Número 1 - EII al día

SumarioEditorialRevisiones3 ¿Dónde están nuestros conocimientos sobre lagenética de la enfermedad inflamatoria crónicaintestinal (EICI)?A.S. Peña15 ¿Estamos en condiciones de predecir el cursoevolutivo de la enfermedad inflamatoriaintestinal?O. Merino Ochoa, L. Gómez Irwin,J. C. Vitoria Cormenzana26 Quimioprofilaxis del cáncer colorrectal en laenfermedad inflamatoria crónica intestinal.V. Bernal Monterde, F. Sopeña Biarge,Mª T. Arroyo VillarinoInvestigación básica y aplicadaL. Menchén50 CD209 en enfermedad inflamatoria intestinal:estudio caso-control en población española.51 Papel de PPARg en la restauración de lahomeostasis del colon tras la inflamación ydisfunción inducida por estrés.53 Prevalencia de macrocreatinkinasa tipo 1 enpacientes con enfermedad inflamatoria intestinal(EII).54 Lactobacillus casei disminuye las señalesinflamatorias inducidas por bacteriascomensales en la mucosa de la enfermedad deCrohn.Debate35 ¿Es la enfermedad de Crohn una enfermedadinfecciosa?J. L. Mendoza, M. Barreiro de Acosta,A. M. Álvarez Castro, A. López San RománPublicaciones españolas en revistasinternacionalesClínicaE. Doménech Morral44 Calidad de vida relacionada con la salud enpacientes con enfermedad inflamatoriaintestinal: papel de la psicopatología y lapersonalidad.45 N-acetil-cisteína combinada con mesalazina parael tratamiento de la colitis ulcerosa: estudiopiloto, aleatorio, controlado con placebo.47 Necesidad y seguridad de quimioprofilaxistuberculosa previa a terapia anti-TNF enpacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.Resumen de artículos relevantesA. López San Román56 Tratamiento con metronidazol más azatioprinapara la prevención de la recurrenciapostoperatoria de la enfermedad de Crohn.Un ensayo controlado y aleatorizado.Terapéutica breveO. Sendino, E. Ricart59 Tratamiento endoscópico de las estenosis en laenfermedad de Crohn.Lectura crítica de la literaturaA. Gutiérrez Casbas, J. P. Gisbert61 Retirada de la inmunosupresión en eltratamiento de mantenimiento programado coninfliximab de la enfermedad de Crohn: unensayo aleatorizado.Noticiario48 Comparación de la eficacia de azatioprina enenfermedad de Crohn y colitis ulcerosa: estudioprospective con seguimiento a largo plazo en394 pacientes.Vol. 8 | Nº 1 | Año 20091

EIIEditorialLa primera visión que se tendrá al recibir este número de la revista es el cambio presentadoen su configuración externa. El aumento progresivo de los contenidos de lamisma ha sido, entre otros, uno de los factores que han contribuido a tomar la decisión,consensuada en el seno de la Junta Directiva de GETECCU y siguiendo los consejos editoriales,de mejorar su aspecto y reforzar su estructura. La revista se ha convertido en unaherramienta de información sobre temas de actualidad relacionados con la enfermedad inflamatoriaintestinal y a un nivel que perfectamente pueden competir con otras publicacionesde diferente contenido dentro de la Gastroenterología. Es de agradecer el esfuerzo de los colaboradorestanto dentro de los apartados fijos de la revista como de los que puntualmente lohacen con temas que por encargo del comité editorial se realizan. Sin embargo, queremosaprovechar estas líneas para insistir en la importancia de vuestra colaboración, abierta atodos, emitiendo todas las sugerencias que creáis oportunas y remitiendo artículos y/o temasde revisión que consideréis puedan tener cabida en la misma, algo que ya en el editorial delnúmero anterior sugeríamos. GETECCU y su revista “EII al día” somos todos y por lo tanto entretodos la podemos hacer mejor.En el presente número hay una actualización de los conocimientos de la genética en la enfermedadinflamatoria intestinal, con una revisión de los puntos de interés y las implicacionesque para la práctica clínica pueden tener en un futuro, por parte del Dr. Salvador Peña delCentro Médico Universitario “VU” de Ámsterdam. Así mismo hay un excelente debate sobresi la enfermedad de Crohn es una enfermedad infecciosa, recurriendo ambas partes, a favory en contra, a elaborar una serie de argumentos que justifiquen sus posturas. Mientras quecada vez adquiere más relevancia el papel de la microbiota en la etiopatogenia de la EII (¿activador?¿co-adyuvante?), sigue en discusión la función que un patógeno específico puedadesempeñar en la etiología de la enfermedad de Crohn. Creo especialmente interesante lalectura de los comentarios del moderador, Dr. López San Román, que con buen sentido críticoy tras un “Léase todo lo que sigue como un acicate para el pensamiento, y no se busque enello ninguna verdad absoluta (sic)” responde a la pregunta de si es una enfermedad infecciosala enfermedad de Crohn con un “no lo sabemos” pero como todo buen clínico que a lolargo del tiempo aprende a ser prudente en sus juicios deja abierta una vía por si el futuro nossorprende con un “Helicobacter crohnii” .Joaquín Hinojosa y Fernando Gomollón

EIIRevisiones¿Dónde están nuestros conocimientos sobre la genética de la enfermedadinflamatoria crónica intestinal (EICI)?A.S. PeñaProfesor Emérito del VU University Medical Centre de Ámsterdam. Holanda.ResumenA principios del año 2009, nuestros conocimientos sobre la genética se encuentran en fase de consolidación en unasáreas y de desarrollo en otras.Hasta la fecha estos conocimientos han permitido consolidar el carácter multifactorial y poligénico de estasenfermedades. La genética ha contribuido al avance en el conocimiento de la regulación de la inflamación intestinal engeneral y de la inflamación patológica que existe en los pacientes con EICI.La genética puede contribuir al diagnóstico y pronóstico de estas enfermedades, pero en estos campos todavía estamos enun período de pleno desarrollo. Nuevos protocolos e instrumentos, como por ejemplo poder leer los resultados en un EICIchip,ayudarán al clínico a establecer un diagnóstico y un posible pronóstico para establecer un tratamiento personalizado.En esta revisión se presenta la evidencia de la contribución de la genética a las diversas áreas de investigación clínicaimplicadas en la EICI. Se describen brevemente nuevos protocolos y herramientas que permitirán entender mejor lapatogenia y el pronóstico.SummaryAt the start of the year 2009 our knowledge on genetics is in a consolidation phase in some areas and in a developingphase in other areas.This knowledge so far has consolidated the multifactorial and multigenic character of these diseases and has contributedto clarify and understand the regulation of intestinal inflammation in general and the pathological inflammation affectingin particular patients suffering from IBD.Genetics may contribute to the diagnostic and prognostic aspects of these diseases however, in these particular fields;the discipline of genetics is as yet in a phase of development. New protocols and instruments such as for example theresults readable on an IBD-chip, will be of help to the clinician to establish a diagnosis and a possible prognosticindication in order to personalize the treatment.This review describes the evidence of the contribution of the discipline of genetics to different areas of clinicalinvestigation in IBD. New protocols and tools are briefly reviewed since they will allow an improved understanding ofthe pathogenesis and prognosis of these diseases.Palabras claveGenética, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, EICI, inmunología, inmunogenética.KeywordsGenetics, ulcerative colitis, Crohn´s disease, IBD, immunology, immunogenetics.IntroducciónPocas disciplinas médicas se han beneficiado tanto de losavances en Biología molecular, del conocimiento del genomahumano, de la informática y de “communicationnetworks” a nivel global, como el de la genética de las enfermedadescrónicas inflamatorias y autoinmunes. Sinembargo, en la práctica clínica, la influencia de la genéticaen el diagnóstico y manejo de la enfermedad inflamatoriaintestinal es todavía limitado, aun siendo de gran significadoen el entendimiento de la etiopatogenia de estas enfermedades.Los avances de la genética y la genómica en la prácticaclínica representan un gran reto para todas las enferme-3

EIIdades complejas multifactoriales y poligénicas, tal ycomo han concluido autores norteamericanos en una revisiónde artículos sobre enfermedades cardiovasculares,diabetes y cáncer desde el año 2000 hasta febrerode 2008 (1) .Para alcanzar objetivos claros es necesario preparar a losprofesionales de la salud en los nuevos conocimientos queson necesarios para comprobar la evidencia de la utilidadclínica de los tests genéticos o genómicos. Es necesariodefinir los costes de las nuevas pruebas diagnósticas y establecersu justificación como instrumento diagnóstico opronóstico (2) . Para ello también es necesario un acercamientomultidisciplinario entre clínicos, básicos, informáticosy estadísticos.¿Por qué estudiar la genética en la EICI?Desde 1976 se comunicó la existencia de familias conmás de un miembro con afección de la enfermedad deCrohn y colitis ulcerosa (3-5) sugiriendo la presencia de factoresgenéticos y ambientales. Estudios en gemelos monocigóticos(univitelinos, idénticos) y dicigóticos (bivitelinoso gemelos no idénticos) dieron mayor soporte al factorgenético, ya que la presencia de enfermedad en ambosgemelos es significativamente mayor en los univitelinosque en los no idénticos a pesar de compartir el mismoambiente en ambos casos (6-10) . Los estudios en gemeloshan revelado también que los factores genéticos son másimportantes en la enfermedad de Crohn que en la colitisulcerosa. La concordancia de la enfermedad y el curso alargo plazo es más similar en los gemelos con la enfermedadde Crohn que en aquéllos que padecen colitis ulcerosa(6,7) .Los estudios en familias de múltiples pacientes con estasenfermedades y en gemelos permiten concluir que, por elmomento, el riesgo mayor de padecer estas enfermedadeses poseer un familiar con la enfermedad de Crohn ocolitis ulcerosa. El riesgo es alrededor del 10% en parientesde primer grado (11) . Es interesante también que si unode los padres padece la enfermedad de Crohn, hay unriesgo mayor de tener una hija con EICI (12,6 %) en comparacióncon el 7,9% de tener un hijo con EICI (12) . Elloapunta a que un factor de predisposición puede encontrarseen el cromosoma X como se ha comunicado en estudioscon técnicas de rastreo del genoma humano (13) .El riesgo es mayor cuando uno de los padres tiene Crohnque cuando padece colitis ulcerosa, lo cual concuerda conla mayor prevalencia de la concordancia de los gemeloscon la enfermedad de Crohn.Otras observaciones que soportan factores genéticos sonel riesgo mayor de tener un hijo con EICI cuando ambospadres padecen la enfermedad (14,15) . Existe una diferenteprevalencia en unas razas en comparación con otras; así,los judíos Askenazi, por ejemplo, no sólo tienen mayorriesgo de sufrir la enfermedad, sino de transmitirla (11) .De todos los estudios epidemiológicos en gemelos, en familiascon varios miembros afectos con EICI y la prevalenciade la enfermedad en diferentes razas, se puedeconcluir que existe una predisposición genética que nosigue las leyes de Mendel. Los factores ambientales jueganun papel importante en el desarrollo de la EICI. Portanto, los estudios epidemiológicos sugieren que la EICIes una enfermedad multifactorial y poligénica.¿Qué nos han enseñado los estudios degenética en la EICI?En la década de los 90 del siglo anterior el progreso de lagenética fue lento y poco reproducible. El estudio de polimorfismosen genes candidatos, en estudios de casos ycontroles tuvo poco alcance porque las técnicas necesitabanbastante ADN, los grupos de pacientes eran relativamentepequeños y los grupos control, a menudo, eraninadecuados. Estos años sirvieron para aprender el valor delseguimiento de los pacientes para tener una idea del cursonatural de la enfermedad. Los conceptos de heterogeneidadclínica en la selección de los pacientes que tanto hanservido en la mejora de los ensayos clínicos de tratamiento,adquirieron también importancia en el campo de la genética.Con el descubrimiento del genoma humano, aunque hoyen día es todavía incompleto, aparecieron técnicas nuevas.Los esfuerzos por estudiar grupos grandes de pacientespara obtener significados estadísticos y reproducibilidad sehan hecho realidad.Las técnicas de rastreo del genoma aplicado a casos ycontroles y a hermanos(as) concordantes para la enfermedad,confirmaron pronto la naturaleza poligénica de laenfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (16-18) .En el más reciente esfuerzo de análisis de 2.000 pacientescon la enfermedad de Crohn y 3.000 controles en la poblaciónBritánica, se han identificado 9 genes que contribuyena definir el riesgo genético de padecer esta enfermedad,confirmando la importancia del NOD2 y del gen envueltoen procesos autofágicos, como el ATLG16. Se descubrióademás un nuevo gen envuelto también en autofagia:IRGM (immunity related guanosine triphosphatase) (19) .La combinación de tres estudios de rastreo del genomahumano en los Estados Unidos, Bélgica y el consorcio Británicoanterior, en la enfermedad de Crohn, sumaron untotal de 3.230 casos y 4.829 controles. De esta forma seconfirmaron 11 genes ya antes comunicados y 21 genesadicionales (20) (Tabla I).4 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESTabla I. Genes específicos para la enfermedad de Crohn, genes compartidos con la colitis ulcerosa y otras enfermedades autoinmunes.Gen SNP rs Localización Enfermedad Procesos implicadosNOD2 (8)17860491 16q12 CD Define respuesta a(12)17860492 muramildipéptido – flora(13)17860493 intestinalATG16L1 2241880 2q37.1 CD Autofagia10210302IRGM 13361189 5q33 CD Autofagia4958847LRRK2, MUC19 11175593 12q12 CD Autofagia. Moco intestinalIL23R rs11209026 1p31 CD, psoriasis Inducción Th17IL12B 6887695 5q33 CD, psoriasis, celíaca Inducción IL-12 e IL236556416 Espondilitis anquilosanteDiabetes mellitus tipo ITiroiditis autoinmuneCCR6 2301436 6q27 CD Inducción Th17JAk2 10758669 9p24 CD, policitemia rubra vera Señalización de IL-23No se ha aislado 1002922 5p13.1 CD Se desconoceningún gen específico 929277717234657STAT3 744166 17q2 UC Diferenciación Th17MST1 9858542 3p21 CD, UC Estimulación macrófagos.3197999 CD Disminuye producción de IL-12C10ORF67 1398024 10p12.2 CD, sarcoidosis No se conoceNKX2-3 10883365 10q24 CD, UCICOSLG 762421 21q22 CD Expresado en células dendríticas eimplicado en la regulación de IL-10PTPN2 2542151 18p11 CD, diabetes tipo I Modula señales inflamatoriasPTPN22 2476601 1p13 CD, diabetes tipo I Modula señales inflamatoriasArtritis reumatoide, SLETiroiditis de HashimotoSLC22A4 3792876/1050152/ 5q31 CD, SLE, artritis reumatoide OCTN1: transporte de cationes2631367 Deficiencia de carnitina orgánicos274559SLC22A5 5q31.1 OCTN2HLA-DRA, DRB1*0103 3129872 6p21 CD colon, UC Modulación de inflamaciónDLG5 2165047 10q23 CD Barrera intestinalLa lista no es completa pero describe la importancia de la genética en la inmunidad innata y en la regulación de la inflamación crónica intestinal en la enfermedadde Crohn y enfermedades asociadas. Referencias bibliográficas se describen en el texto. Los descubrimientos en la genética han contribuido al cambio de rumbode la investigación en esta enfermedad.Estos genes nuevos y hasta ahora insospechados, son importantesen la regulación de la inflamación y algunos sonrelevantes tanto para la enfermedad de Crohn como parala colitis ulcerosa (20,21) . Hasta ahora la mayor parte degenes encontrados están más relacionados con la susceptibilidadde la enfermedad de Crohn que de la colitis ulcerosa.Se han encontrado muchos más genes, con estasnuevas tecnologías, en la enfermedad de Crohn que en lacolitis ulcerosa, reflejando lo que se sabía por los estudiosen familias con múltiples miembros afectos y en gemelosunivitelinos antes reseñados. La concordancia en gemeloshomocigóticos con Crohn es alrededor del 50%, en cambioen gemelos homocigóticos con colitis ulcerosa lo esúnicamente del 10%.Vol. 8 | Nº 1 | Año 20095

EIITabla II. Genes específicos para la colitis ulcerosa y no para la enfermedad de Crohn. Algunos son compartidos con otrasenfermedades autoinmunes.Gen SNP Cromosoma Enfermedad Procesos implicadosECM1 rs3737240 1q21.2 UC Activa señalización de NFκB.rs13294 Espondilitis anquilosante Interacción epitelio estromaIL10 rs3024505 1q32.1 UC Regulación de IL-10400-kb HLA rs6927022 6p21 UC, sarcoidosis Regulación de la inflamaciónHLA-BTNL2 rs9268480 6p21El número de genes contrasta con los genes específicos hasta ahora encontrados en la enfermedad de Crohn (ver texto y Tabla I).No es completamente seguro que el gen ECM1 sea el gen específico ya que dentro del haplotipo hay otros genes. Sin embargo es plausible, ya que codificauna glicoproteína presente en el intestino que inhibe la metaloproteinasa 9 e interacciona con la menbrana basal intestinal.La interleucina 10 es probablemente uno de los genes de susceptibilidad, aunque el SNP utilizado reconoce un área fuera de la región reguladora de la IL-10.La asociación con HLA no es con un gen específico sino con muchos genes dentro del cromosoma 6 y es probable que la combinación de genes sea másimportante como marcador de la susceptibilidad que un gen específico. En el texto se describen que estos genes HLA determinan algunas complicaciones comolas artralgias y artritis, la espondilitis anquilosante (HLA-B27) y la asociación a otras enfermedades autoinmunes.Poco se sabía de los genes específicos para la colitis ulcerosa.El consorcio británico ha encontrado cinco genesen los pacientes con colitis ulcerosa y los pacientes conenfermedad de Crohn: IL23R, IL12B, HLA, NKX2-3 y elMST1, un gen específico para los pacientes con colitis ulcerosaen el locus ECM1 (22) .Otro estudio reciente del genoma humano utilizando440.794 SNPs en 1.167 pacientes con colitis ulcerosa y777 controles sanos y replicados en tres poblaciones europeasde casos y controles encontró otro gen de susceptibilidadde la colitis ulcerosa. Éste corresponde al SNPrs3024505 que está relacionado con el gen IL10 en el cromosoma1q32.1. En este estudio se detectó que otrosmarcadores de susceptibilidad de la colitis ulcerosa estánen la región ARPC2 y HLA-BTNL2 (23) (Tabla II).De esta manera la genética contribuye a afianzar el conceptoque se tenía en la clínica de antaño, de que la colitis ulcerosay la enfermedad de Crohn son dos enfermedades diferentes.Si consideramos que hace escasamente siete años sedescubrió el primer gen relacionado con la susceptibilidadde padecer la enfermedad de Crohn, el CARD15 (NOD2en la nomenclatura actual (24) ) podemos apreciar el avancevertiginoso de la genética con 30 genes implicados en lasusceptibilidad de la enfermedad de Crohn (25-27) .La genética ha contribuido al cambio derumbo de la investigaciónAntes de los descubrimientos del rastreo del genoma humanose pensaba que la EICI era el resultado de un disbalanceentre la respuesta Th1 y Th2. Los estudios degenética descubrieron que la respuesta innata es crucialen cuanto a la susceptibilidad de padecer estas enfermedades.Los genes que son importantes en esta respuestatienen una relación directa con la microflora intestinal.Aunque la función de las moléculas NOD2 (parte de la familiaNOD-NLRR) no están del todo aclaradas, no cabeduda de que la relación con la flora intestinal y los mecanismosde defensa, junto con los receptores “Toll” (“depeaje”), sugiere que estos pacientes tienen un trastornoen la respuesta inmune, concretamente en la inmunidadinnata (28, 29) . NOD2, la molécula intra-citoplasmática, se expresapreferentemente en las células epiteliales y de Panethen la región ileocecal, explicando hasta cierto puntola fuerte asociación de las mutaciones de este gen con lalocalización en dicha región (30-33) . NOD2 y los receptoresToll 2 y 4 son importantes en el reconocimiento de las bacteriasde la luz gastrointestinal. Un estudio de rastreo delgenoma humano ha confirmado que el gen TLR4 y el genque regula la molécula de transcripción “TIRAP” jueganun papel en la enfermedad de Crohn (34) .Otro hallazgo importante de la genética ha sido el descubrimientode la asociación de la EICI al gen que regula elreceptor IL23R (35-37) , de gran importancia en la producciónde IL-17 como se describe más adelante.Las citocinas específicas de la respuesta inmune intestinalinnata son la IL-12 y la IL-23 implicadas en la diferenciaciónde células T-CD4. El gen IL12B está significativamente asociadoa la enfermedad de Crohn (38,39) .La investigación genética ha encontrado que genes reguladoresde la autofagia están involucrados en la enfermedadde Crohn; así, se han encontrado y han podidoreplicarse mutaciones en el gen ATG16L1 (40,41) y en el genIRGM (40,42) en la enfermedad de Crohn.En principio la autofagia es un proceso fisiológico normalque contribuye a eliminar elementos infecciosos intracelularesy células apoptóticas. Sin embargo, las mutacionesencontradas en los genes que regulan estos procesosalteran el funcionamiento normal y podrían explicar un posiblepapel de Mycobacterium paratuberculosis o E. coli6 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESagresivos en la patogenia de la inflamación crónica intestinal.Es posible que estos genes contribuyan a definir gruposcon distinta patogenia; de hecho, en Escocia no hanencontrado mutaciones del gen ATG16L en niños con enfermedadde Crohn (43) .Papel de las defensinas y su relación con lagenéticaEl íleon es una región rica en la presencia de alfa-defensinas,antibióticos naturales que contribuyen a regular la respuestainmune innata y ayudan a constituir una barreraintestinal impermeable contra bacterias patógenas. Ahorase sabe que pacientes con mutaciones del NOD2 expresanmenos alfa-defensinas que controles sanos 44. Tambiénlos ratones transgénicos con NOD2 mutado expresanmenos defensinas alfa y tienen un número anormal de bacteriasen la luz intestinal (45) . Sin embargo, el defecto de producciónde las defensinas alfa no es exclusivo en pacientescon mutaciones del gen NOD2. Hay evidencias de que setrata de un defecto primario en un factor de transcripciónTcf-4 de la vía Wnt de señalización celular. Este factor es unconocido regulador de la diferenciación de las células dePaneth y de la producción de defensinas alfa. El factor Tcf-4 está disminuido en el íleon terminal de pacientes conCrohn ileal, pero es normal en los pacientes de Crohn conafección colónica solamente (46) .Por el contrario, las defensinas beta se expresan preferentementeen el colon y hay diferencias entre la enfermedadde Crohn del colon y la colitis ulcerosa. También eneste área, los avances en la genética han podido demostraruna gran variabilidad de expresión del número de copiasde ciertos genes en el genoma humano. Se hadetectado que variaciones en el número de copias de ungen polimórfico del cromosoma 8, región p23.1 que codificala beta defensinas, es menor en pacientes con enfermedadde Crohn del colon que en sujetos normales o concolitis ulcerosa (47) .Genes candidatos con implicacionesfuncionales importantes en la EICIEl significado de las mutaciones NOD2 ha sido ampliamenterevisado en la Revista Española del Aparato Digestivo(48) . De importancia para el clínico es que en la razablanca se han hallado al menos 30 mutaciones en el genNOD2 que producen cambios no conservadores de la proteína(49,50) , pero las más frecuentes, localizadas en el terciodistal del gen, son dos mutaciones de cambio de sentido:una, la SNP8 (2104C>T; rs17860491), codifica una sustituciónde arginina por triptófano (R702W); la otra, laSNP12 (2722G>C; rs17860492), codifica una sustituciónde glicina por arginina (G908R). La tercera, la mutaciónSNP13 (3020insC; rs17860493) que debido a la inserciónde citosina, (L1007finsC) da por resultado una proteínaNOD2 truncada y más corta.Estas tres mutaciones representan más del 82% de loscromosomas mutados (50) y son las responsables de losalelos más comunes que marcan la susceptibilidad parapadecer de la enfermedad de Crohn. Ello significa que losportadores de estos alelos tienen riesgo de sufrir la enfermedadde Crohn. Sin embargo, el riesgo no es igualpara los tres alelos de susceptibilidad. En la mayoría delos estudios, los portadores de la mutación SNP8 tienenun riesgo dos veces mayor, los portadores de la mutaciónSNP12 lo tienen tres veces mayor y los mutantes con lainserción 1007fs, SNP13 tienen un riesgo cuatro vecesmayor. Los pacientes que tienen mutaciones dobles, esdecir son homocigóticos (generalmente afecta a la mutaciónSNP13), o los heterocigotos compuestos, es decirportadores de más de una mutación, tienen un riesgo de17,1 veces más (IC 95% 10,7-27,2) (51) .En algunas poblaciones, como la de Toledo en España yde Rennes en Francia, la mutación R702W fue la mutaciónde NOD2 que se asoció de manera más significativaa la enfermedad de Crohn. Es más, esta variante de susceptibilidadpresentó una asociación independiente alcomportamiento estenosante de la enfermedad (52,53) . Enun grupo de pacientes en Kentucky, Estados Unidos, seencontró que el SNP12 va asociado a una forma más generalizadade la enfermedad de Crohn, confirmando tambiénla asociación con la forma ileal e ileocolónica (54) .Estas mutaciones determinan una respuesta anormal almuramildipéptido (MDP), presente en algunas bacterias dela flora intestinal y contribuyen a producir una inflamacióncrónica en el íleon (51,55) . Sin embargo, incluso en este subgrupode pacientes resulta obvio que, para que se expresela enfermedad, son necesarios otros factores genéticos yambientales. Como se ha reseñado anteriormente, los pacientescon afectación ileal y los portadores de mutacionesde NOD2 presentan también un descenso específicode las alfa-defensinas que repercute sobre los microorganismosluminales (56) . Además, los pacientes con anticuerposfrente a Saccharomyces cerevisiae (ASCA+) tienenuna frecuencia mayor de alelos mutantes de NOD2, aunquelos títulos más elevados de ASCA se asocian a mayoresprobabilidades de enfermedad de Crohn ileal y deconducta estenosante/penetrante con independencia delestado de NOD2 (57) .En un estudio poblacional de Canadá se ha confirmadoque el NOD2 y el consumo de tabaco son factores deriesgo independientes entre sí. El riesgo atribuible a losVol. 8 | Nº 1 | Año 20097

EIIportadores de NOD2 fue del 26,7% y el achacado a ser fumadoractivo fue del 46,8% (58) . De Diego y cols. analizaronla frecuencia del hábito tabáquico en pacientes conmutaciones de NOD2 y observaron una asociación inversamentesignificativa con el tabaquismo, tanto en los pacientesheterocigotos u homocigotos para la mutaciónSNP13 (1007fs), como en los heterocigotos compuestos;el 72% de los fumadores no tenían ninguna de estas tresmutaciones (59) .Al igual que en la periodontitis, otra enfermedad complejafrecuente, la máxima frecuencia de portadores demutaciones de NOD2 se encontró entre los pacientesno fumadores que no portaban las bacterias más frecuentesde la periodontitis: ni Porphyromonas gingivalisni Actinobacillus actinomycetemcomitans (29,4% frentea 17,4% en los controles) (60,61) . La diferencia no fue significativapero confirma la falta de interacción entre estasmutaciones, el tabaquismo y las bacterias que intervienenen la regulación de la inflamación (62-64) .Un metanálisis de las mutaciones de NOD2 en la enfermedadde Crohn de diversas poblaciones (51) ha puestode manifiesto las diferencias geográficas de las mutaciones.Se estudiaron las frecuencias de alelos y genotiposde las tres mutaciones más habituales en 3.575controles sanos de raza blanca reclutados por 15 gruposdistribuidos en tres continentes. Las frecuencias alélicasde las mutaciones R702W son del 4,3% (3,6-4,9), de lasmutaciones G908R del 1,2% (0,8-1,6) y de la SNP13(1007fs) del 2,3% (1,8-2,8). Hay grandes fluctuacionesgeográficas de las mutaciones G908R, 1007fs y delNOD2 de tipo silvestre o salvaje (P

