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Vacuna contrael AlzheimerLa gran deseadaGenéticaDel mito a la realidadIntoleranciasalimentariasEl Proyecto Genoma Humano (PGH) representa uno de los acontecimientoscientíficos más relevantes de la historia reciente, comparable al progresosociocultural del Renacimiento

EDITORIALSpecula orbis3 Gen-TEl nacimiento detodo nuevo vehículode difusión delconocimiento científico,médico y cultural es unmotivo de alegría y orgullopara sus progenitores y parala comunidad. Gen-T nacecon la voluntad de cubrirese vacío -a veces abismalqueexiste entre la ciencia yla calle, entre la medicina yel paciente, o entre el creadory el observador. Gen-Tes un ente plural, abierto anuevos horizontes ideológicosy científicos, respetuosocon las ideas de todos, perocon voz e ideología propias.Gen-T es un observatorio dela constelación del pensamientocientífico que seinclina por el progreso, poruna ciencia al servicio delbienestar del hombre y poruna medicina basada en elconocimiento del genomahumano para profundizar enla biodiversidad y protegerla individualidad.La historia está paraaprender de ella y proyectarel futuro libre de loserrores del pasado; peroesta tarea requiere conocerla historia, respetarlaen su forma natural ysubirse a ella para crearnuevos horizontes de esperanza.Nuestra culturaestá para encontrar en ellafundamentos de identidada nuestras raíces. El conocimientoestá para montarnosen él y galopar atrote sobre el carro delprogreso con confianza,adentrándonos en el laberintode lo desconocidocon la certeza de no perdernos.Gen-T también esuna linterna, un candil ouna vela para ayudarnos ahusmear en las páginas delciberespacio cuando laoscuridad sobreinformativanos inunda de penumbraintelectual. Una de lasgrandes dificultades delser humano de nuestrotiempo es saber discernir ydiferenciar lo que es útilen auténticos estercolerosde información interesada,tergiversada o dirigida, nopara informar sino parainducir al consumo de loabsurdo, de lo inconsistente,de lo efímero. Comosoñar es gratis, Gen-T seconcibió en un coito cósmicoque fusionó la enseñanzadel pasado con lanecesidad del presente ylo posible del futuro dandocomo resultado unembrión avaro de conocimientoy ansioso por desarrollarseen la jungla delas ciencias de la vida.Cuando nace un niño, lospadres se ven abrumadospor polimorfos deseos deéxito para el retoño.Luego, la realidad de lavida y los hechos acotanlos lindes de la imaginacióny los reducen al marcosiempre raquítico de larealidad. Así son los proyectosy los hijos. Nuncasalen como uno quisiera,entre otras cosas porquedependen de muchos factoresajenos a uno mismo.Gen-T es el órgano oficial,la voz pública y plural, delGrupo EuroEspes, unaentidad forjada en el espíritude progreso, en lainvestigación científica,en la atención médicaintegral, en la biotecnologíaaplicada, en la genéticamolecular, en la medicinagenómica y en lanutracéutica médica.La ciencia y el conocimientono necesitan proselitismoni apologéticafundamentalista. Condifundir les basta; consalir de los arcones y delos archivos, y desparramarsepor las mentesreceptivas y los corazonesnobles les es suficiente. Laciencia, en esencia, no esdogmática ni estática nirígida ni beligerante; es,simplemente, una predisposiciónespiritual aentender el futuro y elconocimiento cuantificablecomo un gran magmaincierto que requierevisualizarse en formas quesirvan para algo, que diganalgo, que signifiquen algo,que se aproximen a unaverdad transitoria queserá superada mañana. Laciencia es humilde porquesabe que su hoy siemprees menos real que un despuésinmediato, porquesiempre hay alguien insatisfechocon la pobrezapresente que aspira adejar una herencia mejor.Gen-T es una ilusión, unaforma de fe en la inteligenciahumana, un mensajerode bien que navegapor el gran océano delconocimiento y se aproximaa su casa.Ramón Cacabelosramoncacabelos@gen-t.es

4 Gen-T SumarioSeña de identidadSi el nacimiento de un nuevomedio de expresión es siempreun motivo de satisfacción para laprofesión periodística, en esta ocasión,la salida a la luz de estas páginas encierraun doble valor. En primer lugar, porqueGen-T habla de cuestiones tan fundamentalespara el ser humano como laciencia y la medicina; y en segundo,porque lo hace con el afán de tamizarlas cuestiones complejas para convertirlasen asequibles y próximas al lector.Rigor científico, vanguardia, peroal mismo tiempo familiaridad son lospilares básicos sobre los que cimentamosla filosofía de nuestros artículos.En este primer número nos acercamos almundo del genoma y de la genética,conceptos que han revolucionado elámbito científico, pero que la comunidadde sabios aún no ha conseguido trasladara lo más profundo de las raíces denuestra sociedad. Probablementepasarán aún algunos años hasta queambos vocablos formen parte de nuestrasvidas.Que ese camino sea el más corto posiblees uno de los principios que inspiraráy orientará cada número de Gen-T.Larga vida a Gen-T y larga vida a quienestrabajan día a día por lo más importante:mejorar la salud de todos.EN ESTE NÚMERO:5 Pluma invitadaArtículo de Fernando Sánchez Dragó6 LaboratorioColesterol, el gran enemigo9 GenéticaUna ciencia que importa a todos16 Genética HumanaIdentificación personal y justicia20 NewsNoticias médicas22 BiotecnologíaEstrés y sistema inmunitarioredaccion@gen-t.es28 Ius DicereEl error de Newton30 En PortadaMedicina genómica y enfermedad deAlzheimer40 NeurocienciasVacuna contra el Alzheimer, la grandeseada44 NeurogeriatríaCuidados básicos de nuestros mayores47 Economía de la saludLa tributación de las prestaciones de laseguridad social en el IRPF54 NutracéuticosNutracéuticos y medicina biológica: elalimento como medicamento59 Noticias EuroEspesActualidad del Grupo EuroEspes61 CogitatioEl milagro racional de la sanidad enSuecia62 Cultura y SociedadEl planeta desigualdad26 Los mejores artículosSelección de publicaciones científicasdel último semestre48 NutriciónEfectos colaterales de la alimentación:intolerancias alimentariasEdita: Grupo EuroEspes - Santa Marta de Babío s/n 15166 Bergondo (A Coruña) 981 780 505 Patrocinio: Fundación EbiotecPresidente: Dr. Ramón Cacabelos. Dirección administrativa: Gladys Bahamonde y Francisco Rocha · mail: administracion@gen-t.esPublicidad: José Antonio Quesada · mail: publicidad@gent-t.esDirección periodística: José Antonio Fraga. Redactor Jefe: José Manuel RodríguezDiseño gráfico y maquetación: Santiago Prüther Aguado. Impresión: Masplanchas.Dep legal: C 713-2007 · © Copyright 2007

PLUMA INVITADA5 Gen-TFueallí, y entonces,cuando me topé porprimera vez con esoque ahora llaman medicinaalternativa. Nadie hablaba,a la sazón, de eso. Hoy seha convertido en moda, noexenta -por desgracia- decodicia y charlatanería.Agarré uno de esos entripados-una diarrea, ¡vaya!-que a menudo se ceban conel viajero occidental perdidopor las rutas de los paísesexóticos, y no habíaforma de quitármela deencima. El fortasec, queentonces se llamaba deotro modo, no conseguíadetener el curso de laenfermedad.Lo recuerdo -olores, colores,sonidos y gentes- comosi lo estuviera viendo. Eradomingo. Salí de mi hoteluchode hippy, una pocilga, amedia mañana. Me llevó elazar, o quizá el destino,hasta el césped de la enormeexplanada de acceso alMemorial Hall de la ReinaVictoria y...Calcuta 1968Era una fiesta, un deliriode mescolanza, de abigarramiento,de extraños usosy costumbres, de embriaguezprofana y sagrada.Había de todo: el vientre dela gran ballena universal.Fui de corro en corro, deloco en loco, de pícaro enpícaro, de charlatán encharlatán, y al cabo caí enlas redes de uno, conaspecto de santón, que pregonabalas virtudes de lamedicina ayurvédica.Adivinó, sólo con verme,que algo me sucedía, diagnosticó-sin tocarme- ladolencia (no era difícil.Occidental, yo, en la India,ya se sabe: venganza deMoctezuma). Sacó un lagartode un tarro, encendió unhornillo, puso sobre él unasartén, añadió un chorro deaceite negruzco, frió el reptil,lo volcó en un plato, metendió un tenedor y, sin pestañear,me zampé la repulsivavianda. Siempre hesido hombre arrojado. Nosabía mal. Tampoco bien.Le di unas monedas, ylas gracias, y meperdí en el zafarranchode universalbarullo que merodeaba.Aquel día no tuve que volvera visitar el retrete, ytampoco sentí necesidadde hacerlo en las cuarentay ocho horas sucesivas.¿Placebo? ¡Pues bienvenidosea! Medicina, convencionalo no, es lo que cura, ypunto. No existe en ellaotra ley.Aprendí aquel día que hay,Horacio, bajo la bóveda delcielo, sobre la tierra y en elámbito de la farmacologíamuchas más cosas de lasque los colegios de médicosnos cuentan.Fernando Sánchez Dragó

6 Gen-TLABORATORIOEl colesterol, el gran enemigoEl colesterol es una sustanciacerosa y suave que se encuentraen todas las partes delcuerpo, entre ellas el sistema nervioso,la piel, los músculos, el hígado,los intestinos y el corazón. Lamayor parte del colesterol se produceen el hígado, que fabrica aproximadamente1.000 ml al día. Tambiénse obtiene de los alimentos de origenanimal como la yema de huevo, lasvísceras (hígado, riñones y cerebro),las comidas grasas, la mantequilla...Bioquímicamente es un esteroideapolar cuando está esterificado conun ácido graso, y polar cuando no loestá. Por su baja solubilidad enmedio acuoso, el tránsito del colesterolpor el torrente circulatorio serealiza mediante unas partículas llamadaslipoproteínas. Estas partículasse componen de una parte proteica oapolipoproteína y una parte lipídicaque incluye, entre otros lípidos, alcolesterol. Según la composición ylas propiedades fisicoquímicas, laslipoproteínas se han clasificado enquilomicrones, lipoproteínas de muybaja densidad (VLDL), lipoproteínasde baja densidad (LDL) y lipoproteínasde alta densidad (HDL). La lipoproteínaque contiene más colesteroles la LDL. Coloquialmente, el términoLDL, por lo general, se refiere acolesterol LDL, y HDL significa colesterolHDL. El término colesterol, porlo general, significa colesterol total(VLDL + LDL + HDL).¿Para qué sirve?Tiene una función estructural en lasmembranas celulares, que ejerce unefecto protector en la piel, y es precursorde muchas otras moléculasEn general, los expertosrecomiendan tener nivelesaltos de colesterol HDL y nivelesbajos de LDLcomo hormonas (sexuales y tiroideas),ácidos biliares, vitamina D (enlas células de la piel con ayuda de laradiación solar). Es el lípido aterogénicopor excelencia.¿Qué valores recomiendan losexpertos?The National Cholesterol EducationProgram (NCEP), programa educacionalsobre el colesterol, y TheAmerican Heart Association (AHA),asociación americana del corazón,recomiendan que todos los adultosse realicen análisis decolesterol a partir de los 20años y que todos los exámenesde lípidos se realicenen ayunas y midiendo loscuatro componentes (total,HDL y LDL colesterol y triglicéridos)cada cinco años.Los valores deseables parala población general yaquellos recomendadospara población con otrosfactores de riesgo se muestranen las tablas 1 y 3.Tener niveles bajos decolesterol HDL puede sertan importante como tenerniveles altos de LDL, especialmenteen las mujeres.En cuanto a los triglicéridos,aunque los expertosafirman que la cifra deseablees de 200 mg/dl o inferior,se ha demostrado queesta cifra es demasiado elevada,ya que cualquiernivel superior a 100 mg/dlsupone un mayor riesgo depadecer cardiopatías.

Laboratorio7 Gen-TAunque estos valores son muy útiles,la realidad no es tan fácil, ya quemuchas veces hay pacientes concolesterol total alto pero HDL tambiénalto (bajo riesgo). Para valorarel riesgo total de arteriopatía coronariase tienen en cuenta unos ratiosde riesgo calculando los cocientesLDL / HDL o colesterol total / HDL(riesgo alto > 3.5 y > 4.5, respectivamente).¿Qué puede suceder si se tienenlos niveles de colesterol altos obajos, en el caso del colesterolHDL?La principal consecuencia del excesode colesterol en sangre es el desarrollode enfermedades coronarias.La hipercolesterolemia está íntimamenteligada a la arterosclerosis,una alteración degenerativa queafecta a las arterias en las que seforman placas de ateroma. Según lalocalización de estas placasaumentaría elEl colesterol se produce en el hígado y también se obtienea partir de alimentos de origen animal y de los productoslácteos.riesgo de sufrir un infarto de miocardio,hemorragias o trombosiscerebrales, aneurismas, gangrenas,etc. La resistencia a la insulina tambiénse relaciona con niveles bajosde HDL y altos de triglicéridos.Actualmente se han asociado enfermedadescon riesgo vascular como lademencia vascular o laenfermedad deAlzheimer (relacionada con el alelo4 del gen de la apolipoproteína E)con valores altos de colesterol.¿Por qué se tienen los valores decolesterol altos?Ciertos hábitos de vida (dieta, ejercicio...);el sexo (los hombres desarrollanarteriopatías coronarias 10o 15 años antes que las mujeres), laedad (es importante un control decolesterol en pacientes mayores de65 años), factores genéticos (mutacionesen enzimas relacionados conel metabolismo del colesterol podríantener un papel fundamental encasos con historia familiar y ocasionarhipercolesterolemias graves) yotros factores como enfermedadesrenales, hipotiroidismo, diabetes uovarios poliquísticos pueden aumentanlos niveles de colesterol.¿Cómo se puede prevenir?La dieta, entre ellas la mediterránea,el ejercicio físico, no fumar (eltabaco disminuye los niveles decolesterol HDL) y el alcohol en dosispequeñas (muchos estudios demuestranaumento de HDL, aunquepacientes con problemas cardíacosanteriores o bajo tratamiento tendríanque ser valorados por su médico)podrían ayudar a disminuir losriesgos provocados por los niveles decolesterol. En el caso de que unavida saludable no mejore los niveleshabría que recurrir a una terapiafarmacológica siempre asesoradapor un médico.Lola Corzololacorzo@gen-t.es- Executive Summary of The Third Report of TheNational Cholesterol Education Program (NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, AndTreatment of High Blood Cholesterol In Adults(Adult Treatment Panel III). Expert Panel onDetection, Evaluation, and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults. JAMA, 2001; 285(19): 2486-97.- Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T,Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J, Nissinen A.Serum total cholesterol, apolipoprotein Eepsilon 4 allele, and Alzheimer's disease.Neuroepidemiology, 1998;17(1):14-20.

