Nº 4 Español - Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral

REVISIONES / Rev Osteoporos Metab Miner 2011 3;4:183-188185nistración; b) una vida media prolongada, dehasta 32 días; y c) un tiempo medio de residenciaen suero de 12 a 46 días dependiendode la dosis. A la dosis recomendada de 60 mgsubcutáneos cada 6 meses (ver más adelante),el tiempo hasta la concentración máxima(T max ) es de 26 días 10 .La acción de DMAB es rápida, prolongaday reversible. La larga duración de su efectopuede atribuirse a su vida media y a su efectoinhibidor de los osteoclastos. Modelos preclínicossugieren que el retraso en la recuperaciónde los osteoclastos tras la suspensiónde la inhibición de RANKL parece debido altiempo necesario para su regeneración a partirde las células precursoras 11 . Sin embargo,una vez el fármaco ha sido eliminado y lososteoclastos se han regenerado, su efectoantirresortivo desaparece rápidamente. Estareversibilidad distingue a DMAB de los bisfosfonatos,ya que a diferencia de ellos, no seincorpora en la matriz del hueso 12 . Como seha evidenciado por los cambios en marcadoresde remodelado óseo (telopépetido aminoterminaldel colágeno tipo I -NTX- enorina y telopéptido carboxiterminal del colágenotipo I -CTX- y NTX en suero, entreotros), la administración subcutánea deDMAB reduce la función de los osteoclastosde forma rápida (entre 12 y 72 horas) y sostenible(hasta 6 meses) a su vez que reversible,como se demuestra por el aumento dedichos marcadores cuando el fármaco desaparecede la circulación, y recuperablecuando se reinstaura la terapia 5,9,13 .• Eficacia clínica de DMAB (Ensayos clínicosfases II y III)La eficacia y seguridad de DMAB se evaluaroninicialmente en un estudio de fase II, aleatorizadoy doble-ciego, de búsqueda de dosis, enel que 412 mujeres postmenopáusicas conosteoporosis recibieron durante 12 mesesDMAB por vía subcutánea cada 3 meses (adosis de 6, 14 ó 30 mg) o cada 6 meses (adosis de 14, 60, 100 ó 210 mg), tratamiento noenmascarado con alendronato semanal (adosis de 70 mg) o placebo 7 . El tratamiento conDMAB se asoció a un rápido aumento de ladensidad mineral ósea en columna, cadera ytercio distal del radio que fue superior alobservado con placebo y similar o inclusosuperior (en cadera y extremo distal del radio)al encontrado con 70 mg de alendronatosemanal 7 . A partir de este estudio, las dosisque se consideraron óptimas fueron 30 mg/3meses y 60 mg/6 meses, siendo está última laelegida para el desarrollo posterior 7 .La eficacia de DMAB ha sido confirmadaposteriormente en 4 estudios de fase 3 en mujerescon osteopenia u OP. En un ensayo clínicocon aleatorización estratificada en función de laduración de la menopausia (>5 años ó ≤5años), doble-ciego, de 2 años de duración, rea-Figura 1. Tiempo hasta la primera fractura con DMAB frentea placebo (Adaptado de Cummings y cols.)Incidencia cruda %Figura 1 A. Efecto de denosumab sobre las nuevas fracturas vertebrales año a añoFase III: estudio FREEDOMPlaceboDenosumab3,5%3,0%2,5%2,0%1,5%1,0%0,5%0,0%61%P< 0,0012,2%Año 178%P< 0,0010,9% 0,7%3,1% 3,1%Año 265%P< 0,001Año 31,1%Intención de tratar, última observación realizada en el siguiente análisis.El porcentaje de nuevas fracturas se calculó utilizando el número de pacientes conuna evaluación radiológica de la columna en el momento basal y al menos otra enel periodo post-basal.Adaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65Incidencia acumulada %Figura 1 B. Efecto de denosumab sobre el tiempo hasta la primera fracturano vertebral durante 36 meses.Fase III: estudio FREEDOM8642PlaceboDenosumab 60 mg Q6M0 6 12 18 24 30 36MesNúmero de pacientes con riesgoPlacebo, n 3,906 3,750 3,578 3,410 3,264 3,121 3,009Denosumab, n 3,902 3,579 3,594 3,453 3,337 3,228 3,130 Las fracturas no vertebrales se redujeron un 20% (95% CI: 0,67, 0,95)* P= 0,01Adaptada de Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65Incidencia acumulada %Figura 1 C. Efecto de denosumab sobre el tiempo hasta la primera fracturade cadera durante 36 mesesFase III: estudio FREEDOMPlaceboDenosumab 60 mg Q6M0 6 12 18 24 30 36MesNúmero de pacientes con riesgo8,0%↓ 20%6,5%*1,2%0,7%*Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311 Las fracturas de cadera se redujeron un 40% (95% CI: 0,37, 0,97)* P= 0,04Adaptada de Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65↓40%