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28 Mª Antonia Lizarbe Iracheta vados desde las levaduras a los humanos, implicados en la superviviencia y en la muerte. El producto de uno de estos genes, la beclina-1 tiene un dominio BH3 por el que interacciona con la proteína Bcl-2, lo que refleja una regulación convergente de apoptosis y autofagia [1]. Además de la apoptosis y la autofagia, otro tipo de muerte es la necroptosis, que se desarrolla con las características morfológicas de la necrosis pero de una forma programada [1]. Se ha descrito que se produce cuando las caspasas están bloqueadas por inhibidores, o en el caso en que se hayan producido mutaciones en los genes de las caspasas o en los de otras proteínas implicadas en la apoptosis. Se puede inducir específi- Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2007; 101 camente a través de señales desde la membrana, por la unión de un ligando a los receptores de muerte TNFR, y está regulada por mecanismos de señalización intracelular a través de una cascada de quinasas. Entre otros procesos, se activa una proteína adaptadora, RIP- 1, que contiene dominios DD y tiene actividad de tirosina quinasa. Ésta se transloca a la mitocondria interfiriendo con ANT, componente del megacanal mitocondrial, lo que conlleva una disfunción mitocondrial, un incremento en la producción de ROS y una activación de la quinasa JNK. Aunque el orden de las etapas posteriores a la activación de RIP-1 no se conocen bien, se han descrito varias alteraciones como una activación de la fosfolipasa A2, de lipooxigenasas y de la esfingomielasa ácida. Otro tipo de muerte pro-

Mª Antonia Lizarbe Iracheta Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2007; 101 29 gramada es la mediada por PARP-1 [1] como parte de la respuesta al daño producido en el DNA, por falta de nutrientes o energía, o en respuesta a una infección por patógenos. Esta vía puede desarrollar una función complementaria o reforzar a la apoptosis. La enzima PARP-1 participa en el mantenimiento de la estabilidad genómica y se activa cuando se produce una rotura en una cadena de DNA. Para reparar dicha mella, esta enzima recluta a factores encargados de la reparación del DNA uniendo unidades de ADP-ribosa a proteínas asociadas a la cromatina. Aunque el mecanismo molecular no se conoce demasiado, si la reparación falla, los efectos finales que conducen a este tipo de muerte celular se pueden resumir en la activación de dos rutas: una produce un colapso energético y la otra, a través de RIP y JNK, a una disfunción mitocondrial y liberación del factor AIF. En función de la participación de las caspasas, se han descrito otros modelos de muerte celular programada de los que, en algún caso, no se conoce demasiado [116]. La paraptosis se caracteriza por la presencia de vacuolas en el citoplasma que comienza con un hinchamiento de las mitocondrias y el retículo endoplásmico. Está mediada por MAPK, por algún miembro de los receptores de muerte y por el receptor del factor 1 de crecimiento de tipo insulina y se inhibe por moléculas que no inhiben a la apoptosis [117]. La catástrofe mitótica se produce por un fallo en la mitosis, causado por una falta de control de los puntos de restricción del ciclo celular. Se ha descrito que está asociada a una permeabilización de la membrana mitocondrial y la participación de las caspasas en este tipo de muerte está todavía en debate. Los programas de muerte celular revisten una importancia esencial en el desarrollo y en la vida adulta de un organismo. La célula dispone de un amplio espectro de posibilidades para morir, con un complejo escenario de moléculas implicadas que colaboran en el proceso. Por ello, no es de extrañar que muchas veces los conceptos y la nomenclatura no se utilicen de forma correcta. Para unificar criterios, el Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular [118] ha establecido una serie de criterios para definir los distintos tipos de muerte celular (Tabla V), considerando diferentes mecanismos y morfologías, para poder así utilizar una terminología correcta y generalizable. BIBLIOGRAFÍA 1. Degterev A. y Yuan J. (2008) Expansion and evolution of cell death programmes. Nat Rev Mol Cell Biol. 9, 378-390. 2. Vaux D.L. y Korsmeyer S.J. (1999) Cell death in development. Cell. 96, 245-254. 3. Kerr J.F., Wyllie A.H. y Currie A.R. (1972) Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. 26, 239-257. 4. Vaux D.L., Weissman I.L. y Kim S.K. (1992) Prevention of programmed cell death in Caenorhabditis elegans by human bcl-2. Science 258, 1955-1957. 5. Hengartner M.O. y Horvitz H.R. (1994) C. elegans cell survival gene ced-9 encodes a functional homolog of the mammalian proto-oncogene bcl-2. Cell 76, 665-676. 6. Schweichel J.U. y Merker H.J. (1973) The morphology of various types of cell death in prenatal tissues. Teratology 7, 253-266. 7. Baehrecke E.H. (2002) How death shapes life during development. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 779-787. 8. Maiuri M.C., Zalckvar E., Kimchi A. y Kroemer G. (2007) Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 8, 741-752. 9. Yu L., Wan F., Dutta S., Welsh S., Liu Z., Freundt E., Baehrecke E.H. y Lenardo M. (2006) Autophagic programmed cell death by selective catalase degradation. Proc Natl Acad Sci USA 103, 4952-4957. 10. Debnath J., Baehrecke E.H. y Kroemer G. (2005). Does autophagy contribute to cell death? Autophagy 1, 66-74. 11. Mackay I.R., Leskovsek N.V. y Rose N.R. (2008) Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal. J Autoimmun. 30, 5-11. 12. Aubert G. y Lansdorp P.M. (2008) Telomeres and aging. Physiol Rev. 88, 557-579. 13. McLean J.E., Ruck A., Shirazian A., Pooyaei-Mehr F. y Zakeri Z.F. (2008) Viral manipulation of cell death. Curr Pharm Des. 14, 198-220. 14. Huerta S., Goulet E.J., Huerta-Yepez S. y Livingston E.H. (2007) Screening and detection of apoptosis. J Surg Res. 139, 143-156. 15. Savill J. y Fadok V. (2000) Corpse clearance defines the meaning of cell death. Nature 407, 784-788. 16. Hedgecock E.M., Sulston J.E. y Thomson J.N. (1983) Mutations affecting programmed cell deaths in the nematode Caenorhabditis elegans. Science 220, 1277-1279. 17. Ellis R.E., Jacobson D.M. y Horvitz H.R. (1991)