GENÉTICAUna ciencia que importa a todos9 Gen-TEl término genética fue acuñadopor el científico británicoWilliam Bateson en el año1905 y proviene del griego yevvá,genno, que significa dar a luz.Aunque existen numerosas definicionespara el término genética, sepuede describir sencillamente comola ciencia que estudia los genes. Unorganismo vivo, como el hombre,está formado por multitud de células,que son la unidad funcional de cualquierser vivo. Dentro de estas célulasse encuentra el núcleo celular,donde está guardada a buen recaudola información genética -en los cromosomasy en estructuras más pequeñas-y los genes. Ambas estructurasestán formadas por moléculas deADN, que son la base de la herenciade cada persona. Cada célula delcuerpo humano posee 23 pares decromosomas, provinientes de lascélulas germinales -espermatozoide yóvulo-, que poseen 23 cromosomascada una y son, por tanto, célulashaploides. Cada progenitor da un 50%de sus cromosomas para crear unindividuo con 23 pares de cromosomas,formado por células diploides,con 46 cromosomas (Tabla 1).RESEÑA HISTÓRICA DE LOS PRINCIPALES AVANCES DE LA GENÉTICADESDE FINALES DEL SIGLO XIX HASTA LA ACTUALIDAD1865 El monje austríaco Mendel descubrelas leyes fundamentales de laherencia.1884-88 O. Hertwig, E. Strasburger, A.von Kölliker y A. Weismann identificaronpor separado el núcleo celularcomo el origen de la herencia.1909 El biólogo danés W. Johannsenusa por primera vez el término Genpara designar la unidad de transmisiónhereditaria.1910 T. H. Morgan descubrió en lamosca Drosophila que los cromosomaseran los portadores de los genes.1944 O. T. Avery, C. M. MacLeod yEl ADN se encarga de transmitir degeneración en generación toda unaserie de características morfológicasy fisiológicas que definen al serhumano. Es importante para la sociedadactual tener un conocimientobásico sobre genética, porque ya noforma parte del futuro de cada individuosino que es presente, y como ciudadanosresponsables se debe saberqué información da la genética y aqué hay que enfrentarse (Figura 1).Anteriormente a que Bateson acuñarael término genética para la cienciade la herencia, un monje austriaco,Gregor J. Mendel, describió lasleyes que rigen la herencia genética.El trabajo realizado por Mendel fuepublicado como Experimentos sobrehíbridos de plantas (Versuche überPlanzenhybriden) en el año 1866.Para la enunciación de sus leyes,Mendel llevó a cabo una serie de crucescon guisantes durante generacionessucesivas y se dedicó a la observaciónde determinadas característicasaparentes, como la rugosidad dela piel o el coloramarillo o verde. Deestos trabajos surgieronlos principiosbásicos de las leyesque rigen la herenciay que son aplicablesa todos los seresvivos dotados dereproducción sexualy en los que se formancélulas reproductorasespeciales(Ej. óvulo y espermatozoide).LasFigura 1M. McCarty demuestran que el ADN esel depositario de la herencia.1951-1953 Rosalind Franklin logra unafotografía de difracción por rayos X delADN. Watson y Crick describen laestructura del ADN, una cadena dedoble hélice.1961-1965 Nirenberg, Matthaei ySevero Ochoa descifran el códigogenético (3 bases de ADN dan lugar aun aminoácido).1983 K. Mullis desarrolla la reacción encadena de la polimerasa (PCR).1988-1990 EEUU y Japón decidensecuenciar el genoma humano.Comienza la organización pública delGenoma Humano (HUGO).1996-1998 Por primera vez se completala secuencia del genoma de un organismocomplejo, la levadura de cerveza.Más tarde se secuencia el genomade un organismo pluricelular, el gusanoCaenorhabditis elegans.1997 Clonación del primer mamífero,la oveja Dolly.2000 Venter y Collins anuncian lasecuenciación completa del genomahumano.Tabla 1leyes de Mendel explican los rasgosde la descendencia a partir del conocimientode los rasgos de sus progenitores(Tabla 2). Aunque su trabajo nose reconoció hasta 30 años después,se considera a Mendel como el padrede la genética clásica. En reconocimientoa su contribución, se aplica eltérmino mendeliano a los diferentesmodelos de herencia de los caracteresgenéticos, así como a las alteracionesgenéticas debidas a defectosen un solo gen (Figura 2).Fue años más tarde, en 1877, cuandoel científico alemán W. Flemmingdescubrió los cromosomas, pero nofue hasta principios del siglo XX,cuando T.H. Morgan, científico estadounidense,demostró con sus experimentoscon la mosca del vinagre(Drosophila melanogaster) que loscromosomas eran los portadores delos genes. Los cromosomas sonestructuras filamentosas situadas enel núcleo celular, constituidas poragregados de genes y de proteínas llamadashistonas. El núcleo de las célulashumanas contiene 46 cromosomas:22 pares de autosomas y un parde cromosomas sexuales que determinanel sexo de un individuo (XX enla hembra y XY en el varón). Los paresde cromosomas provienen uno delpadre y otro de la madre. El númerototal de cromosomas no es igual enlos seres vivos, aunque es una cifraconstante para cada especie.

Genética11 Gen-TFigura 3. Ideogramas o mapas cromosómicos. Un ideograma es una representación gráficade un cromosoma. Se muestran los ideogramas con bandas G para los cromosomas 1(Metacéntrico), 9 (Submetacéntrico) y 14 (Acrocéntrico) respectivamentecena las características genéticas.Los científicos Francis Crick y JamesWatson descubren la estructura moleculardel ADN ("la sustancia que almacenalas características genéticas"), ypor ese motivo son galardonados en1962 con el Premio Nobel de Medicinay Fisiología cuando tenían 36 y 23años, respectivamente, "por sus descubrimientosacerca de la estructuramolecular de los ácidos nucleicos y suimportancia para la transferencia dela información en la materia viva"(Figura 5).El descubrimiento de una fórmulatan compleja como la estructura delADN no surgió al azar sino que paracrear su modelo, la pareja de científicosanalizaron y reflexionaron sobreuna serie de trabajos que les proporcionaronla información base de lamolécula de ADN, sin la cual hubierasido imposible resolver la estructurade doble hélice. Estos trabajos son losde Alexander Todd, que establece lacomposición química de la moléculade ADN, dos cadenas de desoxirribosaunidas por grupos fosfato y por basesde cuatro tipos (adenina-A, guanina-G, citosina-C, timina-T); ErwinChargaff, que demuestra que dichasbases guardan una relación de proporcionalidad,es decir, que hay tantaadenina como timina y tanta guaninacomo citosina; Linus Pauling, que en1950 identifica como una hélice lamolécula de una proteína, la hemoglobina,sugiriendo,además que la formadel ADN puede serparecida y MauriceWilkins y RosalindFranklin, que obtienenimágenes de ladifracción por rayosX del ADN en las quecódigo genético (Figura 7) y constituyelas reglas por las cuales la secuenciade nucleótidos se traduce en lasecuencia de aminoácidos de una proteína.En el año 1956, tres investigadores,Nirenberg, Matthaei y SeveroOchoa, descifraron en qué consistía elcódigo genético. Por este hecho,Severo Ochoa y más tarde Nirenbergse vislumbra su recibieron el Premio Nobel deforma helicoidal Medicina. Las células realizan un proceso(estas fotografíasen dos pasos llamados trascrip-confirmaron totalmenteción y traducción para leer la informaciónlas hipótesisde Watson y Crick). genética y producir la cadenade aminoácidos que forma una proteína.Este flujo de información constituyeMaurice Wilkinsel dogma central de la biología.recibió el PremioNobel junto con Una proteína es un compuesto formadoWatson y Crick, perono ocurrió lo mismocon Rosalind Franklin, que murió sinpor moléculas pequeñas llama-das aminoácidos, que determinan suestructura y función. La secuencia dehaber sido reconocidapor sus estudios sobrela estructura física delADN. La molécula deADN (Figura 6) estáformada por doshebras que se encuentranenrolladas unaalrededor de la otraformando una doblehélice. Las denominadashebras están compuestaspor unasmoléculas complejasdenominadas nucleótidos,a su vez formadasFigura 4por un grupo fosfa-to, un azúcar, la desoxirribosa y cuatrobases nitrogenadas (A, C, G, T).Las bases de las dos hebras se disponende manera tal que cuando en unade ellas hay una adenina en la enfrentadahay timina, y cuando hay guanina,en la otra hay citosina, manteniéndoseunidas por puentes de hidrógeno.A partir de las múltiples combinacionesaminoácidos está, a su vez, determinadapor la secuencia de bases delADN. Cada secuencia de tres bases deADN, llamada triplete, constituye unapalabra del código genético o codón,que especifica un aminoácido determinado.Así, el triplete GAC es elcodón correspondiente al aminoácidoleucina, mientras que el CAGposibles entre estascuatro bases nitrogenadas se TIPOS DE ANOMALÍAS CROMOSOMÁTICASestructura la información genéticade cada individuo.Una vez conocida la estructuramolecular del ADN, eranecesario conocer cómo susecuencia de bases da lugar ala formación de la materiaviva. Es lo que se denominaTabla 3

12 Gen-T GenéticaFigura 5. Reconstrucción del modelo de Watson y Cricksobre la estructura de la molécula de ADN en el Museo delas Ciencias de Londres.corresponde al aminoácido valina. Portanto, una proteína formada por 100aminoácidos queda codificada por unsegmento de 300 nucleótidos de ADN.Estos grandes descubrimientos, queabarcan los siglos XIX y XX, transcendentalespara el progreso y el avancede la genética, han posibilitado elnacimiento del proyecto de investigaciónbiomédica más ambicioso eimportante de la ciencia contemporánea,el Proyecto Genoma Humano, e,implícitamente, el desarrollo de lagenómica. El proyecto fue fundado en1990 por el Departamento de Energíay los Institutos de la Salud de EstadosUnidos, con un plazo de realizaciónde 15 años. Debido a la amplia colaboracióninternacional, los avancesen el campo de la genómica (especialmenteen el análisis de secuenciación),así como los avances en la tecnologíainformática, en el año 2000,dos años antes de lo planeado, se terminóun borrador inicial del genoma.El anuncio fue realizado conjuntamenteel 26 de junio por el presidentede Estados Unidos, Bill Clinton, y elprimer ministro británico de GranBretaña, Tony Blair. Fue un proyectointernacional formado por 20 centrosde seis naciones (China, Francia,Alemania, Japón, Reino Unido yEstados Unidos), a los que posteriormentese unieron otros países.El objetivo era determinar la secuenciade bases del ADN humano, queconsta de alrededor de 3.000 millonesde bases; identificar los 20.000-30.000 genes del ADN humano; guardartoda esta información en bases dedatos de libre acceso; desarrollarnuevas tecnologías para poder llevara cabo la secuenciación; crear herramientasinformáticas para poder tratartoda la información obtenida yelaborar un programa que analizarasus implicaciones éticas, legales ysociales: el ELSI (Etical, Legal andSocial Implications).El genoma es la secuencia completade ADN de un organismo. El hecho deque sea posible la secuenciación delgenoma humano ha favorecido lainvestigación en la secuenciación delgenoma de muchos otros organismos.Conocer la secuencia de un genomaes una herramienta clave para el desarrollode nuevas tecnologías basadasen la genómica que mejorarán laforma de vida de las personas y de suentorno.Las principales conclusiones obtenidastras la finalización del ProyectoGenoma Humano son cinco. La primera:el genoma humano contiene3.164,7 millones de bases de ADN. Lamedia de bases de ADN por gen es de3.000, aunque su tamañovaria ampliamentede un gen a otro. Elnúmero total de genesse estima entre 25.000y 30.000. El 99,9% delgenoma entre individuoses prácticamenteidéntico. Se desconocela función de aproximadamenteel 50% de losgenes. Segunda: sólo el 2% del genomahumano contiene genes, los cualestienen las instrucciones parafabricar proteínas. El resto está formadopor secuencias repetitivas delas que todavía se desconoce su funciónexacta. El cromosoma 1 es el quetiene un mayor número de genes(2.698), mientras que el cromosoma Yes el que menos tiene (231). Tercera:el genoma humano presenta bastantessimilitudes con el del ratón (99%)y con el del chimpancé (98%).Además, muchas de las familias deproteínas de los humanos son compartidascon otros organismos como lamosca o el gusano (Figura 8). Cuarta:se han encontrado aproximadamente3,7 millones de variaciones en lasecuencia de bases de ADN humano.Estas variaciones se denominan SNP(siglas en inglés de single nucleotidepolymorphism; en español polimorfismosde un solo nucleótido). Estasvariaciones son comunes y ocurren enel ADN humano con una frecuenciaaproximada de una en cada 1.000bases. Se considera a una varia-OBJETIVOS DE LA MEDICINA GENÓMICAFigura 61. Integrar la genética con la medicina tradicional.2. Identificar genes candidatos para enfermedades complejas con altaprevalencia en la población.3. Relacionar las interacciones de estos genes entre sí y con factoresambientales.4. Desarrollar pruebas diagnósticas para identificar a los individuos enriesgo.5. Desarrollar una medicina preventiva personalizada a través de exámenesmédicos que orienten la modificación de comportamientos ohábitos a la medida de la persona.6. Utilizar terapia farmacológica adecuada al genotipo de cada individuo(farmacogenética).

