epilepsia refractaria - Grupo de Epilepsia de la SEN

Cuándo considerar unaepilepsia refractariaMiguel Rufo CamposHospital Universitario Virgen del Rocío. SevillaIntroducciónLa epilepsia es un desorden crítico relativamentecomún que afecta a alrededor de 60 millones de personasen todo el mundo, siendo uno de los desórdenespatológicos con más alto índice de prevalencia.A pesar de los recientes avances en el desarrollo delos fármacos antiepilépticos (FAE), la epilepsiarefractaria continúa siendo el mayor problema clínico,con una afectación de más del 35% de lospacientes con epilepsias parciales, lo que urge a lacomunidad internacional a investigar nuevas estrategiasterapéuticas 1,2 . En un trabajo, ya clásico, deKwan y Brodie 3 que estudiaba 525 pacientes, con 13años de seguimiento, en pacientes con nuevo diagnósticode epilepsia y considerando libres de crisisa aquéllos en los que se conseguía un control completode sus crisis durante al menos un año, pudoobservarse que el 63% estaban libres de crisis duranteel tratamiento o tras la suspensión del mismo; queel porcentaje de pacientes libres de crisis era similarentre aquéllos tratados con monoterapia y antiguosFAE (67%) que los tratados con monoterapiay nuevos FAE (69%); que hasta un 36% continuabancon manifestaciones críticas a pesar de cualquiertipo de tratamiento y que la prevalencia de crisispersistentes es mucho más alta en las epilepsias sintomáticaso criptogénicas que en la epilepsia idiopáticay en pacientes que habían tenido más de 20crisis antes de iniciar el tratamiento. Es decir, y estoes lo que más nos interesa en estos momentos, lasepilepsias refractarias, rebeldes a la medicaciónantiepiléptica, suponían un 36% de la serie.Los FAE convencionales se han focalizado de formaclásica en combatir las crisis epilépticas en las terminacionespostsinápticas, actuando especialmente sobrelos canales iónicos involucrados en la neurotransmisióny en la modulación de los sistemasneurotransmisores. No obstante, a pesar de realizarun tratamiento óptimo con las drogas antiepilépticasactualmente disponibles, el desarrollo de la toleranciay los marcados efectos colaterales continúansiendo problemas importantes, persistiendo las manifestacionescríticas especialmente en los pacientesafectos de crisis parciales complejas, que superan el35% de refractariedad. Para estos casos, que seríanlos intratables, la resección quirúrgica nos va a ofreceruna última oportunidad terapéutica, pero únicamentesi se identifica un foco discreto causante delas crisis y si la intervención quirúrgica no va a interferircon funciones cerebrales esenciales. Pero, ademásdel control de las manifestaciones críticas, laprevención de la epileptogénesis continúa siendouno de los grandes objetivos terapéuticos, como ocurreen la epilepsia postraumática tardía, una condiciónque, especialmente entre la población pediátricaafecta de un trauma cerebral, es muy prevalente.10 REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2009

Cuándo considerar una epilepsia refractaria De forma reciente, los nuevos conocimientos de losmecanismos endógenos cerebrales en el control y lamodulación de la excitabilidad neuronal y de la epileptogénesishan abierto nuevas posibilidades al desarrollo,no sólo de nuevos fármacos anticonvulsivantes,sino también a nuevas terapias antiepileptogénicas.Por este motivo, aparte de los efectos anticonvulsivantesbien conocidos del GABA, neuromoduladorescomo la adenosina, la galanina o el neuropéptido Yes posible que muestren una potente acción anticonvulsivacon efectos antiepileptogénicos. Pero, porsupuesto, también estos productos tienen sus inconvenientesy sus limitaciones, como por ejemplo ellimitado poder de penetración en la barrera hematoencefálicay/o la extensa distribución sistémica desus respectivos receptores. Afortunadamente, en laactualidad va a ser posible centrarse en nuevas