REVISIONESOtro gen importante en la determinación de la estructurade las células epiteliales es el DLG5 en el cromosoma 10,que también se asocia a la enfermedad de Crohn en algunaspoblaciones (81-84) .El gen MDR1 (85-88) y el gen pregnane X receptor (PXR) (89)envueltos en la detoxificación han sido implicados en lapatogenia de la colitis ulcerosa y de la enfermedad deCrohn en algunas poblaciones.Una constelación de nuevos genes que regulan la respuestainnata, la permeabilidad defectuosa y la detoxificaciónde fármacos y tóxicos son los nuevos elementosque deben ser estudiados para llegar a entender de unaforma más completa la susceptibilidad de padecer laEICI (20) . Algunos de estos genes interaccionan con la floraintestinal y otros contribuyen en el control de la regulaciónde la inflamación intestinal entre las células dendríticas,las interleucinas IL-12, IL-17, IL-23R y factores detranscripción (90,91) .Importancia de la genética en determinar labase de la asociación de la EICI con otrasenfermedades autoinmunesLa EICI se asocia a otras enfermedades autoinmunes,muchas de las cuales pueden considerarse como enfermedadesque afectan la barrera epitelial, como es elcaso del asma, el eczema atópico y la psoriasis. Dehecho, se ha postulado que la enfermedad de Crohn esel ejemplo clásico de las enfermedades que afectan alas barreras del organismo, la mucosa intestinal, la mucosadel sistema respiratorio y la piel (92) . Los hallazgosde la genética en este sentido han dado lugar a unanueva visión en la patogenia de la enfermedad deCrohn (93) . Genes implicados en la barrera intestinal ygenes que regulan el control de la inflamación son compartidosentre varias enfermedades.Mutaciones en los genes ILB12 y IL23R frecuentes en laenfermedad de Crohn, también aparecen en pacientescon psoriasis (94) .Otras enfermedades con formación de granulomas,como la sarcoidosis, que también tienen una etiologíamultifactorial y poligénica (95) , y se asocian a la enfermedadde Crohn, comparten genes similares. En Japónniños con presentación precoz de sarcoidosis queafecta a la piel, las articulaciones y los ojos, conocidocomo síndrome de Blau, portan mutaciones del genNOD2. En estos casos la mutación del NOD2(Arg334Trp) da lugar a un aumento de la producción deNFκB en vez de disminuirla, como es el caso en la enfermedadde Crohn en sujetos Caucásicos (96) . En la sarcoidosisdel adulto se ha encontrado una asociación conel gen TLR4 (97) . También en este caso las mutacionesen este gen son diferentes de las encontradas en la enfermedadde Crohn.Un estudio reciente en 382 pacientes con enfermedadde Crohn, 398 pacientes con sarcoidosis y 394 controles,utilizando una plataforma con 83.360 SNPs, encontraron24 genes con asociación significativa. Estos 24SNPS se volvieron a estudiar en 660 pacientes con laenfermedad de Crohn, 657 con sarcoidosis y 1.091 controles.Este estudio desembocó en el descubrimientode un gen en el cromosoma 10 (10p12.2) (rs1398024)que es compartido por pacientes que padecen la enfermedadde Crohn y los que padecen sarcoidosis (98) , explicandoparte de la asociación frecuente entre ambasenfermedades.Influencia de la genética en la investigación dela patogenia. Nuevas vías de regulacióninmune intestinalAdemás de los hallazgos descritos anteriormente con relacióna la importancia de los genes ILB12 e IL23R, lagenética ha demostrado la enorme complejidad de lasvías que controlan la respuesta inflamatoria. La redundanciade diferentes genes que controlan las tres víasde respuesta de células T (Th1, Th2 y Th17) y sus citocinasespecíficas, influyen también en la variabilidad fenotípicade estas enfermedades.En la encefalitis experimental las respuestas Th1 correspondena grupos de pacientes con patogenia diferentea los que responden predominantemente concélulas Th17 (99) . En la artritis reumatoide el valor de las célulasTh17 en la patogenia de la inflamación articular sugiereun cambio en el paradigma clásico Th1/Th2 aTh17/Treg (100, 101) .En la enfermedad de Crohn la IL-23 es el regulador “máster”de la inflamación intestinal por su papel importante enla producción de IL-17 (102) . Por tanto, también en la enfermedadde Crohn el paradigma clásico Th1/Th2 tendrá queser modificado. La IL-17 sirve de puente en la regulaciónque existe entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida(103) .La contribución de la genética en este campo sugiereque el desarrollo de terapias moleculares dirigidas a laregulación del receptor de la IL-23 podría ser una dianaterapéutica por intervenir en la regulación de Th17, dela misma forma que la terapia biológica con el anti-TNF en la regulación de Th1 ha contribuido de una maneraespectacular en un subgrupo de pacientes conrecidivas graves de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa(Figura 1).Vol. 8 | Nº 1 | Año 20099

EIIIL-12TregIL-17B-cellEpitelialMØIL-23RAPCFigura 1. La importancia de la genética en la regulación de la inflamaciónen la enfermedad de Crohn demuestra la complejidady redundancia del sistema inmunitario intestinal. Los defectos enlos elementos que determinan la inmunidad innata sugieren quela flora intestinal, microorganismos y tóxicos ambientales sonnecesarios para estimular el sistema y defectos en la inmunidadadquirida dan lugar a la cronicidad de la inflamación. En la figurase distinguen los genes más importantes que están involucradosen este proceso.Significado de las variaciones alélicas en eldiagnósticoEl valor en el diagnóstico de pacientes con EICI de las variacionesalélicas es muy limitado, debiéndose al bajoriesgo que confieren de padecer la enfermedad. Esta esuna característica de todas las enfermedades crónicasmultifactoriales y poligénicas, en las que varios genes contribuyena determinar el riesgo de susceptibilidad, siendola interacción de estos genes con factores ambientales laque da lugar a la enfermedad.El riesgo relativo de cada uno de los genes involucradoses significativo, pero únicamente reproducible cuando losgrupos de pacientes y los controles sobrepasan el númerode 1.000 individuos, como se ha visto en los estudios recientesde rastreo del genoma humano.¿Cómo mejorar el valor de la genética en eldiagnóstico?Estudios recientes sugieren la posibilidad de utilizar unaserie de marcadores genéticos seleccionados por mediode perfiles de expresión, en biopsias intestinales, facilitandoel diagnóstico diferencial entre colitis ulcerosa, laenfermedad de Crohn y el síndrome de colon irritable(104) .Un estudio sueco basado en una tecnología de Biologíamolecular complicada y novedosa consiste, brevemente,en aislar ARN de biopsias intestinales de áreas de inflamacióny áreas normales. Por medio de hibridización conADN complementario (cADN) entre los tejidos inflamados(marcados específicamente) y no inflamados contécnicas de supresión y sustracción, es posible aislar secuenciasespecíficas del tejido inflamado. Estas secuenciasde ADN se amplían por medio de PCR,pudiendo determinarse qué genes están aumentados ycuáles están disminuidos en el tejido inflamado. Con técnicasde alto rendimiento de rastreo de 10.000 clonesse pudieron identificar 357 genes individuales que mostrarondiferencias entre colitis ulcerosa y enfermedad deCrohn. De estos, se aislaron 60 genes de mayor expresióny finalmente se redujeron a 7 los genes que fueroncapaces de discriminar entre la enfermedad de Crohn yla colitis ulcerosa: SLC6A14, SLC26A2,GRO-α, MMP-7,SPAP, Reg IV y Vanin-1. En un estudio prospectivo de validación,estos 7 genes han servido de biomarcadores ypermitieron clasificar a los pacientes en enfermedad deCrohn, colitis ulcerosa o síndrome de colon irritable.Estos resultados necesitan confirmación en otras poblaciones,pero es posible que este acercamiento novedoso,además de darnos un mejor conocimiento de los genesque regulan la inflamación, permitirá la clasificación deestas enfermedades.Todavía falta mucho por esclarecer, de momento cada enfermedad(la enfermedad de Crohn del colon, la colitis ulcerosa,la colitis colágena, la diverticulitis, la colitisinfecciosa y la úlcera solitaria rectal) tiene una firma específicade expresión.Nuevas técnicas de genómica, transcriptoma y metagenómicade la flora intestinal nos darán nuevos biomarcadoresque nos permitirán mejorar el diagnóstico diferencial encasos de gran heterogeneidad clínica utilizando técnicasmenos invasivas como muestras de heces o de suero.Estos biomarcadores tendrán mayor sensibilidad y especificadque los actuales, ya que estarán basados en las señalesde los mecanismos básicos específicos de inflamación intestinal.¿Cómo mejorar el valor de la genética en elpronóstico?La complejidad de las bases genéticas de la enfermedadinflamatoria intestinal hace que las pruebas genéticas convencionalessean demasiado costosas y resulten pocoprácticas.Nuevos instrumentos como El IBDchip ® (Progenika) permitenun cribado rápido y rentable de un gran número demutaciones de una forma simultánea. En estudios preliminaresel IBDchip ® genotipó 102 mutaciones en 63genes polimórficos asociados a la EICI. Esta tecnología ha10 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESdemostrado unos coeficientes de especificidad y sensibilidadpor encima del 99,7% respecto a las mutacionescomprobadas.Un nuevo IBDchip ® con un número mayor de mutacionesvalidadas en múltiples estudios está siendo analizadoen varias poblaciones de pacientes europeos quehan sido seleccionados con criterios estrictos, incluyendoun seguimiento de por lo menos 10 años de evolución,tanto de Crohn como de colitis ulcerosa; los resultadosse conocerán a mediados del 2009.Uno de los objetivos es poder predecir el curso de la enfermedad,de forma que el clínico podrá seleccionar a lospacientes para terapias biológicas u otras, de una maneramás racional que la actual.Bibliografía1. Scheuner MT, Sieverding P, Shekelle PG. Delivery of genomic medicinefor common chronic adult diseases: a systematic review. JAMA2008;299:1320-34.2. Ginsburg GS. Genomic Medicine: 'Grand challenges' in the translationof genomics to human health. Eur J Hum Genet 2008;16:873-4.3. 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REVISIONESREVISIONES¿Estamos en condiciones de predecir el curso evolutivo de la enfermedadinflamatoria intestinal?O. Merino Ochoa 1 , L. Gómez Irwin 1 , J. C. Vitoria Cormenzana 21Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Cruces. 2 Servicio de Pediatría. Sección Gastroenterología Infantil. Hospital de Cruces. Universidaddel País Vasco/EHU.ResumenLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un proceso crónico y progresivo caracterizado por el desarrollo decomplicaciones. Recientemente, se han propuesto diversas estrategias y tratamientos que pueden modificar la historianatural de la enfermedad. Si se pudiera predecir el curso evolutivo de la misma, podríamos ofrecer estos tratamientosa aquel subgrupo de pacientes que fueran los que más se beneficiaran, sin someter a otros pacientes, con un curso másbenigno, a los posibles efectos adversos y al coste de estos fármacos. Este artículo revisa los principales factorespredictivos de mala evolución de la EII.SummaryInflammatory bowel disease (IBD) is a chronic and progressive disease characterized by the development ofcomplications. Recently, several strategies and treatments that migh modify the natural history of the disease have beenreported. If it were possible to predict disease course, these potent treatments could be offered to a subgroup ofpatients who would benefit the most from their use, without exposing patients with more benign forms of the diseaseto potencial side effects and the high costs of these treatments. This article reviews the main factors that predict adisabling course of IBD.Palabras claveEnfermedad Inflamatoria Intestinal, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, predecir curso de la enfermedad, predecirrecaídas, factores clínicos, marcadores serológicos, marcadores genéticos, lesiones endoscópicas.KeywordsInflammatory bowel disease, Crohn´s disease, Ulcerative Colitis, predicting disease course, prediction of relapse, clinicalfactors, serologic markers, genetic markers, endoscopic lesions.IntroducciónLa enfermedad de crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) sontrastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal de incidenciacreciente. Son enfermedades crónicas progresivascon periodos de actividad de intensidad y gravedadvariables, y periodos de inactividad o remisión. Frecuentementeen el curso de la enfermedad se desarrollan complicaciones,principalmente estenosis o fístulas, queconllevan un empeoramiento de los síntomas y de la calidadde vida, así como un mayor riesgo de cirugía (1,2) .En la actualidad, el tratamiento médico de la enfermedadinflamatoria intestinal (EII) se basa fundamentalmente enel control farmacológico de la inflamación mediante aminosalicilatos,corticoides, inmunosupresores y agentesbiológicos con acción inmunomoduladora. Aunque todavíaprevalece la estrategia de comenzar con los fármacos tradicionalese incorporar los nuevos según la evolución clínicade la enfermedad, la mejoría obtenida con el manejode los anti-TNF y los inmunosupresores, sobre todo en relacióncon la curación mucosa, sugiere que el tratamientoprecoz con estos fármacos puede modificar la historia naturalde la enfermedad (3,4) . Por ello, sería interesante poderidentificar cuáles son los pacientes con mayor probabilidadde presentar una mala evolución en los años posterioresal diagnóstico, dado que serían los candidatosideales para modificar la estrategia terapéutica y utilizarun tratamiento más agresivo desde el inicio de la enfermedadpara un mejor control de la misma.El objetivo de esta revisión es evaluar los factores clínicos,biológicos, genéticos y endoscópicos más conocidos,como posibles factores predictivos de mala evolución deVol. 8 | Nº 1 | Año 200915

EIIla EII. También revisaremos los principales factores quepueden ayudarnos a predecir la recidiva de la EII.Factores clínicos predictivos del cursode la EIIFactores predictivos del curso evolutivoUno de los primeros estudios que han evaluado el cursoevolutivo de la EC a largo plazo es el de Munkholm y cols. (5) .En este, se intentaron definir factores clínicos predictivoso determinantes del curso evolutivo de la enfermedad.Para ello, realizaron el seguimiento de una cohorte de 373pacientes con EC. En este estudio, el curso evolutivo eraindependiente de la edad, el sexo, la localización y la extensiónde la enfermedad en el momento del diagnóstico,así como del tratamiento durante el primer año. No obstante,encuentran que la tasa de recaídas durante los primerostres años se correlaciona de una maneraestadísticamente significativa (p < 0,01) con la tasa de recaídaen los siguientes cinco años. De hecho, el númerode recaídas durante el primer año influye en el número deéstas en el próximo año. Además, se observa que cadados años ocurre un modelo similar de recaídas, con unaleve tendencia hacia un descenso con el tiempo del númerode ellas.Beaugeire y cols. (6) realizaron una aproximación diferentepara identificar los factores predictivos de una evolucióndesfavorable en los siguientes 5 años. En su estudio seanaliza de manera retrospectiva una amplia muestra de1.188 pacientes atendidos consecutivamente entre 1.985y 1.998. Arbitrariamente consideran que la EC es de malaevolución, EC “invalidante”, cuando en el transcurso delos 5 años siguientes aparecen al menos uno de los siguientescriterios: necesidad de más de dos tandas decorticoides y/o enfermedad cortico-dependiente, necesidadde hospitalización después del diagnóstico por una recaídainflamatoria o por una complicación, presencia desíntomas crónicos (más de doce meses), necesidad detratamiento con inmunosupresores, necesidad de resecciónintestinal o de intervención quirúrgica por patologíaperianal. Calculan la prevalencia de mala evolución en unacohorte retrospectiva de 262 pacientes y basando la estimaciónen la combinación del mejor y peor escenario, obtienenuna prevalencia que oscila entre 59,1% y 92,2%(IC 95%). De los 1.123 pacientes (se excluyeron 65 porno cumplir un seguimiento de cinco años), 85,2% presentaronuna evolución desfavorable. En el análisis univariante,la necesidad inicial de tratamiento esteroideo (OR:3,1 [2,2-4,4 CI 95%]), la edad menor de 40 años (OR: 2,1[1,3-3,6 CI 95%]) y la presencia de enfermedad perianal(OR: 1,8 [1,2-2,8 CI 95%]) fueron los factores predictivosindependientes asociados con mala evolución de la enfermedad.El valor predictivo positivo de mala evoluciónen pacientes con dos ó tres factores fue 0,91 y 0,93, respectivamente.Estos valores fueron 0,84 y 0,91, respectivamente,cuando fueron analizados prospectivamente enun grupo independiente de 302 pacientes consecutivos.Recientemente se ha publicado un estudio retrospectivo (7)realizado para validar los marcadores identificados en elestudio previo (6) y para valorar otros factores asociados aenfermedad más severa. Los autores definieron EC “invalidante”y EC “severa” según unos criterios predefinidos.Consideraron EC de mala evolución (EC “invalidante”)cuando cumplían los mismos criterios establecidos por elestudio de Beaugeire y cols. (6) . Denominaron EC “severa”cuando se desarrollaba un daño clínico significativo y noreversible, definido como la aparición de al menos uno delos siguientes criterios: desarrollo de enfermedad perianalcompleja, resección colónica, dos o más reseccionesde intestino delgado (ó una resección única de más de 50cm. de longitud) o la construcción de un estoma definitivo.Incluyeron 361 pacientes seguidos durante un periodomínimo de 5 años. Observaron que el 57,9% de lospacientes tenía una EC de mala evolución y 37,4% unaEC severa antes de cinco años del diagnóstico. Los factorespredictivos de mala evolución fueron la presenciade enfermedad perianal (RR: 2,6 [1,4-5,41CI 95%; p =0,009]), la necesidad inicial de tratamiento esteroideo (RR:1,7 [1,02-2,7 CI 95%; p = 0,037]), y la localización ileo-colónica(RR: 1,74 [1,06-2,48CI 95%; p = 0,025]), pero noconfirmaron, como factor de mal pronóstico, la edadmenor de 40 años al diagnóstico. Los factores asociadoscon el desarrollo precoz de enfermedad severa fueron lapresencia de comportamiento estenosante (RR: 2,11[1,39-3,20 CI 95%; p = 0,0004]) y la pérdida de pesomayor de 5 Kg (RR: 1,67 [1,14-2,45 CI 95%; p = 0,0089])en el momento del diagnóstico.Wolters y cols. (8) en un estudio prospectivo realizado enpoblación europea, estudian la influencia del fenotipo aldiagnóstico y el grado de recurrencia durante los primeros10 años tras el mismo. Se clasificaron según el fenotipoun total de 358 pacientes, de los cuales 262 (73,2%) tuvieronuna primera recurrencia y 113 (31,6%) una primerarecurrencia que precisó de intervención quirúrgica, durantelos primeros 10 años tras el diagnóstico. Observaronque los pacientes con enfermedad localizada en el tractogastrointestinal alto tenían un elevado riesgo de recurrencia(RR: 1,54 [1,13-2,10 CI 95%]), mientras que laedad mayor de 40 años al diagnóstico se asociaba con unbajo riesgo de recurrencia (RR: 0,82 [0,7-0,97 CI 95%]).La enfermedad localizada a nivel colónico se asociaba conbajo riesgo de intervención quirúrgica (RR: 0,38 [0,21-0,6916 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESCI 95%]). Por tanto, el fenotipo al diagnóstico tiene unvalor predictivo para la recurrencia de la enfermedad.Uno del los pocos factores ambientales cuya influenciasobre la patogénesis y la evolución de la EII ha sido evaluadaes el tabaco. El efecto del tabaco sobre la EC se havinculado a una progresión de la enfermedad y a un pronósticodesfavorable. Se ha asociado la duración del hábitotabáquico y el número de cigarrillos fumados con lalocalización y el curso clínico de la EC. En los pacientesfumadores se ha encontrado una predilección por la localizaciónen intestino delgado y una mayor frecuencia defístulas y abscesos que en los no fumadores (9) . Con respectoal efecto del tabaco sobre la CU, parece demostradoque es una enfermedad de no fumadores oexfumadores. Además, si un fumador activo desarrollaCU, su curso clínico suele ser más benigno que el de unno fumador. La frecuencia de brotes y de ingresos hospitalarios,la necesidad de tratamiento esteroideo, la probabilidadde extensión proximal de la enfermedad y lanecesidad de ser colectomizados, son menos frecuentesen fumadores que en no fumadores (10) . Además, algunasmanifestaciones extraintestinales de la CU, como la colangitisesclerosante primaria son también menos frecuentesen pacientes fumadores que en no fumadores (11) .El efecto protector del tabaquismo persiste más allá de lacolectomía, de tal manera que los fumadores presentanmenos riesgo de desarrollar reservoritis (12) .En conclusión, con los datos aportados por estos estudiospodemos sugerir que los factores que pueden ayudarnosa predecir el curso de la enfermedad son: el número de recidivasdurante los primeros 3 años, la necesidad de tratamientoesteroideo durante el primer brote y lalocalización de la enfermedad. También precisan una consideraciónespecial los pacientes con EC fumadores.Factores predictivos del desarrollo decomplicacionesLouis y cols. (1) establecen la existencia de un cambio depatrón fenotípico en la EC a lo largo del tiempo. Realizanun estudio retrospectivo de 297 pacientes y determinan elcomportamiento y la localización de la enfermedad deacuerdo con la clasificación de Viena, en el momento deldiagnóstico y durante los 1, 3, 5, 10, 15, 20 y 25 años delseguimiento. Calcularon en estos periodos el porcentajede los diferentes tipos de comportamientos y localizaciones.Se observó que ya durante el primer año se producíancambios en el fenotipo de manera estadísticamentesignificativa (p=0,04). Tras 10 años, el 45,9% de los pacientespresentaba un cambio del comportamiento muysignificativo (p

EII1.6]), a tener lesiones perianales (RR 2,6 [2,3-3,0]), y conla no localización en el tracto gastrointestinal alto (RR 1,4[1,1-1,9]). La aparición de una complicación estenosante(con o sin enfermedad penetrante) fue asociado con undiagnóstico reciente (RR 1,3 [1-1,6]), una afectación yeyunal(RR 3,2 [2,2-4,7]), una afectación ileal (RR 2,5 [1,9-3,3]), ausencia de afectación colónica (RR 2,0 [1,6-2,4]) yausencia de afectación perianal (RR 1,4 [1,1-1,8]).Además hay estudios que han intentado identificar factoresque puedan predecir progresión a un fenotipo estenosanteo penetrante precozmente en el curso de laenfermedad. Este aspecto ha sido estudiado por Louis ycols. (13) , que examinaron 163 pacientes con un fenotipoinflamatorio y registraron los cambios durante un periodode 5 años. Los autores sugieren, de acuerdo con estudiosprevios, que con el tiempo la mayoría de pacientes desa -rrolló un fenotipo complicado (67,5%), de los cuales el21,5% desarrollan una enfermedad penetrante y 11% unaestenosante. Además, también encuentran que la localizaciónde la enfermedad es un determinante crítico en laprogresión del comportamiento evolutivo; así, la localizaciónileal se asoció con un patrón estenosante. Un númeroimportante de recaídas y ser fumador eran factores deriesgo independientes para el desarrollo de complicacionespenetrantes durantes los primeros cinco años tras eldiagnóstico de la enfermedad. También analizaron mutacionesen el gen NOD2/CARD15 y no encontraron ningunaasociación.En resumen, la localización de la enfermedad es una herramientaútil para intentar subdividir diferentes subgruposcon diferente riesgo de desarrollar complicaciones.La enfermedad ileal se asocia con mayor riesgo de estenosisy patrón perforante intraabdominal. La enfermedadcolónica, sobre todo la localización rectal se asocia amayor riesgo de comportamiento fistulizante y a mayorriesgo de estoma.Factores predictivos de la necesidad de cirugíay de la recurrencia quirúrgicaBernell y cols. (14) realizan un estudio retrospectivo en 1936pacientes diagnosticados entre 1955-1989. La media deseguimiento fue de 14,9 años. Se observó que tres decada cuatro pacientes con EC precisaba intervención quirúrgicay la mitad de ellos tendría una recurrencia. El riesgoacumulado de resección intestinal fue del 44%, 61% y71% a 1, 5 y 10 años tras el diagnóstico. La recurrenciapostoperatoria ocurrió en 33% y 44% a los 5 y 10 añostras la resección. El riesgo relativo de cirugía estaba incrementadoen pacientes con EC localizada en cualquierparte del intestino delgado, en los que tenían fístulas perianalesy en los que el diagnóstico se realizó en la edadcomprendida entre los 45 y 59 años. El sexo femenino,las fístulas perianales, y la afectación del intestino delgadoy/o enfermedad íleo-colónica continua, aumentaba elriesgo relativo de recurrencia.Sands y cols. (15) identificaron factores de riesgo asociadoscon cirugía precoz en EC. Realizaron un estudio retrospectivoen pacientes con EC diagnosticados entre 1991 y1997 y realizaron el seguimiento al menos durante 3 años.La cirugía precoz la definen como una cirugía importanteen los tres primeros años del diagnóstico, exceptuando laque se realiza en el momento del mismo. De un total de345 pacientes, 69 (20,1%) necesitaron cirugía antes de 3años, excluyendo 14 (4,1%) que precisaron cirugía en elmomento del diagnóstico. El intervalo entre diagnóstico ycirugía fue corto; la mitad la precisaron antes de los 6meses. El estudio de regresión logística confirmó comofactor independiente de riesgo positivo fumar y como factornegativo la localización colónica sin afectación del intestinodelgado.En el estudio de Loly y cols. (7) , encuentran que los factoresasociados con la necesidad precoz de cirugía intestinalfueron la presencia de comportamiento estenosante (RR:2,11 [1,39-3,20 CI 95%; p = 0,0004]) y la pérdida de pesomayor de 5 Kg (RR: 1,67 [1,14-2,45 CI 95%; p = 0,0089])en el momento del diagnóstico.Podemos concluir que los factores más importantes asociadosa la necesidad de cirugía son: la afectación del intestinodelgado, la presencia de fístulas perianales, serfumador y el comportamiento estenosante. La enfermedadlocalizada a nivel colónico, sin afectación del intestinodelgado prevendría de la necesidad de cirugía.De los estudios realizados para encontrar factores predictivosde recurrencia quirúrgica, el más amplio fue realizadopor Michelasse y cols. (16) en 1.379 pacientes. Encontraronque el factor de riesgo asociado con necesidad de reintervenciónquirúrgica era el número de zonas afectadas porla enfermedad. Estos datos fueron parcialmente confirmadosen otro estudio (14) que encuentra que la afectaciónextensa y continua ileocólica presenta más riesgo de precisarreintervención quirúrgica que la enfermedad discontinuade la misma localización, pero la localización conmayor riesgo era el intestino delgado. También encuentranque el sexo femenino y la presencia de fístulas perianalesconfiere más riesgo.Algunos autores han sugerido que los pacientes con unpatrón evolutivo perforante tienen tres veces más riesgode necesitar una nueva intervención quirúrgica (17) . Sin embargo,otro estudio (18) diseñado para valorar esta hipótesisno confirmó este dato y únicamente, encontraron que lalocalización ileal inicial es la que más se asocia con unmayor riesgo de reintervención quirúrgica.18 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESEl papel del hábito tabáquico en relación con el riesgo derecurrencia postoperatoria está en debate. Un estudio (19) ,muestra un descenso de la recurrencia tras el abandonodel hábito, mientras que en otro (17) no se identifica comofactor de riesgo.Como se puede apreciar, los estudios diseñados para valorarla relación entre las características de la enfermedady el riesgo de recurrencia son contradictorios, por lo queno se pueden extraer conclusiones claras.Marcadores predictivos biológicos, genéticosy endoscópicosMarcadores serológicosLos marcadores serológicos más utilizados en la EII parapredecir el curso evolutivo son anticuerpos dirigidos contraantígenos microbianos o autoantígenos. Los diferentesestudios apoyan la hipótesis de que la presencia deéstos se asocian a un comportamiento agresivo y a unmayor número de complicaciones (20,21) .ASCA y ANCALos ASCA son anticuerpos contra levaduras (Saccharomycescerevisiae) y los ANCA son anticuerpos contragránulos citoplasmáticos de neutrófilos. Los ASCA (+)aparece en el 40-80% de los pacientes con EC, 2-15% depacientes con CU, 0-5% de sujetos sanos y 20-25% defamiliares sanos (22) . Los ANCA (+) están presentes en el20-85% de los pacientes con CU, 2-25% de los pacientescon EC y 1-3% de sujetos sanos. A pesar de su utilidaddiagnóstica para diferenciar EC y CU la sensibilidad limitadade estos marcadores desaconseja su uso para diferenciarestas dos enfermedades. Pero la alta especificidadles otorga una cierta utilidad para estudiar la colitis indeterminada(23) .La presencia de ASCA (+) / pANCA (-) en la EC se ha asociadoa un comienzo en edad más temprana (24,25) , a unamayor afectación ileal que colónica pura (68-76% vs. 34-46%) (26,27) , y predice un comportamiento más agresivo conmayor tasa de complicaciones (70% patrón estenosante,51% patrón fistulizante, 14% patrón inflamatorio), asícomo a un mayor riesgo de resección quirúrgica (28,29,30) .La presencia de p-ANCA (+) se ha asociado en la CU a unamayor probabilidad de desarrollar colitis izquierda severaresistente al tratamiento, a un curso más agresivo y a desa -rrollar reservoritis más frecuentemente tras cirugía (25,31) . Enun estudio cuyo objetivo era valorar la evolución de la enfermedaden términos de tasa acumulativa de colectomíasy número y frecuencia de brotes, se comprobó quela tasa de recaída era mayor en el grupo p-ANCA (+) queen el grupo p-ANCA (-), 82% vs. 67% y no se encontróasociación con el riesgo de colectomía (32) . En EC la presenciade p-ANCA (+) se asocia a una mayor probabilidadde afectación de colon izquierdo, a una buena respuestaal tratamiento (UC-like colitis), a un inicio de la enfermedaden edades tardías y a una baja incidencia de complicaciones(22, 29) .Anti-OmpC+Los OmpC (Anti-Escherichia coli outer membrane porineC) son una IgA frente a la proteína de transporte deEscherichia coli. Se ha observado un posible valor diagnósticoen pacientes con EC ASCA (-), 5-15% de estosson OmpC (+), y una posible utilidad pronóstica. En EC deadultos se asocian a un patrón fistulizante (33) y en EC deniños se asocian a un patrón fistulizante y estenosante (34) .Anti-I2 +Los Anti-I2 (pseudomona fluorescens-related I2) estánpresentes en el 30-50% de pacientes con EC, 10% pacientescon CU y 5% de sujetos sanos. Se relaciona conel desarrollo de patrón estenosante y requerimientos quirúrgicos(33) .Anti-CBir1+Los Cbir1 (flagellin of commensal bacteria) están presentesen el 50% de pacientes con EC, 6% de pacientes conCU y 8% de sujetos sanos. Se asocia a afectación ileal ypatrón estenosante o fistulizante (35) .g-ASCA, AMCA,ALCA,ACCAEstos anticuerpos están dirigidos contra epitopos de carbohidratadosde la pared de bacterias y de hongos. Se hadescrito una asociación independiente y significativa conun comportamiento agresivo (20,21) . También se ha descritoque a mayor número y título de anticuerpos mayor probabilidadde enfermedad agresiva.En resumen, parece que estos estudios demuestran laasociación entre los marcadores serológicos dirigidos contraantígenos bacterianos o autoantígenos y el curso y pronósticode la enfermedad y podrían servirnos comoherramientas diagnósticas para predecir EII complicada.Otros marcadoresLa PCR es una proteína pentamérica, reactante de faseaguda, sintetizada en el hígado bajo la influencia de la IL-6,IL-1 y anti-TNF-α. Se ha establecido que la PCR es el métodomás fiable para el diagnóstico diferencial de la EII conotras enfermedades gastrointestinales (36) , se le ha dadotambién un valor para monitorizar la actividad de la enfermedad(37) y estudios recientes demuestran que en determinadossubgrupos de pacientes con EII, la PCR puedeser predictivo de la evolución de tal manera que se ha aso-Vol. 8 | Nº 1 | Año 200919