Genética13 Gen-TFigura 7. El Código Genético.Tres bases nitrogenadas delADN dan lugar a un aminoácido.ción de la secuencia de ADN un SNPcuando se encuentra en más del 1% dela población. Y la quinta: más de3.000 genes han sido identificados yasociados con diversas enfermedadescomo el cáncer de mama, enfermedadesmusculares, sordera o ceguera.La culminación del Proyecto GenomaHumano, con la secuenciación de losmillones de pares de bases que constituyenel ADN y sus aproximadamente30.000 genes, abre una nuevaépoca, no sólo en la genética sinotambién en la historia de la humanidad.Es la era postgenómica, con elADN como protagonista indiscutiblede la investigación biológica. Losprincipales retos científicos delos años venideros estánrepresentados en cuatroniveles de actuación. Elprimero es identificary entender las diferenciasen lasecuencia de ADNentre las distintaspoblacioneshumanas. Estonos introduce en el campo de lamedicina genómica, que sedefine como la identificaciónde las variacionesen el genoma humanoque confieren riesgoa padecer enfermedadescomunes.Esta nueva disciplinaofrece grandesbeneficiospara el cuidado dela salud, dado quepermitirá identificara los individuoscon riesgo de desarrollarenfermedadescomunes antes de que aparezcanlos síntomas y así evitaro retrasar sus manifestaciones,complicaciones y secuelas.Además, dará lugar a nuevas estrategiasde tratamiento, como la farmacogenómica,que elaborará medicamentosmás efectivos y menos tóxicoscon base en la estructura genómicade cada población. Los retos inmediatosa los que se enfrenta la medicinagenómica incluyen el conocimiento yanálisis de las secuencias que incrementanel riesgo o la susceptibilidadpara desarrollar enfermedades multifactoriales,así como el estudio de sufrecuencia dentro de las poblaciones.El segundo reto es descubrir las funcionesde los genes humanos mediantela experimentación y encontrargenes con funciones similares en otrosorganismos secuenciados. El tercero,conocer la función de aquellas zonasdel genoma que no son genes. Y elcuarto, estudiar cómo, a partir de losgenomas, esa maquinaria se poneen movimiento para construirvidas. La humanidad se encuentraante una era de progresocientífico indiscutibley este hechotendrá aplicacionespotenciales en diversoscampos como lamedicina, con el desarrollode mejores y másrápidos diagnósticos; elmedio ambiente, con la utilizaciónde agentes microbianos para lalimpieza de materiales tóxicos, entreotras cosas; el entendimiento de lasFigura 8migraciones humanas a lo largo de lahistoria; la agricultura y la alimentación,y la identificación humana y deotras especies.Lucía Fernández-Novoaluciafernandeznovoa@gen-t.es- Genetics Home Reference Website.http://ghr.nlm.nih.gov- MendelWeb. http://www.mendelweb.org/- Emery´s. Genética Médica por Robert F. Mueller yIan D. Young (2001)- Human Genome Project Information Websitehttp://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml- National Human Genome Research InstitutesWebsite. National Institutes of Health.http://www.genome.gov- Genoma España. Genoma y medicina.Documento de divulgación. http://www.gen-es.org/- U.S. Department of Energy Human GenomeProgram. http://www.ornl.gov/hgmis- http://commons.wikimedia.org- http://www.peds.ufl.edu/peds2/divisions/genetics/caw- http://ecociencia.fateback.com/articulos/adnwatsoncrick.htm- http://www.biology.lsu.edu/heydrjay/index.html- http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/publicat/tko/index.html

16 Gen-TGENÉTICA HUMANAIdentificación personal y justiciaDesde una hebra de cabello oun cepillo de dientes, hastalos restos de sudor en el cuellode una camisa, pueden constituirmuestras que ayuden a descifrar oconocer las características únicas delADN de una persona. El 22 de enerode 1988, Colin Pitchfork, un joveninglés de 27 años, casado y con doshijos, se convirtió en la primera personaen el mundo que fue condenadapor el perfil de su ADN. El perfil genéticodelató al asesino del sendero,responsable de la violación y muertede dos jóvenes, al comparar el ADNextraído del semen encontradoen las víctimas con una muestra desangre de todos los hombres delpequeño pueblo de Narborough.Muy cerca de allí, en la Universidadde Leicester, a tan sólo 10 kilómetrosde la escena del crimen, el doctorAlec Jeffreys, relevante genetista,había descubierto accidentalmenteuna técnica que sería conocida popularmentecomo huella genética.Jeffreys investigaba por aquel entonceslos marcadores genéticos queayudaran a identificar los genesimplicados en la producción de mioglobina.Fue al analizar las denominadasregiones hipervariablescuando observó queexistían diferenciasentre individuos enla longitud dedichas regiones.Estas regiones,denominadas minisatélites,tenían unpotencial para la identificaciónmayor quecualquier otro marcadorgenético convencional,como los grupos sanguíneosAB0 o HLA.La utilización del ADN en procesoscriminales es lo que sedenomina criminalística biológica.Consiste en el estudio de lavariabilidad genética humana aplicadaa la resolución de procesos criminalesmediante el análisis de vestigiosbiológicos encontrados en ellugar de los hechos y su comparacióncon los perfiles genéticos de losposibles implicados.El ADN es utilizado, sobre todo, encasos de violación, agresionessexuales y en los procesos depaternidad. En estos últimos, lafiabilidad es del 99,9%. Se puedepartir de cualquier tipo demuestra biológica (sangre, saliva,semen, líquido amniótico,biopsias, restos óseos, pelo,uñas...) u otros restos biológicospresentes en todo tipode prendas u objetos(cepillos, colillas, chicles...).Todas las célulasde una persona poseenel mismo ADN, por loque todas las muestrasbiológicas tienen elmismo valor.El ADN es una moléculaorgánica, presenteen la mayoría de losseres vivos, que seencuentra fundamentalmenteen los núcleos de las célulasformando los cromosomas. Susprincipales características, que lohacen idóneo para la identificaciónhumana, son: (a) posee un elevadogrado de variabilidad o polimor-

Genética humana17 Gen-Tfismo, existiendodistintasformas deADN en lapoblación, loque incrementasu capacidad dediscriminaciónentre individuos;(b) es una moléculamuy estable, loque permite su análisisen muestras muyantiguas y/o degradadas(por ejemplo, restoscadavéricos); (c)puede ser amplificadomediante la reacción encadena de la polimerasa(PCR), con lo que la sensibilidaddel análisis es tanalta que permite el estudiode ADN a partir de una únicacélula nucleada; (d) el ADN deun individuo es único e idénticoen todas sus células, por lo quecualquier evidencia biológicade un mismo individuo (sangre,piel, pelo, hueso, etc)contiene la misma secuenciade ADN o dotacióngenética; (e) no se alteraa lo largo de la vida deuna persona, lo que lohace imposible de falsificar;(f) cada individuohereda la mitad de sudotación genética desu padre y la otramitad de su madre, loque permite establecerrelaciones deparentesco.En la investigaciónbiológica de lapaternidad, el análisisde polimorfismosde ADN ha simplificadoy abaratado laprueba, facilitandoel abordaje de casosde difícil solución,como aquellos en losque el presunto padreha fallecido y es necesariorealizar la investigaciónde paternidad através de restos cadavéricos, defamiliares directos o a través de restoscelulares del fallecido quepudieran ser recuperados del entornofamiliar (restos de saliva ensobres, restos celulares en peines,maquinillas de afeitar...) o bien endiagnósticos prenatales de paternidad(en casos de violaciones, porejemplo). Todos estos casos erandifícilmente abordables con la metodologíaanterior al descubrimientode los polimorfismos de ADN.La PCR (Polymerase Chain Reaction)es una técnica que permite la amplificaciónin vitro de una secuenciaespecífica de ADN hasta generarmillones de copias de una manerarápida y sencilla. Esta técnica, puestaa punto por Mullis and Faloona,en 1987, es extremadamente sensible,ya que permite analizar muestrascon cantidades mínimas de ADN(del orden de picogramos) e inclusomuestras en las que el ADN seencuentra parcialmente degradado.La técnica se basa en una de las propiedadesde todas las ADN polimerasas,que es su capacidad de sintetizaruna cadena complementaria de ADNen dirección 5´- 3´, usando comomolde o template un ADN de cadenasencilla, pero utilizando siempre elextremo 3´ libre de una región dedoble cadena. La PCR utiliza elmismo principio para amplificar,mediante replicaciones sucesivas, lasecuencia de ADN deseada, pero utilizandodos oligonucleótidossintéticos o primers. Cada unoes complementario a lassecuencias que flanquean elfragmento de ADN que se deseaamplificar y actúan como cebadoresde la síntesis de ADN,catalizada normalmente poruna enzima termoestable denominadaTaq (Thermus aquaticus)polimerasa. Además, laPCR también utiliza la capacidaddel ADN de disociar in vitrosus dos cadenas (desnaturalización)al alcanzar temperaturascercanas a los 100ºC y su capacidadde reasociarse (renaturalización)al disminuir la temperatura.Este proceso de hibridaciónes altamente específico y en condicionesadecuadas tiene lugar solamenteentre hebras de ADN cuyosnucleótidos son complementarios.El análisis de ADN ha simplificadola prueba de paternidad,facilitando el abordajede casos de difícil soluciónLa reacción de amplificación (Figura1) se lleva a cabo en una serie deciclos, cada uno de los cuales incluye,normalmente, tres fases: desnaturalización,hibridación (annealing)y extensión.Actualmente, todo el proceso deamplificación se realiza de formaautomática utilizando termocicladoresque controlan tanto la temperaturacomo la duración de cada una delas fases.Dependiendo del planteamiento delanálisis y del tipo de muestra disponiblese pueden distinguir tres tipos depolimorfismos: polimorfismos de ADNautosómico, donde se estudian marcadoresgenéticos localizados entodos los cromosomas excepto loscromosomas sexuales X e Y; polimorfismosdel cromosoma Y, exclusivos deindividuos de sexo masculino, y polimorfismosdel ADN mitocondrial.FASES DE LA REACCIÓN DE AMPLIFICACIÓNFigura 1

18 Gen-T Genética humanaEl análisis de ADN autosómico(Figura 2) consiste en el estudio deuna batería de marcadores polimórficosdenominados microsatélites oSTRs (Short Tandem Repeats), situadosen cromosomas autosómicos(heredados en doble dotación, unode cada progenitor) y en el establecimientode lo que se ha dado en llamarhuella genética del individuo.Los polimorfismos genéticos autosómicos,en general, y los STRs, enparticular, presentan, en cada célulanucleada del individuo, dos variantesalélicas heredadas cada una de unprogenitor. Ésta es la característicapor la que se utilizan en elestudio de las relaciones biológicasde parentesco. Enuna prueba de paternidad,si se obtiene lahuella genética delpresunto padre ydel hijo, ambasd e b e ntener en común,al menos, un alelo porcada marcador polimórfico analizado(el que hereda del padre). Siesto ocurre así, se puede determinarque son compatibles con la hipótesisde parentesco estudiada, por lo quese podrá valorar estadísticamente lasignificación de esta compatibilidaden los perfiles genéticos.El análisis del cromosoma Y (Figura3) consiste en el estudio de unabatería de STRs situados en el cromosomaY, cromosoma sexual sólopresente en individuos masculinos,ya que se hereda únicamente delpadre. Los STRs del cromosoma Y seheredan en bloque constituyendo loque se denomina haplotipo y setransmiten por línea paterna, depadres a hijos. De este modo, todoslos individuos masculinos pertenecientesa un mismo linaje paternocomparten el mismo haplotipo decromosoma Y. El análisis de marcadoresespecíficos del cromosoma Y permiteestablecer la pertenencia o node un individuo a un linaje patrilineal,pero no, discernir entre relacionesde parentesco dentro de eselinaje. Es decir, el mismo haplotipode cromosoma Y es común entrediferentes individuos dentro de unmismo linaje: padre-hijo, abuelonieto,tío paterno-sobrino, primoshermanos...La identificación forense medianteADN mitocondrial (ADNmt) (Figura 4)se basa fundamentalmente en elestudio de la región no codificante y,más concretamente, en la búsquedade polimorfismos de secuencia y delongitud en las regiones hipervariablesHVI y HVII. Estos se encuentrandentro de la región control de lamolécula de ADNmt y quedan evidenciadoscuando se comparan con unasecuencia de consenso denominadaSecuencia de Referencia deCambridge (CRS) o también secuenciade Anderson.ELECTROFEROGRAMA DE STRs AUTOSÓMICOSFigura 2

Genética humana19 Gen-TFigura 3Figura 4De manera análoga a lo que sucedecon los polimorfismos específicos delcromosoma Y, el ADN mitocondrial setransmite en bloque, como un únicohaplotipo. En el caso del ADNmt, latransmisión es matrilineal, demadres a hijos, pero a hijos de ambossexos. Es decir, todos los individuosde ambos sexos heredan el ADNmt desus madres, por lo que todos los individuosemparentados por líneamaterna comparten el mismo haplotipode ADN mitocondrial.Un dato de máxima relevancia a lahora de considerar la utilidad delanálisis de ADNmt es el hecho deque en un óvulo maduro existe unaúnica copia de ADN nuclear (susceptiblede ser analizado por STRs autosómicoso de cromosoma Y) por,aproximadamente, 100.000 copiasde ADN mitocondrial. Esto da ideade la utilidad de analizar el ADNmitocondrial en muestras críticas,donde la cantidad de ADN susceptiblede ser usado en el análisis puedeser insuficiente para otros planteamientosanalíticos. Y esto es de granimportancia en planteamientos deidentificación donde la muestra disponible,en muchos casos, es mínima.Por último, conviene señalar que elanálisis de polimorfismos de ADNpermite la creación de bases dedatos de perfiles de ADN apropiadospara la investigación criminal, degran utilidad en la investigación dedelitos con elevado índice de reincidencia,como el terrorismo o lasagresiones sexuales. De este modo,diferentes delitos de la misma naturalezapueden resolverse simultáneamentemediante el análisis de losrestos biológicos encontrados en laescena del crimen y su cotejo conlas huellas genéticas almacenadasen las bases de datos. Países comoReino Unido, Holanda, Austria yAlemania ya poseen bases de datosde ADN en funcionamiento, y otrosmuchos, entre ellos España, estánen trámites de legalizar la creacióny utilización de este tipo de basesde datos.Resultan comprensibles las dudasque, en principio, genera la creacióny manejo de bases de datos coninformación genética individual. Noobstante, no hay que olvidar que losperfiles genéticos almacenados noafectan a zonas expresivas, es decir,no contienen información acerca delindividuo más allá de la puramenteidentificativa: no hay datos sobre lagenética del individuo, ni susceptibilidadde padecer enfermedades, niningún tipo de información, apartedel sexo, que se pueda extrapolar delos datos almacenados.Juan C. Carriljuancarloscarril@gen-t.es- Jeffreys AJ, V Wilson S, Thein L. 1985. Individual-specific'fingerprints' of human DNA. Nature, 316: 76-79.- Balding DJ, Nichols RA. 1994. DNA profile matchprobability calculation: how to allow for populationstratification, relatedness, database selection and singlebands. Forensic Sci. Int., 64: 125-140.- Ayres KL. 2000. Relatedness testing in subdividedpopulations. Forensic Sci. Int., 114: 107-115.- Mullis KB, Faloona FA. 1987. Specific synthesis ofDNA in vitro via a polymerase-catalyzed chain reaction.Methods Enzymol., 155: 335-350.- Weber JL, May PE. 1989. Abundant class of humanDNA polymorphisms which can be typed using the polymerasechain reaction. Am. J. Hum. Genet., 44: 388-396.- Brinkmann B, Klintschar M, Neuhuber F, et al. 1998.Mutation rate in human microsatellites: influence ofthe structure and length of the tandem repeat. Am. J.Hum. Genet., 62: 408-1415.- Budowle B, Masibay A, Anderson SJ, et al. 2001.STR primer concordance study. Forensic Sci. Int., 124:47-54.- Carril JC, Llamas P, Luis JR, et al. 2003. DYS19 andDYS390 Y-STR polymorphisms in the IberianPeninsula: A multivariate analysis. Anthropol. Anz., 61(1) : 49-62.- Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, et al. 1981.Sequence and organization of the human mitochondrialgenome. Nature, 290: 457-465.- Wilson MR, DiZinno JA, Polanskey D, et al. 1995.Validation of mitochondrial DNA sequencingfor forensic casework analysis. Int. J. LegalMed., 108: 68-74.