estrategiasque obvian estos problemas con terapias génicasy celulares para hacer un uso terapéutico de losprincipios anticonvulsivantes endógenos.En la actualidad, existen diversos estudios poblacionalesde pacientes con epilepsia en tratamientoespecífico, y otros con historia natural de la enfermedaden pacientes que no han recibido tratamientoantiepiléptico, que sugieren que a nivel comunitariose pueden distinguir tres grupos de epilépticos 4 :el constituido por pacientes que presentan remisiónde su epilepsia sin tratamiento (lo que sucede hastaen un 30% en países no desarrollados); el de aquéllosque presentan remisión con tratamiento; y untercer grupo con pacientes que tienen crisis persistentesa pesar del tratamiento y que supone alrededorde un 30% del total de pacientes 5 . Este últimogrupo sería el denominado como “epilepsia intratable”,“farmacorresistente”, “refractaria o de difícilcontrol”. Se calcula que en España existen unos240.000 pacientes con epilepsia, de los cuales 80.000sufrirían de epilepsia farmacorresistente 6 .Los errores diagnósticosen epilepsia refractariaUno de los principales problemas que clásicamentese muestran en el diagnóstico de una epilepsia refractariaes la presencia de manifestaciones críticas noepilépticas y una clasificación errónea del tipo de crisisy síndrome epiléptico. Un claro ejemplo lo tenemosen los trabajos de Scheepers et al. 7 , que dirige elDavid Lewis Centre for Epilepsy de Cheshire (ReinoUnido), un centro exclusivo de tratamiento de la epilepsiaque recibe pacientes para tratamiento y habitualmentecon el diagnóstico ya realizado. De los 241pacientes remitidos al centro con una edad superiora cinco años durante el último periodo, y que fueronestudiados por los autores, hasta un 23% tenían undiagnóstico erróneo de epilepsia. El 9,3% de los casossufrían de una patología cardiovascular, el 4,7% erantrastornos psicopatológicos, el 3,3% no eran crisis epilépticassino crisis únicas, y el restante 5,9% pertenecíana un grupo diverso de patología no epiléptica.Con frecuencia, la adherencia al tratamiento no es lacorrecta, lo que provoca una repetición de las crisisepilépticas, y lo que en teoría sería una epilepsia fácilmentecontrolable se convierte en una aparente epilepsiarefractaria. De igual forma ocurre cuando elseguimiento de la epilepsia no es el adecuado y lainfradosificación del fármaco epiléptico o la eleccióndel mismo en determinados cuadros clínicos no es elque debiera ser, con lo que no conseguiríamos el controlde las manifestaciones críticas en una epilepsiaque de otra forma podría ser controlable. Por último,es muy importante que el paciente epiléptico lleve unestilo de vida acorde con sus posibilidades y con suslimitaciones. Esta circunstancia, desgraciadamente,es frecuente en la adolescencia, en la que factoresdesencadenantes de las crisis tan importantes comoel alcohol, las luces intermitentes, el ruido exagerado,el estrés, el sueño y la falta de sueño se encuentrana la orden del día. En todas estas circunstancias,y si no se previenen, la persistencia de crisis epilépticasno puede ser considerada farmacorresistencia,sino más bien como un fallo terapéutico.Uno de los errores diagnósticos más frecuentes asociadosa la refractariedad es la presencia de trastornosparoxísticos no epilépticos. Además, en muchasocasiones se produce la coexistencia de verdaderascrisis epilépticas con estos trastornos que no lo son,ya que los pacientes epilépticos sufren con frecuenciacuadros de ansiedad, estrés, depresión, historia deabuso físico, abuso sexual y relaciones disfuncionales,que pueden estar presentes en la mayoría de lospacientes con crisis psicógenas. En muchas ocasionesestas crisis no epilépticas de origen psicógenopueden desarrollarse como sustitutas de las verdaderascrisis, una vez que la epilepsia ha sido controlada8 . Para llevar a cabo el diagnóstico diferencial esimprescindible la realización de un vídeo-EEG, quedebe realizarse en todos los pacientes en los que fallael tratamiento médico, antes de contemplar la posibilidadde una cirugía de epilepsia 9 . La psicoterapia enestas crisis es el tratamiento de elección.Por último, es necesario conocer con precisión lasemiología clínica de los cuadros sincopales, queREVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2009 11

