Nº 1 Español - Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral

ONHONCH 3Bazedoxifeno, el SERM de 3 a generaciónpara el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusicaOHISSN 1889-836X

SUMARIO Vol. 4 (Supl 1) Enero 20125Bazedoxifeno y osteoporosis:revisión sistemáticaGómez de Tejada Romero MJ,Corral‐Gudino LDirectorManuel Sosa HenríquezRedactora JefeMª Jesús Gómez de Tejada RomeroSociedad Española de Investigación Óseay del Metabolismo Mineral (SEIOMM)PresidenteJavier del Pino MontesVicepresidenteJosep Blanch RubioSecretariaMª Jesús Moro ÁlvarezTesoreraCarmen Valero Díaz de LamadridAvda. Capitán Haya, 60 (1ª planta)28020 MadridTelf: +34-917499512Fax: +34-915708911e-mail: seiomm@seiomm.orghttp://www.seiomm.org1723Coste de la osteoporosispostmenopáusicaDel Pino Montes JPapel del bazedoxifeno enel tratamiento de la osteoporosispostmenopáusicaSosa Henríquez M, CanceloHidalgo MJEdiciónAvda. Reina Victoria, 47 (6º D)28003 MadridTelf./Fax 915 537 462e-mail: ediciones@ibanezyplaza.comhttp://www.ibanezyplaza.comMaquetaciónConcha García GarcíaTraducción inglésAndrew StephensImpresiónTintas y Papel, S.L.Soporte Válido32/09-R-CMDepósito LegalAS-4777-09ISSN 1889-836X® Copyright SEIOMMReservados todos los derechos. El contenido de la revistano puede ser reproducido ni transmitido por ningún procedimientosin la previa autorización por escrito del titularde los derechos de explotación de la misma.Envío de originales:revistadeosteoporosisymetabolismomineral@ibanezyplaza.comVersión on-line:http://www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

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SUMMARY Vol. 4 (Supl 1) January 20125Bazedoxifen and osteoporosis:systematic reviewGómez de Tejada Romero MJ,Corral‐Gudino LComité de ExpertosPilar Aguado AcínJavier Alegre LópezMaría José Amérigo GarcíaAbdón Arbelo RodríguezMiguel Arias PacienciaEmilia Aznar VillacampaChesús Beltrán AuderaPere Benito RuizSantiago Benito UrbinaMiguel Bernard PinedaPedro Betancor LeónJosep Blanch i RubióJosé Antonio Blázquez CabreraJosé Ramón Caeiro ReyJavier Calvo CataláMª Jesús Cancelo HidalgoJorge Cannata AndíaAntonio Cano SánchezCristina Carbonell AbellaJordi Carbonell AbellóPedro Carpintero BenítezEnrique Casado BurgosSantos Castañeda SanzFidencio Cons MolinaSonia Dapia RobledaManuel Díaz CurielBernardino Díaz LópezAdolfo Díez PérezCasimira Domínguez CabreraAnna Enjuanes GuardiolaPedro Esbrit ArgüellesFernando Escobar JiménezJordi Farrerons MinguellaJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteJuan José García BorrásSergio García PérezJuan Alberto García VadilloEduardo Girona QuesadaCarlos Gómez AlonsoMª Jesús Gómez de Tejada RomeroMilagros González BéjarJesús González MacíasEmilio González ReimersJenaro Graña GilSilvana di GregorioDaniel Grinberg VaismanNuria Guañabens GayRoberto Güerri FernándezFederico Hawkins CarranzaDiego Hernández HernándezJosé Luis Hernández HernándezGabriel Herrero-Beaumont CuencaEsteban Jódar GimenoFernando Lecanda CorderoPau Lluch MezquidaJosé Andrés López-Herce CidCarlos Lozano TonkinMª Luisa Mariñoso BarbaGuillermo Martínez Díaz-GuerraMaría Elena Martínez RodríguezJulio Medina LuezasLeonardo Mellivobsky SaldierManuel Mesa RamosPedro Mezquita RayaAna Monegal BrancosJosefa Montoya GarcíaMaría Jesús Moro ÁlvarezManuel Muñoz TorresLaura Navarro CasadoManuel Naves DíazJosé Luis Neyro BilbaoXavier Nogués i SolánJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezNorberto Ortego CentenoSantiago Palacios Gil-AntuñanoEsteban Pérez AlonsoRamón Pérez CanoJosé Luis Pérez CastrillónLuis Pérez EdoPilar Peris BernalConcepción de la Piedra GordoJavier del Pino MontesJosé Manuel Quesada GómezEnrique Raya ÁlvarezRebeca Reyes GarcíaJosé Antonio Riancho MoralLuis de Rio BarqueroLuis Rodríguez ArboleyaMinerva Rodríguez GarcíaAntonia Rodríguez HernándezManuel Rodríguez PérezMontaña Román GarcíaInmaculada Ros VillamajóRafael Sánchez BorregoArmando Torres RamírezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valdés y LlorcaCarmen Valero Díaz de LamadridAna Weruaga ReyJaime Zubieta TaberneroMETODOLOGÍA Y DISEÑO DE DATOSPedro Saavedra SantanaJosé María Limiñana Cañal1723Cost of postmenopausalosteoporosisDel Pino Montes JRole of bazedoxifen in thetreatment of postmenopausalosteoporosisSosa Henríquez M, CanceloHidalgo MJ

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-165Gómez de Tejada Romero MJ 1 , Corral-Gudino L 21 Departamento de Medicina - Universidad de Sevilla - Sevilla2 Servicio de Medicina Interna - Hospital el Bierzo - Ponferrada - LeónBazedoxifeno y osteoporosis: revisiónsistemáticaCorrespondencia: Luis Corral-Gudino - Medicina Interna - Hospital el Bierzo - c/Médicos sin fronteras, 7 -24411 Fuentesnuevas - Ponferrada (León)Correo electrónico: lcorral@saludcastillayleon.esResumenAntecedentes: La osteoporosis se caracteriza por un deterioro de la microarquitectura ósea que pone alhueso en riesgo de sufrir fracturas. El bazedoxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicosde tercera generación que ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.Objetivos: Evaluar la eficacia del bazedoxifeno en la prevención primaria y secundaria de las fracturasosteoporóticas en las mujeres postmenopáusicas.Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, Cochrane Central, registros de ensayos clínicosy libros de resúmenes para obtener ensayos controlados aleatorios publicados entre 2000 y 2011.Criterios de selección: Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados dirigidos tanto a la prevención primariacomo secundaria de la osteoporosis. Se seleccionaron estudios que comparasen mujeres que recibíanbazedoxifeno frente a otros fármacos para la osteoporosis o placebo.Recopilación y análisis de datos: La selección de estudios y la extracción de los datos fueron realizadospor dos investigadores a la vez. Se realizó un meta-análisis de los resultados de fractura y de los efectossecundarios, estableciéndose el riesgo relativo. La calidad de los estudios se valoró en base a los criteriospropuestos por la colaboración Cochrane.Resultados principales: Se incluyeron cinco ensayos en la revisión (13.543 pacientes): 3 sobre prevenciónprimaria (5.622) y 2 sobre prevención secundaria (7.921). Sólo los estudios sobre prevención secundariavaloraban las fracturas como objetivo principal.Comparado con placebo, bazedoxifeno redujo el número de nuevas fracturas vertebrales detectadas enel seguimiento a tres años en mujeres con osteoporosis: con dosis de 20 mg, el número de pacientesnecesario tratar (NNT) fue 56 (IC 95%, 34-146), y a dosis de 40 mg el NNT fue 63 (IC 95%, 37-231). Enel meta-análisis el riesgo relativo frente a placebo fue de 0,59 (IC 95%, 0,44-0,79). No hubo diferenciasen el número de fracturas vertebrales sintomáticas ni en el número de fracturas no vertebrales en los análisisprevistos al inicio del estudio. No encontramos datos publicados sobre el efecto de bazedoxifeno enel número de fracturas en profilaxis primaria.Para los efectos adversos, el meta-análisis no confirmó el aumento del riesgo de trombosis venosa profundaque mostraba el estudio de referencia (RR: 8,53). Sí hubo un aumento de episodios de rubor (RR:1,88) o calambres musculares (RR: 1,32). No se observó una reducción de la incidencia de cáncer demama o un aumento del cáncer de endometrio o de la hiperplasia endometrial con el tratamiento conbazedoxifeno frente a placebo.Conclusiones de los autores: El bazedoxifeno es un fármaco eficaz en la reducción del riesgo de fracturasvertebrales no sintomáticas en profilaxis secundaria. Además ha demostrado reducir la pérdida dedensidad mineral ósea y frenar el remodelado óseo en la prevención primaria y secundaria de la osteoporosis.Son necesarios nuevos estudios que analicen el riesgo de fracturas no vertebrales y que comparenal fármaco frente a otros preparados de primera línea para el tratamiento de la osteoporosis parapoder conocer la verdadera potencia de su efecto antifracturario.Palabras clave: Bazedoxifeno. Osteoporosis. Fracturas óseas. Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Prevenciónprimaria. Prevención secundaria.

6Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16IntroducciónLa osteoporosis (OP) se caracteriza por un deteriorode la microarquitectura ósea tal que pone alhueso en alto riesgo de sufrir fracturas 1 . A falta deun tratamiento curativo, hasta el momento losesfuerzos terapéuticos van encaminados a disminuirese riesgo de fractura mejorando la calidad yla cantidad de tejido óseo.Diversos fármacos se están empleando condicho propósito. El objetivo es actuar sobre elremodelado óseo, con una acción antirresortiva(tales como los bifosfonatos, calcitonina), osteoformadora(teriparatida y PTH 1-84) o ambas(ranelato de estroncio).Los MSRE (moduladores selectivos de losreceptores estrogénicos) son fármacos que tienenuna acción agonista/antagonista estrogénica segúnel tipo de receptores hormonales presente en cadatejido. Su investigación se inició en la búsquedade una sustancia de acción antiestrogénica para laprevención y el tratamiento del cáncer de mama,tamoxifeno, del cual se demostró que producía unefecto agonista de los estrógenos en tejido óseo;pero, pese a aumentar la densidad mineral ósea(DMO) 2 , no reducía el riesgo de fracturas 3 .Además, su acción estimulante del endometriolimitaba su uso clínico en la OP. Avances adicionalesen la biología molecular y en la farmacologíaidentificaron un nuevo compuesto de estegrupo: raloxifeno, considerado entonces un MSREde segunda generación. Su acción es agonistaestrogénica al actuar sobre los receptores del tejidoóseo, disminuyendo la resorción propiciadapor la falta de dichas hormonas (entran dentro,pues, del grupo de fármacos de acción antirresortiva),habiendo demostrado aumentar la DMO ydisminuir el riesgo de fracturas vertebrales 4 , aunqueno lo hace en las no vertebrales 5 . Esta acciónagonista la ejerce también en el tejido mamario,por lo que se le asocia un descenso significativodel cáncer de mama estrógeno-dependiente 6 .Mejora el perfil lipídico al descender los nivelesséricos del colesterol, siendo otra acción agonista 7 .Como acción antagonista, no produce estimulaciónendometrial 7 ; todo lo cual permite su uso enel tratamiento de la OP postmenopáusica. Sinembargo, presenta efectos adversos que limitan suuso, tales como aumento del riesgo de tromboembolismoy de calambres en piernas 8 . Aunquemejora el perfil lipídico, no ha demostrado reducirel riesgo de eventos cardiovasculares 9 , y estáasociado con un aumento de los síntomas vasomotoresde la menopausia (sofocos, rubor, etc.) 8 .En los últimos años se han investigado nuevoscompuestos dentro del grupo de los MSRE quepudieran mejorar a raloxifeno: son los llamadosMSRE de tercera generación. Dos de ellos, bazedoxifeno10 y lasofoxifeno 11 , han sido aprobadospara el tratamiento de la OP postmenopáusica.En este trabajo hemos realizado una revisiónsistemática centrándonos en los artículos publicadosy realizados con bazedoxifeno (BZD) para eltratamiento de la OP postmenopáusica, así comoen su tolerancia y su seguridad.El objetivo principal fue la evaluación de la eficaciadel BZD para la prevención primaria ysecundaria de las fracturas osteoporóticas enmujeres postmenopáusicas. Como objetivossecundarios se valoraron sus efectos sobre la densidadmineral ósea (DMO), los marcadores deremodelado óseo (MRO) y los datos de toleranciay seguridad del fármaco.Material y métodoEl objetivo de la revisión sistemática fue evaluar laeficacia de BZD en la prevención de nuevas fracturasvertebrales o no vertebrales en mujeres postmenopáusicascon o sin OP.La revisión fue realizada de acuerdo con lasguías para la realización de revisiones sistemáticasy meta-análisis del consenso PRISMA 12 .Criterios de selecciónSe seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados queincluyeran a mujeres postmenopáusicas. Se aceptóla inclusión de ensayos dirigidos tanto a la prevenciónprimaria como a la secundaria. Se valoraba lacomparación de grupos de tratamiento con BZD acualquier dosis frente a otros fármacos para el tratamientode la OP (bifosfonatos, hormona paratiroidea,MSRE o ranelato de estroncio) o placebo. Si seutilizaba calcio o vitamina D debía administrarse atodos los grupos de tratamiento comparados. Comomedida de resultado más adecuada para medir laeficacia del fármaco, se valoró el la incidencia defracturas vertebrales y no vertebrales. Como resultadosadicionales, se valoraron los cambios en lasdeterminaciones de DMO y en los MRO.Fuentes de informaciónLos estudios fueron identificados mediante la búsquedaen la base de datos MEDLINE utilizadoPubMed (enero de 2006 a junio de 2011). No seestablecieron límites de idioma. Se utilizó lasiguiente estrategia de búsqueda: (("osteoporosis,postmenopausal" [MeSH Terms] OR ("osteoporosis"[All Fields] AND "postmenopausal" [All Fields]) OR"postmenopausal osteoporosis" [All Fields] OR"osteoporosis" [All Fields] OR "osteoporosis" [MeSHTerms]) OR ("bone density" [MeSH Terms] OR("bone" [All Fields] AND "density" [All Fields]) OR"bone density" [All Fields])) AND ("bazedoxifeneacetate" [Supplementary Concept] OR "bazedoxifeneacetate" [All Fields] OR "bazedoxifene" [AllFields]). Se incluyeron estudios adicionales mediantela búsqueda en Cochrane Central y en los registrosde ensayos clínicos (http://www.controlledtrials.com/mrct/)con el término “bazedoxifene”.Por último, se amplió la búsqueda a los resúmenespresentados en los congresos de más relevancia enel campo de la osteoporosis: American Society forBone and Mineral Research (ASBMR), EuropeanCongress on Osteoporosis and Osteoarthritis(ECCEO), International Osteoporosis Foundation(IOF) y American College of Rheumatology (ACR).El periodo de publicación se limitó a desde 2006hasta julio de 2011. La última búsqueda en las distintasfuentes se realizó el 21 de junio de 2011.

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-167Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de los artículosBúsqueda bibliográficaBases (Búsqueda electrónica):PubMed:(n=75)Cochrane CENTRAL: (n=21)Metaregistro de ensayoscontrolados:(n=10)Límites: Sin límites(n=106)Búsqueda bibliográficaBúsqueda manual:Búsqueda de Libros de resúmenes: (2006-2010)ACR: (n= 0)ASBMR:(n=14)ECCEO:(n=14)Bibliografía de los artículos a texto completoseleccionados para análisis: (n= 0)(n= 28)Duplicados (n=10)Artículos valorados según su Título y Resumen(n=124)Citaciones excluidas en un primer análisis (n=104)Casos clínicos, cartas al editor o editoriales (n= 3)Revisiones literarias(n=48)Ensayos clínicos no focalizados en el tratamiento de la osteoporosis (n=29)Ensayos clínicos con modelos animales (n= 4)Duplicados(n=20)Artículos valorados a texto completo(n=20)Citaciones excluidas tras el análisis del texto completo (n=15)Resultados de los ensayos clínicos relacionados con la seguridad (n= 3)Artículos que no cumplen los criterios de inclusión (riesgo de sesgos) (n= 2)Análisis post Hoc de ensayos clínicos previos (n= 5)Análisis parciales de los resultados de ensayos clínicos previos (n= 1)Duplicados (n= 4)Artículos incluidos en el resumen cualitativo.Aplicación de los criterios para detección desesgos y aplicabilidad del estudio(n= 5)Prevención primariade la osteoporosis(n= 3)pacientesaleatorizados = 7.921Prevención secundariade la osteoporosis(n= 2)pacientesaleatorizados = 5.622Selección de los estudiosDos revisores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) examinaroncada título y resumen generado en la búsqueda, eidentificaron los artículos potencialmente elegiblesque fueron obtenidos a texto completo.Estrategia para la evaluación de la calidadLa validez metodológica de los artículos finalmenteseleccionados fue valorada de acuerdo al listadode preguntas propuesto en el manual de lacolaboración Cochrane versión 5.1.0 13 . Esta valoraciónconsiste en la detección de seis sesgos: selección(sesgo por defectos en la generación de lasecuencia de aleatorización y ocultamiento de lalista de asignación), realización (sesgo por defectosen el cegamiento de los participantes en elestudio y del personal sanitario que los atiende),detección (sesgo por defectos en el cegamiento de

8Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16Figura 2. Valoración del riesgo de sesgos de los artículos seleccionadosGeneración de la secuencia de aleatorizaciónOcultamiento de la lista de asignaciónCegamiento de participantes y personalCegamiento de la interpretación de los resultadosAbandono del seguimiento (pérdidas)Publicación selectiva0% 20% 40% 60% 80% 100%Bajo Alto No valorablela valoración de los resultados), abandono o desgaste(sesgo por presentación de resultadosincompletos) e información (sesgo por publicaciónde resultados de forma selectiva). Dos revisores(MJ.G.T.R. y L.C.G.) evaluaron la calidad decada ensayo clínico elegible debiendo indicar siel riesgo de sesgo era alto, bajo o no valorable,de acuerdo con los criterios metodológicos propuestos.Recogida y análisis de los datosDos revisores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) tabularon lainformación y los datos. Se generó un resumenque incluía información sobre los aspectos metodológicosdel diseño de los estudios, las característicasde los participantes y los resultados evaluados(fracturas, DMO, MRO, efectos adversos osecundarios). Para los datos de fracturas, se considerarontodas las fracturas informadas (ya fueransintomáticas o detectadas en la radiología).Para los resultados referidos a la variación enla incidencia de nuevas fracturas se calculó elnúmero necesario de pacientes a tratar y su intervalode confianza al 95%. En el caso de que al calcularel intervalo de confianza uno de los extremostuviera un valor negativo, se estableció sóloel límite inferior del intervalo de confianza con elvalor positivo calculado 14 .Se realizó un meta-análisis de los resultados másimportantes utilizando el programa informáticoReview Manager (RevMan) Versión 5.1., desarrolladopor el centro nórdico Cochrane (Copenhague),de la colaboración Cochrane, 2011. Para los resultadosde fracturas o los cambios en la DMO o enlos MRO no se permitió la agrupación de los datosde las pacientes postmenopáusicas con OP (prevenciónsecundaria) con las de las pacientes sin OP(prevención primaria) en el meta-análisis. Esto eradebido a que se presuponía que los porcentajes defracturas o los valores de los marcadores óseos o ladensidad mineral previos a la inclusión en el estudiodiferirían entre ambos grupos de mujeres. Sí sepermitió el meta-análisis conjunto de mujeres con osin menopausia para los efectos secundarios relacionadoscon el fármaco. Se presupuso que la presenciao no de OP no influiría en los efectos secundariosderivados del bloqueo selectivo de losreceptores estrogénicos.ResultadosSe encontraron 134 artículos en la búsqueda sistemáticade la literatura. Su proceso de análisis yselección se describen en la figura 1. Se seleccionaron5 artículos: un ensayo clínico en fase 2 15 ycuatro en fase 3 10,16-18 patrocinados por Wyeth(Pfizer). Cuatro de los artículos comparabanBZD 10,15-17 , y otro la combinación de BZD y estrógenosconjugados (EC) 18 . Tres de los artículosvaloraban a mujeres postmenopáusicas sin OPpero con factores de riesgo para desarrollarla (prevenciónprimaria) 16-18 . En los tres estudios el resultadoprincipal estudiado eran los cambios en laDMO en la columna lumbar. Los otros dos artículos10,15 incluían mujeres con OP (prevención secundaria)y en ambos se valoraba el número de nuevasfracturas vertebrales, en el segundo comoresultado principal y en el primero como secundario.El número de fracturas vertebrales sintomáticasy el de fracturas no vertebrales eran valoradosen ambos como resultados secundarios. Un análisismás detallado de otras características del diseñode los artículos y de los participantes en losensayos clínicos figura en las tablas 1 y 2. Apartede los artículos originales en los que se detallanlos resultados en relación con la OP, tres de losensayos clínicos tenían publicados artículos adicionalescon los resultados sobre seguridad 19-23 . Endos de los ensayos clínicos se realizaron subanálisisde los resultados del estudio según la gravedad24,25 o las características de los pacientes 26 (tabla1). El estudio de referencia sobre fracturas en prevenciónsecundaria se amplió 2 años 27,28 . En dichaprolongación se suspendió un brazo completo(raloxifeno) del estudio original.