20 Gen-TNEWSLa ciencia y la medicina trabajan día a día para aportarnuevas soluciones a los problemas de salud yabordar nuevos métodos para atajar aquellas enfermedadesque no son cotidianas. En este número se hanrecogido algunas de las noticias que han sido difundidas yque son un estímulo para la investigación.La apnea del sueño enlos niños puede causardaños cerebralesUn estudio de la Universidad JohnsHopkins, en Estados Unidos, atribuyea las apneas de sueño, tan habitualesen los niños, las interrupciones nocturnasde la respiración que pueden provocar lesiones en zonas del cerebro relacionadascon el aprendizaje.ULLas mujeres que dan a luzdespués de los 50 años, trassometerse a fecundaciónasistida, no sufren más riesgosfísicos o psicológicos quea edad no aumenta elriesgo para dar a luz trasla fecundación asistidaaquellas más jóvenes querecurrieron al mismo método.Así lo muestra un estudiode la Universidad del Sur deCalifornia.n estudio concluye que el reposoprolonga la lumbalgia agudaEEl consumo diario de cafeínaevita el deterioro de la memoriay reduce la posibilidad detener AlzheimerCientíficos del BYRD Alzheimer's Centerand Research Institute y de la Universidadde Florida Sur, en Tampa-Florida (EEUU), acaban de demostrarque el consumo diario de café en dosis moderadamentealtas (el equivalente a seis cafés para una persona) evitael deterioro de la memoria y reduce los niveles de beta-amiloide(Abeta, proteína que forma acúmulos tóxicos) en elhipocampo (región cerebral importante para la memoria) deratones transgénicos con una alteracióngenética propia de la enfermedad deAlzheimer (la mutación sueca de la proteínaprecursora del Abeta, APP).Estos resultados apoyan la posibilidad deque el consumo diario de cafeína puedareducir enormemente el riesgo de padecero desarrollar el mal de Alzheimer.l corazón puede curarse a símismo tras un infartoInvestigadores del Instituto de SaludInfantil del Reino Unido han identificadouna proteína que puede movilizar unascélulas del exterior del corazón hacia suinterior para restaurar el músculo cardiacoinfartado. Dicha proteína se llama timosina beta 4. La proteínaestimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos con laayuda de las células albergadas en la capa más externa delcorazón adulto. En ratones, las pruebas han dado unéxito rotundo. En personas, si funciona, no habríacasos de rechazo.Las conclusiones preliminares del Proyecto Luma,que estudia la lumbalgia aguda, señalan que “elreposo prolonga la duración del dolor y la bajalaboral” en pacientes que sufren esta dolencia,según el coordinador de la investigación, EmilioBlanco. Tres de cada cuatro personas sufren este tipo de dolores almenos alguna vez en su vida. En el 10 % de los casos, la dolencia “se cronifica”.La lumbalgia aguda es muy frecuente y tiene unos costes muyelevados por las pruebas que requiere y por los costes laborales. El estudiose realizó entre 500 médicos y 2.500 pacientes.Beber zumo natural varias veces porsemana reduce el riesgo de padecerAlzheimerEn un estudio, realizado durante nueve años por elprofesor Qi Dai, de la Universidad Vanderbilt, se evaluóla salud mental de 1.836 personas. Una de susconclusiones fue que el riesgo de desarrollarAlzheimer disminuía un 76% en quienes bebían zumosde frutas o verduras más de tres veces por semana.La clave para el doctor Dai son los polifenoles, sustanciasorgánicas antioxidantes naturales presentesen los zumos, el té y también en el vino.Una molécula presente en la salivahumana tiene poder analgésicoUn grupo de investigadores del InstitutoPasteur de París ha identificado una nuevamolécula en el organismo. Se trata de la opiorfina,que está en la saliva humana y que podríaser un analgésico tan poderoso frente al dolorcomo la morfina. En un ensayo con ratas, conuna dosis de un miligramo por kilogramo, laopiorfina logró los mismos resultados que con3-6 miligramos de morfina. La nueva sustancianatural eliminó la sensación de dolor y redujola inflamación en los animales tratados. Laopiorfina humana presenta un poder analgésicoque potencia el sistema opioide endógenodel organismo.

News21 Gen-TCientíficos británicos pretenden crear un embriónfusionando ADN humano en óvulos de vacaInvestigadores de la Universidadde Newscatle y del KingsCollege de Londres han decididousar las células de vaca paraobtener embriones.Insertarán ADN humano en losóvulos de vaca y con ello intentaráncrear un embrión 99,9%humano: su único elementovacuno será el núcleo del óvulo.El objetivo será extraer la célulamadre del embrión cuandoéste tenga seis días de antigüedady antes de ser destruido.Los británicos descienden de los vascosde la Edad de HieloRelacionan la lactancia conun mayor coeficiente intelectualy menos obesidadLos niños amamantados con lechematerna pueden tener un coeficienteintelectual más alto, menor índice deobesidad y una más fácil adaptaciónsocial. Así lo puso de manifiesto Maríadel Carmen Casanova, experta de laOrganización Mundial de la Salud(OMS). Esta experta también señalóque la lactancia materna facilitará en elfuturo tener menos probabilidades desufrir alergias e incluso cáncer en lospaíses desarrollados.Nuevos estudios relacionanalgunos virus con el cáncerLa Universidad deGranada crea un programade ADN paraevitar el tráfico deseres humanosLa Universidad de Granada haimpulsado el programa Pro Kidspara evitar el tráfico de humanoscon la creación de una base internacionalde datos genéticos alque México será el primero enadherirse. Para comenzar, se crearáuna base con ADN de personasdesaparecidas.Una nuevo tipo de córneapuede devolver lavista a niñosCirujanos estadounidenses hanutilizado para ello un nuevo tipode córnea artificial “K-Pro”. Estacórnea está hecha de plástico yse cose al globo ocular con unpequeño fragmento de tejido deun donante,lo que reducela posibilidadde rechazo.Así lo señala el profesor de la Universidad deOxford Stephen Oppenheimer en su libro TheOrigins of the British. En sus explicacionesseñala que en el País Vasco, Cantabria yAquitania existió uno de los más importantesrefugios durante la última gran glaciación.Para escapar del frío, un grupo de hombresde Cromagnon se asentó en este Edén.Cuando el clima volvió a ser benigno, hace15.000 años, las tribus vasconas se dispersaronpor los territorios que sus antepasadoshabían abandonado por el clima. StephenOppenheimer presenta su libro como “unahistoria genética de detectives”.a depresiónaumenta elriesgo depadecerAlzheimerLos estudios de seguimientode pacientes con depresióndemuestran que éstos tienen un riesgo dosveces mayor de padecer la enfermedad deAlzheimer que las personas sin depresión.Dado que el intervalo comprendido entre eldiagnóstico de la depresión y el del Alzheimerse relaciona con el aumento del riesgo de desarrollaresta última enfermedad, la depresiónparece ser, además de un pródromo habitual,un factor de riesgo para el Alzheimer. Además,los niveles de beta-amiloide 1-42, proteína quese acumula anormalmente en los cerebros deenfermos de Alzheimer, están elevados en lasangre de los pacientes geriátricos con depresión.DLescubren un gen implicado en laobesidad de los seres humanosEl gen ARF, que actúa como un potentesupresor de tumores malignos, tambiénposee gran actividad antivírica, según un estudiode la Universidad Complutense de Madrid. Losgenes supresores de tumoresestán alterados ennumerosos tipos de cáncer.La alteración impide que lascélulas sean cancerosasaunque susceptibles a lasinfecciones víricas.Investigadores de la Facultad de Medicina deAlbacete ha descubierto un gen que puedeestar implicado en procesos como la obesidad, puestrabaja para modular las señales hormonales que conducena la conversión de células precursoras en almacenadorasde grasa. Su nombre, Dlk2.Carlos Macíacarlosmacia@gen-t.es

22 Gen-TBIOTECNOLOGÍASistema nervioso y sistema inmunitario,¿quién influencia a quién?La medicina occidental, enparte a causa del avance de lasmodernas tecnologías diagnósticas,se ha fragmentado en especialidadescada vez más sectoriales y haperdido en buena medida la visiónconjunta del individuo, característicaprincipal, de las medicinas desarrolladasen las culturas del mundooriental. Sin embargo, en los últimosdos decenios ha nacido una ramamédica dirigida a un concepto deintegración en contraste con la filosofíade la fragmentación de la especialización,la neuroinmunología, queestudia conjuntamente los dos aparatos,nervioso e inmunitario, paravalorar las recíprocas interaccionesen condiciones tanto normales comopatológicas. El sistema nervioso secomunica con el sistema inmunitarioa través del sistema endocrino, y elsistema inmunitario habla con el sistemanervioso a través de las moléculasinflamatorias. Estos dos sistemasson de los más complejos del organismohumano. El sistema nervioso, consus funciones de relación con elambiente, control de las funcionesvitales y lugar de elaboración de lasfunciones cognitivas, presenta regionescuyas funciones se mantienen aúndesconocidas. El sistema inmunitario,por otro lado, aparece cada vez máscomplejo. En él, miles de moléculas,hasta hace poco desconocidas, dialoganen un lenguaje muy complicado yque entendemos, de momento, soloen parte.El sistema nerviosoEl sistema nervioso (Figura 1) se divideen sistema nervioso central, constituidopor el encéfalo y la médulaespinal, y sistema nervioso periférico,constituido por todos los nervios, sensitivosy motores, que permitenmoverse a la persona y sentir los estímulosmecánicos en su entorno, y porlos nervios simpáticos, que puedenser motores viscerales, que iner-

Biotecnología23 Gen-Tpolimorfonucleares. Las célulasinmunocompetentes se encuentrandistribuidas por todo el organismo,como epitelios y mucosas, pero suconcentración es máxima en los ganglioslinfáticos y en el bazo. En estostejidos se dan las condiciones óptimaspara su estimulación antigénicagracias a que a ellos afluyen con facilidadlas sustancias extrañas (antígenos)a través de los vasos linfáticos yes posible la interrelación celular,óptima para que se pueda iniciar ydesarrollar la respuesta inmune.Figura 1. Estructura anatómica del sistema nervioso.van los músculos lisos y las glándulas,y sensitivos viscerales, para la sensibilidadintroceptiva. Existe tambiénla propioceptividad, una capacidadreceptorial que tienen algunas terminacionesnerviosas presentes en lasarticulaciones y en los músculos, queenvían informaciones sobre la posturaen el espacio entre las distintaspartes del organismo. Se integra conla función del equilibrio cuyo órganose encuentra en el oído interno, ellaberinto. El sistema nervioso, conesta estructura tan compleja, representala parte más delicada del organismoporque sus células, las neuronas,no tienen la capacidad de replicarsedespués de los primeros añosde vida. Es por esta razón que laslesiones neurológicas así como laspatologías neurodegenerativas sonirreversibles.Figura 2. La salud se obtiene con una actividad coordinada de los tres sistemasnervioso, inmune y endocrino, este último muy dependiente del nervioso.El sistema nervioso central estámuy bien protegido en el interior delcráneo y en el canal vertebral de lacolumna vertebral. Además de lasprotecciones óseas, el cerebro y lamédula espinal están recubiertos porunas membranas y las neuronas estánrodeadas por unas células que contribuyena su protección y aislamiento:la glía. Estudios recientes indicanque la función cerebral está basadaen una comunicación coordinadaentre las células de la glía y las neuronas.Las células de la glía respondena la excitación de los circuitosneuronales y transmiten señales a lasneuronas, regulando la actividadneuronal. Uno de los temas más fascinantesde investigación sobre lascélulas de la glía es la elucidación delos mecanismos de esta comunicacióncoordinada.El sistema inmunitarioEl sistema inmunitarioestá formado por millonesy millones de célulasinmunocompetentes.La acción del sistemainmune es posiblegracias a la participacióne interrelación dediferentes poblacionescelulares. Estas célulasson fundamentalmentelos linfocitos T y B, lascélulas NK, células dendríticas,macrófagos yLa neuroinmunologíaPero, ¿cómo se comunican los dos sistemase interactúan? A estas preguntasintenta contestar la neuroinmunología.Ya es un dato incontestableque un estado de estrés puede ocasionarcambios en la función del sistemainmune. Estas alteraciones puedenser de tipo inmunodepresivo conmenor defensa frente a enfermedadesinfecciosas y tumores, u ocasionaruna disregulación de los equilibriosinmunes con ruptura del estadode inmunotolerancia y la aparición deenfermedades alérgicas y autoinmunes.La neuroinmunología ha integradoel concepto de salud con una condiciónde homeostasis o equilibriobiológico del organismo (Figura 2).Cooper et al., en 1989, presentaronlos resultados de un experimento enla revista Aggressive Behaviour quedemostró cómo el sistema nervioso,en condiciones de estrés, puededañar al sistema inmune. Para esteexperimento se utilizaron unos pecesagresivos en un modelo experimentalsocial estresógeno generado porla superpoblación en el acuario.Después de un cierto tiempo segenera la predominancia de un pezsobre el otro y se establecen lospapeles de pez dominante y de pezsubordinado. Los autores demostraron,en el pez dominado, y por lotanto estresado, un estado de inmunodepresiónque se pudo comprobaren distintos parámetros inmunológicos:en la reducida capacidad citotóxicainespecífica y en la disminuidacapacidad de proliferación linfocitaria(Figura 3).