M. Rufo Camposigualmente pueden ser una causa de manifestacionesconvulsivas, pudiendo por ello confundirse concrisis de origen epiléptico.Así pues, la refractariedad debería ser consideradaúnicamente en pacientes con un diagnóstico segurode epilepsia, cuyo control terapéutico ha fallado contratamientos adecuados y con fármacos en dosisapropiadas, y cumplen fielmente el tratamiento.Concepto y definiciónde epilepsia refractariaEn el seno de nuestra sociedad se ha definido la epilepsiarefractaria como “la persistencia de crisis epilépticasno provocadas, diagnosticadas con certeza,que interfieren con la vida diaria y producen insatisfacciónpersonal, tras dos fármacos antiepilépticosen monoterapia y una asociación de dos fármacosantiepilépticos de primera línea, a las dosis máximastoleradas, con un cumplimiento impecable duranteun periodo de dos años, que puede ser acortado ensituaciones de especial gravedad” 10 . Es muy importantedefinir la refractariedad a fármacos en unaenfermedad como la epilepsia, especialmente a lahora de decidir el momento de indicación de la cirugíaen pacientes candidatos a la misma, porquedurante muchos años se ha esperado a postponer laindicación de cirugía hasta que el paciente hubieraprobado todas las opciones terapéuticas disponibles,por lo que las crisis se hacían muy frecuentes,con el consiguiente deterioro para el enfermo.En la clasificación de epilepsia por parte de la LigaInternacional Contra la Epilepsia (ILAE) 11,12 existenciertos tipos que, por su distinto mecanismofisiopatológico, responden principalmente a un tratamientoquirúrgico o a un FAE específico 13 . Perolo cierto es que el término de “epilepsia refractaria”sigue siendo controvertido y aún no existe unacuerdo sobre su definición 14 .Existen otras muchas definiciones de refractariedaden epilepsia y prácticamente todas ellas válidas.Así, por ejemplo, también se ha definido como “untrastorno multidimensional en el cual las crisis intratablescausan alteración de la plasticidad neuronalcon deterioro cognitivo progresivo, disfunciónpsicosocial multifactorial, deterioro de la calidad devida e incremento de morbilidad y mortalidad” 15 .Otra definición o propone como “persistencia deverdaderas crisis epilépticas con una suficiente frecuenciao gravedad, en un paciente buen cumplidor,después de un tratamiento adecuado, duranteun mínimo de dos años” 16 .De forma muy reciente 17 , el Departamento de Neurologíade Carolina del Norte ha pasado una encuestade diez ítems a los neurólogos de Michigan pidiéndolesuna definición de epilepsia refractaria a la medicación.Aunque únicamente respondieron 84 neurólogos(20%), la mayoría definieron la epilepsiarefractaria a los FAE como “el fallo en el tratamientode tres drogas antiepilépticas en monoterapia y al menosdos tratamientos en politerapia”. Por otra parte,hasta el 82% de los profesionales que respondieron ala encuesta habían mandado al menos un pacientepara la cirugía de la epilepsia, aunque la mitad de ellosno estaban satisfechos con el nivel de comunicacióndesde los centros a los que habían sido remitidos suspacientes, y una tercera parte comunicaron seriascomplicaciones como consecuencia de la cirugía.Pero para muchos de los pacientes afectos de epilepsiala calidad de vida y el estado general de saludconstituyen sus principales preocupaciones. Eneste sentido, cabe destacar el trabajo de Jones yAndermann 18 sobre el tratamiento quirúrgico de laepilepsia temporal, en el que