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-169Tabla 1. Características de los estudios incluidos en la revisión sistemáticaNº registro(Denominación)NCT00205777 NCT00481169 NCT00238745 NCT00384072NCT00675688(SMART 1)Diseño del estudio Prevención secundaria osteoporosisPrevención primariaosteoporosisPrevención secundaria osteoporosisPrevención primariaosteoporosisPrevención primariaosteoporosisTipo de estudio Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizadoCegamiento Doble ciego Doble ciego Doble ciego Doble ciego Doble ciegoFase de estudio Fase 3 Fase 3 Fase 2 Fase 3 Fase 3Centros participantes206 centros en países del áreaAsia-Pacífico, Canadá, Europa,America Latina, Sudáfrica y EstadosUnidos101 centros en Canadá, Europa yEstados Unidos17 centros en JapónMulticéntrico: China, Corea delSur y Taiwan94 centros en Estados Unidos,Europa y BrasilDuración del estudio 3 años 2 años 2 años 6 meses 2 añosGrupos de tratamiento1. BZD 20 mg2. BZD 40 mg3. Raloxifeno 60 mg4. Placebo1. BZD 10 mg2. BZD 20 mg3. BZD 40 mg4. Raloxifeno 60 mg5. Placebo1. BZD 20 mg2. BZD 40 mg3. Placebo1. BZD 20 mg2. Placebo1. BZD 10 mg/EC 0,625 mg2. BZD 10 mg/EC 0,45 mg3. BZD 20 mg/EC 0,625 mg4. BZD 20 mg/EC 0,45 mg5. BZD 40 mg/EC 0,625 mg6. BZD 40 mg/EC 0,45 mg7. Raloxifeno 60 mg8. PlaceboObjetivo principalNuevas fracturas vertebralesradiológicas (D4 a L4)Cambios en DMO en columnalumbarCambios en DMO en columnalumbar (L1-L4)Cambios en DMO en columnalumbarCambios en DMO en columna lumbarObjetivos secundariosFracturas vertebrales sintomáticas.Fracturas no vertebrales.Cambios en DMO encolumnalumbar, cuello femoral y cadera.Cambios en MRO.Cambios en DMO en cuellofemoral, trocánter y cadera.Cambios en MRO.Variaciones en lípidos.Cambios en DMO en cuellofemoral, trocánter y cadera.Cambios en MRO.Variaciones en lípidos.Fracturas vertebrales o no.Cambios en DMO en cuellofemoral, trocánter y cadera.Cambios en MRO.Variaciones en lípidos.Cambios en DMO en cadera.Cambios en MRO.[Referencia]publicación[Referencia]Estudios adicionales10Resultados fracturas.19Datos seguridad.27Prolongación a 5 años, datos seguridad.28Prolongación a 5 años, resultadosfracturas.24Análisis post hoc subgrupo de altoriesgo.25Análisis post hoc datos DMO yriesgo de fractura.21Subestudio seguridad tracto reproductivo.16Resultados DMO.20 Datos tracto reproductivo. 15Resultados DMO 17Resultados DMO26Subanálisis mujeresafroamericanas18Resultados DMO.22Datos tracto reproductivo.23Síntomas menopausia.No publicados No publicados No publicadosBZD: Bazedoxifeno; DMO: Densidad Mineral Ósea; EC: Estrógenos Conjugados; MRO: Marcadores de Recambio Óseo; SMART: Selective estrogen Menopause And Response to Therapy.

10Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16En la figura 2 se muestra la valoración crítica delos ensayos clínicos según la metodología propuestaen el manual de la colaboración Cochrane. Elítem más penalizado fue el correspondiente al riesgode sesgo de desgaste o pérdida. Esto se debe aque la tasa de abandono era muy elevada (en tornoal 30% en los estudios a 2 y 3 años), con diferenciassignificativas en los motivos del abandono entre losdistintos grupos en alguno de los estudios 10,15 .FracturasDos estudios analizaron el número de nuevas fracturasen pacientes con OP 10,15 . En el estudio dereferencia a tres años 10 , el número de nuevas fracturasvertebrales detectadas en el seguimientoradiológico a los 3 años fue inferior en los pacientesque recibieron BZD 20 mg (NNT, 56; IC 95%,34-146 pacientes) o BZD 40 mg (NNT, 63; IC 95%,37-231 pacientes) que en los pacientes que recibieronplacebo. No hubo diferencias con el grupoque recibió raloxifeno 60 mg (NNT, 56 pacientescon relación a placebo; IC 95%, 35-158 pacientes).No hubo diferencias entre los cuatro grupos en elnúmero de fracturas vertebrales sintomáticas. Losresultados fueron similares en la prolongación a 5años del estudio original 28 . En el estudio desarrolladoen Japón 15 las diferencias entre la tasa denuevas fracturas vertebrales detectadas en elseguimiento radiológico a 2 años no alcanzó significaciónestadística. El meta-análisis de ambosestudios muestra una reducción del riesgo de fracturasvertebrales radiológicas para los grupos detratamiento con BZD (figura 3).No hubo diferencias estadísticamente significativasen ninguno de los dos estudios cuando secomparó el número de fracturas no vertebrales(figura 4).Se realizaron estudios post hoc del estudio dereferencia a tres años 10 para tratar de definir subgruposen los que el tratamiento con BZD fuera máseficiente para la prevención de nuevas fracturas. Enel propio artículo original 10 se realiza un subestudio(24% de las pacientes aleatorizadas inicialmente)seleccionando de forma no aleatorizada a laspacientes definidas como de alto riesgo (T-scorefemoral ≤ -3 o la presencia de al menos una fracturavertebral moderada o grave o múltiples demenor gravedad al inicio del estudio). En este subgrupose mostraba una reducción de las fracturasno vertebrales en el grupo de BZD frente a raloxifeno(NNT, 37; IC 95%, >16 pacientes) o placebo(NNT, 29; IC 95%, >15 pacientes). Los mismos autores,en la prolongación a 5 años del estudio original28 realizada en un subgrupo de 4.216 pacientes yeliminando la rama tratada con raloxifeno, no obtuvieronreducción significativa en la aparición denuevas fracturas no vertebrales en las pacientes dealto riesgo tratadas con BDZ 20 mg (37%; p=0,06).Al combinar los datos de ambas dosis, 20 y 40 mg,observaron una reducción del 34% (p

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-1611Tabla 2. Características de los pacientes incluidos en los estudiosNº registro (Denominación) NCT00205777 NCT00481169 NCT00238745 NCT00384072 NCT00675688 (SMART 1)Criterios de inclusiónMujeres postmenopáusicas de55 a 85 años.T-score DMO de -2,5 a -4 opacientes con fracturas yT-score 45 años postmenopáusicas(>1 año).T-score DMO de -1 a -2,5 y ≥1factor de riesgo para osteoporosis.Mujeres postmenopáusicas 5 años men.Subestudio 2; 1-5 años men.Criterios de exclusiónEnfermedades óseas que alterenel metabolismo óseo.Alteraciones que afecten con lamedición de la DMO, fracturasvertebrales patológicas o enfermedadesgraves. Mujeres conenfermedad tromboembólica.Haber recibido tratamiento enlos 6 meses previos con andrógenos,estrógenos, progesterona,bifosfonatos, PTH, MSRE, calcitoninao colecalciferol.Enfermedades óseas que alterenel metabolismo del calcio.Alteraciones que afecten con lamedición de la DMO, al menosuna fractura osteoporótica, cáncerde mama, enfermedad tromboembólica,IMC >32 kg/m 2 ,hiperplasia endometrial.Haber recibido tratamiento enentre 6 meses y 2 años previoscon bifosfonatos, PTH, MSRE,calcitonina o corticoides.Enfermedades que puedancausar osteoporosis secundaria,enfermedades óseas.Alteraciones que afecten con lamedición de la DMO. ≥6 fracturasvertebrales o ≥2 fracturaslumbares. Hiperplasia endometrial.Enfermedades encdocrina,tromboembólica, alteraciones delaboratorio. Haber recibido tratamientoprevio con vitamina D,vitamina K, bifosfonatos, PTH,MSRE, calcitonina o corticoides.Enfermedades óseas que alterenel metabolismo del calcio.Alteraciones que afecten con lamedición de la DMO, al menosuna fractura osteoporótica, cáncerde mama, enfermedad tromboembólica,IMC >32kg/m 2 ,hiperplasia endometrial.Historia o presencia de neoplasiaestrógeno dependiente,enfermedad tromboembólica,EVC, CIsq, algunos tipos deneoplasiasNúmero de participantesExaminados: 26.749Aleatorizados: 7.492Examinados: No figuraAleatorizados: 1.583Examinados: 808Aleatorizados: 429Examinados: 950Aleatorizados: 495Examinados: 10.511Aleatorizados: 3.544Subestudio 1: 1.454Subestudio 2: 861AbandonosBZD 20 mg: 34%BZD 40 mg: 34%Raloxifeno 60 mg: 32%Placebo: 33%BZD 10 mg: 32%BZD 20 mg: 30%BZD 40 mg: 30%Raloxifeno 60 mg: 28%Placebo: 27%BZD 20 mg: 27%BZD 40 mg: 23%Placebo: 31%BZD 20 mg: 7,7%Placebo: 7,5%No figuran en el artículoBZD: Bazedoxifeno; CIsq: Cardiopatía Isquémica; DMO: Densidad Mineral Ósea; EVC: Enfermedad Vascular Cerebral; IMC: Índice de Masa Corporal; men: menopausia; MSRE: Modulador Selectivo de los Receptoresestrogénicos; PTH: Paratohormona; SMART: Selective estrogen Menopause And Response to Therapy.

12Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16Tabla 3. Cambios en la densidad mineral ósea. Ensayos que utilizan bazedoxifeno (BZD)Referencia [10] ¡ [16] ¡¡ [15] ¡ [17] ¡Años deseguimiento3 años 2 años 2 años 6 mesesGrupos detratamientoBZD20 mgBZD40 mgRalox60 mg Placebo BZD10 mgBZD20 mgBZD40 mgRalox60 mg Placebo BZD20 mgBZD40 mg Placebo BZD20 mg PlaceboL1-L4 (%) 2,21 ‡ 2,38 ‡ 2,96 ‡ 0,88 1,08 ‡ 1,41 ‡ 1,49 ‡ 1,49 ‡ 0 2,43 ‡ 2,74 ‡ -0,65 0,41 ‡ -0,32Cadera total (%) 0,27 ‡ 0,50 ‡ 0,90 ‡† -0,83 1,29 ‡ 1,75 ‡ 1,60 ‡ nd 0 1,10 ‡ 0,93 ‡ -0,97 -0,03 ‡ -0,77Cuello femoral (%) - - - - nd nd nd nd nd 1,73 ‡ 1,16 ‡ -1,14 -0,08 ‡ -0,69Trocánter (%) - - - - nd nd nd nd nd 1,73 ‡ 1,58 ‡ -1,14 0,50 ‡ -0,23nd: No disponible en el texto del artículo original; Ralox: Raloxifeno; ¡: Se muestran los cambios con respecto a los valores al comienzo delestudio; ¡¡: Se muestran los cambios con respecto a los valores del grupo placebo; ‡: Diferencias estadísticamente significativas en la comparacióncon placebo; †: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación entre BZD y raloxifeno.Tabla 4. Cambios en la densidad mineral ósea en región lumbar L1-L4 (%). Ensayos que utilizan BZD/ECReferenciaAños de seguimiento2 añosGrupos de tratamiento EC 0,625 mg EC 0,625 mg EC 0,625 mg EC 0,45 mg EC 0,625 mg EC 0,625 mgGrupos de tratamiento BZD 10 mg BZD 20 mg BZD 40 mg BZD 10 mg BZD 20 mg BZD 40 mg Ralox 60 mg Placebo>5 años de menopausia 1,49 ‡† 1,04 ‡ 0,57 ‡ 1,59 ‡† 0,94 ‡ 0,51 ‡ 0,79 -1,081-5 años menopausia 1,60 ‡† 0,55 ‡ 0,77 ‡† 1,13 ‡† 1,01 ‡† 0,62 ‡ -0,07 -1,41‡: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación con placebo; †: Diferencias estadísticamente significativas en la comparaciónentre BZD/EC y raloxifeno; BZD: Bazedoxifeno; EC: Estrógenos conjugados.con el uso de BZD en el estudio con mayor númerode pacientes incluidos y mayor periodo deseguimiento 10 , pero que no se confirmó en el restode estudios ni en el meta-análisis (figura 5). Lacombinación BZD/EC no tuvo una mayor frecuenciade episodios de TVP 23 ; b) La presencia de vasodilatación/rubor(figura 6); y c) los calambres enpiernas (figura 7). Los dos últimos presentaban unriesgo de aparición superior en el grupo de tratamientocon BZD frente a placebo en el meta-análisis.La comparación de los tres efectos adversoscon el grupo de raloxifeno no tuvo diferencias significativas10 . En el caso de la vasodilatación/ruborla combinación de BZD y EC reducía el número deepisodios comparado con placebo 23 .Se monitorizaron otros efectos secundarios enel área cardiovascular (infarto de miocardio, trombosisvenosa retiniana o enfermedad vascularcerebral), que no mostraron diferencias entre BZDy placebo.En cuanto a los datos de seguridad sobre el sistemareproductivo femenino, no se observó unareducción de la incidencia de cáncer de mama, oun aumento del cáncer de endometrio o de lahiperplasia endometrial con el tratamiento conBZD frente a placebo 15,17,19,20 . La incidencia del diagnósticode mama fibroquística fue significativamentemayor en el grupo de raloxifeno que en elde BZD en el estudio de Christiansen et al. 10,19 . Lacombinación de BZD y EC no desarrolló hiperplasiaendometrial. Sobre el estudio de referencia a 3años de prevención secundaria de OP, se registróun segundo ensayo clínico con una muestra de laspacientes a las que se realizó ecografía transvaginal.En dicho trabajó se demostró que el tratamientocon BZD no afectaba a los cambios en elgrosor del endometrio, a la incidencia de hiperplasiao carcinoma endometrial, a la presencia dequistes o carcinoma ovárico ni al número de episodiosde hemorragia uterina o vaginal.