24 Gen-T BiotecnologíaEn la vida diaria, las personas seencuentran expuestas a numerososfactores estresógenos. Además de lasuperpoblación, que se percibe demanera muy evidente, por ejemplo,cuando se está involucrado en unatasco, los humanos se enfrentanconstantemente con el estrés causadopor el ruido y la excesiva iluminación,que alteran los ritmos fisiológicosdel ciclo de sueño-vigilia, regidopor un reloj biológico interno quedicta cuándo despertar y cuándo dormiry que debe repetirse como unaconstante en nuestras vidas.Recientes estudios en el hombredemuestran que los efectos del estrésprovocan los mismos daños observadosen los peces del experimentoanteriormente citado.Pocos estudios han utilizado agentesfísicos estresantes en modelos delaboratorio. Experimentos realizadosrecientemente con ratas sometidas aun estrés agudo de hipotermia revelancómo el sistema inmunitariopuede deprimirse en cuestión dePEZ SUBORDINADOFigura 3horas. Estos estudios demuestran,por un lado, que un estrés agudo,como la hipotermia producida durantela exposición a 4ºC durante cuatrohoras, puede alterar la función de lascélulas T, y, por el otro, como extractosnaturales obtenidos a partir deorganismos marinos (Conger conger,especie empleada en el estudio) soncapaces de restablecer tanto elnúmero como la función de los linfocitosy de la capacidad fagocítica demonocitos y granulocitos (Tabla 1).Tabla 1. Efecto del extracto de “Conger conger” sobre actividad fagocítica de granulocitos y monocitos y sobre el númerode linfocitos CD4+ y CD28+.Además de efectos de inmunodepresiónasociados con el estrés, puedendesarrollarse enfermedades autoinmunesque pueden ocasionar daños alsistema nervioso central, reaccionandocontra sus propias estructurascomo si se tratara de un organismopatógeno. Las enfermedades másconocidas y más invalidantes son laesclerosis múltiple y el lupus eritematososistémico. En la primera, losanticuerpos y algunas células del sistemainmune destruyen la mielina delas células gliales, dañando irreversiblementeel correcto funcionamientode las neuronas, que acaban pordegenerar. Y en la segunda, la agresiónes generalizada a todo el cuerpo.Un claro ejemplo de comunicaciónentre sistema inmune y sistema nerviosose observa en el desarrollo de lafiebre. Cuando el organismo de unapersona combate las infecciones, eltermostato de su cuerpo, localizadoen el hipotálamo, sube algunos gradoscentígrados los valores normales de latemperatura corporal. Este fenómenoes debido a la producción y liberaciónen la sangre de moléculas inflamatoriasgeneradas por el sistema inmuneque actúan directamente sobre elcerebro. Todo el mundo conoce y haexperimentado alguna vez los síntomasde tipo neurológico durante unaenfermedad infecciosa: somnolencia,alteraciones de la concentración, vértigosy malestar general también concaracterísticas depresivas.En conclusión, el estado de bienestary de salud se consigue cuando existeuna cooperación activa entre el sistemanervioso y el sistema inmune ycuando cuerpo y mente están en perfectasintonía y en un estado generalde homeostasis.Valter Lombardivalterlombardi@gen-t.es- Rieckmann P. Socio-economic aspects of neuroimmunologicaldiseases. J Neurol 2006; 253 Suppl 5:87-90.- Bezzi P, Domercq M, Vesce S, Volterra A. Neuronastrocytecross-talk during synaptic transmission:physiological and neuropathological implications.Prog Brain Res 2001; 132: 255-265.- Friedman EM, Lawrence DA. Environmental stressmediates changes in neuroimmunological interactions.Toxicol Sci 2002; 67: 4-10.- Reiche EM, Morimoto HK, Nunes SM. Stress anddepression-induced immune dysfunction: implicationsfor the development and progression of cancer. Int RevPsychiatry 2005; 17: 515-527.- Calcagni E, Elenkov I. Stress system activity, innateand T helper cytokines, and susceptibility to immunerelateddiseases. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069: 62-76.- Cooper EL, Peters G, Ahmed II, Faisal M, GhoneumMH. Aggression in Tilapia affects immunocompetentsleukocytes. Aggres Behav 1989; 15: 13-22.- Lombardi VRM, Pereira J, Etcheverría I, Fernández-Novoa L, Seoane S, Cacabelos R. Foodand Agricultural Immunology 2006;17: 115-127.

26 Gen-TLOS MEJORES ARTÍCULOSSelección de publicaciones científicasGen-T pone a disposición desus lectores una selección deartículos científicos sobrediferentes aspectos de la genéticahumana. Estos trabajos han sidoseleccionados entre más de 2.000publicaciones recogidas en la base dedatos PubMed del National Centerfor Biotechnology Information (NCBI),de la National Library of Medicine delos National Institutes of Health deEstados Unidos (www.ncbi.nlm.nih.gov/), correspondientes a lasegunda mitad de 2006. Esta selecciónse hará con carácter semestral,para mantener a nuestros lectores aldía sobre lo más relevante que sepublica en el mundo. La mayoría delas publicaciones seleccionadas cumplencriterios de excelencia, aportannuevos conocimientos, mantienen unalto nivel educativo, son de interésgeneral, cubren diferentes camposde la genética, sin excluir a nin-Pediatr Clin North Am. 2006 Oct;53(5):807-16, vii.Functional genomics and its implications for molecularmedicine.Broeckel U, Maresso K, Kugathasan S.Department of Medicine, Medical College ofWisconsin, and Department of Pediatrics, Children'sHospital of Wisconsin, 9000 W. Wisconsin Avenue,Milwaukee, WI 53226, USA. broeckel@mcw.eduMol Diagn Ther. 2006;10(5):293-301.Targeted therapy for cystic fibrosis: cystic fibrosistransmembrane conductance regulator mutation-specificpharmacologic strategies.Rubenstein RC.Division of Pulmonary Medicine and Cystic FibrosisCenter, Children's Hospital of Philadelphia, PA 19104,USA. rrubenst@mail.med.upenn.eduCirc J. 2006 Oct;70(10):1240-8.Identification of genetic factors and development ofgenetic risk diagnosis systems for cardiovascular diseasesand stroke.Yamada Y.Department of Human Functional Genomics, LifeScience Research Center, Mie University, Kurimamachiya,Tsu, Japan. yamada@gene.mie-u.ac.jpInt J Technol Assess Health Care. 2006Summer;22(3):327-37.Genetic screening by DNA technology: a systematicreview of health economic evidence.Rogowski W.Institute of Health Economics and Health CareManagement, GSF-National Research Center forEnvironment and Health, Nurenberg, Germany.Rogowski@gsf.deGenet Med. 2006 Sep;8(9):583-93.Concordance of functional in vitro data and epidemiologicalassociations in complex disease genetics.Ioannidis JP, Kavvoura FK.Clinical and Molecular Epidemiology Unit, Departmentof Hygiene andEpidemiology, University of IoanninaSchool of Medicine, Ioannina 45110, Greece.Nat Clin Pract Neurol. 2006 Mar;2(3):136-46.The genetics of Parkinson disease: Implications forneurological care.Klein C, Schlossmacher MG.Department of Neurology, Lubeck University, Lubeck,Germany.christine.klein@neuro.uni-luebeck.deExpert Rev Anticancer Ther. 2006Aug;6(8):1205-14.Breast cancer susceptibility testing: past, present andfuture.Goldberg JI, Borgen PI.Breast Service, Memorial Sloan Kettering CancerCenter Department of Surgery, 1275 York Avenue, MRI-1026, New York, NY 10021, USA. goldbej1@mskcc.orgProstate. 2006 Oct 1;66(14):1521-34.Quantitative multi-gene expression profiling of primaryprostate cancer.Schmidt U, Fuessel S, Koch R, Baretton GB, Lohse A,Tomasetti S, Unversucht S, Froehner M, Wirth MP,Meye A.Department of Urology, Technical University ofDresden, Germany.J Alzheimers Dis. 2006;9(3 Suppl):367-72.Early Alzheimer's disease genetics.Schellenberg GD.Zachdad@u.washington.eduAm J Hum Genet. 2006 Sep;79(3):434-8.Medical genetics in the genomic medicine of the 21stcentury.Epstein CJ.Department of Pediatrics and Center for HumanGenetics, University ofCalifornia, San Francisco, USA.charles.epstein@ucsf.eduSurg Clin North Am. 2006 Aug;86(4):787-817.Clinical implications of our advancing knowledge ofcolorectal cancer genetics: inherited syndromes, prognosis,prevention, screening and therapeutics.Gryfe R.Department of Surgery and Samuel Lunenfeld ResearchInstitute, Mount Sinai Hospital, University of Toronto,600 University Avenue, Suite 455, Toronto, Ontario,Canada, M5G 1X5. rgryfe@mtsinai.on.caMed Hist. 2006 Jul;50(3):279-302.The frustrations of families: Henry Lynch, heredity,and cancer control, 1962-1975.Cantor D.Division of Cancer Prevention, National CancerInstitute, Bethesda, MD 20892-7309, USA.cantord@mail.nih.govStat Med. 2006 Sep 30;25(18):3049-80.Advances in statistical human genetics over the last 25years.Elston RC, Anne Spence M.Department of Epidemiology and Biostatistics, CaseWestern Reserve University, Cleveland, OH, USA.rce@darwin.case.eduNat Biotechnol. 2006 Aug;24(8):985-95.The role of companion diagnostics in the developmentand use of mutation-targeted cancer therapies.Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B.Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeuticsand Howard Hughes Medical Institute, The JohnsHopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center,1650 Orleans Street, CRB1, Baltimore, MD 21231, USA.npapado1@jhem.jhmi.eduN Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):541-3.Preimplantation diagnosis for genetic susceptibility.Braude P.Department of Women's Health at King's CollegeLondon, School of Medicine, London, USA.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.2006 Dec 5;141(8):844-53.Pooled association genome scanning for alcohol dependenceusing 104,268 SNPs:validation and use to identifyalcoholism vulnerability loci in unrelated individualsfrom the collaborative study on the genetics ofalcoholism.Johnson C, Drgon T, Liu QR, Walther D, Edenberg H,Rice J, Foroud T, Uhl GR.Molecular Neurobiology Branch, NIDA-IRP, NIH,Baltimore, Maryland 21224, USA.Vascul Pharmacol. 2006 Feb;44(2):107-18.Epub 2005 Dec 13.Pharmacogenetics of antihypertensive treatment.Arnett DK, Claas SA, Glasser SP.Department of Epidemiology, University of Alabama,RPHB 220E, 1530 3rd Avenue South, Birmingham,55294-0022, USA. arnett@uab.eduAnn Intern Med. 2006 Aug 1;145(3):209-23.Screening for hereditary hemochromatosis: a systematicreview for the U.S. Preventive Services Task Force.Whitlock EP, Garlitz BA, Harris EL, Beil TL, SmithPR.Oregon Evidence-based Practice Center, Center forHealth Research, Kaiser Permanente, Portland, Oregon97227-1110, USA.Eur J Hum Genet. 2006 Nov;14(11): 1179-88.Epub 2006 Jul 26.DISCERN-Genetics: quality criteria for information 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Cancer Center, 1275 YorkAve, New York, NY 10021, USA. offitk@mskcc.orgExpert Rev Mol Diagn. 2006 Jul;6(4):587-96.Advances in Huntington's disease diagnostics: developmentof a standard reference material.Levin BC, Richie KL, Jakupciak JP.National Institute of Standards & Technology, 100Bureau Drive, Mail Stop 8311, Biochemical ScienceDivision, Chemical Science & Technology Laboratory,Gaithersburg, MD 20899-8311, USA.barbara.levin@nist.govAnnu Rev Genomics Hum Genet. 2006;7:1-27.A 60-year tale of spots, maps, and genes.McKusick VA.Institute of Genetic Medicine, Johns HopkinsUniversity School of Medicine, Baltimore, Maryland21287-4922.

