REVISIONES / Rev Osteoporos Metab Miner 2011 3;4:165-182171Figura 2. Una vez en forma soluble, e ionizado, el Ca 2+ se absorbe a través <strong>de</strong>l epitelio intestinal por dos mecanismos<strong>de</strong> transporte: 1) transcelular, activo, controlado metabolitamente por la vitamina D y 2) paracelular,pasivo, no saturable, a través <strong>de</strong> las uniones herméticas entre las células e impulsado tan solo por el gradienteelectroquímico <strong>de</strong> Ca 2+ . (Modificada <strong>de</strong> Hoen<strong>de</strong>rop, 2005)Ca ++ libre-1 mM1,25(OH) 2 D 3Ca ++ libre-1,2 mMTRPV5/6TranscelularSíntesis protéicamRNANCX1Ca 2+3Na +Ca 2+Ca ++ libre-100 mMCalbindin-DPMCA1bCa 2+TRPV5/6Ca 2+ Calbindin-DLumenParacelularEspaciointersticialSangrePor ejemplo, la absorción <strong>de</strong> calcio en pacientescon aclorhidria, es significativamente mayor con elcitrato <strong>de</strong> calcio que con el carbonato <strong>de</strong> calcio(Recker, 1985). En pacientes aclorhídricas, la absorciónmedia <strong>de</strong>l citrato <strong>de</strong> calcio fue unas diez vecesmás alto que carbonato <strong>de</strong> calcio (calcio: 0,453 ±0,88 vs. 0,401 ± 0,038 en suero y 0,047 ± 0,009 vs.0,052 ± 0,018 en orina) 33 . La absorción <strong>de</strong>l citrato <strong>de</strong>calcio en ayunas se ha <strong>de</strong>mostrado superior a la <strong>de</strong>llacto-gluconato y <strong>de</strong>l carbonato cálcico en distintosestudios, y mediante diversas técnicas, lo cual implicauna menor participación <strong>de</strong> los ácidos gástricos,por su mejor disociación e ionización 36-38 .La importancia <strong>de</strong> la secreción gástrica en laabsorción <strong>de</strong> calcio dietético es crítica, y tiene unagran relevancia clínica en pacientes con hipoclorhidriao aclorhidria, por cualquier causa: <strong>de</strong>strucción opérdida <strong>de</strong>l funcionamiento fisiológico <strong>de</strong> las célulasparietales gástricas, autoinmune, asociada al envejecimiento;iatrogénica, por gastrectomía total o cirugíabariátrica empleando técnicas <strong>de</strong> by pass 39 , o por tratamientomédico con inhibidores <strong>de</strong> la bomba <strong>de</strong>protones (IBP), o antagonistas <strong>de</strong> los receptores <strong>de</strong>histamina H2, empleados para el tratamiento <strong>de</strong>lreflujo gastroesofágico, o úlcera gástrica. (Figura 1).El tratamiento con omeprazol disminuye significativamentela absorción <strong>de</strong> carbonato cálcico tomadoen ayunas en mujeres postmenopáusicas <strong>de</strong> eda<strong>de</strong>scomprendidas entre 65 y 89 años 40 . Aunque conalgunas discrepancias entre autores 41 , esta acción esconsistente con los datos publicados recientementeen animales <strong>de</strong>ficientes en TCIRG1, que codifica uncomponente básico <strong>de</strong> la bomba <strong>de</strong> protones paramantener la aci<strong>de</strong>z estomacal 32 , y explica la asociación<strong>de</strong>scrita entre el uso <strong>de</strong> fármacos IBP y/o antagonistas<strong>de</strong> los receptores <strong>de</strong> histamina H2 y lasfracturas osteoporóticas.Un estudio caso-control con un número <strong>de</strong> casospequeño (n: 356) valoró la asociación entre la toma<strong>de</strong> antagonistas <strong>de</strong> los receptores <strong>de</strong> histamina H2(cimetidina) y las fracturas <strong>de</strong> ca<strong>de</strong>ra con una oddsratio (OR) ajustada <strong>de</strong> 2,5 (1,4-2,6) 42 .Mayor importancia tiene la asociación <strong>de</strong>scritaentre el uso <strong>de</strong> IBP y las fracturas osteoporóticas 43 ,evaluada en tres estudios caso control 44-46 .Valorando todas las fracturas, en pacientes <strong>de</strong>lReino Unido mayores <strong>de</strong> 50 años, que habíanempleado IBP durante más <strong>de</strong> un año Yang et al. 44encuentran una odds ratio ajustada= 1,44(1,30–1,59). La duración <strong>de</strong>l tratamiento y dosismedia diaria se asociaba significativamente con elriesgo <strong>de</strong> fractura, >1,75 veces la media y durantemás <strong>de</strong> un año <strong>de</strong> tratamiento la odds ratio ajustadafue <strong>de</strong> 2,65 (1,80–3,90).En pacientes daneses, y consi<strong>de</strong>rando solo lasfracturas <strong>de</strong> ca<strong>de</strong>ra, Vestergaard et al. 45 evi<strong>de</strong>ncióuna OR ajustada= 1,18 (1,12–1,,43) para el