EIIciado con un subgrupo de pacientes con mayor requerimientoquirúrgico. Así, en pacientes con CU la concentraciónde PCR aumenta con la extensión de la enfermedad.En el análisis del subgrupo de pacientes con CU extensahay una asociación lineal entre la PCR y el riesgo de cirugía(p< 0,02). En pacientes con EC no hubo asociaciónentre la concentración de PCR y número/gravedad de recidivasy tampoco hubo asociación entre PCR y riesgo decirugía en el análisis global, aunque en el análisis de pacientescon afectación ileal se encontró una asociaciónentre PCR y riesgo de cirugía (p 288 (RR: 2,21 [1,09-4,47 CI95%]) y a la ausencia de tratamiento inmunosupresor duranteel seguimiento (RR: 2,44 [1,20-5,00 CI 95%]). Se realizóun segundo análisis excluyendo a 14 pacientes queprecisaron cirugía durante los tres primeros meses de lacolonoscopia inicial y el único factor predictivo significativode colectomía fue la presencia de lesiones endoscópicasseveras. Hubo seis pacientes con patrón evolutivofistulizante y todos presentaban lesiones severas en la colonospia.En este mismo sentido, hay estudios que apoyan la hipótesisde que la curación mucosa nos puede ayudar a predecirel curso evolutivo benigno de la EII. Un estudio queincluye pacientes con EII adultos diagnosticados despuésde la aparición de los agentes biológicos encuentra que la20 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONEScuración mucosa se asocia al año a disminución del usode esteroides, descenso del riesgo de complicaciones ymenor riesgo de colectomía (47) . Estos datos también seconfirman en estudios que evalúan la evolución a los 5años en pacientes con una respuesta precoz a los corticoides(48) y observan que si se consigue la curación mucosa,existe menos riesgo de colectomías y de necesidadde hospitalizaciones.En cuanto a los estudios encaminados a identificar factoresendoscópicos o histológicos predictivos del riesgode recurrencia, la mayoría se han encaminado a estudiarel papel de la presencia de granulomas como factor predictivo,pero estos estudios han dado datos discrepantes(49,50,51) .Ferrante y cols. (52) realizaron un estudio en el que incluyeron59 pacientes con EC y 21 controles valorando determinadaslesiones histológicas en el borde proximal y distaldel segmento intestinal resecado. La recurrencia endoscópicase determinó a los 3 meses en todos los pacientesy al año en 33 pacientes. Observaron que la inflamacióndel plexo mientérico en el margen proximal de resecciónestaba presente en 32 pacientes con EC (54%) en ausenciade inflamación circundante. Los pacientes con estaalteración histológica presentaban un recurrencia endoscópicamás elevada (Rutgeerts score > 2) a los tres meses(75% vs. 41%, OR: 4.36 [1,44-13,23 IC 95%; p = 0,008])y al año (93% vs. 59%, OR: 9,80 [1,04-92,70 IC 95%;p = 0,041]) y tenían una tendencia hacia la reintervenciónprecoz. En un análisis de regresión logística, la presenciay severidad de la inflamación del plexo mientérico en elmargen de resección proximal, el sexo masculino, el serfumador y la afectación colónica eran factores de riesgo independientesde recurrencia endoscópica precoz a lostres meses. En la recurrencia endoscópica al año, la inflamacióndel plexo mientérico en el margen de resecciónproximal fue la única variable independiente de riesgo. Noobservaron relación al analizar la edad al diagnóstico, laedad en la cirugía, el tiempo entre diagnóstico y primeracirugía, la localización y comportamiento de la enfermedad,la medicación previa y la presencia de antecedentesde cirugía previa.Rutgeerts y cols. (53) , realizaron un estudio prospectivo con89 pacientes tratados con resección ileal entre 1.979 y1.984 para estudiar la historia natural y las lesiones post -operatorias tempranas. Observaron recurrencia de las lesionesendoscópicas en el neo-íleon terminal al año en el73% de los pacientes, aunque sólo el 20% de ellos teníansíntomas, y a los tres años observaron recurrencia endoscópicaen el 85% y sintomática en el 34%. Los factoresclínicos que se relacionaron con la evolución fueron:actividad de la enfermedad antes de la cirugía, indicaciónquirúrgica y número de resecciones intestinales. Pero elparámetro que más influyó en la recurrencia sintomáticade la enfermedad fue la severidad de las lesiones endoscópicastempranas. De tal manera, que a mayor gravedadde las lesiones detectadas en el seguimiento endoscópico,mayor posibilidad de recurrencia sintomática. Realizarontambién un análisis en 22 pacientes sometidos auna resección ileal curativa con anastomosis ileocolónica.El segmento utilizado para realizar el neo-íleon terminalfue analizado histológicamente antes de hacer la anastomosispara descartar inflamación microscópica. Aunquetodos los pacientes tenían una mucosa en el neo-íleon macroscópicamentenormal y 19 microscópicamente normalen el momento de la cirugía. Después de la cirugía, 21 pacientespresentaron ileítis afectando a un segmento de15 cm (rango entre 4-30 cm) y 20 pacientes tenían lesionesmicroscópicas en las biopsias. Estos datos sugierenque las lesiones tempranas en el neo-íleon post-cirugía nose originan en la inflamación microscópica presente en elintestino en el momento de la cirugía.Con otra aproximación diferente, Merece y cols. (54) realizaronun estudio evaluando como factor predictivo de recurrenciaendoscópica la medida de los niveles de RNAmde TNF-α, IL-1b, IL10 en la mucosa intestinal en el momentode la cirugía. Tres meses después de la cirugía, el53% de los pacientes tenían recurrencia endoscópica ysólo el 47% permanecía libre de enfermedad. El riesgo derecurrencia endoscópica se correlacionó con la concentraciónde RNAm IL-10 ileal. Así, ocurría más frecuentementeen pacientes con baja producción de IL-10 que enaquéllos con mayor producción (80% vs. 40%; p=0,02).Estimaron que las concentraciones bajas de IL-10 en íleontenían una especificidad del 88% y un valor predictivo positivodel 82% para predecir recurrencia endoscópica. Noencontraron asociación entre la expresión de TNF-α y IL-1ben el momento de la cirugía y el riesgo tres meses despuésde recurrencia endoscópica.En conclusión, las lesiones endoscópicas severas se asociana mayor riesgo de colectomía. Los factores que nospueden ayudar a predecir una recurrencia temprana de laenfermedad es la presencia de inflamación del plexomientérico en el margen de resección proximal de la piezaquirúrgica, la severidad de las lesiones endoscópicas tempranasy la baja producción de IL-10 en la mucosa ileal enel momento de la intervención quirúrgica.Factores predictivos del riesgode recaída de la EIIEl objetivo principal del tratamiento médico de la EII es lainducción de la remisión y su mantenimiento. Sin embargo,a pesar del uso de un tratamiento médico eficazVol. 8 | Nº 1 | Año 200921

EIIpuede persistir un grado de inflamación subclínica en lapared intestinal que contribuye a un riesgo de recidiva(55,56) , la detección de ésta en pacientes con remisiónclínica supondría un avance importante en nuestra prácticahabitual, pero su valoración sigue siendo un reto difícilde conseguir. Obviamente, la exploración que nosaporta un mayor grado de información es la endoscopiacon toma de biopsias que nos permite cuantificar la actividady la extensión de la inflamación. Sin embargo, esuna técnica invasiva y costosa, por lo que muchos autoreshan tratado de identificar marcadores que nos ayudena predecir la aparición de un brote inflamatorio. Elempleo de marcadores clínicos (57-60) ha quedado muy limitadoen la práctica habitual, dándose más importanciaa los marcadores biológicos. Se han propuesto los reactantesde fase aguda ya que su determinación es barata,reproducible y no invasiva. Brignola y cols. (61) diseñaronun estudio prospectivo de 41 pacientes con EC en remisión,CDAI < 150 al menos seis meses antes de ser incluidoen el estudio, y que no recibían tratamiento demantenimiento. A los 9 y 18 meses se valoró el CDAI yla PCR, VSG, el recuento de leucocitos, la hemoglobina,la albúmina, el hierro sérico, la α2-globulina, α1-glicoproteinay α2-antitripsina. Durante el seguimiento 17 pacientestuvieron una recidiva clínica. Los pacientes quepresentaron una recaída al inicio del estudio mostrabanuna alteración de la α1-glicoproteina (p < 0,0001), α2-globulina(p < 0,0003), y VSG (p < 0,0006) en comparacióncon los pacientes en remisión. Con estos parámetros establecieronun “score” que mostraba un elevado porcentajede precisión para estimar el riesgo de recaídas alo largo de los 18 meses. El umbral para poder diferenciarlos dos grupos de pacientes (con/sin riesgo de recaídas)se calculó en 0,35. Este “score” tenía una sensibilidaddel 71%, especificidad del 100% y valor predictivo positivodel 100%:En otro estudio realizado por Consigny y cols. (62) en el queutilizaron los datos recogidos de un ensayo clínico prospectivoprevio, se siguieron 71 pacientes hasta que presentabanuna recaída o durante un máximo de 12 meses.Observaron una recaída en 38 pacientes. El análisis multivarianteseleccionó dos marcadores predictivos de recaí da:PCR mayor 20 mg/L y VSG mayor 15 mm. Se realizó unscore con estas dos variables, consideraron score (-) si losvalores de ambas variables eran menores de las cifrasmencionadas y score (+) cualquier otra alternativa. Conscore (+) el RR de recaída era 8. La sensibilidad de estefue 89%; la especificidad 43%; el valor predictivo positivo15%;y el valor predictivo negativo 97%.A pesar de los datos aportados por estos estudios, otrosmuchos investigadores han llegado a conclusiones opuestas(59,60,63-65) , por lo que su capacidad para predecir la recidivaes controvertida.Los marcadores en heces pueden ser más específicospara valorar el grado de actividad intestinal. La calprotectinaes un parámetro sensible, aunque poco específico,para detectar inflamación intestinal. Sus niveles se hancorrelacionado con el grado de actividad clínica, endoscópicae histológica de la EII (41,64,66) . Disponemos de 4 estudiosque han evaluado su utilidad como factor predictivode recidiva. Tibble y cols. (64) realizan un seguimiento durante13 meses de 43 pacientes con EC y 37 con CU queestaban en remisión de 1 a 4 meses. La mediana de laconcentración de calprotectina en los pacientes con ECque sufrieron una recaída (122 mg/l; 98-229 mg/l CI 95%;normal 10 mg/L) era diferente (p=0,0001) que en los pacientescon EC sin recaídas (42 mg/l; 31-499 mg/l CI 95%).Ocurrió lo mismo en pacientes con CU (123 mg/l; 79-353mg/l CI 95% vs. 29 mg/L; 20-44 mg/L CI 95%). Concluyenque el nivel de calprotectina mayor de 50 mg/L es útilcomo predictor de recaída (sensibilidad del 90%, especificidaddel 83% y RR 13,4 [4,6-30]).Estas observaciones fueron sólo parcialmente confirmadaspor Costa y cols. (65) . Analizaron 38 pacientes con EC y41 con CU en remisión y fueron seguidos durante 12meses. Detectan que aquellos pacientes con EC y CU quetienen concentraciones elevadas de calprotectina en elmomento de inclusión tienen un riesgo 2 y 14 vecesmayor de recaída respectivamente. Al realizar un análisisde regresión logística únicamente encuentran que es unpredictor de recaída en CU.Otros estudios (67,68) confirman que la calprotectina es unmarcador útil aunque en uno (68) se observa que el valorpara discriminar la recidiva es mejor en CU.A pesar de estos resultados tan prometedores, las diferenciasobservadas entre los estudios, el bajo número depacientes incluidos, las diferencias entre los puntos decorte seleccionados en cada estudio, la probable influenciadel fenotipo en la EII (probablemente sea mas útil enpacientes con EC con afectación del colon y patrón inflamatorio)limitan los resultados de los estudios para obtenerconclusiones.La recidiva de la EII es la consecuencia de un aumento enla síntesis local de mediadores inflamatorios que ocurreen la pared intestinal de pacientes asintomáticos. Algunostrabajos han sugerido que el incremento de la secreciónmucosa de algunas citoquinas inflamatoriaspuede predecir la recidiva clínica. Así, Schreiber y cols. (69)realizaron un estudio prospectivo para valorar si la secreciónde TNF-α o IL-1b in vitro en las células mononuclea -res de la lámina propia durante la remisión, inducida porel tratamiento corticoideo, puede predecir las recaídas en22 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESpacientes con EC durante un año. Observaron que 47 pacientesque sufrieron una recaída tenían más secreciónde TNF-α e IL-1b que 78 pacientes que continuaron enremisión o controles sanos. Concentraciones de TNF-αmayores de 70 pg/mL se asociaron con un 52% de recaí -das en menos de un año y con una sensibilidad de 73%y especificidad de 75% para predecir recidivas en menosde 180 días. Otros estudios han detectado una elevaciónde la IL-6 y un descenso de la IL-10 en pacientes conEC (70,71) e incremento de la IL-8 en pacientes con CU enremisión.Además, el paso de las citoquinas sintetizadas en mucosaintestinal a la circulación sistémica motivó también su búsquedaen plasma para predecir la recidiva. Se han realizadohasta el momento 6 estudios en este sentido (72-77)que incluyen un número bajo de pacientes, por lo que nose pueden extraer conclusiones claras. La utilidad real dela determinación de citoquinas está por precisar y se necesitanmás estudios.ConclusionesLos parámetros que predicen el curso de la enfermedadson: la evolución durante los primeros años; la necesidadde corticoides durante el primer brote; la presencia de enfermedadperianal y determinadas localizaciones de la enfermedad.También precisa una consideración especial elhábito tabáquico en los pacientes con EC.Además, disponemos de factores predictivos de la apariciónde complicaciones: el tiempo de evolución de la enfermedad;la localización de la enfermedad; ser fumador;así como determinados marcadores biológicos y genéticos.El mayor riesgo de cirugía se puede predecir por: la localizaciónde la enfermedad en intestino delgado; la presenciade fístulas perianales; ser fumador; tener fenotipoestenosante al diagnóstico; presencia de lesiones severasen la endoscopia; ser portador de la mutaciónNOD2/CARD15.Los factores asociados a mayor riesgo de recurrencia post -quirúrgica son: ser portador de la mutación NOD2/CARD15y determinados hallazgos histológicos y endoscópicos (inflamacióndel plexo mientérico en el borde proximal de resección,baja producción de IL-10 en la mucosa intestinal enel momento de la cirugía y la severidad de lesiones detectadasen el seguimiento endoscópico).La calprotectina fecal parece ser el marcador más útil delos que disponemos en la actualidad para predecir la recidivaen los pacientes con CU y EC colónico o ileocolónicoy fenotipo inflamatorio.AgradecimientosLos autores agradecen a la Dra. Belén Beltrán la ayuda prestadaen la preparación de la sección de marcadores serológicos y a laDra. Valle García su contribución en la sección de factores predictivosdel riesgo de recidiva.Bibliografía1. Louis E, Collard A, Oler AF, et al. Behavior of Crohn´s diasease accordingto the Viena classification: changing pattern over the course of the disease.Gut 2001;49:777-32.2. Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of disease behaviorof Crohn´s disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244-50.3. D´Haens G, Geboes K, Rutgeerts P. Endoscopic and histologic healingof Crohn´s ileo-colitis with azathioprine. Gastrointestinal Endoscopic1999;50:667-71.4. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled maintance treatmentwith infliximab is superir to episodic treatment for the healing ofmucosal ulceration associated with Crohn´s disease. Gastrointest Endoscopic2006;63:433-42.5. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M. et al. 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Identifying patientswith a high risk of relapse in quiescent Crohn´s diasese. The GETAIDGroup. Gut 1995;37(6):811-8.24 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES61. Brignola C, Campieri M, Bazzocchi G, et al. A laboratory index for predictingrelapse in asymptomatic patients with Crohn´s disease. Gastroenterology1986;91(6):1490-4.62. Consigny Y, Modigliani R, Colombel JF, et al. As simple biological scorefor predicting low risk of short-term relapse in Crohn´s disease. InflammBowel Dis 2006;12(7):551-7.63. Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzar J, et al. Noninvasive markers in theassessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease:performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and pmn-elastase, CRP,and clinical indices. Am J Gastroenterol 2008;103(1):162-9.64. Tibble JA, Sigthorsson G, Bridger S, et al. Surrogate markers of intestinalinflammation are predictive of relapse in patients with inflammatorybowel disease. Gastroenterology 2000;119(1):15-22.65. Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L, et al. Calprotectine is a strongerpredictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn´s disease.Gut 2005; 54(3):364-8.66. Garcia Sanchez V, Gonzalez R, Iglesias Flores E, et al. Diagnostic valueof fecal calprotectine in predicti an abnormal colonoscopy. Med Clin(Barc) 2006;127(2):41-6.67. Walkiewicz D, werlin SL, Hish D, et al. Fecal calprotectin is useful inpredicting disease relapse in pediatric inflammatory bowel disease. InflammBowel Dis 2008; 14(5):669-73.68. D´Inca R, Dal Pont E, Di Leo V, et al. Can calprotectin predict relapse riskin inflammatory bowel disease?. Am J Gastroentrol 2008;103(8): 2007.69. Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J, et al. Tumour necrosis factor alpha andinterleukin 1 beta in relapse of Crohn´s disease. Lancet 1999;353(9151):459-61.70. McAllindon ME, Hawkey CJ, Manida YR. Expresión of interleukin 1 betaand interleukin 1 beta converting enzyme by intestinal macrophages inhealth and inflammatory bowel disease. Gut 1998;42(2):214-9.71. Meresse B, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Low ileal interleukin 10concentrations are predictive of endoscopic recurrence in patients withCrohn´s disease. Gut 2002;50(1):25-8.72. Van Kemseke C, Belaiche J, Louis E. Frequently relapsing Crohn´s diseaseis characterized by persistent elevation in interleukin-6 and solubleinterleukin-2 receptor serum levels during remission. Int JColorectal Dis 2000;15(4):206-10.73. Louis E, Belaiche J, Van Kemseke, et al. Soluble interleukin-2 receptorin Crohn´s disease. Assessment of disease activity and prediction of relapse.Dig Dis Sci 1995;40(8):1750-6.74. Louis E, Belaiche J, Van Kemseke, et al. A high serum concentrationof interleukin-6 is predictive of relapse inquiescent Crohn´s disease.Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9(10):939-44.75. Reinisch W, Gasche C, Tillinger W, et al. Clinical relevance of serum interleukin-6in Crohn´s disease:single point measurements, therapy monitoring,and prediction of clinical relapse. Am J Gastroenterol1999;94(8):2156-64.76. YamamotoT, Umegae S, Kitagawa T, et al. Systemic and local cytokineproduction in quiescent ulcerative colitis and its relationship to futurerelapse: a prospective pilot study. Inflamma Bowel Dis 2005;11(6):589-96.77. Bitton A, Peppercorn MA, Antonioli DA, etal. Clinical, biological andhistologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis. Gastroenterology2001;120(1):13-20.Vol. 8 | Nº 1 | Año 200925