Los mejores artículos27 Gen-Tguna especialidad médica, y hantenido cierto impacto en la comunidadcientífica internacional. Gen-Tha procurado también que la muestraseleccionada abarque aspectos deciencias básicas, principios etiopatogénicos,criterios diagnósticos, métodosy procedimientos operativos deutilidad clínica, y fundamentos defarmacogenómica aplicada.Estas muestras bibliográficas se presentanen el mismo formato que aparecenen la PubMed, incluyendo lareferencia (revista, fecha de publicación),el título del trabajo, losautores, y la filiación de los autores,con las direcciones y el e-mail delautor principal. De esta manera facilitamosal lector un acceso cómodo ala publicación, así como la posibilidadde ponerse en contacto con losautores de aquellos artículos quepuedan ser de máximo interés parael lector.Lancet. 2006 Jul 1;368(9529):87-9.Transmission of mitochondrial DNA disorders: possibilitiesfor the future.Brown DT, Herbert M, Lamb VK, Chinnery PF, TaylorRW, Lightowlers RN, Craven L, Cree L, Gardner JL,Turnbull DM.Mitochondrial Research Group, School of Neurology,Neurobiology and Psychiatry, The Medical School,University of Newcastle upon Tyne, Newcastle NE24HH, UK.Clin Med Res. 2006 Jun;4(2):123-9.Genetic diagnosis and testing in clinical practice.McPherson E.Medical Genetics Services, Marshfield Clinic,Marshfield, WI 54449, USA.mcpherson.elizabeth@marshfieldclinic.orgHum Reprod. 2006 Aug;21(8):1971-3. Epub2006 Jun 21.Republished from: Eur J Hum Genet. 2006May;14(5):509-11.The need for interaction between assisted reproductiontechnology and genetics: recommendations of theEuropean Societies of Human Genetics and HumanReproduction and Embryology.European Society of Human Genetics; EuropeanSociety of Human Reproduction and Embryology.Trends Mol Med. 2006 Jul;12(7):333-41. Epub2006 Jun 16.Breakthroughs in the search for dyslexia candidategenes.McGrath LM, Smith SD, Pennington BF.University of Denver, Department of Psychology,Frontier Hall, 2155 S. Race St., Denver, CO 80208, USA.lmcgrath@du.eduMol Cancer Res. 2006 Jun;4(6):379-86.Functional screen for genes responsible for tamoxifenresistance in human breast cancer cells.Meijer D, van Agthoven T, Bosma PT, NooterK, Dorssers LC.Department of Pathology, Josephine Nefkens Institute,Erasmus MC-University Medical Center, Rotterdam, theNetherlands.Neurogenetics. 2006 Jul;7(3):167-74. Epub2006 Jun 13.Investigation of autism and GABA receptor subunitgenes in multiple ethnic groups.Collins AL, Ma D, Whitehead PL, Martin ER, WrightHH, Abramson RK, Hussman JP, Haines JL, CuccaroML, Gilbert JR, Pericak-Vance MA.Center for Human Genetics, Duke University MedicalCenter, Durham, NC, USA.Arch Neurol. 2006 Jun;63(6):826-32.Influence of heterozygosity for parkin mutation ononset age in familial Parkinson disease: the GenePDstudy.Sun M, Latourelle JC, Wooten GF, Lew MF, Klein C,Shill HA, Golbe LI, Mark MH, Racette BA, PerlmutterJS, Parsian A, Guttman M, Nicholson G, Xu G, WilkJB, Saint-Hilaire MH, DeStefano AL, Prakash R,Williamson S, Suchowersky O, Labelle N, GrowdonJH, Singer C, Watts RL, Goldwurm S, Pezzoli G,Baker KB, Pramstaller PP, Burn DJ, Chinnery PF,Sherman S, Vieregge P, Litvan I, Gillis T, MacDonaldME, Myers RH, Gusella JF.Molecular Neurogenetics Unit, Center for HumanGenetic Research, Massachusetts General Hospital,Harvard Medical School, Boston 02114, USA.Curr Atheroscler Rep. 2006 May;8(3):198-205.Human genetics of variation in high-density lipoproteincholesterol.Qasim A, Rader DJ.Institute for Translational Medicine and Therapeutics,University ofPennsylvania School of Medicine, 421Curie Boulevard, Philadelphia, PA 19104, USA.J Genet Couns. 2006 Apr;15(2):77-83.A new definition of Genetic Counseling: NationalSociety of Genetic Counselors' Task Force report.National Society of Genetic Counselors' DefinitionTask Force; Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, BlumS, Hahn SE, Strecker MN, Williams JL.Swedish Medical Center, Seattle, Washington, USA.Pharmacogenomics. 2006 Jun;7(4):587-96.The clinical implications of antiretroviral pharmacogenomics.Fox J, Boffito M, Winston A.St. Mary's Hospital, Clinical Trials Centre, WinstonChurchill Wing, Division of Medicine, Imperial CollegeLondon, Praed Street, London W2 1NY, UK.Hum Mol Genet. 2006 Jul 1;15(13):2170-82.Epub 2006 Jun 1.Dynamin-binding protein gene on chromosome 10q isassociated with late-onset Alzheimer's disease.Kuwano R, Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M,Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kakita A, TakahashiH, Tsukie T, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, IharaY; Japanese Genetic Study Consortium forAlzeheimer's Disease.Genome Science Branch, Center for Bioresource-BasedResearches, Brain Research Institute, NiigataUniversity, Niigata, Japan. ryosun@gene.med.niigatau.ac.jpMol Psychiatry. 2006 Feb;11(2):134-42.Fine mapping of a susceptibility locus for bipolar andgenetically related unipolar affective disorders, to aregion containing the C21ORF29 and TRPM2 genes onchromosome 21q22.3.McQuillin A, Bass NJ, Kalsi G, Lawrence J, Puri V,Choudhury K, Detera-Wadleigh SD, Curtis D, GurlingHM.Molecular Psychiatry Laboratory, Department ofMental Health Sciences, Royal Free and UniversityCollege London Medical School, Windeyer Institute ofMedical Sciences, and Royal London Hospital, London,UK.Br J Clin Pharmacol. 2006 Jun;61(6):746-51.The future prospects of pharmacogenetics in oral anticoagulationtherapy.Kamali F, Pirmohamed M.Wolfson Unit of Clinical Pharmacology, School ofClinical and Laboratory Sciences, University ofNewcastle, Newcastle upon Tyne.farhad.kamali@ncl.ac.ukHandb Exp Pharmacol. 2006;(175):327-71.Human genetics and pharmacology of neurotransmittertransporters.Lin Z, Madras BK.Department of Psychiatry, Harvard Medical School,Division of Neurochemistry, New England PrimateResearch Center, 1 Pine Hill Drive, Southborough, MA01772-9102, USA.Expert Rev Mol Diagn. 2006 May;6(3):433-50.Next revolution in the molecular theranostics of infectiousdiseases: microfabricated systems for personalizedmedicine.Bissonnette L, Bergeron MG.Departement de Biologie Medicale (Microbiologie),Faculte de Medecine, Universite Laval, Quebec City,Canada. luc.bissonnette@crchul.ulaval.caExpert Rev Mol Diagn. 2006 May;6(3):365-74.Congenital long QT syndromes: clinical features, moleculargenetics and genetic testing.Ching CK, Tan EC.National Heart Centre, Department of Cardiology,National Heart Centre, Mistri Wing 17 Third HospitalAvenue, Singapore 168752, Republic of Singapore.Circulation. 2006 May 16;113(19):2335-62.Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basisand practical considerations.Vasan RS.National Heart, Lung, and Blood Institute'sFramingham Heart Study, Department of PreventiveMedicine and Epidemiology, Boston University Schoolof Medicine, Boston, MA, USA. vasan@bu.eduJ Reprod Med. 2006 Mar;51(3):149-56.Male infertility.Chow V, Cheung AP.Division of Urology, Department of Surgery, and IVFProgram, University of British Columbia Centre forReproductive Health, Vancouver, Canada.vchow@interchange.ubc.caAm J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.2006 Jun 5;141(4):354-60.A genome-wide screen for nicotine dependence susceptibilityloci.Swan GE, Hops H, Wilhelmsen KC, Lessov-SchlaggarCN, Cheng LS, Hudmon KS, Amos CI, Feiler HS, RingHZ, Andrews JA, Tildesley E, Benowitz N.Center for Health Sciences, SRI International, MenloPark, California, USA.Pharmacogenomics J. 2006 Jul-Aug;6(4):246-54. Epub 2006 Jan 31.Efficacy of rosiglitazone in a genetically defined populationwith mild-to-moderate Alzheimer's disease.Risner ME, Saunders AM, Altman JF, Ormandy GC,Craft S, Foley IM, Zvartau-Hind ME, Hosford DA,Roses AD; Rosiglitazone in Alzheimer's Disease StudyGroup.World Wide Development, Research and Development,GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709-3398, USA. Marc.E.Risner@gsk.comJ Alzheimers Dis. 2006;9(3 Suppl):361-6.On the discovery of the genetic association ofApolipoprotein E genotypes and common late-onsetAlzheimer disease.Roses AD.Genetic Research, GlaxoSmithKline Research andDevelopment, Five Moore Drive, 5.5616, ResearchTriangle Park, NC 27709, USA. allen.d.roses@gsk.com

28 Gen-TIUS DICEREJunto con AlbertEinstein (1879-1955),posiblemente SirIsaac Newton (1642-1727)haya sido una de las mentesmás preclaras y relevantesen la historia reciente de lahumanidad. Yo no sé si fuepor el mal carácter delgenio inglés, o por susupuesta misoginia, por loque mi gran amigo el Dr.Ramón Cacabelos decidióponerle el nombre deNewton a uno de sus perros.El error de NewtonEn cierta ocasión, en unode nuestros múltiplesencuentros en Japón, cultivadosdurante años, mecontó una anécdota de laque se pueden extraer algunasconclusiones pedagógicas.Un colaborador suyo leregaló un par de cachorros,fruto de un cruce accidentalentre un Collie y unaRottweiler. De aquella mezclagenética sui generissalieron unos engendroscuriosos, con cabeza deCollie y envergadura deRottweiler. Como todos loscachorros son bonitos depequeños, independientementede lo que puedaestar cociéndose bajo supiel, por razones que miamigo nunca me explicó,a uno lellamó Truman yal otroNewton.Ambosrecibieronuna educaciónparecida. Con eltiempo, Truman se fue avivir al pueblo, donde seconvirtió en un gran perrofiel, cariñoso y juguetón, alque todos admiraban por sulealtad, su sentido de laterritorialidad y la defensade sus dominios, adornadopor un carácter dulce yapacible, como un niñogrande con un alma enormey la compostura adulta dequien conoce su posición ysus obligaciones. Newton,en cambio, permaneció enel entorno urbano, rodeadodel fasto que otorga elpoder de sentirse dueño yseñor de un hábitat privilegiado,con amplios márgenesde libertad y satisfacciónad libitum. Mientrasque su hermano vivía felizentre las cadenas que acotanla libertad temporal adeterminadas horas del díay el verde amplio de lahuerta rural, Newton crecíaen orgullo, fiereza yaislamiento en el universode sus ideas megalómanas.Un día, cuando una de susnodrizas le estaba dandode comer, la atacó e hirió;y esta acción se repitióvarias veces con personasde su entorno benefactor.Entonces hubo que tomarmedidas drásticas;vino elveterinario, y Newtonacabó en la perrera municipal,despojado de todo yhumillado en la soledad deuna jaula pública.La historia del hombre esun gran libro de lealtades ydeslealtades. Gracias a sólidosprincipios de lealtad seedificaron grandes imperios,se desarrollaron lasreligiones y se consolidó elprogreso de nuestra especie.Por la deslealtad sehundieron muchas naciones,hubo crímenes y asesinatosnotorios que marcaronel curso de la historia, yno pocas regiones fueroncondenadas al ostracismopor la vileza de sus moradoresirresponsables.La lealtad se fundamentaen la solidez moral y en lanobleza espiritual. DecíaLucio Anneo Séneca (4 a.C.-65 d.C.) que “la lealtad esuna de las virtudes que glorificanal hombre”; y esavirtud es omnímoda porquequien la posee es leal a símismo y a los demás. Sinembargo, por desgracia, elbinomio lealtad-moralidadno es un bien abundante,por algo decía AldousHuxley (1894-1964) que “la calidad de laconducta moral es inversamenteproporcional alnúmero de personas que lapractican”. Si pensamos enla paradoja de Newton,cualquier mente sensiblepuede llegar a la conclusiónde que hay muchosNewton en la vida; desde elhijo que no es leal a la educaciónque le infunden suspadres, al discípulo quetraiciona el legado de sumaestro, pasando por eltrabajador que de formadeliberada atenta contra suempresa, el ciudadano queno respeta la naturaleza oel entorno en el que vive, elmal amigo que usa los sentimientospara fabricar fórmulasde chantaje emocional,o el poderoso queabusa de su estatus depoder en detrimento dequienes le otorgaron la responsabilidadde gobierno.Puede que la lealtad seaun don innato que hay quecultivar con la educación ycon la praxis. El error deNewton fue morder la manode quien le daba de comer.Por eso acabó en la perreramunicipal, desvestido detodos sus privilegios deperro urbano, sufriendola humillación de losbarrotes que ponencerco físico aquien no sabehacer buen usode lalibertad.Günter Freeman

30 Gen-TEn PORTADAMedicina Genómicay Enfermedad de AlzheimerEl Proyecto Genoma Humano(PGH) representa uno de losacontecimientos científicosmás relevantes de la historia reciente,comparable al progreso socioculturaldel Renacimiento y la época dela Ilustración, que viene a culminarlos primeros pasos sobre el entendimientode la genética, tras el establecimientode las leyes de Mendel enla segunda mitad del siglo XIX. Con laintroducción del PGH se han podidoacelerar los ritmos del conocimientocientífico en biociencias, en biotecnologíay en medicina. La genética yla genómica persiguen explicar dóndeestán ubicados los genes en cada unode los cromosomas que integran elcariotipo masculino (46XY) y femenino(46XX); cómo se organizan dentrode la estructura del genoma (genómicaestructural); cómo dialogan entresí; cómo dan lugar a la síntesis deproteínas (genómica funcional); cómocoordinan el desarrollo tisular; cómodirigen el metabolismo celular; cómoplanifican la diferenciación celular;cómo originan biodiversidad y cuálesson las condiciones de normalidadgenética o las condiciones de disfuncionalidadque causan enfermedadesy muerte.El PGH, a lo largo de sus 15 años devida, ha aportado datos sustanciales ysorprendentes, especialmente en loque se refiere al conocimiento de lagenómica estructural. El primerborrador de la estructura del

En Portada31 Gen-Tgenoma humano apareció en febrerode 2001, presentado por elInternational Human GenomeSequencing Consortium (IHGSC) yCelera Genomics. En el año 2004, elIHGSC -formado por 20 institucionesde diferentes países- presentó elresultado final de la secuenciación.La secuencia incompleta (90%) de2001 indicaba que el tamaño globaldel genoma era de 3.2 Gb (gigabases),de las cuales 2.95 Gb eraneucromáticas y sólo un 1,1-1,4% de lasecuencia global del genoma codificabaproteínas (26.000-31.000 genes).Es decir, sólo un 5% del 28% de lasecuencia de ADN se transcribía enRNA. Más de la mitad del ADN genómicoconsistía en secuencias repetidasde características variables: un45% estaba representado por cuatroclases de elementos de ADN parasitario;un 3% eran repeticiones de unaspocas bases sin sentido aparente y un5% eran duplicaciones recientes delargos segmentos de ADN.La secuencia preliminar del genomahumano reflejaba una complejidadproteómica superior a la de los invertebrados:(a) cientos de genes humanosparecían resultar de la transferenciahorizontal de bacterias endeterminados puntos evolutivos dellinaje humano; (b) aproximadamente,la mitad de los genes humanoseran el resultado de la inserción deelementos transponibles, con milesde transposones y retrotransposonesinactivos; (c) las regiones peri-