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-1613Figura 3. Meta-análisis sobre fracturas vertebrales radiológicasBZD 20/40 mg Placebo Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CIItabashi 2011 8 283 6 142 7.7% 0.67 (0.24, 1.89)Silverman 2008 90 3758 77 1885 92.3% 0.59 (0.43, 0.79)Total (95% CI) 4041 2027 100.0% 0.59 (0.44, 0.79)Total events 98 83Heterogeneity: Tau 2 =0.00; Chi 2 =0.06, df=1 (P=0.81); I 2 =0%Test for overall effect: Z=3.57 (P=0.0004)Risk RatioM-H, Random, 95% CIn♦0.01 0.1 1 10 100Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZDFigura 4. Meta-análisis sobre fracturas no vertebralesBZD 20/40 mg Placebo Odds RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CIItabashi 2011 8 283 4 142 4.0% 1.00 (0.31, 3.28)Silverman 2008 174 3758 99 1885 96.0% 0.88 (0.69, 1.12)Total (95% CI) 4041 2027 100.0% 0.89 (0.70, 1.12)Total events 182 103Heterogeneity: Tau 2 =0.00; Chi 2 =0.04, df=1 (P=0.83); I 2 =0%Test for overall effect: Z=1.01 (P=0.31)Odds RatioM-H, Random, 95% CI0.01 0.1 1 10 100Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZDn♦Figura 5. Meta-análisis sobre trombosis venosa profundaBZD 20/40 mg Placebo Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CIItabashi 2011 0 283 0 142 Not estimableMiller 2008 2 633 1 310 45.7% 0.98 (0.09, 10.76)Silverman 2008 17 3758 1 1885 54.3% 8.53 (1.14, 64.03)Xu 2011 0 248 0 239 Not estimableTotal (95% CI) 4922 2576 100.0% 3.17 (0.35, 28.63)Total events 19 2Heterogeneity: Tau 2 =1.26; Chi 2 =1.99, df=1 (P=0.16); I 2 =50%Test for overall effect: Z=1.03 (P=0.30)Risk RatioM-H, Random, 95% CI0.01 0.1 1 10 100Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZDFigura 6. Meta-análisis sobre vasodilatación/ruborBZD 20/40 mg Placebo Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CIItabashi 2011 6 283 2 142 1.0% 1.51 (0.31, 7.36)Miller 2008 144 633 44 310 26.9% 1.60 (1.18, 2.18)Silverman 2008 482 3758 119 1885 69.1% 2.03 (1.68, 2,46)Xu 2011 11 248 7 239 3.0% 1.51 (0.60 3.84)Total (95% CI) 4922 2576 100.0% 1.88 (1.60, 2.21)Total events 643 172Heterogeneity: Tau 2 =0.00; Chi 2 =1.94, df=3 (P=0.59); I 2 =0%Test for overall effect: Z=7.74 (P=0.00001)Risk RatioM-H, Random, 95% CI0.01 0.1 1 10 100Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZDnn♦Figura 7. Meta-análisis sobre calambres muscularesBZD 20/40 mg Placebo Odds RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CIItabashi 2011 13 283 2 142 1.8% 3.26 (0.75, 14.26)Miller 2008 77 633 36 310 24.7% 1.05 (0.72, 1.52)Silverman 2008 412 3758 156 1885 72.7% 1.32 (1.11, 1.58)Xu 2011 3 248 1 239 0.8% 2.89 (0.30, 27.60)Total (95% CI) 4922 2576 100.0% 1.28 (1.05, 1.56)Total events 505 195Heterogeneity: Tau 2 =0.01; Chi 2 =3.32, df=3 (P=0.35); I 2 =10%Test for overall effect: Z=2.40 (P=0.002)Odds RatioM-H, Random, 95% CI0.01 0.1 1 10 100Menor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD♦nn

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-1615de fractura de cadera (OP sólo en columna sinfracturas previas) 44 , se debe considerar a bazedoxifenoen la misma posición en el algoritmo terapéutico.El posible aumento en la incidencia de trombosisvenosa profunda no está bien establecido.Implicaciones para la investigaciónRespecto a la reducción de la incidencia de fracturasno vertebrales, es necesaria la realización denuevos ensayos clínicos cuyo objetivo principalsea las fracturas no vertebrales para tener resultadosmás concluyentes. Además, sería convenientela realización de nuevos estudios que comparen eluso de BZD frente a la combinación de BZD conEC para conocer cual de las dos presentacionespodría ser más útil en el tratamiento de la OP ycual tiene un mejor perfil de seguridad.Bibliografía1. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy.JAMA 2001;285:785-95.2. Love RR, Mazess RB, Barden HS, Epstein S, NewcombPA, Jordan VC, et al. 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Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): 17-2117Del Pino Montes JServicio de Reumatología - Hospital Universitario de Salamanca - Universidad de Salamanca - RETICEFCoste de la osteoporosis postmenopáusicaCorrespondencia: Javier del Pino Montes - Servicio de Reumatología - Hospital Universitario de Salamanca -Pº San Vicente, 48-183 - 37007 SalamancaCorreo electrónico: jpino@usal.esIntroducciónLa osteoporosis (OP) es una enfermedad frecuente,responsable de la gran parte de las fracturasque se producen en personas mayores de 50 años.Por diversos mecanismos patogénicos se produceuna disminución de la masa ósea, lo que se acompañade un aumento de la fragilidad ósea. Lasfracturas osteoporóticas vertebrales, de cadera, deantebrazo y de húmero, son las más frecuentes.Suponen un problema sanitario de gran magnitudpor la repercusión, no sólo en la salud y calidadde vida de los pacientes, sino por el coste económicoy social que supone su tratamiento y sussecuelas.Desde un punto de vista conceptual, hay quedistinguir la OP como entidad clínica y la OP densitométrica.Respecto a la primera, se trata de untrastorno sistémico óseo caracterizado por unaresistencia ósea deteriorada que predispone a lafractura, teniendo en cuenta que la resistencia óseaes el resultado de la integración de la densidad yla calidad óseas 1 . La causa puede influir sobre lapérdida de la masa ósea o sobre otros elementos,como la microarquitectura, de los que depende lacalidad del tejido. Por otro lado, existe una definiciónoperativa propuesta por el grupo de trabajode la Organización Mundial de la Salud (OMS) reunidoen 1992 2 . Se tuvieron en cuenta unos niveleso puntos de corte de la densidad mineral ósea(DMO) para mujeres postmenopáusicas de razablanca. Así, se consideran normales valores deDMO superiores a -1 desviación estándar (DE) enrelación a la media de adultos jóvenes (T-score >de -1); osteopenia valores de DMO entre -1 y -2,5DE (T-score entre -1 y -2,5); OP valores de DMOinferiores a -2,5 DE (T-score inferior a -2,5); y OPestablecida cuando junto a las condiciones previasse asocia una o más fracturas osteoporóticas 2 . Estadefinición tiene utilidad principalmente como criteriode clasificación epidemiológica y diagnóstica,pero no debe ser considerada de modo aislado,sino teniendo en cuenta otras circunstancias talescomo la edad, la rapidez de la pérdida ósea o lafrecuencia de caídas 2 , ya que la DMO sólo explicaun 70% de la fragilidad ósea 3 .El impacto de la OP depende de su complicaciónmás importante, las fracturas. Por ello, convieneconsiderar no sólo el diagnóstico de la existenciade una DMO disminuida, sino también evaluarel riesgo de fractura. Se han desarrollado unaserie de índices con este objetivo, de entre los quedestaca por su popularidad el propuesto por elgrupo de estudio de la OMS, denominado FRAX,que incluye una serie de parámetros clínicos ademásde la DMO para la evaluación del riesgo defractura 4 . Estos parámetros son independientes dela DMO, entre los que se incluyen la historia previade fracturas por fragilidad, la historia familiarde fracturas osteoporóticas, la delgadez y el hábitotabáquico activo, el consumo de alcohol y elaumento del recambio óseo 5 . No es sorprendenteque la frecuencia de caídas se asocie también a unmayor riesgo de fractura 6 .Importancia e impacto de la OPLa OP tiene un gran impacto en la salud y la economíade los países desarrollados. Las fracturasosteoporóticas suponen una carga de notablemagnitud desde el punto de vista socioeconómico.Aunque se han propuesto medidas para reducirel problema, la OP sigue estando infradiagnosticada,y muchos pacientes, incluso con fracturasreconocibles como osteoporóticas, permanecensin tratamiento. Las medidas sociales y políticasson aún insuficientes para abordar la prevenciónde este grave problema socio-sanitario.

18Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): 17-21Es una enfermedad muy frecuente que afecta a150-200 millones de personas en el mundo.Aproximadamente la mitad de estos pacientes pertenecena países desarrollados de América delNorte, Europa y Japón. En líneas generales, seestima que en torno al 33% de las mujeres mayoresde 50 años tienen OP. La prevalencia en lamujer aumenta con la edad desde el 15% para elintervalo entre 50 y 59 años, hasta más del 80% enedades superiores a 80 años 7 . En los varones laprevalencia de la OP es menor, 8% según datosdel estudio NHANES 8 .En España, cerca de de 2 millones de mujeresy 800.000 varones tienen OP. La prevalencia deOP densitométrica es del 26,07% (IC95%, 22,57-29,57%) en mujeres mayores de 50 años 9 , muchomayor que la observada en los varones, 8,1% enmayores de 50 años 10 y 11,3% en mayores de 70años 11 . Las fracturas osteoporóticas son responsablesde las graves consecuencias clínicas y socioeconómicasde la OP. La discapacidad producidapor la OP en Europa supera al impacto de muchoscánceres y otras enfermedades crónicas como laartritis reumatoide, el asma o la repercusión cardiacade la hipertensión 12 .La fractura osteoporótica, calculada en datosrelativos al año 2000 en todo el mundo, alcanzó lacifra de 9 millones de fracturas, de las que más dela mitad correspondieron a Europa y EstadosUnidos (EEUU), con la siguiente distribución: encadera, 1,6 millones; en antebrazo 1,7 millones; yvertebrales clínicas (sintomáticas) 1,4 millones 12 .Se han proyectado hacia el futuro los datos actuales,y se estima que las fracturas irán en aumentoen las próximas décadas 13 . No hay datos globalesdirectos sobre el número de fracturas en España,pero se supone que pueden llegar a 100.000 fracturaspor año, con unos costes directos superioresa 126 millones de euros, e indirectos de más de420 millones de euros.La prevalencia de fractura vertebral es difícil decuantificar. Más de dos tercios son asintomáticas ysólo pueden ser diagnosticadas por métodos deimagen, generalmente radiografía lateral decolumna lumbar y dorsal 14,15 . La presencia de fracturaprevalente en una mujer por encima de los 65años multiplica por 7-10 veces el riesgo de sufrirotra nueva fractura en los próximos 5 años 16 .También aumenta la probabilidad de sufrir fracturasno vertebrales, que se estima en un cocientede riesgo de 2,8-4,5, y éste aumenta con el númerode deformidades vertebrales.Las fracturas vertebrales son infrecuentes antesde los 50 años y, como el resto de las fracturas,aumenta con la edad. Diversos estudios señalanque su prevalencia en mujeres mayores de 50años está entre un 18 y 28% 17 . En Europa los datosde prevalencia proceden principalmente del“European Vertebral Osteoporosis Study” (EVOS),donde se ha observado una prevalencia del 12,2%para los varones y del 12% para entre los 50 y 79años de edad 18 . Los individuos de este estudio seincluyeron posteriormente en un estudio prospectivo“European Prospective Osteoporosis Study”(EPOS) 19 . La incidencia anual se considera del 1%en mujeres de 65 años, el 2% en las de 75 años yel 3% en las mayores de 85 años. En varonesmayores de 50 años es de 5,7 a 6,8/1.000 personas/año,lo que equivale aproximadamente a lamitad del observado para mujeres 20 . Datos másrecientes españoles procedentes del estudio“Fractura vertebral osteoporótica y factores deriesgo asociados” (FRAVOS) en una población deValencia, señalan que la prevalencia de la fracturavertebral en la mujer por encima de los 50 años esde 21,4%, que se incrementa hasta el 46,3% en lasmayores de 75 años 21 .Las fracturas no-vertebrales, excluyendo lasfracturas craneales y cervicales, son más numerosasque las vertebrales en la población con OPpostmenopáusica, y superan con mucho la sumade las de cadera y muñeca 22 . Su localización esmuy diversa y la frecuencia de cada localizaciónes muy pequeña, con excepción de las de caderay muñeca. Como hemos señalado, destacan lasfracturas de cadera por su alta morbi-mortalidad.Son fracturas frecuentes, afectan al 1% de lapoblación. Las fracturas de cadera suponen el 10%de todas las fracturas no-vertebrales, pero su porcentajeaumenta con la edad, llegando al 40% despuésde los 80 años.Las fracturas de cadera se consideran, desde elpunto de vista del pronóstico, la más grave por sualta morbi-mortalidad. Menos de la mitad de lospacientes recuperarán su situación anterior, yaque el 25% necesitará cuidados en su domicilio yun 20% permanecerá en situación de dependenciacontinúa. La incidencia aumenta exponencialmentecon la edad, y es el doble en la mujer que enel varón 23 . La mayoría ocurre tras una caída desdeuna altura igual o inferior a la propia talla. El riesgoglobal de fractura de cadera a partir de los 50años en el Reino Unido es del 11,4% y 3,1% paramujeres y varones, respectivamente. La incidenciavaría sustancialmente de una población a otra, ysuele ser más alta en individuos caucásicos blancos.En Europa, la proporción de fracturas decadera varía hasta en 7 veces entre diferentes países.España es considerada zona de moderadaincidencia 24 , mientras que en Noruega, Suecia,Islandia, Dinamarca y EE.UU. la incidencia es elevada25 . En nuestro país la incidencia anual es muyvariable, y oscila entre 301/100.000 y 897/100.000pacientes mayores 65 años 26 .La fractura distal de cúbito y radio, o de Colles,tienen un perfil de presentación diferente a lasanteriores. Los datos son más escasos que para lasfracturas vertebrales o de cadera. La mayor partede los datos de incidencia proceden del hemisferionorte, principalmente de los países escandinavos,Reino Unido y EE.UU. Hay un aumento de la incidenciaen las mujeres caucásicas entre los 40 y 65años, seguido de una meseta que se mantiene enaños posteriores 17 , lo que se ha relacionado conuna alteración de los reflejos neuromusculares causadospor el envejecimiento, y por una tendenciaa sufrir caídas cuyo impacto se pretende amortiguarde un modo automático con los brazos exten-

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): 17-2119didos. Este tipo de fractura aparece principalmenteen mujeres y, la mayor parte, después de los 65años de edad. En el Reino Unido el riesgo de fracturaa lo largo de la vida en mujeres de 50 años esdel 16,6%, mientras que a los 70 años ese riesgocae al 10,4%. La incidencia en varones es significativamentemás baja y no se altera excesivamentecon la edad (riesgo durante el resto de la vida del2,9% a los 50 años y del 1,4% a los 70) 27 .Costes de la OP y las fracturas osteoporóticasAdemás de las repercusiones personales por sualta morbi-mortalidad, la OP genera costes socioeconómicosmuy notables y el análisis de estos costesconlleva una gran incertidumbre, puesto que elcálculo es difícil y sesgado. La información disponiblees incompleta 28 , tanto en relación con la prevalenciade las fracturas como con los datos de loscostes relacionados. Los datos más ajustados procedendel análisis de las fracturas de cadera, de lasque es fácil conocer la incidencia y los costesdirectos hospitalarios. El análisis más frecuente decostes son estudios del coste-efectividad de lasintervenciones farmacológicas. Muchos de los cálculosde los estudios de coste se hacen sobremodelos teóricos que parten de los datos epidemiológicosconocidos. Los resultados se expresanen unidades monetarias o sobre la base de la pérdidade años de vida ajustados por su calidad(“Quality-adjusted life-year” o QALY) 28 .El cálculo es complejo y se deben incluir lasconsecuencias del impacto individual (entre otros,la posibilidad de morir a causa de las enfermedadesóseas) y el impacto sobre el estado emocional.Los costes socioeconómicos se dividen en costesdirectos e indirectos. Entre los primeros están losderivados de hospitalización, cuidados ambulatoriosy farmacéuticos. Éstos pueden tener relacióncon los cuidados agudo, social y hospitalario,tanto a corto como a largo plazo, y los fármacos.En los costes directos no médicos se incluyen loscuidados sociales y los cuidados informales. Entrelos cuidados sociales se incluyen arreglos para laadaptación de la casa, cuidados sanitarios recibidosen el domicilio, ayuda domiciliaria, transportes.Por último, los costes indirectos incluyen principalmentela pérdida de producción del pacienteo de los familiares que los atienden.Los costes de hospitalización se ven influidospor la duración de la hospitalización. Entre loscuidados ambulatorios se incluyen las visitas alcirujano ortopeda, visitas a otros médicos incluidoel de cabecera, las visitas de enfermería, la fisioterapia,la terapia ocupacional y la ayuda telefónica.Uno de los problemas derivados de las fracturases la discapacidad. Algunos modelos de estudiosocioeconómicos utilizan este enfoque en elque los costes se calculan en pérdida de años devida ajustados por su discapacidad (“Disabilityadjusted life year” o DALY) 12 . Además del importantecoste económico, las fracturas tienen unimpacto social que, aunque influye en el coste,debe considerarse independientemente como esla mortalidad y la morbilidad.Gran parte de los estudios económicos procedende Suecia o el Reino Unido. La pérdida anualrelacionada con las fracturas en Suecia es de15.930 QALY 29 . Al estratificarlo por riesgo, es decirpor edad, el valor de la pérdida de un QALY enReino Unido referido a 2002, es 103.572 £ a los 50años, 149.2267 £ a los 60, 186.818 £ a los 70 añosy 488.050 £ a los 80 años 28 .Por otro lado, la disminución de la calidad devida relacionada con la salud tiene un importantecoste social individual en las fracturas. En unreciente estudio realizado en la cohorte“Canadian Database of Osteoporosis andOsteopenia” (CANDOO), la calidad de vida estánotablemente disminuida a pesar del tratamientocuando se aplicó el Mini-Osteoporosis Quality ofLife Questionnaire 30 .Coste de la fractura de caderaEl coste de las fracturas de cadera es variablesegún el país que se considere. En el informe dela “Osteoporosis International Foundation” (IOF)de 2008 se observa la variabilidad en los días deestancia hospitalaria por fractura de cadera entrelos diferentes países europeos, lo que indudablementese refleja en coste 31 . Probablemente estoscostes aumentarán en los próximos años. Segúndatos españoles, la frecuencia de la fractura decadera parece aumentar de modo independientede la edad 26 , hecho que se observa también enotros países de nuestro entorno y, según informede la IOF, se espera un notable aumento en laspróximas décadas hasta duplicarse en 2050.Entre las circunstancias que contribuyen algasto por las fracturas de cadera están, además delos costes directos, la mortalidad, la discapacidady la necesidad de institucionalización. La causa demuerte en muchas ocasiones no está relacionadadirectamente con la fractura. Su patrón de frecuenciaes bifásico, con un pico inicial en las primeras4 semanas y otro incremento posterior,entre 6-12 meses. Posteriormente decrece, aunquese mantiene por encima de lo esperado en losaños siguientes 32 . La mortalidad es del 20-30% enel primer año, lo que significa que el riesgo demuerte aumenta de 2 a 10 veces por encima de loesperado en la población de similares características17 . El exceso de mortalidad se estima en un riesgode 3,35 (95% CI, 1,50-7,47) comparado con elriesgo posterior de 1,30 (95% CI, 0,85-1,98) 33 .Otro de los costes sociales es la dependenciaen la que quedan más de la mitad de los pacientesque sobreviven después de una fractura decadera. En el conjunto de discapacidad atribuiblea las fracturas osteoporóticas, la fractura de caderasupone el mayor coste. El 40% de los DALY perdidospor OP se debe a la fractura de cadera 12 .Debido a la situación de dependencia muchospacientes tienen que ser institucionalizados parapoder ser atendidos, generalmente en una residenciade ancianos. Esto representa un gastoimportante no siempre contabilizado. La informaciónmás clara procede del análisis de costes enReino Unido. El porcentaje de pacientes institucio-

20Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): 17-21nalizados varía con la edad, entre el 4% a los 60-79, el 12% a los 80-89 años y el 17% por encimade 90 años 33 .El coste mundial de las fracturas de cadera secifraba en 34.800 millones de dólares en 1990 yesta cifra va en aumento, calculándose que alcanzarálos 131.500 millones de dólares en 2050 17 . EnEE.UU. el coste de fracturas de cadera se estimaen 19.300 dólares durante el primer año en mujeresmayores de 65 años, y de 21.700 dólares parael rango de edad de 50 a 65 años. El mayor costelo representan las estancias hospitalarias, con un50% del coste total. Los costes directos varían dentrode los países europeos. En Suecia varía entre9.397 euros en los pacientes de 50–64 años y25.253 euros en mayores de 85 años. En Bélgicase calcula en 16.624 euros, mientras que enEspaña se estima un coste inferior al de Suecia,6.759 euros 34 .Otro de los costes a considerar son los derivadosde la atención de los pacientes una vez quehan superado el periodo agudo de la fractura. EnReino Unido tienen en cuenta para su cálculodiversos parámetros relacionados con los posiblesdesenlaces de la fractura de cadera: el primero ymás favorable es el alta y regreso a su domicilio;el segundo, más desfavorable, en el que el pacientese encuentra discapacitado y es instalado enuna residencia de ancianos u hospital de crónicos;por último el peor desenlace es la muerte en elprimer año de fractura. Estos costes referidos alaños 2002, suponen un gasto social global anualestimado en más de 30 millones de libras esterlinas.En él se incluirían los pacientes que van aldomicilio (45%), y supondría 1.750 £ por paciente;los que mueren el primer año (30%), unos2.964 £ por persona; y los pacientes que requierenatención institucionalizada a largo plazo (25%),cuyo gasto se eleva a 22.218 £. El coste total porvisitas al médico de Atención Primaria en el primeraño se estima en 8.5 millones de £.En los siguientes años los costes varían entreaquéllos que se van a su casa y los que precisaninstitucionalización. Teniendo esto en cuenta, loscostes totales son de 6.635 £ en los pacientes endomicilio, los institucionalizados 27.228 £, y porúltimo, los que mueren, 7.772 £. Sin embargo, enmuchos estudios no se suelen estimar los añosposteriores, que sería coste 0 para los que mueren.Se asumen que los que van a su domicilio(fractura no complicada) tendrían también ungasto escaso; sin embargo, cuando se remiten aresidencias privadas hay un coste adicional de18.900 £ por año (precios 1996) 35 .El coste en precios de 2002 de la fractura de unapaciente que va a su domicilio es diferente segúnsu edad. El coste sería de 4.880 £ a los 50 años yaumenta a 8.800 £ para los mayores de 80 años. Delmismo modo, las pacientes más jóvenes que se vana una residencia tiene un coste de 29.620 £, mientrasque ascendería a 32.795 en el grupo de los 80años. En los años siguientes, el coste de aquellaspersonas que permanecen en residencias privadasse mantiene estable en 27.290 £ anuales 28 .En Canadá, los costes directos del tratamientode la fractura de cadera se estiman en 28.297 dólares,y los costes directos médicos en 17.961 dólares.Los gastos relacionados con la atención alpaciente durante el resto del primer año supondrían10.336 dólares. Los cuidados adicionales durantelos años sucesivos serían de 7.302 dólares. Loscostes indirectos aumentaría a 4.218 dólares en lospacientes de 65-69 años mientras que sería de1.158 los mayores de 75 años 36 .En Suecia, el coste del tratamiento la fracturade cadera oscila entre 115.994 coronas suecas enel grupo entre 50-64 años y 166.232 coronas suecasen el grupo de más de 85 años, según preciosde 2005 29 . Los costes que se presentan entre los 12y 18 meses después de la fractura de cadera alcanzanlos 14.360 €. El coste también varía muchoentre grupos de edad, entre los 527 € en el grupode 50–64 años y los 4.000 € en los mayores de 85.En todas las edades el coste es mayor en los varonesque en las mujeres 37 .Según el desenlace, existen lógicamente diferencias.Entre los que mueren en los 4 primerosmeses y aquéllos que fallecen entre los 5 y los 18meses y los que sobreviven a partir de ese tiempo.En aquéllos que fallecen en los primerosmeses el coste es de 14.115 € mientras que en losque sobreviven más de 18 meses el coste es de11.350 € 37 .Bibliografía1. NIH Consensus Development Panel on OsteoporosisPrevention D, and Therapy. Osteoporosis prevention,diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785-95.2. WHO. Assessment of fracture risk and its applicationto screening for postmenopausal osteoporosis. Reportof a WHO Study Group. World Health Organ Tech RepSer 1994;843:1-129.3. Johnell O, O'Neill T, Felsenberg D, Kanis J, Cooper C,Silman AJ. Anthropometric measurements and vertebraldeformities. 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Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S23-2723Sosa Henríquez M 1 , Cancelo Hidalgo MJ 21 Universidad de La Palmas de Gran Canaria - Grupo de investigación en osteoporosis y metabolismo mineral - Hospital Universitario Insular - Serviciode Medicina Interna - Unidad Metabólica Ósea2 Universidad de Alcalá - Servicio de Ginecología y Obstetricia - Hospital Universitario de GuadalajaraPapel del bazedoxifeno en el tratamientode la osteoporosis postmenopáusicaCorrespondencia: Manuel Sosa Henríquez - c/Espronceda, 2 - 35005 Las Palmas de Gran CanariaCorreo electrónico: msosa@ono.comIntroducción. La osteoporosis. Su importanciaLa osteoporosis es una enfermedad para la que notenemos una definición totalmente satisfactoria 1 .Desde los años 50 en los que Fuller Albright la definiócomo “demasiado poco hueso” 2 , concepto quees incompleto, pues sólo recoge el aspecto cuantitativode la enfermedad y no los cualitativos, se hansucedido las definiciones, como en 1988 la delInstituto Nacional de Salud Americano (NIH) en laque se refería a la osteoporosis como “una condiciónen la que la masa ósea disminuye incrementandola susceptibilidad de los huesos a sufrir fracturas”2,3 , o la tomada por Consenso en Hong-Kongen 1993 4 . A pesar de que la definición no es deltodo satisfactoria, hoy en día aceptamos la publicadapor la NIH en el año 2001, actualización de laprevia de 1988, que la considera “una enfermedadde todo el esqueleto caracterizada por una masaósea baja y una alteración de la microarquitecturaósea que condiciona un hueso frágil en el que consecuentementeincrementa el riesgo de fracturas" 5 .Si bien la definición actual incide en el problemafundamental en la osteoporosis (la existenciade una mayor fragilidad ósea que condiciona unincremento en el riesgo de sufrir fracturas), e integrala pérdida de la cantidad (masa ósea), con lasalteraciones en la calidad del hueso (las alteracionesmicroestructurales), esta definición no tieneuna aplicación clínica directa, porque con ella nopodemos identificar a los pacientes que la sufren.Por ello, en el día a día asistencial, la definición deosteoporosis más utilizada es la que se deriva dela obtención en una densitometría de una puntuaciónT inferior a -2,5, aunque tiene la limitación debasarse exclusivamente en criterios cuantitativos 6 .Situaciones clínicas en la que está indicadoel uso del bazedoxifenoTeniendo en cuenta la premisa de que el bazedoxifenoestá indicado en el tratamiento de la mujerpostmenopáusica con osteoporosis, podemos perfilarmás específicamente a aquéllas en las que elfármaco podría tener una indicación más precisa.a. La paciente con osteoporosis densitométricaDado que la osteoporosis no da síntomas por símisma, y que la clínica se produce como consecuenciade su complicación, las fracturas 1,7 , esnecesario identificar y tratar la enfermedad antesde que aparezcan las fracturas. De momento, sólodisponemos de la densitometría, que valora exclusivamenteel componente cuantitativo del hueso yno el cualitativo. De acuerdo con la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS), existe osteoporosisdensitométrica cuando el paciente tiene un valorde T menor de -2,5 en cualquier localización anatómicadonde se haya efectuado la medición 6,8,9 .Existe una clara relación entre el descenso dela densidad mineral ósea y el aumento del riesgode fractura, de tal manera que se acepta, globalmente,que por cada disminución de la desviacióntípica se duplica el riesgo de fractura 10 . Por lotanto, en una mujer en la que se haya establecidoel diagnóstico de osteoporosis por densitometría,se puede iniciar el tratamiento con bazedoxifeno.

24Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S23-27b. La paciente con elevado riesgo de fractura,según la herramienta FRAX ®En los últimos años se ha publicado la herramientaFRAX ® , auspiciada por la OMS, que es una utilidada la que se puede acceder gratuitamente porInternet. A partir de una serie de datos clínicos,que incluye varios factores de riesgo, se establecetanto en varones como en mujeres el riesgo absolutode sufrir una fractura por fragilidad en lospróximos 10 años 11,12 .Como toda nueva herramienta, tiene sus ventajasy limitaciones 13 . Una de las ventajas es que permiteestimar el riesgo de fractura sin la densitometría,pero por otra parte, no se ha establecido conclaridad, cual es el punto de corte, en el riesgo defractura, en el que sea coste-beneficioso iniciar eltratamiento de los pacientes. En el Reino Unido seha realizado un cálculo con pacientes británicas ycon el coste del alendronato genérico, que estableceel nivel del 20% para el riesgo de cualquierfractura o del 3% para el riesgo de fractura decadera como adecuado para iniciar el tratamiento11 . Esto no se ha demostrado en España ni enmuchos otros países, pero como ha ocurrido contantas otras cosas, estos puntos de corte, por inerciao por comodidad, se terminarán aceptando entoda la comunidad científica.En un estudio realizado por Kanis y cols. 12observaron que, comparado con el placebo, elbazedoxifeno producía un descenso global del39% del riesgo de fractura vertebral morfométricasincidentes, sin observarse diferencias estadísticamentesignificativas en la incidencia de todas lasfracturas. Sin embargo, cuando se estudió específicamentea un subgrupo que tenía un riesgo a 10años igual o superior al 16% según el FRAX ® (quese correspondió con el percentil 80% de la poblacióndel estudio), se observó una reducción delriesgo de todas las fracturas. En este estudio sedemostró que el efecto beneficioso de bazedoxifenoes mayor cuanto más riesgo de fractura tengala paciente. Así, por ejemplo, en mujeres queestán en el percentil 41, que equivale a un riesgoa 10 años del 6,9% para todas las fracturas, elbazedoxifeno redujo solamente el riesgo de fracturamorfométrica vertebral, mientras que enaquellas mujeres que estaban en el percentil 90, seobservó una reducción de las fracturas vertebralesy de todas las fracturas. Aplicando la misma herramientaFRAX, se obtuvo que el bazedoxifeno eracosto-efectivo en el tratamiento de la osteoporosispostmenopáusica, siendo el prototipo demujer en la que se obtenía un mayor beneficioaquélla con 70 años de edad, un valor densitométricode osteoporosis (T