EIIQuimioprofilaxis del cáncer colorrectal en la enfermedad inflamatoriacrónica intestinalV. Bernal Monterde, F. Sopeña Biarge, Mª T. Arroyo VillarinoServicio de Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. EspañaResumenLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) predispone al desarrollo de cáncer colorrectal (CCR). La displasia se considerala precursora de CCR en la EII y, por lo tanto, su tratamiento podría evitar el desarrollo del mismo. Actualmente, serealizan programas de vigilancia endoscópica para la detección precoz de displasia en la mucosa del colon de este tipode pacientes. El uso de fármacos seguros que permitan reducir el riesgo de CCR está generando un enorme interés tantoen la prevención del CCR esporádico como en el asociado a la EII. Se han evaluado diferentes fármacos, siendo el 5-aminosalicilato (5-ASA) el que ha demostrado una mayor reducción del riesgo. Esta revisión analiza los resultados másrecientes sobre el 5-ASA como agente quimioprotector, así como el ácido fólico, el ácido ursodesoxicólico y otros.SummaryInflamatory bowel disease (IBD) confers an increased risk of developing colorectal cancer (CCR). Dysplasia representsa premalignant phase during which intervention can prevent the developing of cancer. Current guidelines advocateroutine surveillance colonoscopy as the cornerstone of prevention. Nowadays, the use of safety chemical compoundsto prevent, halt, or reverse the development of CCR has a significant potential in these patients. Lont-term use of 5-aminosalicylates (5-ASA) may hold the best promise as a chemoprotective agent in IBD. This article reviews theliterature on 5-ASA and other currently proposed medical modalities: ursodeoxycholic acid, folic acid, non-steroidalanti-inflammatory and so on.Palabras claveEnfermedad inflamatoria intestinal, cáncer colorrectal, quimioprevención, displasia, ácido 5-aminosalicílico, ácidofólico, ácido ursodesoxicólico.KeywordsInflammatory bowel disease, colorectal cancer, dysplasia, chemoprevention, 5-aminosalicylic acid, folic acid,ursodeoxycholic acid.Cáncer colorrectal y enfermedad inflamatoriaintestinalIntroducciónLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se asocia con unriesgo aumentado de desarrollar cáncer colorrectal (CCR) encomparación con la población general; principalmente en relacióncon una mayor extensión y duración de la enfermedad,y con la asociación con la colangitis esclerosante primaria (1-3). Aunque representan sólo un 1-2% de los pacientes conCCR, se trata de un grupo de alto riesgo, ya que aproximadamenteun 10-15% de los pacientes con EII fallecen porCCR (4) . Por ello, las estrategias para reducir o prevenir la apariciónde CCR son fundamentales en este tipo de pacientes.Se han aplicado diferentes protocolos para poder controlareste riesgo. Los programas de cribado mediante colonoscopia,con el objetivo de detectar precozmente lesiones preneoplásicas,son los más ampliamente utilizados (5,6) . Sinembargo, su eficacia no está del todo demostrada y suponenun elevado coste. Es por ello que la reducción del CCR, asociadoo no a EII, mediante fármacos, está generando un interéscreciente en los últimos años. En el año 2006, se formóun grupo de trabajo centrado en el estudio del papel del 5-aminosalicilato en la prevención del CCR en pacientes con EII.Sus resultados han sido recientemente publicados y a ellosharemos especial referencia a lo largo de este artículo (7) .26 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESEpidemiologíaLa asociación de EII y CCR fue descrita por primera vez en1925, por Crohn y Rosenberg (8) . Actualmente, el CCRsigue siendo una de las complicaciones más temidas de laEII. De hecho la EII, se considera uno de los factores predisponentesmás firmemente establecidos para el desa -rrollo de CCR, suponiendo el 1-2% del total de CCRdiagnosticados (9) .La prevalencia de CCR en los pacientes con EII es difícilde definir, principalmente por la gran discrepancia de losestudios publicados, la falta de uniformidad en el diseñode los mismos y por las diferencias geográficas. En unmetanálisis publicado por Eaden, la prevalencia de CCRen pacientes con colitis ulcerosa (CU) fue de 3,7%; sinembargo, si valoraban a aquellos pacientes con pancolitis,la prevalencia ascendía al 5,4% (1) .La prevalencia de CCR en pacientes con Enfermedad deCrohn (EC) ha sido menos estudiada; los primeros estudiosno mostraron un aumento significativo del riesgo; sinembargo, estudios posteriores, que incluían pacientes conafectación cólica, demostraron un riesgo similar al de lospacientes con CU (10) . En otro estudio, el riesgo de CCR fue2-3 veces el de la población general en ambos grupos; sinembargo, en el caso concreto del cáncer rectal, el riesgose duplicaba en la CU pero no en la EC (11) .Factores de riesgoLa aparición de CCR está en relación con diferentes factoresde riesgo que hay que tener en cuenta en el seguimientode estos pacientes (Tabla I). El debut precoz de laenfermedad, su evolución superior a 10 años, la afectaciónpancólica y la persistencia de la actividad inflamatoriade la mucosa intestinal, son los factores de riesgo másdemostrados. El estudio del hospital St Mark es el estudioprospectivo más importante publicado hasta la fechasobre seguimiento endoscópico en pacientes con EII. Enél se demuestra cómo el factor de riesgo clave es el gradode inflamación del colon, valorado histológicamente (12) .Este hecho es muy importante, ya que puede ser utilizadocomo parámetro de respuesta al tratamiento. Estudiosprevios han intentado establecer una relación entre diferentesíndices de actividad clínica o analítica con el gradode inflamación histológica, sin embargo los resultados soncontradictorios (13-15) .Otro factor de riesgo clave es la duración de la enfermedad.De hecho, el CCR es muy poco frecuente en pacientescon menos de 7 años de evolución. El riesgoacumulado en el metanálisis de Eaden fue de 2% a los 10años, 8% a los 20 años y 18% después de 30 años deevolución (1) . En un estudio más reciente, realizado en laera del cribado endoscópico, se observaron incidenciasmenores pero todavía significativas (2,5% después de 20años, 7,6% después de 30 años, 10,8% después de 40años de seguimiento) (16) .La extensión de la enfermedad es otro factor de riesgoindependiente para el desarrollo de CCR, existiendo diferentescriterios para valorar la extensión. Los primerosestudios publicados utilizaban como prueba diagnósticael enema opaco (17) . Los estudios más recientes utilizancriterios endoscópicos y/o histológicos. Mathy et al, demostraronen piezas de colectomía de pacientes conCU, cómo la displasia y el CCR podían aparecer sobreáreas de colitis microscópica próximas a áreas de colitismacroscópica (18) . Por ello, parece que el criterio histológicodebería ser el “patrón de oro” para valorar laextensión.En estos pacientes, los antecedentes familiares de CCRse deben considerar como un factor de riesgo adicional ala hora de planificar el cribado mediante endoscopia (19) .Los pacientes con EII que presentan una colangitis esclerosanteprimaria presentan un riesgo relativo de 3,15 paraCCR o displasia, según el estudio de Shetty et al (20) .Definición y clasificación de la displasiaEl reconocimiento de la displasia como precursor del CCRen la CU permitió desarrollar programas de cribado y seguimientoendoscópico que se han asociado a una disminuciónde la mortalidad (21,22) .Tabla I. Factores de riesgo para el desarrollo de CCR en EII.Colitis ulcerosaDebut precoz (< 15 años)Pancolitis de > 10 años de evoluciónColitis ulcerosa izquierda > 15 añosAsociación con colangitis esclerosante primariaActividad inflamatoria de la mucosaAntecedente de displasiaAntecedentes familiares de CCRDéficit de ácido fólicoEnfermedad de CrohnDebut precoz (< 30 años)Tiempo de evolución de la enfermedadAfectación cólica y extensaResección intestinal previaActividad inflamatoria de la mucosaAntecedente de displasiaAntecedentes familiares de CCREnfermedad perianal y estenosanteVol. 8 | Nº 1 | Año 200927

EIILa displasia asociada a la EII se define como una proliferaciónneoplásica del epitelio cólico, que puede ser precursoradel adenocarcinoma y maligna en sí misma, enfase preinvasiva (23) . Se identifica por la combinación de alteracionesarquitecturales y atipia celular.En el contexto de la EII, la displasia se clasifica como negativa,indefinida, bajo grado de displasia y alto grado dedisplasia. La diferenciación de estos dos últimos gruposse basa en la situación del núcleo en las células epiteliales.Los núcleos se sitúan en la mitad basal en las displasias debajo grado y alcanzan la mitad luminal en las de altogrado (24) . La progresión de mucosa normal a CCR es diferenteen el CCR esporádico y el CCR asociado a EII. Habitualmente,el CCR esporádico procede de un adenoma,mientras que en el caso de los pacientes con EII, el CCRprocede de un área de displasia que puede estar o no asociadaa un pólipo (25) . Otro hecho importante a tener encuenta, es que la probabilidad de evolucionar a CCR esmayor no sólo en pacientes con displasia de alto grado,sino también en aquellos con displasia de bajo grado e inclusoindefinida (16, 26, 27) , aunque el riesgo de tumores sincrónicoso metacrónicos es mayor en pacientes condisplasia de alto grado.El diagnóstico de displasia no es fácil. Por un lado, existeuna elevada variabilidad interobservador en el diagnósticohistológico de displasia, por lo que se recomienda siemprela confirmación por un segundo patólogo (23) . Por otro lado,el área de displasia puede ser muy pequeña e indetectablemacroscópicamente. Por ello, se recomienda la tomade al menos 4 muestras endoscópicas a intervalos de 10cm, con independencia de las obtenidas en las lesionesdisplásicas asociadas a lesión o masa (DALM) (28) . La cromoendoscopiay otras técnicas innovadoras mejoran la detecciónde displasia en este tipo de pacientes, con unasensibilidad y especificidad del 93% (29) .El perfil genético de los pacientes con CCR esporádico yel asociado a EII también difiere parcialmente. La principaldiferencia se basa en el inicio de los cambios en el genp53. Los pacientes con EII sufren mutaciones, pérdida deheterocigosidad e inestabilidad de microsatélites de unaforma precoz, pudiendo ser observada ésta en mucosamacroscópicamente normal. Se necesitan más estudios alrespecto, pero se cree que este hecho es debido a los diferentesestímulos precursores del CCR (30, 31) .Prevención del cáncer de colon en pacientescon EIIEl reconocimiento de la displasia como precursor de CCRha favorecido, por un lado, el desarrollo de programas dedetección precoz mediante endoscopia y por otro, un graninterés por la quimioprevención, con el fin de detectar fármacosseguros que permitan reducir al máximo el riesgode CCR en estos pacientes.Seguimiento endoscópico en EIIHasta la fecha, las guías internacionales publicadas respectoal seguimiento endoscópico en la EII, se pueden resumiren los siguientes puntos (32,33) :1. El seguimiento endoscópico debe realizarse en el períodode remisión de la enfermedad.2. El cribado inicial se debería realizar a los 8-10 años deldebut de la enfermedad.3. El cribado periódico debería realizarse a partir de los8-10 años del debut, en el caso de pancolitis y a los15-20 años en el caso de afectación limitada a colon izquierdo.El intervalo de cribado debería disminuir conel paso del tiempo. El cribado no está indicado en laproctitis.4. Durante la colonoscopia se deben tomar de 2 a 4 biopsiascada 10 cm a lo largo de todo el colon en mucosanormal, y además, en aquellas zonas sospechosas.Con exploradores entrenados, las técnicas de cromoendoscopiaresultan de gran utilidad para localizaráreas de displasia evitando el exceso de biopsias.5. Los pacientes con colangitis esclerosante primaria representanun subgrupo de alto riesgo en los que el seguimientodebería ser anual.En la actualidad, el rastreo con múltiples biopsias estásiendo muy discutido. El hecho de que estudios previoshayan demostrado un elevado porcentaje de detecciónmacroscópica de displasia y cáncer en pacientes con colitisulcerosa, pone en entredicho la realización de biopsiasadicionales sobre mucosa sana (34-36) .Quimioprofilaxis del CCR en la EIISi partimos de la teoría de que la persistencia de la inflamacióndesencadena la transformación neoplásica, el usocontinuado de antiinflamatorios podría evitar su aparición.El agente ideal debería ser aquel fármaco seguro, efectivo,barato, que prevenga el desarrollo de CCR, así comolos brotes de la enfermedad. El ácido 5-aminosalicilato (5-ASA), incluyendo la mesalazina y la sulfasalazina, es unpotente antininflamatorio que podría ser un buen candidato;sin embargo, los estudios son contradictorios.Otros fármacos evaluados han sido los antiinflamatoriosno esteroideos (AINES), los esteroides, los inmunomoduladores(incluyendo, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexatey ciclosporina), el ácido ursodesoxicólico y losfolatos. A continuación haremos una revisión de todosellos.28 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESQuimioprofilaxis y 5-aminosalicilatosLa sulfasalazina se ha utilizado en el tratamiento de la EIIdesde hace décadas. Se utiliza tanto en la inducción de laremisión, como en el tratamiento de mantenimiento de lacolitis ulcerosa. Recientemente ha sido identificado comoun potencial agente quimioprotector del CCR.Numerosos estudios han evaluado la utilidad del 5-ASAen prevenir la aparición de displasia y cáncer en pacientescon CU (Tabla II); sin embargo, existen pocos estudiosacerca de su eficacia en la EC.A nivel molecular, sabemos que la sulfasalacina se desdoblaen la sulfapiridina, con propiedades bacteriostáticas,y en el ácido 5-aminosalicílico, con propiedades antiinflamatorias.Aunque se desconoce el mecanismo por el queeste fármaco produce un efecto protector en la carcinogénesis,probablemente pueda deberse a este componenteantiinflamatorio. Sin embargo, el porqué se pro duceeste efecto tampoco se conoce, existiendo diferentes teorías:inhibición de la ciclooxigenasa, modulación de lasíntesis de citocinas inflamatorias, inhibición de la formainducible de la óxido nítrico sintetasa, inhibición del factornuclear B, activación del receptor de proliferacióndel peroxisoma (PPAR), además de su acción antimicrobiana.Algunos de estos mecanismos podrían intervenir tambiénen la quimioprevención del CCR. La tasa de proliferaciónde los enterocitos y la apoptosis constituyen el eje principalen la regulación de la homeostasis del epitelio intestinal.Cualquier desequilibrio producido en este sistemapuede desencadenar el proceso de la carcinogénesis. Laadministración de 5-ASA en pacientes con EII disminuyela proliferación epitelial y aumenta la apoptosis, probablementea través de diferentes vías. Por ejemplo, la activacióndel PPAR que, como hemos comentado previamente,produce un efecto antiinflamatorio, está también implicadaen el control del ciclo celular y en la apoptosis, pudiendoser una diana terapéutica muy importante (37) . La inhibiciónde la COX bloquea la liberación de prostaglandinas aumentandoel acúmulo de su precursor, el ácido araquidónico.Finalmente, éste produce un aumento en la síntesisde ceramidas que induce la activación de la caspasa yotras acciones pro-apoptoicas. El hecho de que el efectoquimioprotector del 5-ASA dependa de mecanismos COXdependientesy COX-independientes, que actúan deforma independiente pero sinérgica, le confiere un papelfundamental en la prevención del CCR y, por lo tanto, laprofundización en el conocimiento de estos mecanismosresulta primordial.La mesalazina también induce la activación de la caspasa-3 y, con ello, la apoptosis (38) . Podría tener además, efectosquimiopreventivos específicos, ya que además de actuarcomo un barredor de radicales libres de oxígeno, reducela actividad de la vía Wnt-catenina, observada en la mayoríade CRC, interfiere con el receptor del factor de crecimientoepidérmico y mejora la replicación celulardisminuyendo su velocidad (39) .A nivel clínico, se han realizado diferentes estudios conresultados prometedores. El primer estudio fue realizadopor Pinczowski en 1994 (14) . Se trataba de un estudio retrospectivo,caso-control, con más de 3.000 pacientescon CU. Este grupo observó como el tratamiento con 5-ASA se asociaba de forma independiente con una disminucióndel riesgo de desarrollar CCR (RR: 0,38; CI 95%:0,20-0,69), incluso con tratamientos de corta duración ( 10 años, OR: 1,58 (0,71-3,51)Van Staa (46) Sulfasalazina y mesalazina 100 Caso-control Mesalazina: OR: 0,60 (0,38-0,96)Sulfasalazina: OR: 0,95 (0,22-4,11)Vol. 8 | Nº 1 | Año 200929

EIIcaso-control, en pacientes con CU. El tratamiento con5-ASA se asoció con una disminución del riesgo de almenos un 75% comparado con la ausencia de tratamiento.Este efecto se mantuvo tras ajustar los resultadoscon las variables más influyentes y fue superior enaquellos pacientes que consumían como mínimo 1,2g/día de mesalazina (OR: 0,19; CI 95%: 0,06-0,61). Undato interesante es que el otro factor más relacionadocon la reducción del riesgo era el contacto frecuente consu médico especialista (OR para más de dos visitas alaño, 0,16; CI 95%: 0,04-0,60). Este efecto dosis-dependienteha sido confirmado en el estudio de Rubin et al (41) ,observando cómo a mayor dosis mayor reducción delriesgo de CCR o displasia. Por último, otro estudio demostrócómo en los pacientes sin displasia, el consumode 5-ASA, se asociaba con una reducción significativa enla progresión a displasia de alto grado o CCR (42) .Velayos realizó un metanálisis de los estudios observacionalespublicados, incluyendo un total de 1.932 pacientescon CU. Demostró el efecto protector del 5-ASA en laprevención de CCR (OR = 0,51; CI: 0,37-0,69) y en la displasia(OR: 0,51; CI: 0,38-0,69). Esto significa una reduccióndel riesgo de un 49% con el consumo regular de5-ASA. El beneficio se observaba con el consumo regularde al menos 1,2 gramos de mesalamina al día (43) .Dado el efecto protector del 5-ASA, es compresible que elcumplimiento del tratamiento se relacione con un mayorefecto protector. En el estudio realizado por Moody en lapoblación de Leicester, el buen cumplimiento del tratamientoprodujo una reducción significativa del riesgo en un28% (40) . Del mismo modo, en un estudio caso-control queincluía 18.969 pacientes con EII, se observó una reducciónsignificativa del riesgo en aquellos pacientes que tomaban5-ASA de forma regular, respecto a aquellos cuyoconsumo era irregular (OR: 0,60; 95%, CI: 0,38-0,96) (44) . Eneste estudio, la mesalazina produjo una mayor reducciónde riesgo que la sulfasalazina. Este hallazgo podría tenerdos explicaciones: la primera, basada en que los pacientescon sulfasalazina podrían ser mayores que aquéllos conmesalazina, dado que la sulfasalazina se comercializó hacemás de 60 años. La segunda explicación podría basarse enel efecto inhibidor de la absorción de folato que produce lasulfasalazina. Esto conlleva un déficit de ácido fólico quepodría estar asociado a un mayor riesgo de cáncer de colonesporádico (45) .Sin embargo, no todos los estudios han aportado resultadospositivos respecto al efecto protector del 5-ASA en eldesarrollo de CCR en los pacientes con EII. Los resultadosnegativos proceden fundamentalmente de aquellos estudiosque evaluaron la quimioprotección con ácido fólicoy/o ácido ursodesoxicólico. Como veremos más adelante,el uso prolongado de 5-ASA disminuye la absorción intestinalde folato, produciendo un déficit que se ha relacionadocon el desarrollo de CCR. Por lo tanto, lossuplementos con ácido fólico en aquellos pacientes entratamiento con 5-ASA pueden llevar a resultados contradictorios(45-47) . Por otro lado, los estudios que evaluaron elefecto del ácido ursodesoxicólico se realizaron en pacientescon CEP y CU, por lo que las muestras son poco comparables(48-50) .Recientemente, Bernstein ha publicado un estudio en elque no se ha podido demostrar el efecto quimioprotectordel 5-ASA. Es más, ha observado que existía más probabilidadde desarrollar CCR en aquellos pacientes expuestosal 5-ASA, aunque las diferencias no han sido significativas(OR: 1,46; IC 95%: 0,58-3,73). En este estudio el inicio deltratamiento con 5-ASA se hacía tarde y los pacientes evaluadosno llevaban en tratamiento más de 4 años; estopuede condicionar un menor beneficio quimioprotector(47) .A la luz de estos estudios, surge la duda de si deberíamostratar a todos los pacientes con 5-ASA para reducir elriesgo de CCR. La mayoría de los estudios publicados sonretrospectivos, por lo que no se puede analizar el impactode otras variables tan importantes como la influencia deltratamiento concomitante. Tampoco se puede fijar la dosisexacta de 5-ASA con la que conseguir el efecto quimioprotector.Hasta la fecha, no existen estudios que comparenlos efectos del 5-ASA con otros tratamientosutilizados en la EII, como la azatioprina, por lo que noexiste evidencia suficiente para utilizar el 5-ASA sistemáticamenteen todos los pacientes con EII. Por otro lado,los estudios han utilizado diferentes end-points, displasiao CCR, lo que dificulta la comparación entre los mismos.Sin embargo, dado que la mayoría de CCR van precedidosde displasia, parece más razonable considerar esta últimacomo end-point (43) .Hasta la fecha, los diferentes estudios publicados, aportanuna evidencia moderada a favor de la profilaxis del CCRcon 5-ASA (grado B). El grupo de trabajo sobre el papel del5-aminosalicilato en la prevención del CCR en pacientescon EII, aboga por la realización de estudios prospectivosrandomizados placebo-5-ASA, evaluando la incidencia deCCR en pacientes con EII de alto riesgo (7) .Quimioprevención y ácido ursodesoxicólicoSe estima que un 2-4% de los pacientes con CU tiene unacolangitis esclerosante primaria (CEP) asociada. La presenciade ambas enfermedades incrementa el riesgo deCCR en un 50% a los 25 años del debut de la CU.El ácido ursodesoxicólico, es un ácido biliar sintético utilizadopara el tratamiento de la CEP. Recientemente se ha30 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONESevaluado su papel en la quimioprofilaxis de CCR en pacientesportadores de ambas enfermedades.El ursodiol reduce la concentración de ácido deoxicólicoen el colon, un procarcinógeno conocido. También modulaa la protein-kinasa C y a la fosfolipasa A2, dos vías carcinogénicasrelacionadas con el desarrollo de CCR. Por último,el ursodiol es un potente antioxidante que estabilizala membrana mitocondrial y previene del daño oxidativo alDNA (45) .Existen dos estudios prospectivos, aleatorizados y controladosque demuestran el efecto beneficioso del ácidoursodesoxicólico. En el primero, realizado en pacientescon CU y CEP sometidos a cribado endoscópico, se demostróuna disminución del riesgo de desarrollar displasiao neoplasia (OR = 0,18; 95%, IC: 0,05-0,61, p = 0,005),aunque el efecto protector no se correlacionó con la dosisadministrada ni con la duración del tratamiento (48) . La reduccióndel riesgo se mantuvo incluso después de ajustarlos datos al consumo de sulfasalazina o 5-ASA. En el segundoestudio, 85 pacientes fueron randomizados paratomar ursodiol o placebo durante una media de 40 meses.Durante el seguimiento, 3 pacientes (10%) desarrollaronun CCR en el grupo de ursodiol y 8 (35%) en el grupo deplacebo. El riesgo relativo estimado fue similar al estudiode Tung (OR: 0,26; 95%, CI: 0,06-0,92, p = 0,034) (49) .El consumo mantenido de ursodiol después de una polipectomíaendoscópica, ha demostrado una reducción significativadel riesgo de recurrencia de adenomas colorrectalescon displasia de alto grado (OR: 0,61; CI 95%: 0,39-0,96,p = 0,03) (51) .Desgraciadamente, no existen estudios prospectivos randomizados,tanto en pacientes con EII sin CEP, como enla población general, que demuestren su beneficio enestos grupos de pacientes.Quimioprofilaxis y antiinflamatorios noesteroideosExiste evidencia científica suficiente para afirmar que losantiinflamatorios no esteroideos (AINES) y los inhibidoresselectivos de la COX-2 reducen la incidencia y la mortalidaddel CCR (52) . La enzima COX-2 se expresa fuertemente enel CCR y está implicada en los procesos de apoptosis, inhibición,invasión, estímulo de la angiogénesis y supresióninmune, por lo se ha convertido en una diana importante aestudio en el tratamiento del cáncer. Estudios randomizadoshan demostrado que el consumo de aspirina disminuyeel riesgo de recurrencia de adenoma en pacientes de altoriesgo (53) . Sin embargo, el consumo crónico de AINES sepuede asociar a aparición de nuevos brotes en pacientescon EII, por lo que su uso se suele contraindicar. Los inhibidoresselectivos de la COX-2 han demostrado ser efectivostanto en la prevención como en la regresión del CCRen modelos animales. El consumo de estos fármacos enpacientes con EII no se ha relacionado con un agravamientode los síntomas o aparición de brotes, por lo quepodrían ser utilizados en la profilaxis. Sin embargo, su relacióncon el incremento de riesgo cardiovascular y la faltade estudios al respecto ha relegado su uso únicamente apacientes de alto riesgo seleccionados (54) .Quimioprofilaxis y esteroidesLos corticoesteroides son fármacos ampliamente utilizadosen el tratamiento de la EII; sin embargo, no existen estudioscontrolados que hayan evaluado su papel en laprevención del CCR. Eaden, demostró en un estudio casocontrol,que la administración intravenosa de corticoidesproducía una disminución significativa del riesgo de CCR(OR = 0,26; 95%, CI = 0,01-0,70). La duración necesariade tratamiento no estaba especificada (29) .Si bien los esteroides podrían tener un efecto protectoren el CCR, los efectos secundarios derivados de su consumocrónico, los convierten en un fármaco no indicadopara la prevención.Por otro lado, el consumo de estrógenos en pacientespostmenopáusicas con tratamiento hormonal sustitutivoha demostrado una disminución de la incidencia deCCR (55) . El papel protector de los estrógenos se puede explicarpor diferentes mecanismos: disminución de la producciónde ácidos biliares, promotores de los cambiosneoplásicos en el colon; disminución de los niveles delfactor de crecimiento tipo insulina, mitógeno implicado enel CCR; así mismo, se ha demostrado in vitro su efectoprotector (56) . A pesar de sus múltiples indicaciones, elpapel de los estrógenos como agentes quimioprotectoresno ha sido estudiado en la población general ni en pacientescon EII. Sabemos que el consumo de anticonceptivoscon baja dosis de estrógenos, no modifica la evolución dela EC ni ejerce ningún efecto macroscópico en el grado deinflamación (57) . Por ello, podrían ser evaluados en la quimioprofilaxisdel CCR.Quimioprofilaxis y ácido fólicoEl aporte suplementario de ácido fólico ha sido evaluadocomo agente protector de cáncer, tanto en modelos animalescomo en humanos. Se cree que su mecanismo protectorse debe a su papel fundamental en la metilacióndel DNA y por ello, en el control del ciclo celular. El aportede folato y sus niveles en sangre se correlacionan inversamentecon el riesgo de desarrollar CCR esporádico oadenoma (58) .Los suplementos de folato en los pacientes con CU sesuelen administrar de forma asociada al 5-ASA, debido aVol. 8 | Nº 1 | Año 200931

EIIque la sulfapiridina produce una inhibición de la absorciónde folato. Por otro lado, la CU sintomática puede producirun déficit de ácido fólico por falta de aporte y por el procesoinflamatorio en sí.Lashner et al, en un estudio retrospectivo, observaroncómo el riesgo relativo de desarrollar CCR era mayor enaquellos pacientes con consumo de folato durante menosde seis meses, respecto a aquéllos con consumo de mástiempo (RR = 0,72; p = 0,042; 95% CI = 0,28-1,23). Además,se observó un efecto dosis-respuesta, con una dosisde 0,4 mg/día se obtenía un riesgo relativo de 0,76, mientrasque con una dosis de 1 mg/día, el riesgo relativo erade 0,4 (59) .Recientemente, se ha realizado un ensayo randomizadoen modelo animal murino de CU, para evaluar el efectodel folato en el desarrollo de CCR. Se ha observado cómola incidencia de CCR era un 46% inferior en el grupo consuplementos de folato (35,3% vs 65,1%; p = 0,009). Además,dicho efecto parecía ser independiente del grado deinflamación del colon (60) .Quimioprofilaxis e inmunomoduladoresDiferentes estudios han evaluado el efecto quimioprotectoren la displasia o el CCR de los fármacos inmunomoduladoresmás utilizados en la EII, la 6-mercaptopurina yla azatioprina.Lashner et al, observaron cómo el consumo de AZA duranteal menos seis meses no tenía efecto protector (RR:1,12;95% CI, 0,26-4,17) (59) . Tung et al tampoco demostraronuna reducción significativa del riesgo (49) . Ninguno delos dos estudios se diseñó para evaluar este efecto y noespecifican dosis ni duración del tratamiento.En un estudio más reciente, Matula evaluó de forma retrospectivael efecto quimiopreventivo de la AZA y 6-MPen 315 pacientes. 96 (30,5%) estaban en tratamiento conuno de los dos inmunomoduladores, con una duraciónmedia de 7,4 años y una dosis media de 60,6±19,5 mg/díao el equivalente de 6-MP. No se observaron diferenciassignificativas en el desarrollo de cualquier grado de displasiaentre ambos grupos (61) .Se sabe que el consumo crónico de inmunomoduladoresfavorece el desarrollo de cáncer en pacientes con EII, principalmentelinfomas. El estudio de Matula demuestracómo estos fármacos no promueven la carcinogénesis enel colon pero tampoco la inhiben, como los 5-ASA.Ningún estudio ha evaluado el impacto del Infliximab en eldesarrollo de CCR.Quimioprofilaxis y estatinasRecientemente, se ha demostrado una reducción delriesgo de desarrollar CCR esporádico en pacientes en tratamientocon estatina (62) . Sin embargo, la evidencia es limitaday los efectos secundarios producidos elevados.Ningún estudio ha evaluado su uso en pacientes con EII.Perspectivas de futuroEl estudio de otras enfermedades consideradas de altoriesgo para el desarrollo de CCR, como es la poliposis adenomatosafamiliar (PAF), puede servir como modelo parafuturos estudios de quimioprevención en pacientes conEII. Así ha sucedido con los estudios que evalúan el efectoquimiopreventivo de los AINEs y el celecoxib.Los bioflavinoides, debido a su efecto antiinflamatorio yantioxidante, han sido evaluados, in vivo e in vitro, en laprevención secundaria del CCR en pacientes con PAF conmuy buenos resultados (63) . Su uso en pacientes con EII noha sido evaluado, pero su seguridad y bajo coste los puedenconvertir en el objetivo de futuros ensayos.ConclusiónEn los últimos años, el descubrimiento de agentes quimioprotectoresdel desarrollo de CCR está generandoun gran interés, tanto en la población general como engrupos de alto riesgo. El uso de fármacos seguros, baratosy fáciles de administrar, resulta más atractivo que elcribado de displasia o CCR mediante colonoscopias periódicas,con un coste superior y mayor número de complicaciones.Sin embargo, no debemos olvidar que la gravedad y duraciónde la inflamación en el colon, son los factores deriesgo más reconocidos para el desarrollo de displasia yCCR. Por ello, la mejor prevención debería ser un correctocontrol y seguimiento de la actividad de la enfermedad,teniendo como principal objetivo la remisión clínica, endoscópicae histológica.Los datos existentes sobre la quimioprevención todavíano aportan suficiente evidencia que avalen su uso sistemático.De hecho, el grupo de trabajo que analizó la evidenciadel uso del 5-ASA como agente quimioprotector,no aporta resultados definitivos que demuestren su beneficio,señalando la necesidad de estudios prospectivosy aleatorizados. No obstante, la mesalamina, a dosis de1,2 g/día o superior, podría ser el candidato más firme parala quimioprevención en pacientes con EII.El ácido ursodesoxicólico se debería considerar en aquellospacientes con colangitis esclerosante primaria asociadaa la EII. Su uso en pacientes sin CEP no ha sidoevaluado.Aunque se precisan más estudios, la seguridad y el bajocoste del ácido fólico ofrece la posibilidad de ser administradoa todos los pacientes, con independencia delriesgo de CCR.32 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