32 Gen-TEn portadacentroméricas y subteloméricas delos cromosomas aparecían plagadasde duplicaciones segmentarias deotros fragmentos distribuidos en diferentespuntos del genoma, en cantidadesmuy superiores a las observadasen otras especies; (d) la presenciade elementos Alu en regiones ricas enGC se manifestaban como posiblesfactores evolutivos favorables; (e) latasa de mutaciones era dos veces másfrecuente en la meiosis masculinaque en la femenina; (f) las regionespobres en CG se correspondían conlas bandas G oscuras de los cromosomascariotipados; y (g) la tasa derecombinación genética era más altaen regiones distales y en los brazos p(cortos) de los cromosomas, siguiendoun patrón de, al menos, un crossoverpor brazo cromosómico en cada meiosisy el genoma humano aparecíapoblado por más de 1,4 millones devariantes polimórficas (SNPs, singlenucleotide polymorphisms), posiblementeresponsables de la biodiversidadhumana y de muchas enfermedadespoblacionales.El número total de genescodificantes del genomahumano está en torno a los20.000 - 25.000La secuencia definitiva de 2004 delIHGSC (http://www.genome.gov/10000923) confirmaba gran parte deestos hallazgos con una gran precisióny una tasa de error inferior a un eventopor cada 100.000 bases. Desdeentonces ha quedado establecido queel genoma eucromático humano de2.88 Gb (tamaño total = 3.08 Gb) estáintegrado por 2.851.330.913 nucleótidosque dan lugar a un catálogo genéticode 22.287 loci genéticos, con untotal de 34.214 transcripts, correspondientesa 1,54 transcripts porlocus. Estos loci portan un total de231.667 exones (10,4 exones porlocus; 9,1 exones por transcript). Lalongitud total ocupada por estos exoneses de 34 Mb, el equivalente a un1,2% del genoma eucromático. Lasregiones no transcribibles de lostranscripts ocupan unas 21 Mb, equivalentea un 0,7% del genoma eucromático.En definitiva, la estimaciónmás actual sugiere que el númerototal de genes codificantes del genomahumano está en torno a los20.000-25.000. Las múltiples duplicacionesque inundan el genoma llamanpoderosamente la atención porque suestructura inusual las hace vulnerablesa deleciones y reorganizacionesgenómicas con importantes consecuenciasfenotípicas. Ejemplos prominentesde este fenómenoson el síndromede Williams en el cromosoma7q, el síndromede Charcot-Marie-Tooth en el 17p, el síndromede DiGeorge enel 22q y la región AZF-C en el cromosoma Y.Estas duplicacionessegmentarias ocupanun 5,3% del genomaeucromático.La cartografía deestos genes y su ubicaciónfísica en el genomaserá la base parauna búsqueda intensade funciones (genómicafuncional), lo cualpermitirá saber quiénes somos (genómicacomparada), de dónde venimos(genómica evolutiva), a dónde vamos(genómica predictiva), cómo enfermamos(patogenómica) y cómopodremos protegernos para combatirnuestras debilidades genómicas. Estees el argumento que utilizará la medicinagenómica para abordar una profundatransformación de la labormédica, para pasar del empirismo ydel ensayo y el error, a un planteamientomucho más científico y eficazen el ámbito de las ciencias médicas.En las células eucariotas, ademásdel genoma nuclear, del que se ocupala genómica clásica, existe el genomamitocondrial (ADNmt), resultado dela simbiosis ancestral de una bacteria,que aporta el aparato energético,con una célula primitiva, que aportael entorno metabólico adecuado a labacteria simbionte. El estudio delADNmt, aportado exclusivamente porlas madres en el óvulo fecundado, hapermitido seguir el rastro de la EvaPrimitiva y trazar la ruta evolutivadel Homo sapiens, desde su apariciónen África, hace 130.000-170.000años, hasta Asia (60.000-70.000),Europa (40.000-50.000) y América(20.000-30.000). Asimismo, mutacionesen el ADNmt causan múltiplesenfermedades y son posiblementeresponsables de la heterogeneidadgenética por heteroplasmia materna.MODELOS DE ATENCIÓN SANITARIAFigura 1. Modelos de atención sanitaria en los que se aprecian los procedimientosde intervención en estadios presintomáticos, estadios tempranos y estadios avanzadosde la enfermedad según el modelo de medicina actual y el modelo de lamedicina genómica del futuro.Medicina genómicaUno de los principales problemas dela medicina actual es la carencia demarcadores presintomáticos capacesde detectar el riesgo de padecer unaenfermedad muchos años antes deque ésta se manifieste (Figura 1). Loque precisa la medicina del futuro esdisponer de marcadores predictivosque permitan identificar riesgos conantelación para poder implementarprogramas preventivos eficaces. Enfases tempranas de la enfermedad, lamedicina convencional caracteriza elproceso patológico subyacentemediante criterios fenotípicos (clínicamédica), marcadores bioquímicos(analítica) y, ocasionalmente, marcadoresgenéticos (genética poblacional,genética mendeliana o SNPs desusceptibilidad). En esta fase sintomática,la medicina genómica tieneque aportar marcadores molecularesde certeza, con alta fiabilidad

En portada33 Gen-Tdiagnóstica, mediante el análisisgenómico y proteómico. Esto permitirácrear programas de intervenciónprecoz para el abordaje terapéuticotemprano de las enfermedades.Finalmente, en las fases tardías de laenfermedad, la medicina clásicasuele valerse de tratamientos sintomáticosy paliativos, dejando que lanaturaleza haga el resto.En cambio, la medicina genómicatiene que ser capaz de diseñar estrategiaseficaces para neutralizar elavance de la enfermedad medianteprotocolos de farmacogenética y farmacogenómica(Figura 1). Por lotanto, la medicina genómica tieneque ayudar a entender las causas delas enfermedades desde una perspectivaetiopatogénica molecular (genómica,transcriptómica, proteómica ometabolómica); diferenciar las causasambientales de las causas genéticas;anticiparse a la expresión fenotípicade la enfermedad y tratar con eficacia(farmacogenética, farmacogenómica,nutrigenética, nutrigenómica oterapia génica). El recorrido naturalde la medicina genómica, para progresardesde el entendimiento de laetiopatogenia al tratamiento, pasapor conocer los genes individualesque se asocian a la enfermedad, lainteracción de esos genes patógenoscon otras redes genómicas responsablesde la organización de rutas enzimáticas(metabolómica) y la identificaciónde los genes cuyas diferentesvariantes polimórficas influyen en elmetabolismo de los fármacos, tantodesde el punto de vista de la seguridadcomo de la eficacia.Figura 2. Elementos que influyen en la determinación estructural de nuestro genomay factores de intervención en el binomio salud-enfermedad.La estructura del genoma es el resultadode la presión evolutiva; de factorespositivos y negativos de selecciónnatural; de la distribución aleatoriade variantes polimórficas depredisposición o fortaleza; de mutacionesgenéticas beneficiosas o perjudiciales,de factores epigenéticos yde fenómenos epistáticos. El genomaes una estructura dinámica que estáen relación permanente con el perimundode la persona. Del resultadodel equilibrio o desequilibrio entreel genoma y el entorno surge elestado de salud o enfermedad, respectivamente.Los factores ambientalesmás influyentes en ese equilibriodinámico genoma-entorno son lanutrición, el aire que se respira, loslíquidos que se ingieren y los fármacosque se toman. Estos factoresambientales tienen que servir de elementospreventivos para evitar enfermedadesy la intervención farmacogenéticay farmacogenómica tieneque ser el arma de futuro para controlar,prevenir y tratar la enfermedadcon criterios de optimizaciónterapéutica (Figura 2).Enfermedades degenerativas ycomplejasEn las sociedades en vías de desarrollopredominan las enfermedades vinculadasal ambiente (infecciones,intoxicaciones, desnutrición, etc). Enlas sociedades avanzadas predominanlas degenerativas vinculadas a defectosgenómicos heredables. Desde unpunto de vista genético, las enfermedadespueden clasificarse en cromosomopatíasnuméricas o estructurales;mendelianas (recesivas, dominantes,ligadas al sexo); poligénicas/multifactoriales(complejas) y mitocondriales.Las cromosomopatías-altamente deformantesy/o letales- contabilizanmenos de un 1%de las enfermedadesgenéticas. Los trastornosmendelianos suelen causarentre un 5 y un 10%de las dolencias genéticas,preferentementeperinatales e infantiles.Las enfermedades poligénicas/multifactorialesson las másprevalentes en la edad adulta (>80%)y la inmensa mayoría son el resultadode la acumulación de factores genómicosdeletéreos y de la interaccióncon factores medioambientalesadversos. Como norma general, cuantosmás genes están afectados másprecoz es el inicio de laLa intervención farmacogenéticatiene que ser el arma defuturo para controlar, preveniry tratar la enfermedadenfermedad, másrápido su curso y menos eficaz es eltratamiento. En cambio, cuantosmenos genes están afectados, mástardía es la aparición, más lento es sucurso y mejor respuesta presentan altratamiento. Esto es aplicable a ungran número de enfermedades deladulto y de la vejez (cardiopatías,diabetes, hipertensión, cáncer,demencias, enfermedades mentales,etc). Muchas de estas dolencias tienencarácter degenerativo porquerepresentan una forma degeneradade funcionamiento metabólico que alo largo de la vida se manifestó comonormal y a partir de cierto momentode la vida adulta inician un procesode descarrilamiento funcional. Enesta categoría se enmarcan procesostan diversos como la osteoporosis, laarteriosclerosis, la diabetes o ladegeneración neuronal que conduce auna demencia.En la actualidad se conocen más de5.000 genes, de los 20.000-25.000que integran el genoma, relacionadoscon las principales causas de muerteen países desarrollados, representadaspor las cardiopatías (30%) y enfermedadesasociadas; el cáncer (20-25%) y los accidentes cerebrovascularesy la demencia senil (enfermedadde Alzheimer, demencia vascular) (10-15%). Se han identificado más de1.000 genes relacionados con los problemasdel corazón, 216 con la arteriosclerosis,286 con la hipertensión,688 con la diabetes, 200 con lademencia y más de 3.000 con

34 Gen-T En portadadiferentes tipos de cáncer. Todasestas enfermedades tienen comodenominador común el carácter decomplejas, cuya manifestación seasocia a disfunciones genéticas múltiplesposiblemente activadas por factoresambientales.Envejecimiento cerebraly enfermedad de AlzheimerEl fenómeno del envejecimientopoblacional se ha convertido en unproblema sociosanitario de primeramagnitud, especialmente en lassociedades desarrolladas. Junto a laemergencia de necesidades económicas,arquitectónicas y sociofamiliaresLa demencia senil es el prototipo deneurodegeneración cerebral caracterizadapor la muerte prematura de lasneuronas. Existen más de 80 formasdiferentes de demencia. La másimportante es la enfermedad deAlzheimer (EA) (50-60%), seguida dela demencia vascular (40-50%), lademencia mixta (10-15%) -la más prevalentea partir de los 80 años, contabilizandomás del 70% de los casosyotras muchas formas de demencia(demencia fronto-temporal, enfermedadde Pick, demencia por cuerpos deLewy, enfermedades priónicas…).Algunas son potencialmente tratables,como las secundarias a hipotiroidismo,diabetes, problemas carenciales(anemia, déficit de ácido fólicoo déficit de vitamina B12).El denominador común de todas lasdemencias es la acumulación de proteínasanómalas en el cerebro, comoconsecuencia de mutaciones puntualesen genes específicos, alteracionesen procesos post-translacionales odefectos en procesos degradativos oconformacionales (e.g., chaperonas,sistema ubiquitina-proteasoma).Ejemplos de esta acumulación de proteínasanómalas en procesos neurodegenerativosson el beta-amiloide eninherentes a este colectivo, en elúltimo siglo la esperanza de vida seduplicó (en la actualidad el hombre,78-80 años y la mujer, 82-84 años) ycon ello hicieron su aparición unamodalidad de enfermedades anteriormenteraras o poco frecuentes. Elparadigma más representativo es lademencia senil, en estos momentos laprincipal causa de muerte y discapacidaden mayores de 65 años.las placas neuríticas de la enfermedadde Alzheimer; la alfa-sinucleínaen los cuerpos de Lewy de la demenciatipo Lewy y en la enfermedad deParkinson; la huntingtina en la enfermedadde Huntington; la proteínapriónica en las enfermedades priónicas(enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gertsmann-Sträussler o insomnio familiar fatal);la frataxina en la ataxia deFriedreich; las ataxinas en las degeneracionesespinocerebelosas; la sacsinaen la ataxia de Charlevoix-Saguenay y otros muchos ejemplosque podrían extraerse de múltiplesenfermedades neurodegenerativas.Entre el 60 y el 80% de los genes delgenoma humano se expresan en elcerebro. Todas las células del organismoestán programadas para vivirminutos, horas, días, semanas, meseso años, excepto las neuronas, que sonel sensor de la longevidad de especie.Por ello sobreviven tanto como cadauno de nosostros. En el caso de lademencia degenerativa primaria tipoAlzheimer, las neuronas empiezan amorir en periodos relativamente tempranosde la vida, cuando las neuronasdejan de madurar a los 25 o 30años de edad. A partir de entonces seactiva una cascada de eventos genéticosy metabólicos que provocan unadesaparición progresiva de las neuronas,cuya muerte continuada a lolargo de más de 30 años ocasiona undespoblamiento cerebral que da lugara la demencia. Una vez que hanmuerto miles de millones de neuronas,tras más de 30 o 40 años dedeceso celular continuo, se manifiestanlos síntomas clínicos de la demencia(pérdida de memoria, desorientacióntémporo-espacial, afasia, apraxia,agnosia, trastorno de conducta odiscapacidad funcional).En el Alzheimer las neuronasempiezan a morir enperiodos relativamente tempranosde la vidaLa prevalencia de demencia aumentadel 1% a los 50 o 60 años, a más del30% a partir de los 80. La incidenciade demencia (nuevos casos/persona/año)sigue un patrón similar, conaproximadamente un 1x1.000 a los50-60 años hasta más del 100x1.000por encima de los 80 y una clara acumulaciónde nuevos casos en la poblaciónfemenina (13,1x1000) comparadacon la masculina (6,9x1000). Lamanifestación macroscópica dedemencia, especialmente en el casode la enfermedad de Alzheimer, secaracteriza por una importante atrofiacerebral, con ensanchamiento

En portada35 Gen-Tventricular y marcada reducción delflujo sanguíneo cerebral (Figura 3).Bajo el microscopio aparecen loshallazgos clásicos identificados porAlois Alzheimer en 1906: placas neuríticasy seniles con depósitos de proteínabeta-amiloide en su interior; ovillosneurofibrilares (NFT, neurofibrillarytangles), como expresión de lahiperfosforilación de proteínas tauque reflejan el deterioro de la citoarquitecturaneuronal; pérdida de contactossinápticos y desarborizacióndendrítica y pérdida progresiva delnúmero de neuronas en regionesespeciales como hipocampo y cortezafronto-parieto-temporal (Figura 4).Hasta el momento actual se hanidentificado más de 200 genes relacionadoscon el proceso neurodegenerativopresente en la enfermedadde Alzheimer. Dentro de este conjuntopoligénico se diferencian genesprimarios (APP, PS1, PS2, TAU) y genessecundarios (APOE, NOS, ACE, AGT,A2M, etc). Mutaciones en los genesdel precursor de la proteína beta-amiloide(APP, amyloid precursor protein)(21q21.2q21),presenilina-1 (PS1)(14q24.3) y presenilina-2 (PS2)(1q31-q42) se asocian a la degeneracióncerebral primaria del Alzheimercaracterizada por los depósitos deproteína beta-amiloide en el tejidocerebral (placas seniles) y en losvasos sanguíneos (angiopatía amiloidea).Sin embargo, las mutacionesencontradas en estos tres genes sóloestán presentes en menos de un 5% delos enfermos de Alzheimer, lo cualindica que otros muchos factoresestán influyendo en la neurodegeneracióncerebral.Los principales factores etiopatogénicosdel Alzheimer pueden clasificarseen varias categorías: factores primarios(factores genéticos y apoptosisneuronal); factores secundarios(formación de depósitos de beta-amiloideen tejido extraneuronal -placasseniles, angiopatía amiloide-) y formaciónde ovillos neurofibrilaresintracelulares por hiperfosorilacióntau (especialmente importantes en lastauopatías asociadas a mutaciones enel gen MAPT, 17q21.1); factores terciarios(procesos neuroinflamatorios,alteraciones neurotróficas, déficit deneurotransmisión, excitotoxicidad asociadaa glutamato y excitotoxinas yalteraciones en el metabolismo delcalcio iónico) y factores cuaternarios(alteraciones cerebrovasculares, procesoshipóxicos, formación de radicaleslibres y lesiones secundarias a déficitmetabólico y/o carencial).El gen de la apolipoproteína E(APOE)(19q13.2) es un gen pleiotrópicoque participa en múltiples procesosmetabólicos, como el transportede lípidos, el metabolismo del colesterol,la madurez cerebral, el procesamientode grasas en el hígado, etc,y cuyo alelo E4 se asocia a una mayorprevalencia de enfermedad deAlzheimer. Los tres alelos APOE presentesen la población general son elépsilon (E) 2, 3 y 4, que dan lugar aseis genotipos APOE: APOE-2/2 (

