabilidad del MPA en las muestras a analizar (plasma)Una vez obtenidas las muestras de sangre total, el plasma debe separarse antes delas dos horas siguientes a la extracción. En el plasma el MPA permanece estable 8h atemperatura ambiente, 96 h a 4ºC y 11 meses a -20ºC.Margen terapéutico para el MPAEl margen terapéutico para la Cmin del MPA se ha establecido entre 1 y 3,5 µg/mL pormétodo analítico, HPLC y el del AUC entre 30 y 60 µgxh/mL. Estos márgenes deberánafinarse en función de tiempo postrasplante y medicación concomitante.Interpretación de los resultadosGeneralidades. Ajuste de la dosisEl ajuste de la dosis debe realizarse con mucha precaución y evaluando en cada pacientelos resultados de concentración obtenidos del MPA en función de:1. Tipo de trasplante.Monitorización del ácido micofenólico 25

Guía práctica2. Etapa post-trasplante.3. Fisiopatología del paciente. Caso clínico 1: ajuste de dosis en insuficiencia renal.4. Interacciones medicamentosas farmacocinéticas. Casos clínicos 2 y 3.5. Interacciones medicamentosas farmacodinámicas.6. Método analítico utilizado: HPLC/UV o enzimoinmunoensayo EMIT (TablaIV). El método EMIT presenta unos valores aproximadamente entre un 20-30%superiores a los obtenidos por HPLC.TABLA IVCOMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS MÉTODOSENZIMOINMUNOENSAYO EMIT Y HPLC/UV PARA LA MONITORIZACIÓNDEL MPA.RESULTADOS EVALUACIÓN MÉTODO EMIT VS HPLCEMITHPLCPrecisión Controles L, M y H Controles L, M y HIntraensayo 5.19 - 8.08 4.70 – 8.80Interensayo CV% 6.36 – 9.64 5.10 – 11.2Sensibilidad µg/mL 0.20 0.10Rango cal µg/mL 0 - 15 0 – 16Tiempo análisis 30 min 2hBrunet M, Oppenheimer F, Martorrell J y col. Transplant Proc. 1998.No modificar dosisAunque en una determinación puntual en predosis se observe una concentración delfármaco que no ha alcanzado el margen terapéutico preliminar (1-3,5 µg/mL por HPLC).Si se trata de un paciente en período post-trasplante inmediato es aconsejable realizarun AUC (30-60 mgxh/mL) y ajustar según el valor obtenido, la medicación concomitantey estado clínico del paciente.Modificación de dosisUna vez verificado que la toma de muestra ha sido correcta (Cmin, previa administraciónde la dosis matinal).26

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantados1) Concentraciones tóxicas superiores a 5 µg/mL, disminuir la dosis 0,5g día.2) En concentraciones inferiores a 2µg/mL, en etapa de inducción sería aconsejablerealizar un AUC, y aumentar la dosis en caso de que ésta fuera inferior a30 µgxh/mL.En el apartado 3 se exponen diversos casos de ajuste dedosis en pacientes con insuficiencia renal (caso clínico 1),en pacientes que reciben terapia con MMF y CsA (casoclínico 2) y en pacientes tratados con MMF y TRL(caso clínico 3).Monitorización del ácido micofenólico 27

GuíaprácticaCasos clínicosF. Oppenheimer

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosCaso clínico 1Ajuste de dosis en paciente con insuficiencia renal.Mujer de 27 años de edad que ingresa para realizar tercertrasplante renal de donante cadáver.- Antecedentes nefrológicos: insuficiencia renal crónica secundaria a hialinosis segmentariay focal. Inicia tratamiento con hemodiálisis a la edad de 7 años. Primer trasplanterenal de donante cadáver a los 11 años de edad. Pérdida del injerto por rechazoagudo en junio de 1986. Segundo trasplante renal de cadáver a los 13 años.Desarrollo de nefropatía crónica del injerto, con evolución a insuficiencia renal y pérdidadel injerto cinco años después.Otros antecedentes: serología positiva para VHB y VHC.- Características del trasplante: paciente considerada de riesgo inmunológico (tercertrasplante con pérdida de injerto previo por rechazo en el primer año). PRA 13%pluriespecíficos. Donante cadáver de 17 años, fallecido por TCE. Donante y receptorcomparten una compatibilidad HLA A, B y DR. Cross-match negativo. Tiempo deisquemia fría 17h20m. Inmunosupresión inicial: basiliximab, tacrolimus, micofenolatomofetil y prednisona.- Evolución: función renal inmediata, con progresiva normalización de los niveles decreatinina sérica. A los 8 días de evolución aparece fiebre, oliguria y deterioro de lafunción renal. Se diagnostica rechazo agudo que se confirma por biopsia renal (Banff1B) y se administra tratamiento con bolos de metil-prednisolona y timoglobulina, retirandotemporalmente el MMF. La función renal no mejora inicialmente, objetivándosea los 10 días del episodio de rechazo agudo la existencia de uretero-hidronefrosisa nivel del injerto, que fue corregida quirúrgicamente, normalizándose la función renalde inmediato.- Comentario: en esta paciente los niveles valle de MPA se elevan por encima delrango de normalidad en dos ocasiones. La primera podría estar en relación con unadosis inadecuadamente alta para las características de la paciente (1.000mg cada12 horas en una paciente con historia de infección por VHB y VHC de larga evolución,a lo que hay que sumar el tratamiento concomitante con tacrolimus).Casos clínicos 31