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S23-2725una flexibilidad en su administración, que puedenadaptar a sus actividades y horarios, si bien paraevitar olvidos debe recomendarse tomarlo diariamentea la misma hora. En caso de olvido de algunadosis, ésta debe administrarse lo antes posible,para continuar con el horario habitual, evitandodosis dobles o extras 27 .Esta facilidad para su administración favoreceel cumplimiento terapéutico del bazedoxifeno, locual se ha demostrado en los distintos ensayos clínicos,en los que las tasas de abandonos son similaresa las de placebo 23 .Como el resto de fármacos empleados para eltratamiento de la osteoporosis, bazedoxifeno debeser asociado a suplementos de calcio y vitaminaD, ya que su eficacia se demostró en los ensayosclínicos con dicha asociación 12,20-23 . La toma del fármacocon los suplementos puede ser conjunta, nointerfiriendo en su absorción.Efectos adversosEn general, bazedoxifeno es un fármaco bien tolerado.Los efectos adversos más frecuentes observadosen los ensayos clínicos fueron sofocos yespasmos musculares, especialmente calambresen las piernas. Menos frecuentes pero de más gravedadson los episodios tromboembólicos 20 .Otros efectos adversos comunicados fueronboca seca, reacciones alérgicas, aumento de triglicéridos,edema periférico y somnolencia, y unaumento de transaminasas, aunque la frecuenciafue similar a la producida con placebo 20,22,27 .¿A quién no debe prescribírsele bazedoxifeno?Bazedoxifeno está indicado sólo en el tratamientode la mujer postmenopáusica. No tiene indicaciónde uso en la paciente premenopáusica. Otras contraindicacionesson 27 :- Historia personal de tromboembolismo venosoo con riesgo aumentado de presentar esta patología.- Alergia a bazedoxifeno o alguno de los excipientes.- La seguridad en mujeres con cáncer de endometrioy de mama no se ha estudiado de formaadecuada. No hay datos sobre el uso concomitantecon otros tratamientos utilizados en el cáncer demama. No está recomendada su utilización para laprevención del cáncer de mama.- No se ha establecido la seguridad en pacientescon insuficiencia renal severa y hepática.- En aquellas mujeres con síntomas vasomotoresmoderados o intensos debe tenerse en cuentaque bazedoxifeno no actúa sobre ellos, por lo quedeben tratarse, además, con otros fármacos específicosasociados (por ejemplo, estrógenos).La paciente con elevado riesgo de cáncerde mamaEn los estudios clínicos bazedoxifeno no se haasociado a un aumento tensión o dolor mamario,patología mamaria benigna, o maligna, y su presenciaes similar a la administración de placebo 28 .Estos resultados se mantienen tras el tratamiento alargo plazo durante 7 años 34 .Un estudio con mamografía digital en mujerestratadas durante 2 años con bazedoxifeno ha señaladoque el tratamiento no afecta a la densidadmamaria y, por tanto, no modifica la interpretacióndiagnóstica de la mamografía 29 .En líneas celulares de cáncer de mama, bazedoxifenomuestra un patrón diferenciado deexpresión génica respecto a raloxifeno y lasofoxifenopara antagonizar de manera más potente elefecto estimulador de los estrógenos 30 .En los estudios fase III la presencia de cáncerde mama fueron similares para bazedoxifeno,raloxifeno y placebo, y la incidencia de cáncer demama resultó baja y sin potencia suficiente paraevaluar adecuadamente este aspecto 31,32 .Bazedoxifeno y aparato reproductorEl tratamiento con bazedoxifeno durante 5 años nose ha asociado a cambios en el espesor endometrial,frecuencia de sangrado uterino anormal, aumentode patología benigna endometrial como pólipos,hiperplasia endometrial o patología maligna.Tampoco interfirió en los resultados de las citologíascervicovaginales 27,29,33 . En una prolongación a 7años del estudio de referencia, el grupo tratado conbazedoxifeno mostró un grosor endometrial similaral placebo y una menor incidencia de carcinoma deendometrio que el grupo placebo (p

26Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S23-27osteoporosis (edad media 65,9 años) 27 . Por ello, unamujer con hipercolesterolemia puede ser candidataal tratamiento 20 , y se espera en ella un efecto beneficiosoañadido de mejora en el perfil lipídico.La hipertensión arterial es otro de los marcadoressubrogados de riesgo cardiovascular relevantes.El tratamiento durante 5 años con bazedoxifenose ha mostrado similar al placebo en el efectosobre la presión arterial. Por ello, las mujereshipertensas podrían utilizar bazedoxifeno ya que,además, no presenta interacción con fármacosantihipertensivos.En el seguimiento a 5 años de tratamiento conbazedoxifeno tampoco se ha descrito influencia enel perfil glucémico. Las mujeres en tratamiento deanticoagulación, y una vez valorada la indicaciónde ésta, podrían ser tratadas con bazedoxifeno, yaque no presenta interacción medicamentosa confármacos anticoagulantes como la warfarina.Una nueva orientación en el tratamientode la osteoporosis. La terapia secuencialUno de los problemas con que nos encontramosen la actualidad en el tratamiento de la osteoporosises saber cuánto tiempo debemos mantenerlo.Debe tenerse en cuenta que el tratamiento dela osteoporosis no “cura” la enfermedad, sino quedisminuye el riesgo de aparición de las fracturas.La mayor parte de los estudios de referencia diseñadospara demostrar la efectividad de los fármacosen este sentido se prolonga durante 3-5 años.A partir de este momento, los datos de que disponemosson observacionales, habitualmente de unnúmero muy inferior de pacientes que participaronen el estudio, y que no mantienen el rigormetodológico que se observó durante la realizacióndel ensayo clínico aleatorizado. Por lo tanto,para estar razonablemente seguros y legalmenteprotegidos, estamos autorizados a mantener el tratamientoen los pacientes, el mismo tiempo queduró el ensayo clínico.Sin embargo, ¿qué hacemos habitualmente conlos pacientes cuando cumplen los 3-5 años? Nosplanteamos si seguir con el tratamiento o bien suspenderlo,lo cual ocurre en un paciente afecto deosteoporosis en el que persiste el riesgo elevadode fractura por fragilidad y que, al tener 3-5 añosmás de edad, este riesgo incluso es más elevado.Hasta ahora, hemos adoptado posturas individualizadas,de acuerdo con el paciente, y en muchasocasiones el tratamiento se ha mantenido por períodossuperiores a los realizados durante el ensayoclínico, debido, por una parte, a la buena toleranciaen general de los fármacos, y, por otra, a laausencia de informes de efectos secundarios ocomplicaciones importantes. Esto hasta hace relativamentepoco tiempo, en que ha comenzado adescribirse la presencia de fracturas femorales diafisariasatípicas, en pacientes en los que el tratamiento,habitualmente con bifosfonatos, se habíamantenido un tiempo prolongado 37 . El riesgo defractura por 100 pacientes y año en estos pacientesha sido establecido por unos autores en 1,46(IC 95%: 1,11-1,88) 38 , y por otros en valores tanelevados como 37,4 (IC 95%: 12,9-119, p

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28NORMAS DE PUBLICACIÓN / Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S28-30Revista de Osteoporosis y Metabolismo MineralNormas de publicaciónInformación para los autores1) Información general. Política editorialLa Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral (RevOsteoporos Metab Miner; www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.es)es el órgano oficial de expresión científicade la Sociedad Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (SEIOMM). Su periodicidad es trimestral(4 números al año: invierno, primavera, verano y otoño), conun número variable de monografías extraordinarias. El tercernúmero del año, verano, está destinado a la publicación de lascomunicaciones del Congreso anual de la SEIOMM.La Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral publica trabajosen español, que serán traducidos al inglés en su formatoelectrónico, y se ofrece libre y gratuitamente por medio desu página Web. El acceso es completo a todos los artículos, enambos idiomas, sin período de carencia o embargo y sin necesidadde registro. La versión en papel se publica exclusivamenteen español, y se distribuye por correo a los socios dela SEIOMM y a los suscriptores de la revista.Los manuscritos serán considerados por el Comité deDirección de la Revista. Todos los originales serán evaluadospor al menos dos revisores, expertos en esta materia, que realizaránsu valoración de forma ciega.El Comité de Expertos lo constituye un grupo de colaboradoresespecializados en diferentes campos del metabolismomineral óseo y que realizan la valoración de los manuscritosa solicitud del Comité de Dirección de la Revista. En la páginaWeb de la Revista y en todos los números de la Revista sepublica la relación de colaboradores que forman el Comité deExpertos. Asimismo, en el primer número de cada año sepublican los nombres de los revisores que han colaboradoactivamente con la Revista en el año finalizado.Los autores, si lo desean, podrán proponer al menos 3 posiblesrevisores externos, de quienes, además del nombre yapellidos, se deberá incluir su correo electrónico y las razonespor la que consideran que pueden evaluar objetivamente elartículo. También podrán indicar aquellos revisores que nodeseen que evalúen el manuscrito, debiendo justificar tambiéneste dato, si bien su manejo será absolutamente confidencialpor parte del equipo directivo de la Revista.Los juicios y opiniones expresados en los artículos publicadosen la Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral son delautor o autores, y no necesariamente del Comité de Dirección.Tanto el Comité de Dirección como la SEIOMM declinan cualquierresponsabilidad al respecto. Ni el Comité de Direcciónni la SEIOMM garantizan o apoyan ningún producto que seanuncie en la Revista, ni garantizan las afirmaciones realizadaspor el fabricante sobre dicho producto o servicio.2) Elaboración y envío de los manuscritosLos manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendacionesdel Comité Internacional de Directores de RevistasMédicas, disponibles en: http://www.icmje.org, y enviarse porcorreo electrónico a la dirección revistadeosteoporosisymetabolismomineral@ibanezyplaza.com.La Editorial de la Revista dará acuse de recibo inmediatamente,también por correo electrónico, y la Redacción iniciará elproceso de revisión, que habitualmente se completa en menosde 3 meses.2. 1. Carta de presentaciónTodos los manuscritos deben ir acompañados necesariamentede una carta de presentación que indique: 1) la sección de larevista en la que se desea publicar; 2) una breve explicaciónde cuál es la aportación original y la relevancia del trabajo enel campo de la patología metabólica ósea; 3) la declaración deque el manuscrito es original y no se ha remitido simultáneamentepara evaluación a ninguna otra revista; y 4) que se hanobservado las presentes “instrucciones para los autores”.2.2. ManuscritosEl texto completo del manuscrito, desde la página del título hastalas referencias, debe incluirse en un archivo escrito en Word, conletra tipo Arial de tamaño 12, interlineado a 1,5 líneas y justificadoa la izquierda. Se numerarán las páginas correlativamente enel margen superior derecha y se deberá dejar un margen de 3 cmen los 4 bordes de la página (que será tamaño A4).Se deben utilizar únicamente abreviaturas comunes en el campode la Medicina y evitarse el uso de abreviaturas en el título y enel resumen del trabajo. La primera vez que aparezca una abreviaturadeberá estar precedida por el término completo al que serefiere, excepto en el caso de unidades de medidas comunes,que se expresarán en Unidades del Sistema Internacional.Los trabajos deberán incluir la información requerida a continuación,ordenándose las secciones de la siguiente manera:página del título y autores, página del resumen y palabrasclave, texto principal (introducción, material y método, resultados,discusión y bibliografía), tablas y figuras. Si es necesario,se podrán incluir las tablas y figuras en otro archivo adjunto,con sus respectivos títulos y numeración.2.3. Apartados de los manuscritos2.3.1. Página del título y autores:Constará de la siguiente información:- El título, que debe describir adecuadamente el contenido deltrabajo. Debe ser breve, claro e informativo. Se debe incluir elnombre completo y el primer apellido de los autores, o los dosapellidos separados o unidos mediante guión, dependiendo decómo prefieran los autores que aparezcan en las publicaciones.- El nombre del (los) departamento(s) o servicio(s) y la(s) institución(es)a los que el trabajo debe ser atribuido. No esnecesario incluir el cargo académico o profesional de los autores.Constará el reconocimiento de cualquier beca o ayudaeconómica, así como la declaración de la existencia o no deconflictos de intereses de cada uno de los autores.Aparte se incluirá el nombre completo, el correo electrónico(si se dispone) y la dirección postal completa del autor al quese dirija la correspondencia, que será el responsable de lacorrección de las pruebas.