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DEBATEevitar que los patógenos intracelulares sobrevivan en elinterior de los macrófagos que han sido infectados (17) . Porlo tanto, se necesitan estudios que investiguen la relaciónentre infección y el subgrupo de pacientes con EC quetienen defectos genéticos causados por mutaciones enlos genes ATG16L1, IRGM, IL-23 y NCF4 y que les provocanproblemas para controlar las infecciones por gérmenesintracelulares (2) .Papel de los antibióticos en la enfermedadde CrohnOtra forma de identificar que un agente infeccioso es causantede un proceso determinado es realizar un tratamientoantibiótico específico y conseguir la remisiónclínica del proceso y alterar la historia natural de la enfermedadtras hacer desaparecer al agente patógeno. Losantibióticos son ampliamente utilizados en el brote de laEC por sus beneficios clínicos, si bien sus mecanismosde acción se desconocen. En el año 2000, un metanálisis(18) sugirió que el tratamiento antimicobacteriano podríaser eficaz en mantener más tiempo en remisióncompleta a los pacientes que habían sido tratados conjuntamentecon corticoides. Recientemente, la teoría delMAP como agente infeccioso ha recibido un duro revés,al publicarse un estudio doble ciego, randomizado controladocon placebo, en el que el tratamiento específicofrente al MAP en pacientes con EC fracasó en demostrarventajas tras dos años de seguimiento, si bien convienerecordar que en este estudio el grupo de pacientes tratadoscon antibióticos presentó un beneficio en cuanto ala respuesta a las 16 semanas (19) . Las críticas a este estudioson la no confirmación de la existencia de la MAP,se desconocía el antibiograma del germen, tampoco seconocía qué grupos de pacientes presentaban la MAPdentro de la heterogeneidad de la enfermedad, por lo queno es posible excluir que se hiciese un tratamiento subterapéutico.Además, los inmunosupresores tiopurínicos(azatioprina y 6 mercaptopurina) inhiben el crecimientode la MAP in vitro (20) . Es posible que las formas intracelularessin pared celular del MAP (esferoblastos) no sereplicasen adecuadamente en presencia de inmunosupresores(21) . Un estudio reciente ha demostrado que eltratamiento antimicobacteriano puede ser ineficaz en presenciade inmunosupresores tiopurínicos (22) . Los efectosbacteriostáticos de estos inmunosupresores sobre laMAP obligan a diseñar ensayos clínicos que tengan encuenta estos hechos.En resumen, las infecciones juegan un papel primordialen la etiopatogenia, curso y tratamiento de la EC, ademáslos microorganismos tienen un papel teórico primordialen la etiopatogenia de la enfermedad, no siendoposible excluirlas como agentes causales de la EC, dadoque su papel podría incorporarse de forma complementariaa cualquiera de las otras teorías propuestas para explicarla causa de la EC. Fundamentalmente los gérmenesintracelulares, entre los que destacan, las micobacteriasy la E. Coli enteroinvasiva, podrían ser responsables decausar en personas predispuestas genéticamente la EC,si bien es mas dudoso que sean responsables de la cronicidadde la enfermedad. Tres metanálisis recientes avalanuna mayor prevalencia de la MAP en la EC que en loscontroles sanos. Los principales modelos de causalidadafirman que existen suficientes evidencias para afirmarque un agente infeccioso es causante de la EC: el beneficiode los antibióticos en la EC. Y finalmente los principalesgenes de susceptibilidad para sufrir EC, relacionadostanto con la inmunidad innata como adquirida, apoyan lateoría de que existe una alteración de la respuesta inmunefrente a las bacterias intracelulares en la EC y por lo tantoavalaría la teoría de la infección “no clásica” en la etiopatogeniade la EC.Bibliografía1. Irving PM, Gibson PR. Infections and IBD. Nat Clin Pract GastroenterolHepatol. 2008; 5:18-27.2. Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology.2008; 134:577-94.3. Mpofu CM, Campbell BJ, Subramanian S, et al. Microbial mannan inhibitsbacterial killing by macrophages: a possible pathogenic mechanismfor Crohn’s disease. Gastroenterology. 2007; 133:1487-98.4. Uzoigwe JC, Khaitsa ML, Gibbs PS. 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DEBATEbacterias (7) , esta teoría ha sido ampliamente estudiada ycontinúa sin resolverse a pesar de la gran cantidad de trabajospublicados en este campo. A diferencia de otros aspectosde las enfermedades inflamatorias intestinales, losgrandes avances que se han producido en los últimosaños con la biología molecular y la genética no han logradoalcanzar unos resultados concluyentes entre la asociaciónde Mycobacterium y EC; es más, probablemente estetema sea uno de los que muestra una mayor disparidad deresultados, ya no sólo por las distintas técnicas diagnósticasempleadas, sino también por la gran variabilidad enestudios muy similares pero en diferentes poblaciones.La teoría de Dalziel fue perdiendo fuerza, fundamentalmentepor la falta de estudios que la confirmasen, durantela segunda mitad del siglo XX, hasta que en 1984Chiodini y cols. comunicaron el aislamiento de una micobacteria,en principio no catalogada, en los tejidos de trespacientes con EC (8) . Posteriormente este mismo grupoconfirmó, a través de estudios moleculares, que se tratabade Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (9) . Apartir de este trabajo, y basándose en estudios realizadosa través de reacción en cadena de la polimerasa y de técnicasde hibridación de DNA para detectar la secuenciade inserción (SI900) que es exclusiva de Mycobacteriumparatuberculosis, comenzó una búsqueda del Map porparte de muchos grupos.La gran mayoría de los trabajos se han realizado sobre tejidosintestinales. La aplicación de la técnica de PCR utilizandola secuencia de inserción SI900 en cultivosprolongados de intestino de pacientes con enfermedadde Crohn permitió la detección de Map por algunos grupos(10-12) , mientras que paralelamente y, utilizando las mismastécnicas, otros grupos no encontraron ni siquieraindicios (13-14) del agente. Recientemente se ha publicadoun metanálisis que incluyó 58 estudios en el que a pesarde observar que la detección de Map es más frecuente enla EC que en pacientes con colitis ulcerosa y controles,concluyen que con todos estos datos el rol patogénico dela bacteria continúa siendo incierto y que la asociaciónentre Map y EC no es concluyente, por lo que se necesitanmás estudios (15) . A la hora de interpretar los resultadoses importante resaltar que además de las variacionesen cuanto a los métodos moleculares utilizados, tambiénexiste variación entre las muestras (algunas de pieza quirúrgica,otras de biopsia…) (16) .Si bien el tejido intestinal es el principal órgano diana, nosólo se ha intentado detectar Map en tejidos; de estemodo, el grupo de Florida, utilizando un sistema para ladetección de Map que consiste en la incubación durante10 semanas de un extracto de tejido en un medio de cultivolíquido enriquecido (MGIT Becton Dickinson), seguidoposteriormente por la realización de una PCR SI900, hanaislado también Map a partir de muestras de leche maternade dos madres enfermas de Crohn que habían dadoa luz, no detectándolo en la leche materna de cinco madressanas incluidas en el estudio (17) . Este mismo grupo hareportado unos resultados espectaculares en cuanto a ladetección de Map en sangre periférica. A través de PCRse detectó la presencia de DNA de Map en el 46% de lasangre de individuos con EC y en el 20% de los controlessanos (18) . Sin embargo, dos grupos independientes no hanpodido confirmar estos resultados. Freeman y cols. nodetectaron Map en ninguno de los 22 pacientes con EC (19)y, en un estudio casos-controles realizado en nuestrogrupo, no hemos detectado ningún indicio de Map en lasangre periférica de 73 pacientes con EC ni en 73 controlessanos (20) .En resumen, el mayor argumento a favor sobre si el Mapes el agente causal de la EC, que es la detección delmismo en distintos órganos de pacientes, queda parcialmenteanulado debido a la ausencia del mismo en la granmayoría de los pacientes con Crohn de los estudios (21) . Porotra parte si intentamos equiparar la enfermedad de Johnecon la EC también encontraremos algunos datos que noshacen pensar que se trata de entidades totalmente distintascomo es que la EC clásicamente se ha descrito comomenos común en las áreas rurales y, hasta ahora, no se hadescrito que tenga una alta incidencia entre granjeros nientre veterinarios, que serían los humanos potencialmentemás expuestos a Map (22,23) . Algunos antibióticos han demostradoun cierto grado de efectividad en la EC, pero larespuesta de los pacientes con EC a la terapia con fármacoscon acción potencial para la paratuberculosis, como laclaritromicina o la rifabutina, no ha sido excesivamentebuena, sobre todo a largo plazo (24) .HelicobacterTras el descubrimiento del papel del Helicobacter pylorien la patogenia de la úlcera duodenal y del cáncer gástrico,algunos investigadores, basándose en resultadospreliminares en animales (25) , se plantearon un papel potencialde alguna especie de Helicobacter en la etiopatogeniade la EC. Sin embargo los resultados en humanosno han confirmado los hallazgos en modelos animales, asíen un estudio a través de PCR en biopsias colónicas detectaronHelicobacter en el 14% de los pacientes con ECy solo en el 1,4% de los controles (26) . Posteriores estudiosno han confirmado éstos, ya de por sí, no muy esperanzadoresresultados.Independientemente de los resultados obtenidos, otro argumentoen contra de la teoría infecciosa es que H.pyloriy la gran mayoría de las infecciones son más prevalentesVol. 8 | Nº 1 | Año 200939

EIID E B A T Een presencia de algunos condicionantes ambientales,tales como el hacinamiento o malas condiciones higiénicosanitarias;sin embargo, estas condiciones parece que podríanejercer un papel protector en el desarrollo de EC,habiéndose, en ocasiones, implicado la higiene como unfactor de riesgo para la enfermedad (27,28) .GastroenteritisEn los últimos años se han publicado dos interesantes trabajos,uno de ellos de un grupo español aunque con datosdel Reino Unido, sobre la influencia de las gastroenteritisen el desarrollo posterior de una enfermedad inflamatoriaintestinal. En el primero de ellos García Rodríguez y cols.,siguiendo una amplísima cohorte de 43.013 pacientes,han demostrado una incidencia mayor de enfermedad inflamatoriaintestinal, del 68 frente al 23,6 por 1.000.000,en aquellos pacientes con antecedente documentado dediarrea infecciosa (29) , siendo esta diferencia de incidenciastodavía mayor si solo se analiza el año siguiente alepisodio. Estos datos se confirman en el estudio posteriorde Porter y cols., realizado en población estadounidense(30) , describiendo que los dos microorganismos quedemostraron relación son Campylobacter y Salmonella,siendo el riesgo asociado para esta última ligeramentemayor.Como hallazgo relevante cabe destacar que, dentro de loscasos que sufrieron algún episodio de gastroenteritis previa,la incidencia de enfermedad inflamatoria fue similar,tanto en los que se había identificado patógeno como enaquéllos en los que los cultivos resultaron negativos y porlo tanto puede asumirse un origen viral, lo que inclinaría labalanza más a favor de que es la desregulación en la microfloraintestinal lo que desencadena la infección. Losdatos que nos aportan estos estudios son de asociaciónpero no de causalidad, así podemos decir que un episodiode gastroenteritis aguda adelanta pero no provoca el diagnósticode EC.Más argumentos en contra de que la EC noes una enfermedad infecciosaAdemás de lo anteriormente expuesto en relación con elMap y con la teoría de la higiene existen otros argumentosque justifican que la EC no es una enfermedad infecciosa:• No se conoce ningún caso de contagio de EC, se sabeque hay una mayor prevalencia familiar (explicada a travésdel factor genético), pero la prevalencia entre miembrosde una pareja es muy baja. Por lo tanto en caso deque se tratase de una infección, debería haber algúncaso reportado, aunque fuese a largo plazo, de transmisiónhorizontal o por contacto de la EC (31) .• Los antibióticos, fundamentalmente el metronidazol yel ciprofloxacino son utilizados con éxito en la EC, perose utilizan en situaciones especiales (abscesos, fiebressin objetivarse causa, reservoritis…) o como tratamientocomplementario o concomitante al habitual (32,33) .No se han comunicado casos de curación de la enfermedadcon antibióticos.• Los pacientes con EC presentan una buena respuestaclínica al tratamiento con fármacos inmunosupresores ya los anti-TNF, fármacos que no deberían ser efectivosen un proceso infeccioso. Una de las complicacionesmás importantes del tratamiento con terapias biológicases la reactivación y diseminación de Mycobacteriumtuberculosis, aunque curiosamente no se ha observadoen ningún paciente diseminación de Map (34,35) .• En conclusión, a pesar de que es innegable que determinadosagentes infecciosos y, en especial la flora intestinal,juegan un papel importante y necesario en lapatogenia de la EC, no es descartable que en un futurose llegue a la conclusión de que la patogenia de la EC sedeba a una compleja forma de infección. Con los datosque existen en la actualidad no podemos considerar laenfermedad de Crohn una enfermedad infecciosa; continúasiendo una enfermedad inflamatoria intestinal.Bibliografía1. Scaldaferri F, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: progress and currentconcepts of etiopathogenesis. J Dig Dis. 2007;8:171-8.2. Sartor RB. Intestinal microflora in human and experimental inflammatorybowel disease. Curr Opin Gastroenterol 2001;17:324-330.3. Shanahan F. 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Y no ocurre porque ninguno de los firmanteses un fanático cegado por una idea, verdadera ofalsa, sino que todos son personas que saben valorar lo relativodel conocimiento científico. Y en este texto llega elmomento de resumir. Ante lo prolijo de la exposición delos autores encargados del “sí” y del “no”, me voy a limitara contar unas cuantas cosas que a lo mejor habríaque tener en cuenta, pues pueden hacernos comprenderlo especial que es el caso del que nos ocupamos. Léasetodo lo que sigue como un acicate para el pensamiento,y no se busque en ello ninguna verdad absoluta.El ser humano convive con múltiples microorganismos, ylo hace con gran facilidad... aparentemente (1,2) . No me hadejado nunca de sorprender, desde mis primeras colonos-Vol. 8 | Nº 1 | Año 200941

EIID E B A T Ecopias, que una herida abierta por una biopsia de colon, oincluso por una polipectomía de un gran pólipo sesil, seacapaz de curar sin infectarse, siendo así que se encuentraen un ambiente que, por definición, es “sucio”. Probemosa recubrir diariamente de heces una herida cutánea, y veremosqué ocurre.Por otra parte, parece claro que este mismo intestino, enel momento en que deja de tener sus sistemas de defensaen perfecto estado de revista, ya no puede convivircon las bacterias de la misma manera. Esto nos lo enseñanlas experiencias con animales knock-out (3) . Se trata derazas, por lo general de ratones, en las que por manipulacióngenética se ha conseguido anular la producción dealguna sustancia, por ejemplo una interleucina o un receptortoll-like, que participa en los sistemas de defensaintestinal. Es un ratón al que le falta “un tornillo” de la máquinade defensa de sus mucosas. Y estos animales vivenestupendamente hasta que entran en contacto con la florafecal, momento en el que enferman, de modo muy parecidoa un humano con enfermedad inflamtoria intestinal.Una tercera observación, que debemos tener en cuentasiempre que andemos pensando en infecciones e intestino,es que no todas las especies son iguales (4) . Cada unaha aprendido a convivir con lo que aparentemente es unacaterva de bacterias, y lo hace sin ningún problema. Peroestas poblaciones bacterianas no son iguales en todas lasespecies de mamíferos (de aves y otras clases, no meatrevo ni siquiera a opinar). Pensemos por un momento lacantidad de bacterias patógenas a las que puede verse expuestoun animal carroñero cualquiera. ¡Y no le pasa nada!Pensar que somos capaces de inferir cosas acerca de enfermedadeshumanas según experimentos hechos en animales,provoca a veces cierto estupor.Finalmente, consideremos que este mismo intestino, quese ve obligado a defenderse continuamente, debe tambiéntener la facultad de “dejar pasar” ciertos componentesde la dieta, que frecuentemente son de altaantigenicidad, pero que requerimos para nuestro sustentoo para conformar nuestra librería inmunológica.Es decir, que las relaciones entre intestino y medio son muycomplejas. No me sorprende que con la sistemática del asade platino y la placa de Petri no se haya podido averiguarnada concreto acerca de las posibles causas infecciosas delas enfermedades intestinales. Quizás es cuestión de llegara contar con los medios precisos y el momento adecuado.Por otra parte, nos haremos una pregunta dolorosa ¿Quétal somos los médicos investigando las causas infecciosasde las enfermedades? Pues a veces parece que no muybrillantes. Hay una serie de entidades que hoy conocemoscomo infecciones o infestaciones, pero que tardaronen reconocerse. Por ejemplo, la sarna (5) . Hacia 1680, unmédico italiano llamado Bonomo (y quizás su colega Cestoni),observó que los sarnosos se sacaban una gotilla delas lesiones no rascadas y la reventaban con la uña. Examinóesa gotilla más de cerca, encontrando el ácaro de lasarna, al que retrató perfectamente en unos dibujos quehan llegado hasta nosotros. ¿Aceptado? Pues no. El médicodel Papa, un tal Lancisi, dijo que de eso nada, que lasarna era una enfermedad de los humores, y que habíaque enterrar esas nuevas ideas. Hasta que en 1835 otromédico, Renucci, consiguió que le hicieran caso, el asuntodel ácaro en cuestión quedó aparcado en el olvido de losmédicos. Y todo esto hablando de un animalillo que midehasta medio milímetro, que se ve con una lupa y que seextrae de las propias lesiones con un alfiler. En términosmicrobiológicos, un mastodonte difícil de pasar por alto.Otro ejemplo curioso a considerar es el de la lepra, enfermedaden la que hubo la suerte de que un señor llamadoHansen describiera el bacilo rápidamente. Si no, quizás estohubiera tardado, pues se trata de un microorganismo que secultiva mal, crece lentamente, no está presente en todas laslesiones que causa… y que a veces hay que tratar con inmunosupresores.En efecto, en su curso es frecuente que elsistema inmune reaccione anormalmente contra el bacilo,desencadenando una respuesta inmune desmedida llamadareacción leprosa, que produce más lesiones que el propiobacilo en sí, y que requiere de esteroides para su tratamiento(6) . Otra cosa a apuntar de la lepra, es que eliminar elbacilo no hace que se reviertan los cambios anatomopatológicosque éste ha causado. ¡Qué familar resulta esto de unalesión inmune descontrolada que se trata con esteroidespero que puede dejar lesiones anatómicas irreversibles!No quiero seguir exponiendo lo que no son más que unacolección de reflexiones, pues es evidente que no voy asacar a nadie de la duda.Sin embargo, sí que voy a dar la respuesta ¿Es la enfermedadde Crohn una enfermedad infecciosa? Pues no lo sabemos.Pero, a la luz de lo expuesto, y considerando conhumildad la historia de una enfermedad que nos cae muycerca a los gastroenterólogos, como es la infección crónicapor Helicobacter pylori, creo que nos debemos guardar muymucho de decir de manera inapelable que NO lo sea. En ratosperdidos, sin financiación, esperemos que algunos equiposmédicos sigan buscando sin desfallecer la causa infecciosade la enfermedad de Crohn y, quizás, de la colitis ulcerosa.Porque es posible que exista. Y si existe, va a ser la únicaoportunidad de que les ofrezcamos a los pacientes lo quehoy por hoy ningún ensayo clínico de esos de nombres tanllamativos puede darles: la curación de sus enfermedades.AgradecimientosA Fernando Gomollón, por sus inteligentes comentarios.42ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

DEBATEBibliografía1. Pineton de Chambrun G, Colombel JF, Poulain D, Darfeuille-Michaud A.Pathogenic agents in inflammatory bowel diseases. Curr Opin Gastroenterol.2008;24:440-7.2. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatorybowel disease. Nature 2007;448:427-34.3. Hoffmann JC, Pawlowski NN, Kühl AA, Höhne W, Zeitz M. Animal modelsof inflammatory bowel disease: an overview. Pathobiology. 2002-2003;70(3):121-30.4. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Gewirtz AT. Toll like receptor-5: protectingthe gut from enteric microbes. Semin Immunopathol.2008;30:11-21.5. Ramos-e-Silva M. Giovan Cosimo Bonomo (1663-1696): Discoverer ofthe etiology of scabies. Int J Dermatol 1998;37:625-630.6. Sugumaran DST. Leprosy reactions—complications of steroid therapy.Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1998;66:10-5.Vol. 8 | Nº 1 | Año 200943

Publicaciones españolasen revistas internacionalesEIICLÍNICAE. Domènech MorralServicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España.Health-related quality of life in inflammatory bowel disease patients:The role of psychopathology and personalityCalidad de vida relacionada con la salud en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal:papel de la psicopatología y la personalidadVidal A, Gómez-Gil E, Sans M, Portella MJ, Salamero M, Piqué JM, Panés J.Hospital Clínic (Barcelona).Inflammatory Bowel Diseases 2008;14:977-83.ResumenEstudio prospectivo sobre la relación entre calidad de vida, factores clínicos, factores psicopatógenos y rasgos depersonalidad en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. El grado de actividad de la enfermedad y la existenciade depresión resultaron los únicos factores asociados a una peor calidad de vida.SummaryProspective study evaluating the relationship between quality of life, clinical factors, psychopathogenic factors, andpersonality traits in patients with inflammatory bowel disease. Disease activity and the existence of depression resultedto be the only factors associated to a worse quality of life.Palabras claveEnfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, personalidad, psicopatología, calidad de vida.KeywordsInflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, personality, psychopathology, quality of life.ComentarioLa calidad de vida (CdV) constituye un aspecto muy importanteen la evaluación global de cualquier enfermedadcrónica, más aún cuando ésta aparece en edades tempranas.Por esto es cada vez más tenida en cuenta en elanálisis de eficacia de cualquier tratamiento en pacientescon enfermedad inflamatoria intestinal (EII).De hecho, contamos con un cuestionario de CdV específicopara la EII (denominado Inflammatory Bowel DiseaseQuestionnaire o IBDQ) que, además, ha sido validado ensu traducción a la lengua castellana. Múltiples estudioshan confirmado que existe una clara correlación entre lapercepción de la CdV y el hecho de hallarse en remisión(mejor CdV) o en actividad (peor CdV) de la EII, mientrasque no se ha podido establecer ninguna correlación sólidaentre factores clínicos diversos y la CdV.El grupo del Hospital Clínic de Barcelona ha publicado losresultados de un interesante estudio sobre los factoresque pueden influir en la CdV de los pacientes con EII.Desde un punto de vista meramente metodológico y dediseño, el estudio es altamente atractivo, pues no se limitóa evaluar las características clínicas y la CdV, sinoque también incluyó una evaluación psicopatológica (yavalorado en algunos estudios previos) y de personalidad.Para ello incluyeron pacientes con EII (con una proporción similarde Crohn y colitis ulcerosa y también de hombres y mujeres)visitados de forma ambulatoria en la Unidad, que presentabano habían presentado actividad de la EII en los últimos2 años. Además de registrar los datos clínicos habituales,los pacientes completaban 3 cuestionarios de calidad devida (IBDQ), psicopatología (HADS –Hospital Anxiety and DepresiónScale-, que evalúa la existencia de ansiedad y/o depresión)y rasgos de personalidad (TCI –Temperament and CharacterInventory), todos ellos validados previamente en castellano.Los pacientes eran invitados a participar devolviendolos cuestionarios por correo mediante sobres prefranqueados.En primer lugar, cabe destacar la elevada tasa de respuesta44 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALESde los cuestionarios (79%), lo que significó un total de 147pacientes incluidos. Como era esperable a tenor de los resultadosobtenidos en estudios similares publicados previamente,la actividad de la enfermedad y la existencia de depresiónfueron los únicos factores asociados de forma independientea una peor CdV. Pero, probablemente, el dato másrelevante y novedoso del estudio fue que contrariamente alo que a menudo se insinúa, la personalidad no influye en teneruna mejor o peor percepción de la CdV en estos pacientes.Por tanto, los datos obtenidos apuntan a que, además deprocurar un buen control de la enfermedad, la detección ytratamiento de síntomas depresivos puede ser fundamentalen la recuperación y mejoría de la CdV en pacientescon EII. De hecho, los autores sugieren realizar un parde preguntas sencillas cuando se efectúe un control clínicode estos pacientes, con la intención de “cribar” aquéllostributarios de una evaluación psiquiátrica detallada, einiciar tratamiento al respecto para optimizar la CdV. E.D.N-acetyl-L-cysteine combined with mesalamine in the treatment ofulcerative colitis: randomized, placebo-controlled pilot studyN-acetil-cisteína combinada con mesalazina para el tratamiento de la colitis ulcerosa: estudio piloto, aleatorio,controlado con placeboGuijarro LG, Mate J, Gisbert JP, Pérez-Calle JL, Marín-Jiménez I, Arriaza E, Olleros T, Delgado M, Castillejo MS, Prieto-Merino D,Gonzalez Lara V, Pena AS.Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad Alcalá de Henares (Madrid), Hospital de La Princesa (Madrid), Hospital GregorioMarañón (Madrid), Group Farmasierra SL (Madrid), Laboratorio de Inmunogenética-University Medical Center (Amsterdam).World Journal of Gastroenterology 2008;14(18):2851-7.ResumenEstudio prospectivo, aleatorio y controlado con placebo evaluando la adición de un antioxidante (N-acetil-cisteína) a lamesalazina en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa leve-moderada. Los resultados sugieren que esta combinaciónpodría aumentar la eficacia de la mesalazina en monoterapia.SummaryRandomised, prospective, placebo-controlled study evaluating the efficacy of adding a antioxidant (N-acetyl-cysteine)to mesalazine in mild-to-moderate active ulcerative colitis. The obtained results suggest that this combination therapycould be superior to mesalazine monotherapy.Palabras claveEnfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, antioxidantes, N-acetil-cisteína.KeywordsInflammatory bowel disease, ulcerative colitis, antioxidants, N-acetyl-cysteine.ComentarioUna de las hipótesis patogénicas de la enfermedad inflamatoriaintestinal sugiere la existencia de alteraciones enla producción de radicales libres a nivel del epitelio colónico,de forma que ésto lesionaría la barrera epitelial yconstituiría la alteración inicial para la estimulación de larespuesta inmune local ante el contacto con la flora.Estas alteraciones han sido estudiadas recientemente yde forma detallada por el grupo de La Fe (Valencia), graciasa una de las becas anuales que otorga GETECCU y cuyosresultados fueron presentados por la Dra. Belén Beltránen la pasada reunión anual de nuestro grupo.Bajo la premisa de que el aumento de antioxidantes podríamejorar el proceso inflamatorio (gracias a la reducción delstress oxidativo) y con el antecedente de que esta hipótesisparecía corroborarse en modelos experimentales, un grupode investigadores madrileños ha publicado los resultados deun estudio multicéntrico en el que se comparaba la adiciónde placebo o de N-acetil-cisteína (NAC) 800 mg/día, por víaoral, al tratamiento convencional con 2,4 g/día de mesalazinaen pacientes con colitis ulcerosa leve o moderada. LaNAC es una sustancia precursora del glutatión, que a su vezposee una importante acción antioxidante no-enzimática.Vol. 8 | Nº 1 | Año 200945