Guía prácticaCASO CLÍNICO IDía Basiliximab ATG Tacrolimus Prednisona MMF Creatinina Nivel de Nivel depost-Tx (mg/kg/día) (mg/kg/día) (mg/día) (mg) (mg/dl) tacrolimus MPA(ng/mL) (ng/mL)0 20 mg 0,3 500 2000 7,83 0,15 40 1000 - 1000 4,9 12,1 6,14 20 mg 0,12 35 1000 - 1000 35 0,12 30 500 - 500 1,96 0,12 30 500 - 500 2,2 10,6 3,47 0,12 25 500 - 500 2,2 10,58 0,12 25 500 - 500 2 7,29 0,12 250 500 - 500 3,4 8,3 1,910 1,25 0,12 250 500 - 500 4,611 1,25 0,12 250 500 - 500 4,213 1,25 0,12 80 500 - 500 5,7 14,1 5,916 1,25 0,15 50 - 8,5 12,717 1,25 0,15 40 - 5,4 15,120 0,15 35 - 6,9 10,222 0,15 30 - 5,2 8,5 0,7La segunda elevación se relaciona con el ajuste de dosis que en ocasiones es necesario realizar para optimizar los niveles unavez alcanzado el estado de equilibrio estacionario. Como se puede apreciar a simple vista, los niveles de MPA no se correlacionancon la función renal ni con los niveles sanguíneos de tacrolimus.32

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosCaso clínico 2Ajuste de dosis en paciente que recibe terapia tripleciclosporina + MMF + prednisona.Mujer de 64 años de edad que ingresa para realizar primertrasplante renal de donante cadáver.- Antecedentes nefrológicos: insuficiencia renal crónica secundaria a poliquistosishepatorrenal, en programa de hemodiálisis periódicas desde hace 18 meses.- Otros antecedentes: hipertensión arterial tratada con losartan; varios episodios deinsuficiencia cardiaca izquierda.- Características del trasplante: donante de 61 años con antecedentes de HTAque fallece por hemorragia subaracnoidea. Donante y receptor comparten 2 identidadesHLA-DR y 1 identidad HLA-A. Cross-match negativo. Tiempo de isquemia fría14h30m. Inmunosupresión inicial: terapia triple Csa + MMF + prednisona.- Evolución: diuresis inmediata con recuperación progresiva de la función renal, sin precisarhemodiálisis postoperatorias. Alcanza valores de creatinina sérica por debajo de 3mg/dL a los 7 días del postoperatorio. Alta hospitalaria sin complicaciones a los 9 días.Seguimiento semanal en consulta externa durante las primeras semanas. En la visita correspondientea la tercera semana de evolución la paciente refiere aumento de la frecuenciade las deposiciones hasta cuatro veces al día, de predominio matutino, con hecesde consistencia líquida, color normal y sin productos patológicos. La analítica decontrol muestra función renal conservada, con creatinina sérica 1,7 mg/dL, perfil hepáticonormal y niveles valle de ciclosporina en el rango alto de la normalidad. Además deltratamiento inmunosupresor, la paciente recibe cotrimoxazol, amlodipino y ranitidina. Setoma muestra para coprocultivo, que posteriormente se reporta como negativo.Se reduce y espacia la dosis de MMF a 500mg cada 8 horas y se indica dieta moderadamenteastringente. A los siete días los síntomas han mejorado. A las dos semanasla paciente está asintomática. Se ajusta de nuevo la dosis de MMF a 1gr/12horas.- Comentario: con relativa frecuencia aparecen trastornos digestivos asociados alempleo de MMF, particularmente en forma de dolor abdominal y/o diarrea. En generallos síntomas suelen ser banales y se pueden controlar fácilmente distribuyendo ladosis total diaria en tomas más frecuentes a dosis más bajas o bien reduciendo la dosistotal de forma transitoria hasta que el problema remite. Los niveles de MPA sirvende orientación para valorar si existe correlación clínica entre los síntomas y el fármaco,pero no siempre los efectos adversos van ligados a niveles elevados.Casos clínicos 33