NORMAS DE PUBLICACIÓN / Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S28-30292.3.2. Resumen y palabras claveEl resumen estructurado deberá aparecer en la segunda páginadel manuscrito y tendrá un máximo de 250 palabras en elcaso de los originales y de 150 en las notas clínicas.Contará con los siguientes encabezamientos: Objetivos, señalandoel propósito fundamental del trabajo; Material y métodos,explicando el diseño del estudio, los criterios de valoración delas pruebas diagnósticas y la dirección temporal (retrospectivo oprospectivo). Se mencionará el procedimiento de selección delos pacientes, los criterios de inclusión y/o exclusión, y el númerode los pacientes que comienzan y terminan el estudio. Si esun trabajo experimental, se indicará el número y tipo de animalesutilizados; Resultados, donde se hará constar los resultadosmás relevantes y significativos del estudio, así como su valoraciónestadística; y Conclusiones, donde se mencionarán las quese sustentan directamente en los datos, junto con su aplicabilidadclínica. Habrá que otorgar el mismo énfasis a los hallazgospositivos y a los negativos con similar interés científico.A continuación del resumen se incluirán las palabras clave, de3 a 10 en total, con el objetivo de complementar la informacióncontenida en el título y ayudar a identificar el trabajo enlas bases de datos bibliográficas. Para las palabras clave sedeben emplear términos equivalentes a los obtenidos de lalista de descriptores en Ciencias de la Salud (Medical SubjectsHeadings, MeSH) del Index Medicus (disponibles en:www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html).Importante: No es necesario enviar el resumen ni las palabrasclave en inglés. Esto será realizado por el traductor de laRevista.2.3.3. IntroducciónDeben mencionarse claramente los objetivos del trabajo yresumir el fundamento del mismo, sin revisar extensamente eltema y eliminando recuerdos históricos. Citar sólo aquellasreferencias estrictamente necesarias.2.3.4. Material y métodosEn este apartado se ha de especificar el lugar, el tiempo y lapoblación del estudio. Los autores deben incluir informaciónsobre cómo se realizó el diseño, cómo fueron los sujetosseleccionados; sobre todas la técnicas, determinaciones analíticasy otras pruebas o mediciones realizadas. Todo ello consuficiente detalle como para que otros investigadores puedanreproducir el estudio sin dificultades.Al final de este apartado, se debe indicar cuál ha sido el tipode análisis estadístico utilizado, precisando el intervalo deconfianza. Los estudios contarán con los correspondientesexperimentos o grupos control; en caso contrario, se explicaránlas medidas utilizadas para evitar los sesgos y se comentarásu posible efecto sobre las conclusiones del estudio. Si setrata de una metodología original, se explicarán las razonesque han conducido a su empleo y se describirán sus posibleslimitaciones.No deben mostrarse los nombres de los pacientes ni incluirningún dato que pueda conducir a su identificación. Con respectoa los fármacos, se utilizará el nombre genérico de losfármacos utilizados en el estudio evitando sus nombrescomerciales, y detallando al máximo la dosis prescrita, la víade administración y el tiempo de administración.Asimismo, se indicarán las normas éticas seguidas por losinvestigadores, tanto en estudios en seres humanos como enanimales. Los estudios en seres humanos deben contar con laaprobación expresa del Comité Local de Ética y de EnsayosClínicos. Los autores deben mencionar que los procedimientosutilizados en los pacientes y controles han sido realizadostras obtención de un consentimiento informado.2.3.5. ResultadosSe deben presentar los resultados siguiendo una secuencialógica y concordante en el texto y en las tablas y figuras. Losdatos se pueden mostrar en tablas o figuras, pero no simultáneamenteen ambas. En el texto se deben destacar las observacionesimportantes, sin repetir todos los datos que se presentenen las tablas o figuras. No se debe mezclar la presentaciónde los resultados con su discusión.2.3.6. DiscusiónSe trata de una discusión de los resultados obtenidos en estetrabajo y no de una revisión del tema en general. Los autoresdeben destacar los aspectos nuevos e importantes que aportasu trabajo y las conclusiones que se propone a partir de ellos.No se debe repetir detalladamente datos que aparecen en elapartado de resultados. En la discusión, los autores deben incidiren las concordancias o discordancias de sus hallazgos y suslimitaciones, comparándolas con otros estudios relevantes,identificados mediante las referencias bibliográficas respectivas.Al final, se debe relacionar las conclusiones obtenidas con el olos objetivos del estudio, tal y como se recogió en la introducción.Se debe evitar formular conclusiones que no estén respaldadaspor los hallazgos, así como apoyar estas conclusiones enotros trabajos aún no terminados. Si es necesario, los autorespueden plantear nuevas hipótesis, pero éstas deben ser claramenteidentificadas como tales. Cuando sea apropiado, losautores pueden proponer sus recomendaciones.2.3.7. BibliografíaSe incluirán únicamente aquellas citas que se considerenimportantes y hayan sido leídas por los autores. Todas lasreferencias deben estar citadas en el texto de forma consecutivasegún el orden de aparición, e identificadas mediante llamadaen números arábigos en superíndice. Las referenciasque se citan solamente en las tablas o leyendas deben sernumeradas de acuerdo con la secuencia establecida por la primeraidentificación en el texto de las tablas o figuras.Al indicar las páginas inicial y final de una cita se deben mostraren la página final sólo los dígitos que difieran de la páginainicial (ejemplos: 23-9, y no 23-29; 247-51. y no 247-251).En todo momento deben seguirse las normas de los“Requerimientos Uniformes para Manuscritos Remitidos aRevistas Biomédicas”, que pueden obtenerse en el NewEngland Journal of Medicine (N Engl J Med 1997;336:309-15)y que también están disponibles en http://www.icmje.org/.Las abreviaturas de los títulos de revistas se obtendrán de los formatosempleados por la Biblioteca Nacional de Medicina de losEstados Unidos de Norteamérica, en el Index Medicus (disponibleen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/jrbrowser.cgi).Deben evitarse las referencias del estilo: ‘‘observaciones nopublicadas’’, ‘‘comunicación personal’’ o similares. Los originalesaceptados y no publicados en el momento de ser citadospueden incluirse como citas ‘‘En prensa’’.2.3.8. TablasSe numerarán con números arábigos de manera correlativa enel mismo orden de aparición en el texto, y se incluirán en elmanuscrito, al final del mismo, después de la bibliografía. Seprepararán a espacio y medio, como el resto del manuscrito,y no debe cambiarse el tipo de letra. Se identificarán con lanumeración correspondiente y un título breve pero suficientementeexplicativo en su parte superior. La leyenda de la tabladebe permitir comprender su contenido, sin que el lectortenga que acudir al texto para su comprensión. Cada columnade la tabla ha de contener un breve encabezado. Se debenincluir las necesarias notas explicativas a pie de tabla y utilizarllamadas en forma de letras minúsculas en superíndice yen orden alfabético (a, b, c).

30NORMAS DE PUBLICACIÓN / Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S28-30En las tablas se deben incluir las medidas estadísticas de variación,como la desviación estándar y el error estándar de lamedia. Solo se emplearán los decimales con significado clínico;por ejemplo, la glucemia de 89,67 deberá expresarse como 89,7.2.3.9. FigurasTodos los gráficos, fotografías y dibujos se consideran figuras.Las figuras se identificarán con números arábigos que coincidancon su orden de aparición en el texto. Los pies de lasfiguras se prepararán a espacio y medio en páginas separadas.Las leyendas y los pies de las figuras deberán contener informaciónsuficiente para poder interpretar los datos presentadossin necesidad de recurrir al texto. Para las notas explicativas apie de figura se utilizarán llamadas en forma de letras minúsculasen superíndice, tal y como se indicó anteriormente enlas tablas. En las fotografías de preparaciones histológicasdeberá figurar el tipo de tinción y el aumento. La resoluciónmínima de las imágenes deberá ser de 300 ppp (puntos porpulgada).3. Normas específicas de cada sección3.1.OriginalesSe considerarán originales aquellos trabajos clínicos o experimentalesde cualquier tipo relacionados con el metabolismomineral óseo.Deberán estructurarse en Introducción, Material y método,Resultados, Discusión y Bibliografía. Tendrán una extensiónmáxima de 16 páginas, y se admitirán hasta 5 tablas o figuras. Nodeberán sobrepasar las 40 citas bibliográficas. Incluirán un resumenestructurado de 250 palabras como máximo. Dicho resumenserá organizado en los siguientes apartados: Fundamentos,Objetivos, Material y Método, Resultados y Conclusiones.3.2. Notas clínicasDescripción de uno o más casos clínicos de excepcionalobservación que supongan una aportación importante alconocimiento del metabolismo mineral óseo. Deberán acompañarsede un resumen y una introducción breves (máximo,150 palabras cada uno) y previos a la descripción del caso. Laextensión máxima del texto ser de 5 páginas (1.750 palabras,10.650 caracteres con espacios). Se admitirán hasta dos figurasy dos tablas. Es aconsejable que el número de firmantesno sea superior a seis y que no se incluya más de 20 referenciasbibliográficas.3.3. Cartas al EditorEn esta sección se publicarán aquellas cartas que hagan referenciaa trabajos publicados en la revista anteriormente yaquéllas que aporten opiniones, observaciones o experienciasque por sus características puedan ser resumidas en un brevetexto. La extensión máxima será de 60 líneas y se admitiránuna figura o una tabla y diez referencias bibliográficas comomáximo. El número de firmantes no debe exceder de cuatro.3.4. Otras seccionesLa Revista incluye otras secciones (Editoriales, Revisiones yDocumentos o Artículos Especiales), las cuales serán encargadaspor el Comité de Redacción. Los autores que espontáneamentedeseen colaborar en alguna de estas secciones deberánconsultar previamente al Director de la Revista.3.4.1. RevisionesSe presentarán con una extensión de 12 páginas (4.200 palabras,25.560 caracteres con espacios) y un máximo de 60 citas.Se admitirán un máximo de 4 figuras y 5 tablas que deberáncontribuir de manera evidente a la mejor comprensión deltexto. Las revisiones se acompañarán de un resumen en españoly tendrán un último apartado de conclusiones de aproximadamenteun folio de extensión.3.4.2. EditorialesTendrán una extensión máxima de 4 páginas (2.100 palabras,12.780 caracteres con espacios), sin tablas ni figuras, y unmáximo de 30 citas bibliográficas.3.4.3. Documentos especialesSe incluirá en este apartado todos aquellos documentos y artículosque pudieran realizar alguna aportación científica alcampo del metabolismo mineral óseo y que posea unas característicasque no permitan su inclusión en alguno de los apartadosanteriores de la revista. El Comité Editorial decidirá lamanera de publicar estos documentos, y se reserva el derechode modificarlos para adecuarlos al formato de la Revista.4. Transmisión de los derechos de autor4.1. Garantías del autor y responsabilidadAl enviar el trabajo por correo electrónico, el autor garantizaque todo el material que remite a la Revista de Osteoporosisy Metabolismo Mineral para su publicación es original, y queel mismo no ha sido publicado con anterioridad ni remitidosimultáneamente a ninguna otra Revista para su publicación.Asimismo, el autor garantiza que el trabajo que remite cumplela Ley de Protección de Datos y que ha obtenido el consentimientoprevio y escrito de los pacientes o sus familiares parasu publicación.4.2. Cesión de derechos de explotaciónEl autor cede en exclusiva a la SEIOMM, con facultad decesión a terceros, todos los derechos de explotación que derivende los manuscritos que sean seleccionados para su publicaciónen la Revista, y en particular los de reproducción, distribucióny comunicación pública en todas sus formas.El autor no podrá publicar ni difundir los trabajos que seanseleccionados para su publicación en Revista de Osteoporosisy Metabolismo Mineral ni total ni parcialmente, ni tampocoautorizar su publicación a terceros, sin la preceptiva previaautorización expresa, otorgada por escrito, de la SEIOMM.

ONESP 11/11 CON 67CONB2096HONCH 3OH