EIIEl proyecto, diseñado como un estudio piloto, incluyó untotal de 37 pacientes con colitis ulcerosa activa que fuerondistribuidos aleatoriamente a tratamiento combinado o monoterapiacon 5-ASA durante 4 semanas. El tratamiento conNAC fue bien tolerado, sin registrarse efectos adversos.A las 4 semanas, el 63% de los pacientes del grupo detratamiento combinado y el 50% de los tratados con 5-ASA en monoterapia alcanzaron la remisión clínica (diferenciano significativa). Sin embargo, el beneficio terapéutico(medido como la reducción en la puntuación del índice deTruelove-Witts modificado desde la inclusión hasta la semana4) fue significativo en el primer grupo pero no en elsegundo. Además, el tratamiento con NAC logró una reducciónsignificativa en los niveles plasmáticos de IL-8 yMCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1).El estudio presenta algunas limitaciones. En primer lugar,el número de pacientes es reducido (se trata de un estudiopiloto) y existen algunas diferencias en las característicasbasales de los dos grupos estudiados que podríandar lugar a sesgos, probablemente favoreciendo más algrupo de 5-ASA en monoterapia (el grupo de NAC tieneuna media de edad más avanzada, una mayor proporciónde varones, mayor proporción de pacientes de raza blancay una mayor puntuación basal del índice de actividad). Ensegundo lugar, no se dispone de evaluación endoscópica(casi obligada en la actualidad en cualquier estudio de colitisulcerosa), lo cual resta solidez a los resultados. Por último,el efecto constatado sobre los niveles de IL-8 yMCP-1 no se produjo en otras citoquinas importantes enla colitis ulcerosa como TNF e IL-6, ni tampoco se pudodemostrar un incremento en los niveles plasmáticos deglutatión reducido en el grupo tratado con NAC.A pesar de ello, estos interesantes resultados abren laspuertas a estudios futuros con un mayor número de pacientesy quizás contemplando la posibilidad de administrardosis más altas de NAC e incluso por vía tópica. Otroaspecto importante que realza el presente estudio es lanecesidad de investigar la eficacia de tratamientos combinadosdistintos a la “terapia combinada” más de moda(biológicos + inmunomoduladores) que permitan aumentarla eficacia sin reducir la seguridad y que puedan suponerun paso terapéutico previo a la administración defármacos con peor perfil de seguridad como los esteroides,inmunomoduladores o biológicos.E.D.46 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALESTuberculous chemoprophylaxis requirements and safety in inflammatorybowel disease patients prior to anti-TNF therapyNecesidad y seguridad de quimioprofilaxis tuberculosa previa a terapia anti-TNF en pacientes con enfermedadinflamatoria intestinalZabana Y, Domènech E, López San Román A, Beltrán B, Cabriada JL, Saro C, Araméndiz R, Ginard D, Hinojosa J, Gisbert JP,Mañosa M, Cabré E, Gassull MA.Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona), Hospital Ramón y Cajal (Madrid), Hospital La Fe (Valencia), Hospital de Galdakao (Bilbao), Hospital deCabueñes (Gijón), Hospital Miguel Servet (Zaragoza), Hospital Son Dureta (Ciutat de Palma), Hospital de Sagunto (Sagunto), Hospital de La Princesa(Madrid).Inflammatory Bowel Diseases 2008;14:1387-91.ResumenEstudio retrospectivo y multicéntrico que evalúa la prevalencia de tuberculosis latente en pacientes con enfermedadinflamatoria intestinal candidatos a terapia antiTNF así como la seguridad y eficacia de las pautas de quimioprofilaxisempleadas. Los resultados confirman que más de un 10% de los pacientes españoles reúnen criterios de TBC latente.Las pautas de quimioprofilaxis son seguras y eficaces.SummaryRetrospective, multicenter study evaluating the prevalence of latent tuberculosis among patients with inflammatorybowel disease who are candidate to antiTNF therapy, as well as the safety profile and efficacy of TB chemoprophylaxisregimens. The study shows that more than 10% of Spanish IBD patients meet criteria for latent TB. Chemoprophylacticregimens seem to be safe and efficient.Palabras claveEnfermedad inflamatoria intestinal, tuberculosis, anti-TNF, hepatotoxicidad.KeywordsInflammatory bowel disease, tuberculosis, anti-TNF, hepatotoxicity.ComentarioGETECCU constituyó un ejemplo a seguir ante la llegada delos nuevos agentes biológicos. Estos fármacos representabanuna forma distinta de tratar la enfermedad tanto desdeel punto de vista de su mecanismo de acción (por vez primerase utilizaba un fármaco dirigido contra una moléculaclaramente implicada en la fisiopatología de la enfermedad),su potencia, rapidez y eficacia, como por el desconocimientode su perfil de seguridad. Por todo ello, GETECCU reaccionóde forma rápida y publicó una de las primeras “recomendaciones”sobre el uso de agentes biológicos a nivel mundial,erigiéndose como una verdadera guía para muchos de nosotrosen la práctica clínica habitual. Pero además, ante ladescripción de un elevado número de casos de tuberculosis(TBC) en pacientes tratados con estos agentes, GETECCU(especialmente de la mano del Dr. Antoni Obrador) publicótambién una de las primeras guías de recomendación a nivelmundial para la evaluación, prevención y tratamiento precozde la TBC en estos pacientes.El presente estudio supone una continuación de estalínea, y ha contado con la colaboración de 9 centros hospitalariosdistribuidos por la geografía española. Dada lafalta de datos, casi absoluta, al respecto, el objetivo fundamentaldel proyecto fue evaluar qué proporción de pacientescon EII presentaban TBC latente y valorar si laquimioprofilaxis tuberculosa (QTB) era eficaz y segura enpacientes inmunosuprimidos y que tomaban otros fármacospotencialmente hepatotóxicos.Para ello se identificaron todos aquellos pacientes con EIIque habían sido evaluados para tratamiento con agentesanti-TNF desde la publicación de las recomendaciones GE-TECCU para la prevención de la reactivación de TBC, y seregistraron los datos clínicos y de tratamiento de la propiaEII, factores de riesgo para desarrollar hepatotoxicidad, yla eficacia y tolerabilidad de la QTB.De casi 500 pacientes evaluados, el 12,5% presentaron criteriosde TBC latente y fueron tratados con QTB. A desta-Vol. 8 | Nº 1 | Año 200947

EIIcar que el 14% de éstos fueron diagnosticados gracias aun segundo PPD (“booster”), lo que refuerza la trascendenciade la correcta aplicación de las recomendacionesantes mencionadas. Otro aspecto importante fue la elevadaproporción de pacientes bajo tratamiento inmunosupresoren el momento de la evaluación de la TBC latente, lo que todavíadestaca más la necesidad de una correcta evaluación:40% con tiopurinas o metotrexate, 30% con esteroides einmunosupresores, y un 13% con esteroides solos.Respecto a la eficacia, ninguno de los pacientes desarrollóTBC, si bien prácticamente todos ellos fueron tratados conagentes anti-TNF durante el seguimiento. El perfil de seguridadfue exhaustivamente evaluado; a pesar de que la mayoríade pacientes presentaban algún factor de riesgo potencialpara desarrollar hepatotoxicidad (desde uso concomitante defármacos potencialmente hepatotóxicos como tiopurinas,metotrexate o mesalazina, hasta esteatosis hepática u obesidad),sólo un paciente requirió retirada de la QTB por efectosadversos, lo que da cuenta de la seguridad de las pautasutilizadas (mayoritariamente isoniazida de 6 a 9 meses).Muestra del interés que ha suscitado el trabajo es su publicaciónen una revista de impacto de InflammatoryBowel Diseases, a pesar de tratarse de un estudio retrospectivo.En breve podremos comentar la publicaciónde los resultados del estudio Repentina-1 en AmericanJournal of Gastroenterology, una muestra más de la laborde nuestro grupo en la prevención y evaluación de complicacionesinfecciosas en el contexto de tratamientos inmunosupresores.Por último, sólo mencionar la dedicatoriadel estudio a la memoria del Dr. Antonio Obrador que losautores realizan al final del artículo.E.D.Comparative effectiveness of azathioprine in Crohn's disease and ulcerativecolitis: prospective, long-term, follow-up study of 394 patientsComparación de la eficacia de azatioprina en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa: estudio prospectivocon seguimiento a largo plazo en 394 pacientesGisbert JP, Niño P, Cara C, Rodrigo L.Hospital de La Princesa (Madrid), Hospital Central de Asturias (Oviedo), UCB Pharma.Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008; 28(2): 228-38.ResumenSe evalúa la eficacia y seguridad de la azatioprina en una serie amplia de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinaly se comparan ambos aspectos entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El estudio confirma la eficacia del fármacopara inducir y mantener la remisión clínica, así como en el ahorro de esteroides, hospitalizaciones y cirugía enambas entidades.SummarySafety profile and efficacy of azathioprine are evaluated in a large series of inflammatory bowel disease patients, andboth issues are also compared between Crohn’s disease and ulcerative colitis. This study confirms the efficacy of thisdrug in inducing and maintaining clinical remission as well as in sparing steroid use, and disease-related hospitalizationsand surgeries in both conditions.Palabras claveEnfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, azatioprina, eficacia, cirugía.KeywordsInflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, azathioprine, efficacy, surgery.48 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALESComentarioA pesar de ser uno de los fármacos más utilizados en elmanejo tanto de la enfermedad de Crohn (EC) como de lacolitis ulcerosa (CU), existen escasos datos prospectivosy controlados sobre la eficacia de la azatioprina (AZA) enla enfermedad inflamatoria intestinal, hecho especialmentecierto y preocupante en el caso de CU.El estudio que aquí se comenta evaluó de forma prospectiva394 pacientes consecutivos (238 EC, 156 CU) tratadoscon AZA durante el periodo de enero de 1.991 amarzo de 2.004 en el Hospital Central de Asturias(Oviedo). Los objetivos principales del estudio fueron evaluarde forma genérica la eficacia y la seguridad obtenidasy compararlas en EC y CU.Para evaluar la eficacia, el estudio se basó en definir la remisiónmediante los índices de Truelove-Witts para la CUy el CDAI para la EC, tomando los estándares habitualespara definir la remisión clínica.Bajo este criterio, se obtuvo la remisión en el 49% de pacientescon EC y el 42% con CU, obteniéndose respuestasparciales en un 30-40% adicional de pacientes. Sinembargo, los investigadores no se conformaron con evaluareste aspecto, sino que también analizaron el efecto“ahorrador” de esteroides, confirmándose nuevamenteeste efecto terapéutico en más de dos tercios de los pacientesque recibían esteroides en el momento de iniciarlas tiopurinas. Finalmente, los autores calcularon los coeficientesde ingresos hospitalarios y cirugías antes y despuésde iniciarse las tiopurinas en cada paciente (cadapaciente ejercía de control propio), constatándose que eluso de AZA reducía de forma significativa tanto la tasa dehospitalizaciones anuales como de cirugías. Cabe destacarque el intervalo medio para alcanzar la remisión clínica fuede 4,5 meses, lo que también corrobora el efecto “lento”de las tiopurinas y remarca la necesidad de conceder untiempo prudencial antes de definir el fracaso terapéuticoal prescribir este fármaco.Respecto a la seguridad, se confirmaron datos ya publicadoscon anterioridad, cifrándose la incidencia de efectosadversos en un 19%, siendo los más frecuentes la intoleranciadigestiva, la mielotoxicidad y la pancreatitis aguda,por este orden. A destacar que en sólo un 16% debió retirarsepor aparición de efectos adversos (especialmenteal inicio del tratamiento). En ninguno de estos aspectos(tanto de eficacia como de seguridad) se hallaron diferenciasentre EC y CU.Los datos aportados son, sin lugar a dudas, de gran interésdada la escasez de datos prospectivos; sin embargo,cabe matizar algunos aspectos. En primer lugar, la seriepresentada reúne una amalgama de indicaciones en lasque, muy probablemente, AZA tenga tasas de eficacia distinta.En segundo lugar, resulta difícil que los pacientes conCU actúen como controles propios para la cirugía antes ydespués de la introducción de AZA, ya que una vez intervenidosdeberían estar “libres” de enfermedad. Por último,la duración media del tratamiento fue de 2,8 ± 2,4 años enel global de la serie, a pesar de que el estudio engloba unperiodo de 13 años y de que los autores no mencionan retiradaspor remisión mantenida y abogan por mantener eltratamiento a largo plazo.E.D.Otros artículos con autoría española publicados en revistas internacionalesRevisionesDiversos autores españoles realizan extensas y cuidadosasrevisiones de diversos aspectos sobre EII, distribuida en distintosartículos dentro del mismo número y accesibles deforma gratuita en versión electrónica.Topic Highlights in inflammatory bowel diseaseWorld J Gastroenterol 2008, volume14, issue 36*Gisbert JP, **Gomollón F.Thiopurine-induced myelotoxicity in patients with inflammatorybowel disease: a review.Am J Gastroenterol 2008;103(7):1783-800.*Hospital Universitario La Princesa (Madrid), **HospitalClínico Lozano Blesa (Zaragoza)Gisbert JP, Gomollón F.Common misconceptions in the diagnosis and mana -gement of anemia in inflammatory bowel disease.Am J Gastroenterol 2008;103(5):1299-307.Hospital Universitario La Princesa (Madrid), Hospital ClínicoLozano Blesa (Zaragoza)Participación/Colaboración en estudios internacionalesReinisch W, *Panés J, Lémann M, Schreiber S, Feagan B,Schmidt S, Sturniolo GC, Mikhailova T, Alexeeva O, Sanna L,Haas T, Korom S, Mayer H.A multicenter, randomized, double-blind trial ofeverolimus versus azathioprine and placebo to maintainsteroid-induced remission in patients with moderate-to-severeactive Crohn's disease.Am J Gastroenterol 2008;103(9):2284-92.* Hospital Clínic, Barcelona.Vol. 8 | Nº 1 | Año 200949

Publicaciones españolasen revistas internacionalesEIIINVESTIGACIÓN BÁSICA Y APLICADAL. Menchén VisoSección de Gastroenterología. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.Madrid. EspañaCD209 in inflammatory bowel disease: a case-control study in the SpanishpopulationCD209 en enfermedad inflamatoria intestinal: estudio caso-control en población españolaNúñez C, Oliver J, Mendoza JL, Gómez-García M, Taxonera C, Gómez LM, López-Nevot MA, de la Concha EG, Urcelay E,Martínez A, Martín J.Servicios de Inmunología y Aparato Digestivo. Hospital Clínico de San Carlos, Madrid, y Hospital Virgen de las Nieves, Granada; Institutode Parasitología y Biomedicina, CSIC, Granada.BMC Genetics 2007;8:75.ResumenLos autores llevan a cabo un estudio caso-control en 515 pacientes con enfermedad de Crohn (EC), 497 pacientes con colitisulcerosa (CU) y 731 controles sanos en los que se analiza la presencia de determinado polimorfismo del gen CD209,relacionado recientemente con el riesgo de desarrollo de otras enfermedades inflamatorias, con el fin de evaluar su utilidadcomo nuevo marcador genético de susceptibilidad al desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Se concluyeque la variante alélica estudiada constituye un factor genético de riesgo de desarrollo de CU en el subgrupo depacientes HLA-DR3 positivos.SummaryThe authors perform a case-control study with 515 Crohn´s disesase (CD) patients, 497 ulcerative colitis (UC) patientsand 731 health controls typing their blood samples for a single nucleotide polymorphism of the CD209 gene recently linkedto other inflammatory conditions. They conclude that the analysed allelic variant is a risk factor for the developmentof UC in the subgroup of HLA-DR3 positive patients.Palabras claveEnfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, CD209, HLA-DR3.KeywordsCrohn’s disease, ulcerative colitis, CD209, HLA-DR3.ComentarioDesde los primeros estudios llevados a cabo en los años70 y enfocados al estudio de los genes del complejo mayorde histocompatibilidad como factores de riesgo de EII, sedescriben constantemente – con mayor o menor rigor –nuevos marcadores genéticos que tratan de estimar elriesgo de desarrollo de EII o su asociación con determinadascaracterísticas fenotípicas o respuestas al tratamiento.Además de su potencial relevancia en el establecimientode un diagnóstico certero y de un consejo genético fiable,el estudio de los genes implicados en la CU y la EC contribuyede forma esencial al esclarecimiento de los mecanismospatogénicos de estas entidades.CD209, también denominado DC-SIGN (Dendritic Cell –Specific ICAM3 – Grabbing Nonintegrin), es un receptor demembrana perteneciente a la superfamilia de las lectinas detipo C, implicado en la respuesta inmune innata a través delreconocimiento de ciertos patrones moleculares presentesen virus, bacterias, hongos y ciertos parásitos; CD209 des-50 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALESempeña asimismo un papel notable en la regulación de larespuesta inmune adaptativa frente a microorganismos patógenosy células tumorales mediante – a grandes rasgos –su capacidad de unirse a ICAM3 en la superficie de los linfocitosT y de inducir por tanto su activación (para revisión,ver Zhou y cols. Cell Mol Immunol 2006). Un polimorfismorelacionado con determinada mutación puntual en el promotorde su gen – denominado rs4804803 – y que ocasionauna menor actividad transcripcional del mismo, ha sido relacionadocon una mayor susceptibilidad a ciertas infeccionesvirales y al desarrollo de enfermedad celiaca (Nuñez ycols., World J Gastroenterol 2006).Los autores analizan la presencia de dicho polimorfismoen una amplia cohorte de pacientes españoles con EC yCU para evaluar si se trata de un marcador genético desusceptibilidad al desarrollo de las mismas. No se observarondiferencias significativas en la frecuencia de apariciónde la variante alélica rs4804803 entre pacientes conEC, CU o controles sanos. La estratificación de los pacientescon EC en función de la presencia de mutacionesde Nod2 tampoco mostró diferencias; sin embargo,cuando se estratificaron los pacientes con CU en funciónde la presencia de HLA-DR3 – un haplotipo asociado a unmenor riesgo de desarrollo de la enfermedad – se demostróuna discreta pero significativamente mayor frecuenciadel polimorfismo de CD209 estudiado, en elsubgrupo minoritario de pacientes con CU HLA-DR3 positivos.Los autores concluyen que la presencia de esta variantealélica constituye un nuevo factor de susceptibilidad aldesarrollo de CU en este subgrupo de pacientes, al igualque ocurre en la enfermedad celiaca. Aunque no se haconfirmado, la deficiente actividad transcripcional del genCD209 que conlleva el polimorfismo rs4804803 podríaestar relacionada con una menor capacidad de las célulasdendríticas del sistema inmune gastrointestinal de detectarla presencia en la lámina propia de microorganismosque serían responsables del desencadenamiento y la perpetuacióndel proceso inflamatorio crónico de la mucosaintestinal que caracteriza la CU.L.M.The role of PPARg on restoration of colonic homeostasis afterexperimental stress-induced inflammation and dysfunctionPapel de PPARg en la restauración de la homeostasis del colon tras la inflamación y disfunción inducida porestrésPonferrada A, Caso JR, Alou L, Colón A, Sevillano D, Moro MA, Lizasoain I, Menchén P, Gómez-Lus ML, Lorenzo P, Cos E,Leza JC, Menchén L.Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón; Departamentos de Farmacología y Microbiología I, Facultad deMedicina, Universidad Complutense, Madrid.Gastroenterology 2007;132:1791-803.ResumenSe trata de un estudio experimental llevado a cabo en ratas en el que se analiza la respuesta fisiopatológica intestinalfrente a la exposición aguda y subaguda a estrés por inmovilización. Se observa que el estrés agudo induce cambiosinflamatorios en el colon, disminución de la secreción de IgA y disfunción de la barrera intestinal asociada a translocaciónbacteriana. Se observa asimismo la recuperación de la homeostasis intestinal con la exposición mantenida al eventoestresante en relación con el desarrollo de mecanismos adaptativos anti-inflamatorios como 15-deoxi-prostaglandina J2y el receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPARγ).Vol. 8 | Nº 1 | Año 200951

EIISummaryThis is an experimental study on which Wistar rats were exposed to various immobilisation periods as a stressparadigm; intestinal pathophysiological responses were thereafter evaluated. Colonic epithelial barrier wasmorphologically and functionally altered after stress exposure, and a significant decrease in IgA levels in colon afteracute stress exposure was observed. Activation of adaptive, anti-inflammatory mechanisms such as 15-deoxyprostaglandinJ2 and peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ in rat colon in vivo after repeatedstressful stimuli counteracts colonic inflammation and dysfunction induced by acute stress.Palabras claveEstrés, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, barrera intestinal, PPARγ,rosiglitazona.KeywordsStress, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, intestinal barrier, PPARγ, rosiglitazone.ComentarioLa relación entre el estrés y el curso clínico de ciertas enfermedadesgastrointestinales como el síndrome de intestinoirritable y la enfermedad inflamatoria intestinal es un hechoen general aceptado por médicos y pacientes, aunque la demostracióncientífica de la causalidad de la asociación resultadifícil: desde luego por la complejidad metodológica de losestudios clínicos, pero fundamentalmente, por la infinita variabilidaden las respuestas del ser humano ante un eventovital estresante. No obstante, en los últimos años se vienencaracterizando, a partir de estudios experimentales, ciertas alteracionesfisiopatológicas intestinales comunes frente a estímulosestresantes de diferente naturaleza: estimulación dela motilidad intestinal y de la secreción hidroelectrolítica, aumentode la permeabilidad intestinal, o modificación de la secreciónde mucina; se ha descrito incluso el incremento dela gravedad de la colitis experimental en animales sometidosa estrés (para revisión, ver Caso y cols., Curr Mol Med 2008).Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes aesta asociación son en gran medida desconocidos.En este estudio experimental los roedores fueron sometidosa estrés por inmovilización durante 1, 5 y 10 días, tras las cualeslos animales fueron sacrificados y el colon disecado y procesadopara la realización de estudios de expresión y actividadde mediadores pro-inflamatorios, síntesis de IgA, expresiónde PPARg y estudio de las uniones intercelulares mediantemicroscopía electrónica. La permeabilidad intestinal paracelulary la translocación bacteriana a ganglios mesentéricos fueronasí mismo analizadas. Los autores observaron que laexposición a estrés durante una única sesión de 6 horas indujoincremento de marcadores bioquímicos de inflamación en elcolon, así como la aparición de translocación bacteriana a gangliosmesentéricos en relación con un aumento de la permeabilidadparacelular mediada por el ensanchamiento ydesestructuración de las uniones intercelulares epiteliales yuna disminución de la síntesis local de IgA. Estas alteracionesse mantuvieron tras 5 días de exposición a estrés, tendiendoa la normalización a los 10 días, en un fenómeno característicode adaptación. La inflamación y disfunción de la barreraobservados fueron prevenidos mediante la administraciónprevia de agonistas de PPARg, en un efecto que se consiguiórevertir mediante un antagonista específico del receptor.PPARg es un receptor nuclear originalmente implicado en ladiferenciación de los adipocitos y la homeóstasis de la glucosa,cuya expresión es máxima en el tejido adiposo y, curiosamente,en las células epiteliales intestinales del colon.PPARg ejerce además funciones anti-inflamatorias mediantela interferencia con la actividad de ciertos factoresde transcripción como el factor nuclear kappa B (NFκB): laactivación de este receptor por agonistas endógenos como15-deoxi-prostaglandina J2 podría constituir una vía capazde frenar la cascada inflamatoria desencadenada por NFκB.En este sentido el tratamiento con rosiglitazona – agonistafarmacológico de PPARg originalmente desarrollado comoantidiabético oral – ha demostrado recientemente ser efectivoen el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa(Lewis y cols., Gastroenterology 2008).L.M.52 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALESPrevalence of macrocreatinkinase type 1 in patients with inflammatorybowel diseasePrevalencia de macrocreatinkinasa tipo 1 en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII)Pérez-Calle JL, Marín-Jiménez I, López-Serrano P, Gisbert JP, Peña AS, Fernández-RodríguezServicios de Aparato Digestivo, Fundación Hospital de Alcorcón, y Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid; Department ofGastroenterology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.Dig Dis Sci 2008;53:486-9.ResumenSe determinan la actividad total y de las isoenzimas de creatinkinasa (CK) en 159 pacientes consecutivos conenfermedad inflamatoria intestinal (72 colitis ulcerosa, CU; 85 enfermedad de Crohn, EC; 2 colitis indeterminada, CI). Seobserva que el 16,7% de los pacientes con CU y uno de los dos pacientes con CI presentan niveles séricos detectablesde macrocreatinkinasa (macro-CK) de tipo 1; por el contrario en ninguno de los pacientes con EC incluidos en el estudiose detectaba esta molécula. El alto cociente de probabilidad positivo de la determinación de macro-CK para eldiagnóstico de CU vs EC en la cohorte de pacientes estudiada sugiere un alta probabilidad del diagnóstico de CU en unpaciente con enfermedad inflamatoria intestinal y macro-CK detectable.SummaryCreatinkinase total activity and isoenzymes activities were determined in 159 consecutive patients with inflammatorybowel disease (72 ulcerative colitis; 85 Crohn´s disease; 2 indeterminate colitis). 16.7% of UC patients and one out oftwo IC patients showed detectable blood levels of macro-CK; on the other hand, no CD patients showed detectablelevels of the molecule. The high positive likelihood ratio for macro-CK in UC in the study suggests a high probabilityof UC diagnosis in an IBD patient with detectable levels of macro-CK.Palabras claveEnfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, macrocreatinkinasaKeywordsCrohn´s disease, ulcerative colitis, indeterminate colitis, macrocreatinkinaseComentarioLa búsqueda de nuevos marcadores biológicos capacesde contribuir a un diagnóstico certero y predecir el cursoclínico o la respuesta terapéutica de la EII representa unporcentaje significativo de la investigación traslacional quese lleva a cabo en este ámbito. La contribución de los marcadoresbiológicos no invasivos al diagnóstico diferencialentre la CU y la EC resulta de particular interés en el subgrupode pacientes diagnosticados de colitis inclasificable,fundamentalmente de cara al planteamiento delabordaje terapéutico.La macro-CK de tipo 1 es un complejo macromolecularconstituido por la unión de CK a una inmunoglobulina, ypresenta por tanto un diferente patrón de movilidad electroforéticadel resto de isoenzimas clásicas de CK (miocárdica,muscular y cerebral), fácilmente detectable en unlaboratorio clínico asistencial; la presencia de macro-CK detipo 1 ha sido descrita en aproximadamente el 2% de lapoblación y aunque hasta la fecha no había sido asociadaa ninguna entidad nosológica específica, se ha sugeridouna mayor prevalencia en pacientes con enfermedadesautoinmunes (Laureys y cols., Clin Chem 2001). En el presenteestudio se analiza por primera vez y de forma prospectivala prevalencia de macro-CK de tipo 1 en unacohorte de pacientes consecutivos con enfermedad inflamatoriaintestinal, así como su rentabilidad diagnóstica ala hora de diferenciar CU y EC en términos de sensibilidad,especificidad, valores predictivos positivo y negativo, y cocientesde probabilidad positivo y negativo.A pesar de que el estudio carece de grupo control, la prevalenciadescrita de macro-CK en la cohorte de pacientesVol. 8 | Nº 1 | Año 200953