indican que, segúnesta teoría, las epilepsias refractarias serían aquéllasque presentan crisis persistentes que interfierensignificativamente en la calidad de vida y la percepcióndel estado de salud del propio paciente,que deben ser consideradas como intratables.En España existen unos 240.000 pacientes con epilepsiay se estiman unos 80.000 con epilepsiarefractaria, lo que supondría una prevalencia del33-34%. Sin embargo, el resultado de un estudioreciente, llevado a cabo en consultas ambulatoriasde Neurología y consultas especializadas de epilepsia19 , arroja una cifra de prevalencia de este tipo deepilepsia del 22,7%, unos diez puntos menor que laesperada. Esta discrepancia puede deberse a que laestimación anterior se había realizado a partir delos pocos estudios epidemiológicos de la poblaciónepiléptica en España, que son la mayoría de poblacionesinfantiles y además regionales, aunque estádentro de lo comunicado para nuestro medio.Factores favorecedoresde refractariedadEstá ampliamente demostrado que existen múltiplesfactores que favorecen el que determinado tipo deepilepsia sea refractaria. En 1998, Semah et al. 20 , pu-12 REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2009

Cuándo considerar una epilepsia refractaria blican un estudio observacional en Neurology sobreel seguimiento de un grupo amplio de 2.200 pacientes,con edades comprendidas entre uno y siete años,consiguiendo el control completo de sus manifestacionescríticas en el 82% de epilepsias generalizadasidiopáticas, en el 35% de epilepsias parciales sintomáticasy en el 45% de epilepsias parciales criptogénicas.Estos mismos autores demuestran que la epilepsiadel lóbulo temporal fue la más refractaria delas epilepsias parciales, pudiéndose controlar únicamenteel 11% de las epilepsias secundarias a una esclerosisdel hipocampo y sólo un 20% del total de lasepilepsias temporales. El porcentaje de control de lasepilepsias extratemporales ascendía a un 36%, aunqueno se encontraron diferencias significativas entrelas epilepsias temporales sin esclerosis de hipocampoy las epilepsias extratemporales.De forma clásica, conocemos que en pacientes conepilepsias relacionadas con la localización, (principalmenteen las secundarias a una esclerosis dehipocampo, las malformaciones del desarrollo corticaly los tumores neurogliales) presentan más riesgode ser farmacorresistentes que las epilepsiasidiopáticas, al igual que la presencia de varios tiposde crisis predice un peor pronóstico en adultos yniños. Las crisis sintomáticas remotas han sido asociadasa un peor pronóstico 21 de forma consistente.La hipoxia perinatal o las agresiones intracranealesque provocan crisis neonatales pueden provocarepilepsia en edades tardías en alrededor del 30% deniños. La epilepsia postraumática, por su parte, sesuele asociar con un mal pronóstico, consiguiéndoseel control de crisis sólo en un tercio de los pacientes,a diferencia de la epilepsia vascular, en la quese controlan alrededor de los dos tercios de lospacientes, lo que nos va a indicar que la naturalezadel insulto va a condicionar el pronóstico.Por su parte, el electroencefalograma aporta, para lavaloración de la probabilidad de una epilepsia potencialmenterefractaria, la presencia de actividad epileptiformemultifocal y un enlentecimiento del trazado,que suelen asociarse a un peor control de las crisis.Por último, está igualmente contrastado que la respuestaal primer fármaco antiepiléptico es el mayorpredictor del pronóstico a largo plazo de determinadotipo de epilepsia, que una historia familiar de epilepsiasuele estar asociada con un peor pronósticotanto en niños como en la edad adulta y que la presenciade déficit neurológicos en los niños, especialmenteen aquéllos que se encuentran asociados conretraso mental, es indicativo de un peor pronóstico.Bibliografía1. 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