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vados <strong>de</strong>s<strong>de</strong> <strong>la</strong>s levaduras a los humanos, implicados<br />

en <strong>la</strong> superviviencia y en <strong>la</strong> <strong>muerte</strong>. El producto <strong>de</strong> uno<br />

<strong>de</strong> estos genes, <strong>la</strong> beclina-1 tiene un dominio BH3 por<br />

<strong>el</strong> que interacciona con <strong>la</strong> proteína Bcl-2, lo que refleja<br />

una regu<strong>la</strong>ción convergente <strong>de</strong> apoptosis y autofagia<br />

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A<strong>de</strong>más <strong>de</strong> <strong>la</strong> apoptosis y <strong>la</strong> autofagia, otro tipo <strong>de</strong><br />

<strong>muerte</strong> es <strong>la</strong> necroptosis, que se <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong> con <strong>la</strong>s características<br />

morfológicas <strong>de</strong> <strong>la</strong> necrosis pero <strong>de</strong> una<br />

forma programada [1]. Se ha <strong>de</strong>scrito que se produce<br />

cuando <strong>la</strong>s caspasas están bloqueadas por inhibidores,<br />

o en <strong>el</strong> caso en que se hayan producido mutaciones en<br />

los genes <strong>de</strong> <strong>la</strong>s caspasas o en los <strong>de</strong> otras proteínas<br />

implicadas en <strong>la</strong> apoptosis. Se pue<strong>de</strong> inducir específi-<br />

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2007; 101<br />

camente a través <strong>de</strong> señales <strong>de</strong>s<strong>de</strong> <strong>la</strong> membrana, por <strong>la</strong><br />

unión <strong>de</strong> un ligando a los receptores <strong>de</strong> <strong>muerte</strong> TNFR,<br />

y está regu<strong>la</strong>da por mecanismos <strong>de</strong> señalización<br />

intrac<strong>el</strong>u<strong>la</strong>r a través <strong>de</strong> una cascada <strong>de</strong> quinasas. Entre<br />

otros procesos, se activa una proteína adaptadora, RIP-<br />

1, que contiene dominios DD y tiene actividad <strong>de</strong><br />

tirosina quinasa. Ésta se transloca a <strong>la</strong> mitocondria<br />

interfiriendo con ANT, componente d<strong>el</strong> megacanal<br />

mitocondrial, lo que conlleva una disfunción mitocondrial,<br />

un incremento en <strong>la</strong> producción <strong>de</strong> ROS y una<br />

activación <strong>de</strong> <strong>la</strong> quinasa JNK. Aunque <strong>el</strong> or<strong>de</strong>n <strong>de</strong> <strong>la</strong>s<br />

etapas posteriores a <strong>la</strong> activación <strong>de</strong> RIP-1 no se<br />

conocen bien, se han <strong>de</strong>scrito varias alteraciones como<br />

una activación <strong>de</strong> <strong>la</strong> fosfolipasa A2, <strong>de</strong> lipooxigenasas<br />

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