EIIcon CU (16,7%) parece significativamente mayor que enpoblación general, si nos atenemos a los datos de trabajospreviamente publicados. Por otra parte, ningún pacientecon EC incluido en el estudio presentaba nivelesdetectables de macro-CK de tipo 1. El estudio estableceademás la ausencia de correlación significativa entre lapresencia de macro-CK y diferentes características epidemiológicasy fenotípicas de la CU: edad, sexo, tiempode desarrollo de la enfermedad, actividad o extensión dela misma, o uso concomitante de medicación inmunosupresora.El significado de la presencia de este marcadoren pacientes con CU se desconoce, pero probablementees el reflejo de la aparición de autoanticuerpos dirigidoscontra CK.La baja sensibilidad del hallazgo de macro-CK de tipo 1en pacientes con CU limita la utilidad clínica de su determinación,pero su elevada especificidad y su considerablecociente de probabilidad positivo a la hora dediferenciar CU y EC podría servir como ayuda en el diagnósticodiferencial de pacientes con colitis inclasificable.Finalmente, y ante el hallazgo concomitante de nivelesde actividad CK total y de su isoforma MB mayores enlos pacientes con presencia de macro-CK de tipo I, la posibilidadde la presencia de esta macromolécula debe tenerseen cuenta a la hora de valorar a pacientes con CU,dolor torácico e incremento de la actividad sérica de CKy CK-MB .L.M.Lactobacillus casei downregulates commensals‘ inflammatory signals inCrohn´s disease mucosaLactobacillus casei disminuye las señales inflamatorias inducidas por bacterias comensales en la mucosa de laenfermedad de CrohnLlopis M, Antolín M, Carol M, Borruel N, Casellas F, Martínez C, Espín-Basany E, Guarner F, Malagelada JR.Unidad de Investigación de Aparato Digestivo, Hospital Universitari Vall d´Hebron y CIBEREHD, Barcelona.Inflam Bowel Dis 2008 [Epub ahead of print]ResumenLos autores evalúan la respuesta inmune – mediante la determinación de la secreción de citoquinas proinflamatorias yquimioquinas – que tiene lugar en explantes de mucosa ileal de pacientes con enfermedad de Crohn (EC) frente a ciertoserotipo comensal de Escherichia coli y/o frente al probiótico Lactobacillus casei. Se concluye que el probiótico es capazde contrarrestar el efecto deletéreo de la bacteria comensal en la mucosa inflamada de pacientes con EC mediante la regulacióna la baja de mediadores moleculares de inflamación como TNFα e IL-8.SummaryThe authors investigate mucosal immune responses – by means of cytokine and chemokine analysis – occurring onspecimens of Crohn´s disease (CD) ileum after incubation with a commensal serotype of Escherichia coli and/or theprobiotic Lactobacillus casei. They conclude that the probiotic is able to counteract the deleterious effect of commensalE. coli on CD inflamed mucosa by down regulation of inflammatory molecular mediators such as TNFα and IL-8.Palabras claveEnfermedad de Crohn, flora comensal, probióticos, Escherichia coli, Lactobacillus casei, citoquinas, quimioquinasKeywordsCrohn´s disease, commensals, probiotics, Escherichia coli, Lactobacillus casei, cytokines, chemokines54 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALESComentarioLa presencia de bacterias comensales en la luz intestinales imprescindible para el desarrollo de la enfermedad inflamatoriaintestinal (EII) humana y experimental, y es unhecho ampliamente reconocido que la pérdida de toleranciadel sistema inmune gastrointestinal frente a antígenosde la flora comensal constituye, al menos en parte, el factordesencadenante esencial para el desarrollo de la EII.Por otra parte, ciertas especies o cepas bacterianas soncapaces de ejercer efectos antiinflamatorios y han sidoempleadas con éxito en forma de preparados probióticosen modelos experimentales de EII e incluso en algunosescenarios clínicos como la reservoritis o la diarrea asociadaa antibióticos. L. casei, por ejemplo, es capaz de reducirla lesión mucosa en modelos experimentales decolitis mediante la disminución de la síntesis de mediadoresinflamatorios, así como de la translocación bacteriana.Además, en experimentos previos llevados a cabopor los mismos autores del presente estudio, este probióticoha demostrado inhibir la sobreproducción de TNFαy disminuir el número de linfocitos T activados en la mucosainflamada de pacientes con EC.En este trabajo Llopis y cols. profundizan en el análisis delos mecanismos por los cuales los probióticos ejercen suefecto antiinflamatorio en la EII, utilizando un modelo experimentalex vivo mediante el cultivo de biopsias ilealesde pacientes con EC y su posterior incubación conL. casei, con el ADN de L. casei aislado – para contrastarla hipótesis de que ciertas secuencias poseen propiedadesinmunomoduladoras vía activación de TLR9 independientementede la viabilidad del probiótico (Rachmilewitzy cols., Gastroenterology 2004) – y con una cepa comensalde E. Coli.En primer lugar los autores observan que mientras quela incubación de los explantes de tejido inflamado conL. casei disminuye de forma significativa su secreciónbasal de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias –TNFαe IL-8, entre otras– la incubación con su ADN aislado noreproduce por completo el efecto observado con la bacteriaviable, indicando que el efecto antiinflamatorio esejercido por el probiótico y no sólo por ciertas secuenciasde su ADN con propiedades inmunomoduladoras in vitro.En segundo lugar se analiza, tanto en mucosa inflamadacomo en mucosa aparentemente sana de pacientes conEC, la expresión basal de citoquinas relacionadas con lavía Th17, así como el efecto de L. casei y de cierta cepacomensal de E. Coli sobre la misma, en explantes obtenidosde los mismos pacientes; la relevancia de la víaTh17 en la patogenia de enfermedades autoinmunes, incluyendola EII, ha sido puesta de manifiesto recientemente(para revisión, ver McKenzie y cols. TrendsImmunol 2006). La mucosa inflamada mostró una marcadaregulación al alza de la expresión de IL-6, TGFb, IL-23p19, IL-12p35 e IL-17F, en comparación con la mucosaindemne; por otra parte, mientras que la incubación de losexplantes de mucosa con E. Coli dio lugar al incrementode la expresión de las citoquinas Th17 –con excepción deTGFb– la incubación con L. casei indujo una inhibición significativade la expresión de IL-6 y no modificó la del restode citoquinas de esta vía.Finalmente se investiga la capacidad de L. casei de contrarrestarlos efectos pro-inflamatorios de la cepa comensalde E. Coli sobre la mucosa de la EC. Así, y tanto enexperimentos de co-incubación de las dos bacterias comoen condiciones de pretratamiento con L. casei de explantesde mucosa posteriormente incubados con E. Coli, elincremento inducido por ésta de los niveles de TNFα y delas quimioquinas CXCL1 e IL-8 resultó abolido.En definitiva, este estudio arroja interesantes conclusionesacerca del efecto diferencial de dos tipos de bacteriascomensales sobre la respuesta inmune innata en lamucosa intestinal de la EC, con especial atención a lamodulación del reclutamiento de leucocitos en la mucosaintestinal a través de quimioquinas como CXCL1 eIL-8, y a la regulación de vía pro-inflamatoria dependientede células T cooperadoras productoras de IL-17 (Th17),cuya relevancia en la patogenia de la EC comienza a dilucidarse.L.M.Vol. 8 | Nº 1 | Año 200955

Resumen de artículos relevantesEIICLÍNICAA. López San RománServicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. EspañaTherapy of metronidazole with azathioprine to prevent postoperativerecurrence of crohn’s disease: a controlled randomized trialTratamiento con metronidazol más azatioprina para la prevención de la recurrencia postoperatoria de laenfermedad de Crohn. Un ensayo controlado y aleatorizadoD’Haens GR, Vermeire S, Van Assche G, Noman M, Aerden I, Van Olmen G, Rutgeerts P.Hospital Universitario, Lovaina y Hospital Imelda, Bonheiden, Bélgica, Unión EuropeaGastroenterology 2008;135:1123–9ResumenLa recurrencia de la enfermedad aparece en más del 80% de los pacientes con Crohn que se someten a una resección.El tratamiento con aminosalicilatos, antimetabolitos o antibióticos consigue una discreta reducción de este evento. Losautores quisieron comparar el tratamiento sólo con 3 meses de metronidazol, frente al empleo de una combinación demetronidazol (3 meses) y azatioprina (12 meses) en la prevención de recurrencia en una población de pacientes conenfermedad de Crohn de “alto riesgo” (al menos un factor de riesgo de recurrencia).El objetivo primario fue la proporción de pacientes con recurrencia endoscópica significativa a los 3 y 12 meses tras lacirugía. Los objetivos secundarios incluyeron la recurrencia clínica, los efectos adversos y la tolerancia al tratamiento.Se aleatorizaron 81 pacientes, 19 de los cuales no completaron el estudio. A los 12 meses de la cirugía, apareciórecurrencia endoscópica en 14 de 32 pacientes (43,7%) del grupo tratado con azatioprina, frente a 20 de 29 (69%) delgrupo placebo (p=0,048). El análisis por intención de tratamiento demostró recurrencia endoscópica a los 12 meses en22 de 40 (55%) del grupo tratado con azatioprina frente a 32 de 41 (78%) en el grupo placebo (p=0,035). En este mismomes, se encontraban completamente libres de lesiones 7 de 32 pacientes del grupo azatioprina frente a 1 de 29 del grupoplacebo (p=0,037).Los autores comentan que la recurrencia observada fue bastante baja, lo que atribuyen al tratamiento con metronidazolen todos los pacientes. Determinan que el tratamiento combinado con azatioprina desembocó en tasas menores derecurrencia endoscópica y recurrencias más leves a los 12 meses de la cirugía, lo que debería predecir un mejorresultado clínico. Les parece que este tratamiento combinado es recomendable para todos los pacientes operados porenfermedad de Crohn que tengan un riesgo alto de recurrencia.SummaryMore than 80% of Crohn’s disease (CD) patients undergoing resection suffer recurrence of their disease. Therapy withaminosalicylates, antimetabolites, or antibiotics leads to a modest reduction in the incidence of recurrence. Theauthors sought to examine whether metronidazole for 3 months together with azathioprine for 12 months is superiorto metronidazole alone to reduce recurrence of postoperative CD in “high-risk” patients. They studied CD patientsundergoing curative ileocecal resection with >1 risk factor for recurrence received metronidazole (3 months) andazathioprine/placebo (12 months). The primary end point was the proportion of patients with significant endoscopicrecurrence 3 and 12 months after surgery. Secondary end points included clinical recurrence, safety, and tolerability oftreatment. Eighty-one patients were randomized; 19 discontinued the study early. Significant endoscopic recurrencewas observed in 14 of 32 (43.7%) patients in the azathioprine group and in 20 of 29 (69.0%) patients in the placebogroup at 12 months postsurgery (P = 0.048). Intention-to-treat analysis revealed endoscopic recurrence in 22 of 40(55%) in the azathioprine group and 32 of 41 (78%) in the placebo group at month 12 (P = 0.035). At month 12, 7 of 32patients had no endoscopic lesions in the azathioprine group, versus 1 of 29 in the placebo group (P = 0.037). Authorsconclude that despite the enhanced risk of recurrence, the overall incidence of significant recurrence was rather low,probably owing to the metronidazole treatment that all patients received. Concomitant azathioprine resulted in lower56 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTESendoscopic recurrence rates and less severe recurrences 12 months postsurgery, predicting a more favorable clinicaloutcome. This combined treatment seems to be recommendable to all operated CD patients with an enhanced risk forrecurrence.factors associated to a worse quality of life.Palabras claveEnfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, azatioprina, metronidazol, recurrenciaKeywordsInflammatory bowel disease, Crohn’s disease, azathioprine, metronidazole, recurrenceComentarioDenominamos recurrencia de la enfermedad de Crohn ala reaparición de la enfermedad después de una intervenciónquirúrgica. Sabemos que ocurrirá en la mayoría de lospacientes, primero en un grado funcional-histológico, luegoendoscópico y finalmente clínico. También conocemos quealgunos pacientes con enfermedad de Crohn tienen mayorriesgo de recurrencia grave y precoz que otros. Como lasreservas de intestino del ser humano son limitadas, losmédicos que atendemos a pacientes con enfermedad deCrohn debemos siempre tener claro que precisamos deuna actitud definida para prevenir la recurrencia de lamisma. No se puede operar a un paciente y cruzar losdedos esperando que tarde en reaparecer por la consultao por Urgencias, como se hacía en otros tiempos.Los centros belgas han destacado durante años por haberliderado el estudio del problema de las recurrencias, tantodesde el punto de vista de ciencias básicas, como endoscópicoy clínico. En este último plano, fueron los grandesimpulsores del empleo de metronidazol u ornidazolpostquirúrgicos para prevenir, o al menos retrasar, la recurrencia.En este artículo, nos proponen enfrentar la administraciónaislada de metronidazol (MTZ/PBO) durante 3 meses tras lacirugía, al uso combinado de metronidazol más azatioprina(MTZ/AZA). Para ello, seleccionan 81 pacientes intervenidospor enfermedad de Crohn ileocecal y al menos un factorde riesgo de recurrencia (edad < 30 años, fumadores,uso de glucocorticoides en los 3 meses previos, segundas,terceras o cuartas resecciones o enfermedad perforantecomo indicación de la cirugía, es decir, absceso o fístula).Los grupos MTZ/placebo y MTZ/AZA se designaron por unprocedimiento adecuado de aleatorización, se conservó eldoble ciego a lo largo de todo el estudio y las característicasde uno y otro grupo los hicieron absolutamente comparables.Los autores describen y contabilizan las pérdidas,que afectaron de manera similar a uno y otro grupo.El tratamiento con metronidazol se prolongó a lo largo de3 meses, a dosis fija de 250 mg/8 h. El tratamiento conazatioprina, se ajustó parcialmente al peso, de manera quelos pacientes con peso inferior a 60 kg recibieron 100 mg,y aquellos con peso superior, hasta 150 mg. Son pues,dosis de antibiótico algo más bajas que las de la descripciónoriginal de los autores (20 mg por kg de metronidazol)y dosis de azatioprina probablemente similares a lasreales, o quizás algo más bajas. Los controles endoscópicos,a los 3 meses y al año, exploraron el neoíleon y definieronla presencia de recurrencia, graduándola según elsistema descrito por Rutgeerts (grado 0, sin lesiones,grado 1 menos de 5 aftas, grado 2 con 5 o más aftas,grado 3 ileítis ulcerada parcheada, grado 4 ileítis ulceradadifusa). Como se comenta más arriba, explican las pérdidasde pacientes y hacen análisis tanto por protocolocomo por intención de tratamiento.Desde el punto de vista metodológico, pues, no se puedenponer grandes peros al trabajo.El objetivo primario fue la proporción de pacientes con recurrenciaendoscópica, Rutgeerts 2 o superior, a los 3 y 12meses de la resección. Los objetivos primarios, además,incluyeron la recurrencia clínica, la gravedad de la recurrenciaendoscópica y los efectos adversos.¿Cuáles son sus resultados? Resumamos diciendo queobtienen pruebas de que la combinación MTZ/AZA esmejor que MTZ/placebo en la prevención de la recurrencia.A los 3 meses aparece recurrencia valorable (grados2-3-4) en el 34,3% del grupo MTZ/AZA y en el 52,6% delgrupo MTZ/placebo (diferencia no significativa, p=0,11).Sin embargo, al año hay recurrencia endoscópica valorableen 43,7% del grupo MTZ/AZA y 69% del grupo MTZ/placebo(significativo a favor del grupo con azatioprina,p=0,04). Esta diferencia a favor del grupo MTZ/AZA seVol. 8 | Nº 1 | Año 200957

EIImantuvo incluso en el análisis por intención de tratamiento,es decir, considerando las pérdidas como fracasos(78% de recurrencias en el grupo MTZ/placebo frente a55% en el grupo MTZ/AZA, p=0,035). Además, tenían unneoíleon normal, sin recurrencia sólo 3,4% de los pacientesen el grupo MTZ/placebo frente a 21,9% de los delgrupo MTZ/AZA (p=0,03).En cuanto a la recurrencia sintomática, se observaron 10casos en el grupo MTZ/placebo y 3 en el grupo MTZ/AZA(diferencias no significativas). Tampoco hubo diferenciasen los efectos adversos observados.En suma, los resultados de los autores apoyan que el empleode azatioprina mejora los resultados del metronidazolpostoperatorio en la prevención de la recurrencia, y estoen un grupo seleccionado de pacientes con al menos unfactor de riesgo para esta.Para los que aún no lo estén llevando a cabo en la prácticaclínica, creo que son datos suficientes como para empezar.En nuestro centro venimos aplicando esta pauta y,si bien no podemos hablar de cifras concretas de eficacia,por lo menos no hemos tenido problemas de seguridad.A estos pacientes, añadimos también aquéllos que no teníandatos preoperatorios de riesgo de recurrencia, peroque han sido sometidos a una resección amplia. En elresto de los casos, damos en principio profilaxis con mesalazinay luego nos unimos a la recomendación de losautores y hacemos una colonoscopia al sexto mes postoperatorio,indicando tratamiento con azatioprina, encaso de observarse recurrencia de grado 2 o superior.Una acción enérgica para convencer a los pacientes fumadoresde los beneficios de abandonar el hábito probablementemejore aún más la perspectiva.Resumiendo, los autores nos recuerdan que la recurrenciade la enfermedad de Crohn ileocecal existe, y que esposible prevenirla en una proporción de pacientes medianteun tratamiento bien tolerado, que además no escostoso.Ignorar este hecho no puede sino empeorar la calidad delcuidado que nuestros pacientes reciben, que debe sernuestra mayor preocupación. La aplicabilidad en otras localizacionesde la enfermedad de Crohn, si bien es lógica,queda aún por demostrar.58 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

EIITerapéutica breveO. Sendino, E. RicartDepartamento de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. EspañaTratamiento endoscópico de las estenosis en la enfermedad de CrohnLa enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad crónicade etiología multifactorial (genética, ambiental) y de comportamientoheterogéneo. Aproximadamente un tercio delos pacientes desarrollan un fenotipo estenosante a lolargo de la evolución de la enfermedad (1) . Aunque el tratamientomédico mejora la actividad inflamatoria, las estenosisfibrosas no responden igual. Por otro lado, dada laalta frecuencia de recurrencia postquirúrgica (2) y el riesgode desarrollar un síndrome del intestino corto por cirugíasrepetidas, el uso de técnicas conservadoras endoscópicas(dilatación) o quirúrgicas (estricturoplastia), junto a laoptimización del tratamiento médico parece la estrategiamás recomendable.Técnica endoscópicaAntes de realizar la dilatación endoscópica de una estenosisen la EC deben tenerse en cuenta varios aspectos.Primero, valorar la presencia de actividad inflamatoria y ental caso realizar un tratamiento médico que pudiera sereficaz para resolver los síntomas obstructivos. Segundo,evaluar la presencia de fístulas asociadas a la estenosis,en cuyo caso se desaconseja realizar la dilatación endoscópica.Por último, debe descartarse siempre un origenneoplásico de la estenosis mediante endoscopia y tomade biopsias y en caso de que éstas no fueran concluyentesy existiera la sospecha de malignidad, debe considerarsetratamiento quirúrgico.La dilatación endoscópica se realiza utilizando balones dedilatación neumática que se introducen en el canal operativodel endoscopio. La colocación del balón a través de laestenosis suele realizarse bajo visión directa endoscópica.En casos de estenosis largas o irregulares o de acceso difíciles recomendable utilizar una guía y realizar la dilataciónbajo control radiológico. Los balones más utilizadostienen una longitud de 55 mm y diferentes diámetros(desde 6 hasta 25 mm). El diámetro utilizado depende dela localización de la estenosis. En la EC, las estenosis másfrecuentes son las colónicas e ileocólicas que precisan balonesde diámetro entre 15 y 25 mm. Una vez se accedea la estenosis con el balón se aplica una presión hidrostáticaque es proporcional al calibre del balón durante untiempo que oscila entre 1 y 4 minutos. Tras ello se compruebade forma endoscópica la dilatación de la estenosis,pudiendo repetirse el procedimiento si el resultado no seconsidera óptimo. Existe cierta discrepancia entre distintosautores en cuanto a la metodología más apropiada.Mientras algunos autores aplican el balón de mayor calibredesde el inicio, otros prefieren iniciar la dilatación con losde calibre inferior e ir aumentando progresivamente el calibrehasta conseguir la dilatación óptima. Tampoco existeun consenso acerca del tiempo que debe mantenerse infladoel balón ni cuántas dilataciones deben realizarse encada sesión.Aplicabilidad, eficacia y seguridad de ladilatación endoscópicaHasta el momento, la eficacia y seguridad de la dilataciónendoscópica ha sido evaluada en estudios retrospectivos,sin grupo control, que incluyen un número pequeño depacientes y muy heterogéneos en cuanto a la definiciónde aplicabilidad y eficacia del procedimiento, a las característicasde las estenosis y a la técnica de dilatación utilizada(3-8) .Una revisión sistemática publicada recientemente (9) recopilólos datos de 13 estudios que incluyeron un total de353 estenosis en 347 pacientes con EC. La localizaciónmás frecuente de las estenosis fue la anastomosis ileocólica(66%) y el colon (13%). La longitud media de lasestenosis fue de 2,7 cm (0,5-20 cm) y más del 84% eraninferiores a 5 cm. La aplicabilidad de la técnica fue del 86-92%, siendo los motivos más habituales para no poderrealizar la dilatación el no poder acceder a la zona estenóticadebido a la angulación del intestino o no poder pasarel balón a través de la misma por tratarse de estenosisirregulares o largas. La presencia de signos de actividadendoscópica de la EC no fue un criterio de exclusión en lamayoría de los estudios, si bien todos los pacientes conactividad endoscópica recibieron tratamiento médico, fundamentalmentecorticoides, antes de la dilatación. Tras unseguimiento medio de 33 meses (2-168 meses), el 58%de los pacientes permanecía libre de cirugía. Al considerarúnicamente a aquellos pacientes en los que la dilataciónfue técnicamente exitosa la proporción de pacienteslibres de cirugía al final del seguimiento ascendía al 78%.Vol. 8 | Nº 1 | Año 200959

EIIDe éstos, un 59% requirió sólo una dilatación, un 22% requiriódos sesiones de dilatación y un 19% requirió másde 2 sesiones (3-18 sesiones). La cirugía fue necesaria enel 33-42% restante tras un intervalo medio desde la últimadilatación hasta la cirugía de 15 meses (1-70 meses).La longitud de la estenosis (< 4 cm) fue el único factorque se asoció de forma estadísticamente significativa a laeficacia del procedimiento y a la no necesidad de cirugía.No hubo diferencias en la eficacia del tratamiento encuanto al origen de la estenosis (primaria/post-quirúrgica),la actividad de la enfermedad en el momento del procedimiento,el calibre del balón utilizado (≥ 20 mm/< 20 mm),la duración del procedimiento de la dilatación o el uso desedación o anestesia. Asimismo, no hubo ningún factorque se relacionara con la necesidad de llevar a cabo variasdilataciones. En este sentido, la necesidad de realizar sesionesrepetidas de dilatación no redujo la eficacia del procedimientode manera que, mediante dilatacionesperiódicas pudo evitarse la cirugía en muchos casos. En elanálisis multivariado de los resultados se observó unmayor índice de fracaso en la dilatación de estenosis postquirúrgicassin llegar a alcanzar significación estadística.Se registraron complicaciones mayores en 14 pacientes(2%), siendo la perforación la complicación más frecuente.No se registró ningún caso de muerte y la mayoría de loscasos se resolvieron con actitud conservadora. Los estudiosque utilizaron balones con calibre superior a 20 mmregistraron un mayor porcentaje de complicaciones.Por otro lado, algunos autores han sugerido que la inyecciónintralesional de corticoides o infliximab (7,8,10) asociadaa la dilatación podría mejorar la eficacia de la misma al reducirla reacción inflamatoria secundaria al trauma. Sonnecesarios estudios controlados encaminados a evaluarla eficacia de esta aproximación terapéutica.ConclusionesLa dilatación endoscópica de las estenosis sintomáticasen la EC es un método eficaz que evita la cirugía en aproximadamenteel 60% de los pacientes. La técnica de dilataciónes un procedimiento seguro con un índice decomplicaciones inferior al de la cirugía. Las estenosis únicas,inferiores a 4 cm y fácilmente accesibles por vía endoscópicason las que obtienen mejores resultados. Sonnecesarios estudios controlados que evalúen la eficacia alargo plazo de la dilatación endoscópica con inyección intralesionalde corticoides o infliximab.Bibliografía1. Louis E, Collard A, Oger AF, Degroote E, Aboul Nasr El Yafi F, BelaicheJ. Behaviour of Crohn’s disease according to the Vienna classification:changing pattern over the course of the disease. Gut 2001; 49: 777-82.2. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremars R, Hiele M.Predictability of the postoperative course of Crohn´s disease. Gastroenterology1990; 99: 956-63.3. Couckuyt H, Gevers AM, Coremans G, Hiele M, Rutgeerts P. Efficacyand safety of hydrostatic ballon dilatation of ileocolonic Crohn’s strictures:a prospective long-term analysis. Gut 1995; 36: 577-80.4. Ferlitsch A, Reinisch W, Püspök A, Dejaco C, Schillinger M, Schöfl,et al. Safety and efficacy of endoscopic balloon dilation for treatmentof Crohn’s disease strictures. Endoscopy 2006; 38: 483-7.5. Singh VV, Draganov P, Valentine J. Efficacy and safety of endoscopicballoon dilation of symptomatic upper and lower gastrointestinal Crohn’sdisease strictures. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 284-90.6. Morini S, Hassan C, Lorenzetti R, Zullo A, Cerro P, Winns, et al. Longtermoutcome of endoscopic pneumatic dilatation in Crohn’s disease.Dig Liver Dis 2003; 35: 893-7.7. Ramboer C, Verhamme M, Dhondt E, Huys S, Van Eysen, VermeireL. Endoscopic treatment of stenosis in recurrent Crohn’s diseasewith ballon dilation combined with local corticosteroid injection.Gastrointest Endosc 1995; 42: 252-5.8. Brooker JC, Beckett CG, Saunders BP, Benson MJ. Long-acting steroidinjection after endoscopic dilation of anastomotic Crohn’s stricturesmay improve the outcome: a retrospective case series.Endoscopy 2003; 35: 333-7.9. Hassan C, Zullo A, De Francesco V, Ierardi E, Giustini M, Pitidis A,et al. Sytematic review: endoscopic dilatation in Crohn’s disease.Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 1457-64.10. Swaminath A, Lichtiger S. Dilation of colonic strictures by intralesionalinjection of infliximab in patients with Crohn’s colitis. InflammBowel Dis 2008; 14: 213-6.60 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

EIILectura crítica de la literaturaA. Gutiérrez Casbas 1 , J.P. Gisbert 21Sección Medicina Digestiva. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante. España2Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. EspañaWithdrawal of immunosuppresion in Crohn’s disease treated with scheduledInfliximab maintennace: a randomized trialRetirada de la inmunosupresión en el tratamiento de mantenimiento programado con infliximab de laenfermedad de Crohn: un ensayo aleatorizadoVan Assche G, Magdalaine-Beuzelin C, D’Haens G, Baert F, Noman M, Vermeire S, Ternant D, Waiter H, Pantaud G, Rutgeerts P.Gastroenterology 2008,134:1861-8.ResumenSe trata de un estudio abierto, prospectivo, aleatorizado y multicéntrico. Su objetivo es comparar la evolución clínica a2 años de pacientes con enfermedad de Crohn controlada durante 6 meses o más, mediante tratamiento con infliximab(IFX) combinado con inmunosupresores, tras la continuación o suspensión del inmunosupresor. Se incluyeron 40 pacientesen cada grupo. Todos los pacientes recibieron retratramiento con IFX a dosis de 5 mg/kg cada 8 semanas desdela semana 0 a la 104. Antes de la inclusión, los pacientes habían recibido IFX de modo episódico o sistemático. La variableprincipal de valoración fue la proporción de pacientes que precisaron acortamiento del intervalo de IFX o que suspendieronel mismo. Una proporción similar en ambos grupos necesitaron un acortamiento del intervalo de IFX - 24/40,60%, en el grupo continuación de inmunosupresión(Con) vs. 22/40,55%, en el grupo interrupción(Int), o suspendieron IFX(11/40 Con vs. 9/40 Int). Sin embargo, los niveles de PCR fueron superiores en el grupo Int PCR: 2,8 mg/L, vs. PCR: 1,6 mg/Len el grupo Con, p