Guía prácticaCASO CLÍNICO II(ng/mL)Creatinina (mg/dl) 0 10 500 2000 11,73 10 35 1000 - 1000 6,3 2104 10 35 1000 - 1000 5,35 10 30 1000 - 1000 4,2 270 3,96 10 30 1000 - 1000 3,97 10 30 1000 - 1000 3,2 24014 10 20 1000 - 1000 2,1 232 2,721 10 20 1000 - 1000 1,9 26022 10 20 500 - 50028 10 17,5 500 - 500 1,9 210 1,829 10 17,5 1000 - 100040 10 15 1000 - 1000 1,7 230 2,434

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosCaso clínico 3Ajuste de dosis en paciente que recibe terapia tripletacrolimus + MMF + prednisona.Varón de 44 años que ingresa para realizar primertrasplante renal de cadáver.- Antecedentes nefrológicos: insuficiencia renal crónica secundaria a gloerulonefritismesangial IgA, en progama de hemodiálisis periódicas desde hace 34 meses.- Otros antecedentes: hipertensión arterial tratada con bisoprolol y amlodipino; hipercolesterolemiae hipertrigliceridemia tratadas con atorvastatina.- Características del trasplante: donante de 53 años sin antecedentes de interésque fallece por TCE. Donante y receptor comparten 1 identidad HLA-DR y 1 identidadHLA-B. Cross-match negativo. Tiempo de isquemia fría 16h15m. Inmunosupresióninicial: terapia triple tacrolimus + MMF + prednisona.- Evolución: NTA no oligúrica, sin necesidad de realizar hemodiálisis. Recuperaciónlenta de la función renal. HTA tratada con amlodipino. Niveles de tacrolimus bajos durantelas primeras semanas. Niveles de MPA dentro del rango de normalidad. Reducciónlenta de la prednisona y mantenimiento de la dosis de MMF en 1gr cada 12horas.- Comentario: en este paciente, la presencia de función retardada del injerto, aunquemoderada, aconseja mantener bajos los niveles de anticalcineurínico durante losprimeros días, para facilitar la recuperación de la función renal. La dosis de MMF semantiene y los corticoides se reducen algo más lentamente de lo habitual, para mantenerun grado de inmunosupresión adecuada. Los niveles de MPA se mantienen estables,lo que hace innecesario modificar la dosis.Casos clínicos 35

Guía prácticaCASO CLÍNICO IIIDía Tacrolimus Prednisona MMF Creatinina Nivel de Nivel depost-Tx (mg/kg/día) (mg/día) (mg) (mg/dl) tacrolimus MPA(ng/mL) (ng/mL)0 0,20 500 2000 11,71 0,20 60 1000 - 1000 13,1 11,92 0,15 55 1000 - 1000 12,93 0,10 50 1000 - 1000 11,6 6,8 2,14 0,10 50 1000 - 1000 10,95 0,10 45 1000 - 1000 10,2 5,9 3,47 0,10 40 1000 - 1000 10,69 0,10 35 1000 - 1000 9,1 8,3 2,912 0,10 35 1000 - 1000 7,715 0,10 30 1000 - 1000 4,320 0,15 25 1000 - 1000 3,9 11,1 4,927 0,15 22,5 1000 - 1000 4,1 12,734 0,15 20 1000 - 1000 3,7 15,1 3,341 0,12 17,5 1000 - 1000 2,8 10,248 0,12 15 1000 - 1000 2,2 9,5 1,936

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosCaso clínico 4Introducción de MMF en un paciente con nefropatíacrónica del injerto.Varón de 49 años portador de trasplante renal de donantevivo (madre) desde hace 10 años y que presentóafectación tardía de la función del injerto.- Antecedentes nefrológicos: insuficiencia renal crónica de etiología no filiada, enprograma de hemodiálisis periódicas desde los 36 años de edad. Tres años despuésse realiza trasplante renal de donante vivo (madre HLA-haploidéntica). Inmunosupresióninicial con ciclosporina A y prednisona. Evolución inicial correcta. Función renalalta: creatinina sérica 1,4 mg/dL, ClCr 88 ml/min.- Otros antecedentes: hipertensión arterial tratada con atenolol; hiperuricemia y variascrisis de gota, actualmente en tratamiento con alopurinol.- Situación actual: a partir del quinto año del trasplante aparece de forma insidiosaun lento y progresivo deterioro de la función renal, que se acompaña de proteinuriainferior a 1gr/24hr, sedimento urinario normal, además de HTA ya conocida y tratadapreviamente. Una primera biopsia renal practicada a los 6 años del trasplante muestrafocos de fibrosis intersticial y algún glomerulo esclerosado. Discreta hialinosis arteriolar.Se disminuye la dosis de ciclosporina A buscando alcanzar valores en el límitebajo de la normalidad. Doce meses después presenta un deterioro mayor de la funciónrenal, proteinuria de 1,6gr/24hr y moderada anemización. La HTA está mal controlada,recibiendo atenolol y amlodipino y presenta edemas en extremidades inferiores.Se realiza una segunda biopsia renal a los 7 años de evolución del trasplante, quemuestra marcada fibrosis intersticial, focos de atrofia tubular,15% de glomerulosclerosisy moderada hialinosis arteriolar.- Evolución: se decide introducir MMF 500 mg/8hr y reducir la dosis de ciclosporinaA a niveles subterapéuticos. Se retira amlodipino y se añade losartan 50 mg/día- Comentario: la introducción de MMF asociado a losartan, con disminución del anticalcineurínico,contribuye a frenar la evolución de la nefropatía crónica del trasplante,con escaso riesgo de presentar un rechazo agudo. La anemia que generalmenteacompaña a esta complicación se puede ver potenciada por el uso de losartan y MMF,por lo que se aconseja iniciar el tratamiento con dosis más bajas de las empleadasen inmunosupresión primaria.Casos clínicos 37