empleo<strong>de</strong> IBP el año previo al estudio.Sin embargo, un estudio efectuado en Manitoba,Canadá, que incluía fracturas vertebrales, <strong>de</strong> muñecay ca<strong>de</strong>ra en pacientes mayores <strong>de</strong> 50 años, la relaciónentre la toma <strong>de</strong> IBP y la fractura osteoporótica nofue significativa hasta <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> 7 años <strong>de</strong> tratamientocontinuado (OR ajustada= 1,92, 1,16-3,18) 46 .Con la evi<strong>de</strong>ncia disponible en el momentoactual, en pacientes que cumplan indicaciones a<strong>de</strong>cuadas<strong>de</strong> tratamiento con fármacos inhibidores <strong>de</strong> lasecreción gástrica (vg. reflujo gastroesofágico, úlceras
172REVISIONES / Rev Osteoporos Metab Miner 2011 3;4:165-182gastro-duo<strong>de</strong>nales, tratamiento <strong>de</strong> Helicobacter pylori,dispepsias y gastritis) y a las dosis correctas, y a laespera <strong>de</strong> estudios <strong>de</strong> intervención que confirmen laasociación <strong>de</strong> fármacos inhibidores <strong>de</strong> la secrecióngástrica, con la absorción disminuida <strong>de</strong>l calcio y suimpacto sobre fracturas osteoporóticas, no se pue<strong>de</strong>indicar la retirada <strong>de</strong> estos tratamientos. Sin embargo,por el gran impacto que tienen sobre la absorción <strong>de</strong>calcio, <strong>de</strong>bemos ser muy rigurosos en las indicaciones<strong>de</strong> uso, posología, y duración <strong>de</strong> su empleo.En cualquier caso, en estos pacientes, se <strong>de</strong>bepotenciar la obtención <strong>de</strong> calcio mediante aportedietético, fundamentalmente mediante leche o sus<strong>de</strong>rivados, puesto que el contenido <strong>de</strong> calcio en losmismos se disocia enzimáticamente con más facilidad35 , y la lactosa, y proteínas <strong>de</strong> la leche favorecensu absorción; en su <strong>de</strong>fecto <strong>de</strong>bemos emplear sales<strong>de</strong> calcio fácilmente ionizables como citrato, gluconatoo pidolato <strong>de</strong> calcio, y que pue<strong>de</strong>n tomarseentre comidas. El carbonato <strong>de</strong> calcio siempre<strong>de</strong>berá administrarse con las comidas.En pacientes gastrectomizados por cualquiercausa, o con evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>mostrada <strong>de</strong> alteraciónfuncional en las células parietales, autoinmune oasociada al envejecimiento, <strong>de</strong>be indicarse unaactuación similar.1.5.2. Absorción intestinal <strong>de</strong> calcio. TransporteepitelialUna vez en forma soluble, e ionizado, el calcio esabsorbido a través <strong>de</strong>l epitelio intestinal por dosmecanismos <strong>de</strong> transporte: transcelular controladometabolicamente y otro pasivo no saturable, a través<strong>de</strong> las uniones herméticas entre las células eimpulsado tan solo por el gradiente electroquímico<strong>de</strong> Ca 2+ <strong>de</strong>nominado paracelular 47,48 . (Figura 2).1.5.2.1. Transporte paracelular <strong>de</strong> calcioEl epitelio intestinal está configurado por una capacontinua <strong>de</strong> células individuales con estrechos espaciosintercelulares entre ellas, que permiten la difusión<strong>de</strong> iones y pequeñas moléculas 47,48 . La ruta paracelular<strong>de</strong>be regularse por el epitelio para manteneruna permeabilidad selectiva. Las uniones herméticasconstituyen la barrera al movimiento a través <strong>de</strong> estaruta, y son una parte especializada <strong>de</strong> la membranalocalizada en la región apical <strong>de</strong>l enterocito.El movimiento <strong>de</strong> Ca 2+ a través <strong>de</strong> las unionesherméticas celulares es un proceso pasivo que ocurrecuando el calcio iónico difusible que alcanza laluz <strong>de</strong>l intestino <strong>de</strong>lgado es normal o alto.Por tanto, cuando las sales <strong>de</strong> calcio son mássusceptibles <strong>de</strong> disociarse a Ca 2+ difusible es cuandoel aporte <strong>de</strong> calcio por esta vía es más alto. La rutaparacelular no tiene la regulación fisiológica controladaa través <strong>de</strong>l sistema endocrino <strong>de</strong> la vitaminaD, que posee la ruta transcelular, y su absorción<strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong>l aporte dietético <strong>de</strong> Ca 2+ difusible.1.5.2.2. Transporte transcelular <strong>de</strong> calcioEl transporte activo a través <strong>de</strong> la célula (transcelular)<strong>de</strong> calcio en el intestino <strong>de</strong>lgado se lleva a caboen un proceso <strong>de</strong> tres etapas : 1) entrada <strong>de</strong> Ca 2+ através <strong>de</strong> los canales epiteliales (hetero) tetraméricos<strong>de</strong> Ca 2+ , TRPV5 y TRPV6, localizados en elbor<strong>de</strong> en cepillo; 2) unión <strong>de</strong>l Ca 2+ a Calbindina D 9Kcon la cual difun<strong>de</strong> hasta la membrana basolateral,don<strong>de</strong>, 3) mediante una vía Ca 2+ -ATPasa ATP<strong>de</strong>pendiente (PMCA1b) y un intercambiadorNa + /Ca 2+ (NCX1) es expulsado al espacio extracelular.De esta forma, se produce absorción neta <strong>de</strong>Ca 2+ <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el lumen intestinal hasta el compartimientoextracelular. (Figura 2).La entrada <strong>de</strong> Ca 2+ a través <strong>de</strong> la membrana apical<strong>de</strong>l enterocito está facilitada notablemente porel gradiente electroquímico, porque la concentración<strong>de</strong> Ca 2+ <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> la célula (10 –7 a 10 –6 mol/L)es consi<strong>de</strong>rablemente menor que en el lumen intestinal(10 –3 mol/L), y la célula tiene un potencial electronegativoen relación con la luz intestinal. Portanto, el movimiento <strong>de</strong> Ca 2+ a través <strong>de</strong> la membranaapical no tiene gasto energético.Sin embargo, cada paso en el movimiento transcelular<strong>de</strong> Ca 2+ tiene un componente <strong>de</strong>pendiente<strong>de</strong> la 1,25-dihidroxivitamina D 3 [1,25(OH) 2 D 3 o calcitriol],el cual es función <strong>de</strong>l estatus corporal <strong>de</strong>vitamina D (niveles séricos <strong>de</strong> 25(OH)D 3 ). Aunque,la 1,25(OH) 2 D 3 induce la expresión <strong>de</strong> canales <strong>de</strong>calcio, calbindina y sistemas <strong>de</strong> extrusión, se piensaque la calbindina D 9K es la molécula más limitante<strong>de</strong>l transporte transcelular <strong>de</strong> calcio 47,48 .Cuando el aporte <strong>de</strong> Ca 2+ es suficiente, se inhibela síntesis <strong>de</strong> 1,25(OH) 2 D 3 y se satura el transportetranscelular, por lo cual el mecanismo <strong>de</strong>absorción paracelular pasa a ser el predominante,por el contrario cuando el aporte <strong>de</strong> Ca 2+ es limitadoes cuando el mecanismo saturable transcelularjuega un papel predominante.Si se aporta un tipo <strong>de</strong> sal poco soluble e ionizableen cantida<strong>de</strong>s elevadas, pue<strong>de</strong> ser suficientepara saturar el mecanismo transcelular, pero nosuficiente para potenciar <strong>de</strong> un modo significativoel transporte paracelular. Sin embargo, si se administraun alimento o una sal cálcica soluble e ionizable,una vez saturado el proceso transcelularpue<strong>de</strong> continuar absorbiéndose mediante el mecanismoparacelular. Esta circunstancia se ilustra conel trabajo <strong>de</strong> Sheik et al. 49 , en jóvenes en los cuales,al aumentar la ingesta <strong>de</strong> calcio aportada con losalimentos <strong>de</strong> 502 a 1.071 mg diarios, consiguendoblar la absorción <strong>de</strong> <strong>de</strong>l mismo.Con el envejecimiento, los mecanismos fisiológicosadaptativos para potenciar la absorción <strong>de</strong> calcioestán muy <strong>de</strong>teriorados. La disponibilidad <strong>de</strong> vitaminaD está muy disminuida, y el proceso <strong>de</strong> conversióngástrica <strong>de</strong> calcio en Ca 2+ es por lo general pocoeficiente, por lo que resulta conveniente que el aporte<strong>de</strong> calcio se efectué mediante alimentos que contengansales fácilmente difusibles e ionizables.A<strong>de</strong>más <strong>de</strong> la absorción mayoritaria <strong>de</strong>l calcio(90%) por el intestino <strong>de</strong>lgado, una parte residualpero importante, se produce en el colon, quepue<strong>de</strong> potenciarse por la fermentación ácida.Diversos constituyentes <strong>de</strong> los alimentos han sidoclásicamente consi<strong>de</strong>rados potenciadores <strong>de</strong> laabsorción <strong>de</strong> calcio <strong>de</strong>stacando algunos componentes<strong>de</strong> la leche, como lactosa, lactulosa y fosfopéptidos<strong>de</strong> caseína 50 , y algunos oligosacáridos 31 .