EIIComentarioLos fármacos inmunosupresores, biológicos o la combinaciónde ambos constituyen actualmente las opcionesterapéuticas más efectivas para el tratamiento de los pacientescon enfermedad de Crohn. Sin embargo, los fármacosinmunosupresores (azatioprina, mercaptopurina ymetotrexato) carecen de eficacia en un tercio de los pacientes.Por otra parte, diversos estudios han demostradola superioridad del tratamiento de mantenimientocon IFX respecto al tratamiento a demanda, en lograr elmantenimiento de la remisión clínica (1) . El uso de infliximabepisódicamente en ausencia de terapia inmunosupresoraprovoca que un alto porcentaje de pacientesdesarrollan anticuerpos frente a IFX (ATI), reacciones infusionalesy acortamiento de la duración de la respuesta(2) . Todo ello condujo a la utilización de terapiacombinada, inmunosupresores e infliximab, con la intenciónde disminuir la inmunogenicidad del fármaco biológico.Frente a los beneficios de la terapia combinadaexisten unos riesgos potenciales. Se han descrito 13casos de pacientes jóvenes que desarrollaron linfoma hepatoesplénicode células T encontrándose bajo tratamientocon infliximab más azatioprina/mercaptopurina (3) .Además del riesgo de neoplasias, el riesgo de infeccionesoportunistas está aumentado de manera significativa enpacientes que reciben la terapia combinada (4) . Puesto queel riesgo-beneficio del uso de inmunomoduladores, juntoa IFX en esquema de mantenimiento, constituye hoy díaun tema a debate, Van Assche y cols. plantean a travésdel presente estudio si es necesario continuar el fármacoinmunomodulador en pacientes en remisión durante 6meses o más recibiendo la terapia combinada. Para laevaluación crítica de ese artículo seguiremos la metodologíapropuesta por el grupo CASP (Critical AppraisalSkills Programme o programa de habilidades en lecturacrítica) que, como su nombre indica, tiene por objetivoayudar a desarrollar habilidades con el fin de efectuar unalectura crítica de la literatura científica.¿Se orienta el ensayo clínico a una preguntaclaramente definida?Sí. El presente estudio compara la influencia en la evoluciónclínica de dos estrategias distintas, continuación vs.interrupción de los fármacos inmunosupresores, manteniendoel tratamiento con infliximab, en pacientes establesdurante 6 meses con la terapia combinada. La poblacióndel ensayo estaba bien definida: pacientes con enfermedadde Crohn estables mediante terapia combinada conIFX cada 8 semanas o intervalos superiores e inmunosupresores(azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) adosis adecuadas durante 6 meses o más.¿Fue aleatoria la asignación de los pacientesa los tratamientos?Sí. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para cada brazodel tratamiento. No obstante, no se especifica el sistemade aleatorización que se empleó ni se indica si se mantuvooculta la secuencia de aleatorización; es decir, si existiódesconocimiento por parte de los investigadores deltratamiento que le iba a corresponder al siguiente paciente,con el fin de evitar modificaciones subjetivas en lainclusión de casos. Tampoco se indica si la aleatorizaciónfue estratificada por centros, con el consiguiente riesgode que el porcentaje de pacientes de cada brazo difierade un centro a otro. Ello podría traducirse en diferenciasen el resultado del estudio influidas por el distinto manejoclínico de los pacientes en cada uno de los centros (porejemplo, por existencia o no de unidades monográficasde enfermedad inflamatoria intestinal).¿Fueron adecuadamente considerados hastael final del estudio todos los pacientes queentraron en él?Sí. El seguimiento fue completo. Se realizó un análisis porintención de tratar. Los autores refieren detalladamentequé pacientes precisaron cambios en la pauta de dosificaciónde IFX y cuántos lo suspendieron y los motivos delas modificaciones o de la interrupción del tratamiento.¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento lospacientes, los clínicos y el personal delestudio?No. Se trata de un estudio abierto de modo que los investigadoresy los pacientes conocían si continuaban recibiendoo no el tratamiento inmunosupresor. Esto puedesuponer un sesgo de interpretación en el estudio queafecta directamente a la variable principal.¿Fueron similares los grupos al comienzo delensayo?Sí. Como se muestra en la Tabla 1 (página 1863) del artículono hubo diferencias entre los grupos en cuanto alsexo, edad, hábito tabáquico, peso, duración de la enfermedad,CDAI y PCR basales, localización de la enfermedad,duración del tratamiento inmunosupresor o con IFX,tipo de inmunosupresor o estrategia de tratamiento conIFX. No obstante, existió un mayor porcentaje de pacientescon afectación cólica en el grupo de continuación(32,5% vs. 12,5% en el grupo interrupción). Igualmente,se observó una mayor mediana en el tiempo de tratamientocon inmunosupresores (37 vs. 25 meses) e IFX(34,5 vs. 24,5 meses) en el grupo de continuación. Sinembargo, estas diferencias no alcanzaron significación es-62 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURAtadística, en parte debido al reducido tamaño muestral. Laafectación cólica exclusiva es un factor predictor de respuestaa IFX (5) y por tanto, la mayor inclusión de este tipode pacientes en un brazo podría asociarse a una mejorevolución clínica en el mismo. Por otra parte, cuantomayor es el tiempo de tratamiento con IFX e inmunosupresoresde los pacientes, mayor es su probabilidad depérdida de respuesta (6) .¿Al margen de la intervención en estudio losgrupos fueron tratados de igual modo?Sí. En el apartado de métodos se especifica que las extraccionessanguíneas se efectuaban en ambos gruposantes de cada infusión de IFX. Pudieron existir leves diferenciasen el tratamiento profiláctico de las reacciones infusionalesa IFX: corticoides iv o antihístaminicos. Éste seindividualizó según los pacientes y se mantuvo estable alo largo del estudio. En el grupo de continuación los pacientesmantuvieron las mismas dosis y fármacos queconsumían previamente a la inclusión.¿Cuán grande fue el (Cuál fue la magnituddel) efecto del tratamiento?La variable principal de valoración (endpoint primario) fueel porcentaje de pacientes que necesitaron el acortamientodel intervalo de IFX o la suspensión del mismo. Alcabo de 2 años no se observaron diferencias entre ambosgrupos respecto al acortamiento o interrupción de IFX niel CDAI fue distinto. Un aspecto interesante es que másde la mitad de los pacientes, independientemente de quese les administrase o no tratamiento inmunosupresor, necesitaronacortamiento del intervalo de IFX tras 2 años deseguimiento. En el mismo sentido, el estudio ACCENT 1mostró que un 30% y un 20% de los pacientes randomizadosa 5 y 10 mg/kg de IFX cada 8 semanas, necesitaronincrementar las dosis durante el año de seguimiento delestudio (7) . La tasa de pérdida de respuesta en el estudio deVan Assche fue elevada a pesar de que la tasa de ATI fuebaja. Ello podría estar en relación con el hecho de que lapérdida de respuesta a IFX que experimentan los pacientescon el paso del tiempo depende de distintos factores,no sólo de la inmunogenicidad. Por otra parte, los nivelesséricos de IFX interfieren la determinación de ATI, por loque es complejo extraer conclusiones acerca de la inmunogenicidaden este estudio. Otra observación interesantees que aquellos pacientes que interrumpieron los inmunosupresorespresentaron al final del estudio una PCR significativamentesuperior a los que lo continuaron. Noobstante, las cifras de PCR de ambos grupos fueron inferioresa las basales. Así mismo los niveles plasmáticosvalle de IFX, que mostraron una gran variabilidad interindividual,fueron inferiores (de manera estadísticamentesignificativa) en los pacientes del grupo de interrupción alfinal del estudio. Datos de estudios previos han demostradoque los niveles bajos de IFX se asocian a un descensoen la tasa de remisión clínica, aumento de la PCRy empeoramiento endoscópico (8) . Por tanto, es posibleque si el período de seguimiento hubiera sido superior, lospacientes que interrumpieron el fármaco inmunosupresorhubieran presentado una mayor pérdida de respuesta clínica.Entre los objetivos secundarios del estudio destaca la curaciónmucosa. No se observaron úlceras mucosas en el64% del grupo que mantuvo el tratamiento inmunosupresory en el 61% de los pacientes que lo interrumpieron.En cualquier caso, estos datos deben interpretarse conprecaución, ya que la ileocolonoscopia sólo se realizó en49 pacientes (24 y 25 de cada grupo) y por tanto se desconocenlos datos de los 31 restantes y si su estudio hubieracambiado estos resultados.¿Cuál es la precisión de la estimación delefecto del tratamiento?Los intervalos de confianza de los porcentajes fueron notablementeamplios como consecuencia del reducido tamañomuestral (necesidad de cambio en la dosis de IFX,grupo de continuación 60%(IC 95%: 45%-74% vs. grupode interrupción 55%(IC 95%: 40%-69%). El protocolo sediseñó como un estudio de superioridad con un nivel designificación del 5% y un poder del 80% para detectar unadiferencia del 35% en el porcentaje de pacientes de cadagrupo en los que se cumple el objetivo primario. Los autoresasumen que en el grupo de continuación se alcanzaríael objetivo primario en el 25% de los pacientes. Deacuerdo con las premisas anteriores se precisaría incluir317 pacientes por cada brazo para poder detectar diferenciasdel 35%. Al incluirse 40 pacientes por cada brazono se pueden detectar diferencias entre los grupos inferioresal 25%.¿Pueden aplicarse estos resultados en tumedio o población local?Sí. Pero es importante matizar que la aplicabilidad de la interrupcióndel inmunosupresor en pacientes en remisióncon la terapia combinada ha de ser una decisión individualizada.Puede ser una opción para pacientes con enfermedadde Crohn sin respuesta previa al tratamientoinmunosupresor. Lamentablemente los autores no proporcionanla información acerca del porcentaje de pacientesque fracasaron previamente a inmunosupresores ycuántos habían iniciado la terapia combinada desde el principio.Debemos ser muy cautos en tomar la decisión deVol. 8 | Nº 1 | Año 200963

EIIsuspender el inmunosupresor en pacientes cuya recaí dapodría suponer una sustancial morbi-mortalidad. Por ejemplo,pacientes con enfermedad muy extensa del intestinodelgado, con múltiples resecciones o afectación perianalsevera, que no se han estudiado en este trabajo. Otro factora ser tenido en cuenta es la edad de los pacientes,puesto que el riesgo de linfoma hepatoesplénico registradoen 13 pacientes en la literatura es superior en pacientesjóvenes, menores de 30 años.¿Se tuvieron en cuenta todos los resultadosde importancia clínica?Sí. Además de la variable principal del estudio se tuvieronen cuenta otros aspectos de interés como la curación mucosa,la seguridad y tolerabilidad, los niveles plasmáticosde IFX y la presencia de ATI. En ninguno de ellos, exceptoen los niveles plasmáticos de IFX, se observaron diferenciasentre los grupos.¿Los beneficios a obtener justifican losriesgos y los costes?El presente estudio propone una nueva estrategia de actuaciónfrente a la pauta de tratamiento habitual. La nuevaestrategia propuesta supone la supresión de los fármacosinmunosupresores, cuya combinación con los fármacosbiológicos probablemente implica un riesgo aumentadode infecciones y neoplasias. Por tanto, dicha estrategiapodría asociarse teóricamente a un menor riesgo de lasmismas. Sin embargo, la incidencia de efectos adversosgraves fue similar en ambos grupos (7,5%). Se registróun caso de carcinoma renal en el grupo de interrupción enun paciente que había interrumpido IFX más de 8 semanasantes. La ausencia de diferencias puede estar en relacióncon el reducido tamaño muestral. Por el contrario,la monoterapia con IFX podría condicionar una pérdida derespuesta más precoz, no detectada en el estudio. Dehaber sido superiores el seguimiento y el tamaño muestral,las diferencias en las variables biológicas podrían habersetraducido en diferencias en las variables clínicas.Por último, en el estudio no se mencionan los costes directosni indirectos de los tratamientos estudiados.En resumen, de los resultados obtenidos, los autores concluyenque no existe un beneficio claro de la continuacióndel inmunosupresor junto a IFX más allá de 6 meses. Noobstante, los pacientes que continúan la terapia combinadadurante 2 años presentan niveles plasmáticos vallede IFX superiores junto con niveles de PCR inferiores. Sinembargo, ni el número de pacientes incluidos ni la duracióndel seguimiento permite que estas conclusiones presentenla solidez necesaria para determinar un cambioradical en el manejo actual de los pacientes con enfermedadde Crohn.Bibliografía1. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, ColombelJF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the AC-CENT I randomised trial. Lancet 2002 May 4;359(9317):1541-9.2. Baert F, Noman M, Vermeire S, Van AG, D' HG, Carbonez A, et al. Influenceof immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab inCrohn's disease. N Engl J Med 2003 Feb 13;348(7):601-8.3. Mackey AC, Green L, Liang LC, Dinndorf P, Avigan M. HepatosplenicT cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treatedfor inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr2007 Feb;44(2):265-7.4. Toruner M, Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Orenstein R,Sandborn WJ, et al. Risk factors for opportunistic infections in patientswith inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008 Apr;134(4):929-36.5. Laharie D, Salzmann M, Boubekeur H, Richy F, Amouretti M, QuintonA, et al. Predictors of response to infliximab in luminal Crohn's disease.Gastroenterol Clin Biol 2005 Feb;29(2):145-9.6. Rutgeerts P, Van AG, Vermeire S. Review article: Infliximab therapy forinflammatory bowel disease--seven years on. Aliment Pharmacol Ther2006 Feb 15;23(4):451-63.7. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, ColombelJF, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategiesof infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004Feb;126(2):402-13.8. Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR. Association oftrough serum infliximab to clinical outcome after scheduled maintenancetreatment for Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006Oct;4(10):1248-54.64 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

EIINoticiario2 0 0 9ENEROXVI Curso “Miguel Ángel Gassull” sobreEnfermedad Inflamatoria Intestinal16-17 de eneroHospital Germans Trias i Pujol. BadalonaFEBREROInflammatory Bowel Disease 20094º Congreso ECCO (European Crohn's and ColitisOrganisation)5-7 de febreroCCH Congress Center Hamburg, Germanyhttp://ecco09.ecco-ibd.org/VI Encuentro Médico-Quirúrgicoen Enfermedad Inflamatoria Intestinal20 de febreroMadridhttp://www.grupoaran.com/WEB/eii2009MARZOXII Reunion Nacional de la AEG12 - 14 de marzoMAYOXIII Congreso Nacional de la Asociación Españolade Coloproctología27-29 de mayoBarcelona. Hotel Fira Palacehttp://www.rnaec2009.comDigestive Disease Week 200930 mayo – 4 junioMcCormick Place. Chicago. Illinois. EE.UU.www.ddw.orgJUNIOSED Semana de las Enfermedades Digestivas13-16 de junioCentro de Convenciones Norte IFEMA. Madridwww.sepd.es/sedOCTUBREUEGW-2009 - 17th United EuropeanGastroenterology Week18-22 octubreLondres. Reino Unido.CPO Hanser Service GmbHTel: +49 303 006 690uegw2006@cpo-hanser.dehttp://www.cpo-hanser.deNOVIEMBRENGM 2008 - Neurogastroenterology & MotilityJoint International Meeting06-09 de noviembreKKL Culture & Convention CentreLucerne. Lucerna. Switzerland.NGM 2008, c/o MCI Suisse SATel: +41 22 33 99 575ngm2008@mci-group.comhttp://www.mci-group.comCartas al director• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el ampliocolectivo de profesionales interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoriaintestinal, se ha creado la sección “Cartas al Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer lasdudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido de la publicación, a fin de que el ComitéEditorial pueda valorar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos para cubrir todaslas necesidades de Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. calle Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas(Madrid).E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.Referencia: EII al día. Cartas al director.Vol. 8 | Nº 1 | Año 200965

Normas para el envío de trabajosEIILos manuscritos presentados a la revista ENFERMEDADINFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA se adecuarán a lasrecomendaciones del Comité Internacional de editoresde revistas Médicas en su última revisión de octubre de2008. http://www.icmje.org/A continuación se exponen unas normas generales parapresentación de originales, y seguidamente, apareceránlas normas específicas para cada una de las seccionesde esta revista.NORMAS GENERALESEntrega de originalesLos manuscritos pueden remitirse a la siguiente direcciónde correo electrónico sestebaran@adaliafarma.com,o bien enviarse a esta dirección de correo postal:Adalia farmaAp. Correos nº 428290 LAS MATAS (MADRID)Los textos se entregarán sobre un soporte informáticode uso extendido (disquete, CD-ROM…) y realizadoscon un procesador de textos tipo Word. El CD o disquetedeberá venir correctamente identificado, reseñandoel nombre del autor y el título de artículo.Complementariamente se adjuntará un juego impresoen hojas de tamaño DIN-A4, escritas en tipo de letraArial y tamaño 12 pt. a doble espacio, con las páginasnumeradas.Contenido del manuscritoEl contenido del manuscrito deberá ajustarse al siguienteesquema:a) Carta de presentaciónEn esta carta de presentación se hará mención expresadel título propuesto para el artículo, así como elnombre completo de todos los autores, entendiéndoseque todos los autores firmantes del manuscritohan aceptado los contenidos del mismo. Además, sehará mención expresa de la originalidad del artículo,indicando que éste no ha sido publicado en ningunaotra revista o libro.b) Primera página• En la primera página deberá aparecer el título delartículo, el nombre completo y filiación de todos ycada uno de los autores, así como una dirección decorreo electrónico y teléfono de contacto de losmismos.• A continuación, aparecerá un resumen en españolque no deberá sobrepasar las 10 líneas de texto,así como su correspondiente traducción en inglés.• También se recogerá un listado de palabras claveen español y en inglés de entre 5 y 8 palabras.c) ArtículoLa extensión y estructura del artículo dependerá de loprevisto en cada una de las seccionesd) Figuras y tablasLas figuras y las tablas, deben ser originales y se introduciránal final del manuscrito, en hojas aparte. Dentrodel texto deberán aparecer referenciadas en su lugar correcto.Tanto las figuras como las tablas estarán numeradascorrelativamente, pero de forma independiente.Las tablas serán claras y con un diseño simpledonde se deje muy claro dentro de su estructura lajerarquización de sus contenidos.Las figuras han de tener muy buena calidad técnicae ir acompañadas de su correspondiente pie. Si seaportan originales en papel o diapositivas, estas deberánser originales y muy nítidas, y si se aportanoriginales en formato electrónico, estos han detener, como requisito, una resolución mínima de 300ppp al tamaño real al que vayan a ser reproducidas.Su número dependerá del establecido en cada unade las secciones de la revista.e) BibliografíaLas citas bibliográficas deberán ir referenciadas dentrodel texto y adecuarse a las normas de Vancouver.NORMAS POR SECCIONESSección Revisiones• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000palabras)66 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Debate• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 7 páginas (alrededor de 2.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 3– Límite de figuras: 3– Límite de referencias bibliográficas: 20Sección Publicaciones españolas en revistasinternacionales• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Resumen de artículos relevantes• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Enfermedades asociadas• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Terapéutica breve• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 4 páginas (alrededor de 1.000palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 2– Límite de figuras: 2– Límite de referencias bibliográficas: 10Sección Medicina Basada en la Evidencia.Lectura crítica de la literatura• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Vol. 8 | Nº 1 | Año 200967

NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUA-LITATIVA Y CUANTITATIVA. Mesalazina 1 g. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Listade excipientes FORMA FARMACÉUTICA. Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/marrón pálido. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Colitis ulcerosa leve a moderada. Posologíay forma de administración. Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individualmente, hasta4 g de mesalazina al día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individualmente,la dosis recomendada es de 2 g de mesalazina al día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendaciónacerca de la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben masticar losgránulos. Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones.Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, ó a los salicilatos.Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática grave. Niños menores de 12 años. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicosa la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente encaso de síntomas agudos de intolerancia, por ejemplo calambres, dolor abdominal, fiebre, dolor de cabeza intensoy erupción. Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepática ó renal deteriorada,y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficienciarenal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina sérica), especialmenteal inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento sedebe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. Se deberán valorar, antes y durante el tratamiento,análisis sanguíneos (recuento sanguíneo diferencial; parámetros de la función hepática como ALT o AST), a juicioclínico del médico encargado del tratamiento. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos,como AINES y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reacciones renales (ver sección Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción). Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera pépticaactiva. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina(mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias sanguíneas graves con mesalazina.Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones.Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios deinteracción específicos. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasiassanguíneas en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Embarazo y lactancia.No se debe utilizar Pentasa granulado de liberación prolongada durante el embarazo y la lactancia, exceptocuando según la opinión del médico especialista el posible beneficio supere al riesgo. Embarazo: Se sabeque la mesalazina atraviesa la barrera placentaria. Los pocos datos disponibles respecto al uso de este productoen mujeres embarazadas no permiten la evaluación de posibles efectos adversos. No se han observado efectosteratogénicos en los estudios en animales, y en un estudio controlado en humanos. Se han descrito trastornossanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa granuladode liberación prolongada. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazinaen la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina,aparece en concentraciones similares o superiores. No se han realizado estudios controlados de Pentasagranulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitadatras la administración oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidadcomo diarrea. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Ningunoconocido. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayosclínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupcionescutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.Frecuencia de reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:Frecuentes (≥1% y < 10%)Trastornos del sistema nervioso:Trastornos gastrointestinales:Trastornos de la piel y el tejidosubcutáneo:Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)Trastornos cardíacos:Trastornos gastrointestinales:Muy raras (< 0,01%)Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Trastornos del sistema nervioso:Trastornos respiratorios torácicosy mediastínicos:Trastornos hepatobiliares:Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:Trastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivo:Trastornos renales y urinarios:No conocidasTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos generales y alteraciones enel lugar de administración:Dolor de cabezaDiarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitosErupciones (incluidas urticaria, erupcióneritomatosa)Mio*- y pericarditis*Pancreatitis*. Aumento de la amilasa(sangre y/u orina)Eosinofilia (como parte de una reacciónalérgica), Anemia, anemia aplásica, leucopenia(incluida granulocitopenia), trombocitopenia,agranulocitosis, pancitopenia.Neuropatía periférica. Hipertensión intracranealbenigna en adolescentesReacciones pulmonares alérgicas (incluidadisnea, tos, alveolitis alérgica, eosinofilia pulmonar,infiltración pulmonar, neumonitis)Hepatitis*. Aumento de las enzimas hepáticasy bilirrubina, hepatotoxicidad, cirrosis, fallohepáticoAlopecia reversible. Edema de Quincke.Mialgia, artralgia, casos aislados de reaccionessemejantes al lupus eritematosoFallo renal. Nefritis intersticial*. Síndromenefrótico. Decoloración de la orinaReacción de hipersensibilidadFiebre medicamentosa(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y hepatitis,pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden también atribuirsea la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosis. Experiencia en animales: La administraciónde una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazinade hasta 5 g/kg en cerdos no dio lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No hay experiencia. Tratamientoen caso de sobredosis en humanos:Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización cuidadosa de la funciónrenal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa microcristalina. Incompatibilidades.No aplicable. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar los gránulos inmediatamente después dela primera apertura del sobre. Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiereninguna condición especial de conservación. Naturaleza y contenido del recipiente. Sobres de láminas dealuminio para una única dosis. Tamaño de envase: 1 x 50 sobres. 2 x 50 ó 1x100 sobres. 3 x 50 ó 1 x150 sobres.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminacióny otras manipulaciones. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales quehayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓNDE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A.U.. C/ Gobelas, nº 11. 28023 Madrid – España. FECHA DE LA PRIME-RA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de autorización: 9 Agosto 1999. Fecha derevalidación: 5 Diciembre 2007. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Diciembre 2007. PRESENTACIÓN YPVP: PENTASA 1g granulado de liberación prolongada, envase con 50 sobres monodosis. PVP.: 55,49 € PVP IVA.:57,71 €. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada, envase con 100 sobres monodosis. PVP.: 106,48 €PVP IVA.: 110,74 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripciónmédica, tratamiento de larga duración. Financiado por el Sistema Nacional de Salud, aportación reducida.NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g Suspensión rectal COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTI-TATIVA. Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina. Excipientes: Metabisulfito sódico (E-223) 100 mg.Para lista completa de excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión rectal. Suspensiónblanca a ligeramente amarilla. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la colitis ulcerosalocalizada en recto y colon sigmoideo. Posología y forma de administración. Dosis recomendada:adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente. Se recomienda usar los serviciossanitarios antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios. Véase las instrucciones de usoadjuntas. Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doblecapa de aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones. No debeadministrarse Pentasa 1 g suspensión rectal, en los siguientes casos: -Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquierotro componente del producto, o a los salicilatos -Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. -Niñosmenores de 12 años. -Úlcera duodenal o gástrica. -Diátesis hemorrágica. Advertencias y precauciones especialesde empleo. Se debe tenerse especial precaución en pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo dealergia a salicilatos). Se puede administrar PENTASA a la mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ohipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Deben tomarse precaucionesespeciales en pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de PENTASA en pacientescon insuficiencia renal. (El especialista valorará el diagnóstico y la función hepática o renal del pacientemediante anamnesis, diagnóstico de laboratorio, pruebas de imagen, etc. para determinar si el grado de afectaciónno impide la administración de mesalazina). La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamientopuede atribuirse al efecto nefrotóxico de la mesalazina. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares(creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renaldurante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante deotros fármacos nefrotóxicos conocidos, como NSAIDs y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reaccionesrenales. (El médico valorará la necesidad de disminuir o interrumpir la dosis de mesalazina después de haber evaluadola afectación de la función renal del paciente y la causalidad de la reacción). Se han comunicado raramente reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneasgraves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea enpacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento cuandoexista sospecha o evidencia de la aparición de dichas reacciones. Se debe utilizar con cuidado en ancianos ysolamente en pacientes con la función renal normal. Por contener metabisulfito sódico (E-223) raramente puedeprovocar reacciones de alergias graves y broncoespasmos (sensación repentina de ahogo). Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción. En común con otros salicilatos, mesalazina puede: -Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos. -Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.-Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirazona. -Manifestar la toxicidad de los salicilatosa dosis más bajas de las habituales cuando se administra simultáneamente con furosemida debido a lacompetencia por los lugares de excreción renal. -Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.Embarazoy lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si el beneficio potencialsupera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que la mesalazina atraviesa la barreraplacentaria, pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permitenevaluar sus posibles efectos nocivos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales.Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madrestratadas con PENTASA. La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la lechematerna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece enconcentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administraciónoral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de PENTASA durantela lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos sobre lacapacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. No hay indicios de que PENTASA Suspensión rectal,tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Lasreacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%),dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Frecuentemente puedenaparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. A continuación se incluye una tabla con la frecuenciade las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos:Frecuentes (≥1% y

PS-IQ-II-2009