Guía prácticaCASO CLÍNICO IVAños Neoral Prednisona MMF Creatinina Proteinuria Nivel depost-Tx (mg/kg/día) (mg/día) (mg/día) (mg/dl) (mg/24hr) ciclosporinavalle(ng/mL)0,5 4,5 12,5 1,4 120 1701 3,5 10 1,7 60 1432 3,5 7,5 1,6 92 1203 3,5 5 1,7 108 1384 3,5 5 1,8 145 1205 3,5 5 1,9 135 1566 3,5 5 2,2 840 1447 2,5 5 2,7 1640 888 1,5 5 500 - 500 2,4 440 479 1,5 5 500 - 500 2,2 320 5210 1,5 5 500 - 500 2,5 360 5038

Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantadosCaso clínico 5Sustitución de azatioprina por MMF en una paciente conhiperuricemia y gota.Varón de 57 años de edad, portador de trasplante renal dedonante vivo (hermana HLA-idéntica) desde hace 20 años,que presenta hiperuricemia y tofos gotosos.- Antecedentes nefrológicos: insuficiencia renal crónica secundaria a glomerulonefritismembranoproliferativa, en programa de hemodiálisis periódicas desde los 34años de edad, que fue sometido a trasplante renal de donante vivo (hermana HLAidéntica)hace 20 años. Inmunosupresión inicial con azatioprina. Episodio de rechazoagudo inicial, que se trató con dosis altas de corticoides. Proteinuria de rango nefróticoque aparece a los cuatro años de evolución del trasplante, que corresponde aGMN membranosa de novo. Recibe tratamiento con captopril y posteroriormente losartanhasta la actualidad, manteniendo función renal estable y proteinuria que ha idooscilando entre 0,5 y 2,7 gr/24hr.- Otros antecedentes: serología positiva para VHB. Hiperuricemia. HTA.- Situación actual: a lo largo de los últimos años aparecen tofos gotosos gigantes,en ambos codos, dedos de las manos y pie derecho, a pesar del tratamiento de suhiperuricemia con dieta y dilafurane.- Evolución: a los diecisiete años de evolución del trasplante se decide suspender laazatioprina y añadir MMF y alopurinol. Presenta excelente control de ácido úrico y reduccióndel tamaño de algunos tofos, aunque los de tamaño gigante son susceptiblesde tratamiento quirúrgico.- Comentario: la interferencia del alopurinol con el metabolismo de la 6-mercaptopurinacontraindica el uso simultáneo de azatioprina y alopurinol, lo que en ocasionessupone una seria dificultad para el correcto tratamiento de la hiperuricemia. La sustituciónde azatioprina por MMF permite la libre utilización de alopurinol. En pacientesque llevan años siendo tratados con azatioprina aparece marcada tendencia a la pancitopeniade origen central, por lo que el tratamiento con MMF debe iniciarse a dosismoderadas y con monitorización frecuente del hemograma.Casos clínicos 39

Guía prácticaCASO CLÍNICO VAños Azatioprina Prednisona MMF Alopurinol Creatinina Acido úricopost-Tx (mg/día) (mg/día) (mg/día) (mg/día) (mg/dl) (mg/dl)10 100 10 - 1,9 11,311 100 10 - 1,8 9,112 100 10 - 1,8 9,713 100 10 - 1,7 10,214 100 10 - 2,1 8,915 100 10 - 1,9 9,616 100 10 - 2,2 8,817 100 10 - 2,1 9,418 - 10 500 - 500 300 1,9 6,619 - 10 500 - 500 300 2,0 5,920 - 10 500 - 500 300 2,0 6,140

GuíaprácticaBibliografía

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