36 Gen-T En portadaalteraciones del metabolismo lipídicocon altos niveles de colesterol, eltamaño de las placas de ateroma en lapared de las arterias es casi el dobleque en pacientes no APOE-4, su funcióncerebrovascular es mucho másdeficiente y su esperanza media devida se reduce de una a dos décadas.Por lo tanto, la heredabilidad delAPOE-4 representa una desventajabiológica con alto riesgo de demencia.El análisis de otros muchos genes hademostrado que la poblaciónAlzheimer presenta característicasgenéticas bastante diferentes de lapoblación general (Figura 5). Lainmensa mayoría de estos genes(>200) muestra variantes polimórficasde riesgo que se acumulan en casoscon Alzheimer. Cuantos más polimorfismosde riesgo se manifiesten enuna persona, mayor es su riesgo depadecer una degeneración cerebral yun proceso demenciante compatiblecon una enfermedad de Alzheimer. Noobstante, es importante tener encuenta que a partir de los 70 o 75años casi todos los casos de demenciason mixtos, en los cuales convergenfactores genéticos y cerebrovasculares.En cualquier caso, la patogeniadel Alzheimer es enormemente complejay el desenmarañamiento de factoresgenéticos con factores ambientalesprecipitantes (trauma craneal,alteraciones metabólicas o problemascarenciales), con el concurso de laedad como factor aleatorio y estocásticoestá sirviendo de base para lainstauración de tratamientos eficacesen el futuro y, sobretodo, la implantaciónde planes de prevenciónque desde edadestempranas protejan alcerebro y le defiendanfrente al proceso demuerte neuronal prematura,genéticamenteprogramada.Estrategias terapéuticas:farmacogenéticay farmacogenómicaEn los últimos 20años, el tratamientode la demencia degenerativase abordócon cinco medicamentos, cuatroinhibidores de acetilcolinesterasa(tacrina, donepezilo, rivastigmina ygalantamina) y un antagonista parcialde receptores NMDA (memantina),de escasa eficacia y pobre relacióncoste-beneficio.En la actualidad se están desarrollandomúltiples líneas de intervenciónterapéutica de acuerdo a lossiguientes criterios: (a) intervenciónsobre factores genéticos medianteterapia génica y silenciamiento genéticopor RNAi; (b) terapia anti-amiloideacon inhibidores de beta ogamma-secretasas, activadores dealfa-secretasa, inhibidores de laagregación y fibrilogénesis amiloide,agentes quelantes de cobre, solubilizadoresde beta-amiloide, inhibidoresde la formación de APP y reguladoresFigura 5. Mapa cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer (GDS3-GDS7)mostrando el deterioro progresivo de la función cerebral en paralelo con la evoluciónde la enfermedad (panel superior) y actividad cerebral en personas con diferentestipos de APOE en las cuales se observa un notable deterioro funcional en losportadores de APOE-4 (panel inferior).selectivos de beta-amiloide, así comovacunas anti-amiloide; (c) intervenciónanti-tauopática con activadoresde fosfatasas, inhibidores de GSK-3,inhibidores de Cdk5, inhibidores dep38 e inhibidores JNK, encaminados adisminuir o abolir la hiperfosforilaciónde las proteínas tau que conformanlos ovillos neurofibrilares y desestructuranel citoesqueleto neuronal;(d) inhibidores selectivos de caspasaspara evitar la apoptosis neuronal;(e) terapia con células madre,activadores de la neuritogénesis y dela sinaptogénesis, inhibidores NOGO einhibidores MOP para prevenir o evitarla muerte neuronal; (f) regulaciónde procesos neuroinflamatorios coninhibidores de la COX-1 y la COX-2,agonistas PPARA y PPARG, antinflamatoriosno esteroideos noveles e inhibidorescitoquínicos; (g) agentesFigura 6. Diferentes variantes polimórficas del gen CYP2D6 asociadas al perfil de metabolizadoresultra-rápidos, metabolizadores normales, metabolizadores intermedios, metabolizadores pobres ymetabolizadores nulos.

En portada37 Gen-Tantioxidantes naturales y sintéticos;(h) inhibidores de reacciones excitotóxicas,como antagonistas NMDA,ampakinas y moduladores de transportadoresglutamatérgicos; (i)agentes bloqueantes de los canalesde calcio; (j) reguladores de disfunciónlipídica, como estatinas, agonistasPPARG y lipoproteínas; (k) agentesvasoactivos para regular la funcióncerebrovascular, como inhibidoresde óxido nítrico, inhibidores HIF,agonistas de receptores X hepáticosy lipoproteínas; (l) intervenciónnutrigenómica con agentes nutracéuticosespecíficos y (m) otras estrategiasterapéuticas de diversa naturaleza,como agentes estrogénicos,neurotrofinas, IMAOs, estimulantessomatostinérgicos, inmunoestimulantes,agonistas muscarínicos ynicotínicos, potenciadores de la captaciónde colina, inhibidores de prolilendopeptidasa,nucleótidos endógenos,antibióticos beta-lactámicoscon acción neuroprotectora, agonistasparciales inversos de benzodiacepinasy otras muchas posibilidades noexentas de riesgos por la vulnerabilidaddel cerebro senil.Existen en el genomahumano unos 1.500 genesrelacionados especificamentecon el metabolismo de fármacosLa gran contribución de la medicinagenómica a la terapéutica delAlzheimer es la implantación de protocolosbásicos y clínicos para el desarrollode estrategias farmacogenéticasy farmacogenómicas. Entre el 65y el 90% de la eficacia y seguridad deun fármaco depende de factoresgenéticos. Asumiendo que existen enel genoma humano unos 1.500 genesrelacionados específicamente con elmetabolismo de fármacos y entreunos 3.000 y 5.000 asociados a enfermedadesconcretas, podría decirseque la red genética que resultaría dela integración funcional de todosestos genes estaría en condicionesde discriminar entre cuatro y diezmillones de agentes xenobióticos quediariamenteinteraccionan conel organismohumano. Desdeun punto de vistapráctico, cualquierpersona esconsciente deque un medicamentofuncionamejor en unospacientes que enotros. La razónfundamental deesta variabilidades de causa genéticaen más del50% de los casos.En la enfermedad de Alzheimer, nomás de un 10 o un 20% de los pacientesresponden con moderada eficaciaa los fármacos disponibles. Las causasde este fracaso terapéutico sonmúltiples: efectos secundarios, intolerancia,no compliance, factoresmetabólicos y farmacocinéticos, problemasnutricionales y factores genéticos.Por ejemplo, todos los pacientesportadores del genotipo APOE-4/4, por principio, responden mal acualquier tipo de tratamiento anti-Alzheimer de los actualmente en uso.Mediante estudios de genética matricialse puede predecir la respuestaterapéutica en el Alzheimer integrandoclusters genéticos que contenganlos genotipos PS1, PS2, APOE y otros.Además, hay que tener en cuentaque los tratamientos actuales no hansido diseñados para proteger a lasneuronas sino para hacerlas trabajarmás. Y así ocurre que, incluso en lospacientes que responden modestamente,la mejoría cognitiva se manifiestadurante el primer año de tratamientoy luego se desvanece. Estoes debido a que los tratamientos neuroprotectoresactuales, en realidad,lo que están haciendo es forzar lacapacidad funcional de la neuronasremanentes para que contribuyan amejorar los mecanismos de la memoria,pero no ayudan a las neuronas asobrevivir. Y en el Alzheimer, el verdaderoproblema es la muerte neuronal,para la cual ningún tratamientohasta la fecha ha mostrado eficaciaFigura 7. Frecuencia de metabolizadores normales, intermedios, pobres y ultra-rápidos asociadosa genotipos CYP2D6 en la población española.probada. Con los tratamientos convencionalespodría ocurrir que seestuviese induciendo una fatiga prematurade las neuronas supervivientes,tras la cual se produciría unamuerte acelerada de las neuronaspreviamente sobreestimuladas. Peronadie ha querido calibrar científicamenteeste riesgo.Además del diseño de nuevos fármacosadaptados a las necesidades delgenoma enfermo para regular laexpresión de genes anómalosmediante estrategias farmacogenómicas,el otro gran reto de la medicinagenómica es estandarizar los protocolosfarmacogenéticos para dar elfármaco adecuado al pacientecorrecto, en la dosis óptima. Este esel patrimonio de la farmacogenética.En este campo destacan los genes dela familia CYP (citocromo P450),integrada por más de 200 genesextendidos en vertebrados e invertebrados.Los genes de la familia CYPcodifican las enzimas de la cadenadel citocromo P450, responsables delos procesos oxidativos en el metabolismode los fármacos a su paso por elhígado.Las enzimas más importantes de lafamilia del citocromo P450, en ordendecreciente, son aquellas codificadaspor los genes CYP3A4, CYP2D6,CYP2C9, CYP2C19 y CYP2A6. Estasenzimas metabolizan más del 90% detodos los fármacos de uso corriente.Especialmente importante por su

38 Gen-T En portadaEstudios recientes con terapia multifactorial,combinando un nucleótidoendógeno (CDP-colina, 500mg/día, p.o.), un agente vasoactivo(nicergolina, 5 mg/día) y un agenteinhibidor de acetilcolinesterasa(donepezilo, 5 mg/día) demuestranque los pacientes Alzheimer portadoresde variantes polimórficas normales(EMs, IMs) responden adecuadamentea la medicación tras un año detratamiento, con la consecuentemejora cognitiva. Mientras, variantespolimórficas deficientes en actividadenzimática (PMs) o hipermetabolizadoras(UMs) exhiben una pobrerespuesta terapéutica, con un clarodeterioro progresivo de sus funcionescognitivas (Figura 8).Figura 8. Tratamiento combinado con CDP-colina, Nicergolina y Donepezilo durante un año.papel en el metabolismo de fármacosque actúan sobre el sistema nervioso,incluidos algunos medicamentospara el Alzheimer, es el CYP2D6, responsabledel metabolismo del 30% delos medicamentos de mayor uso anivel mundial para enfermedadespsiquiátricas y neurológicas. ElCYP2D6 presenta característicasétnicas claramente diferenciadas,con más de 100 variantes polimórficasque confieren a sus portadores elcarácter de hipermetabolizadores(UM, ultra-rapid metabolizers), normometabolizadores(EM, extensivemetabolizers), metabolizadoresintermedios (IM, intermediate metabolizers)o metabolizadores pobres(PM, poor metabolizers) (hipometabolizadores)(Figuras 6 y 7). Losmetabolizadores pobres portanvariantes alélicas que codifican enzimascon actividad deficiente, lo cualhace que la administración de un fármacoen dosis convencionales no seaseguida de un proceso de oxidación ymetabolización correcta, incrementandopeligrosamente su toxicidad adosis bajas.Los normometabolizadores son losportadores de un gen normal y de unenzima con actividad adecuada parametabolizar el fármaco a dosis convencionales.Los hipermetabolizadoresportan genes duplicados que multiplicanla actividad enzimática, provocandouna destrucción masiva yultra-rápida del fármaco, el cual, adosis terapéuticas, no ejerce efectoalguno y para que resulte eficazrequiere una elevación de la dosis aniveles tóxicos. La mayor frecuenciade metabolizadores pobres (6-10%)aparece en poblaciones europeas yde la Polinesia, mientras que en asiáticos,árabes y orientales la tasa dePMs es notablemente menor.En la población española, un51,61% son EMs; un 32,26%, IMs; un9,03%, PMs y un 7,10%, UMs, lo queindica que cerca de un 20% de lapoblación española es deficiente enactividad enzimática CYP2D6 (Figura7). Cifras similares de PMs seencuentran en la población conAlzheimer de la península, lo cualjustificaría entre un 30 y un 40% delfracaso terapéutico con los inhibidoresde la acetilcolinesterasa que semetabolizan vía CYP2D6, como tacrina,donepezilo y galantamina.Estos ejemplos ilustran claramentela importancia de la farmacogenéticay la farmacogenómica en el tratamientode la enfermedad deAlzheimer. Lo mismo es aplicable aotras muchas enfermedades psiquiátricasy neurológicas, así como a lainmensa mayoría de las enfermedadescomplejas del adulto, desde lahipertensión y las cardiopatías hastael cáncer. Irremediablemente, laoptimización terapéutica del futuropasa por la implementación de estasnuevas estrategias de intervenciónfarmacogenética y farmacogenómica,especialmente teniendo en cuentaque es altamente improbable que laterapia génica y el silenciamientogénico sea de alguna utilidad en lasenfermedades complejas del adulto,resultado de la disfunción de múltiplesgenes y redes proteómicas, yque, en realidad, representan el principalproblema médico, sociosanitario,socioeconómico y sociolaboral delas economías desarrolladas.Ramón Cacabelosramoncacabelos@gen-t.es- Cacabelos R. Pharmacogenomics in Alzheimer'sdisease. Min. Rev. Med. Chem. 2: 59-84 (2002).- Cacabelos R. Pharmacogenomics for the treatmentof dementia. Ann. Med. 34: 357-379 (2002).- Cacabelos R. The application of functional genomicsto Alzheimer's disease. Pharmacogenomics4(5): 597-621 (2003).- Cacabelos R. Genomic characterization ofAlzheimer's disease and genotype-related phenotypicanalysis of biological markers in dementia.Pharmacogenomics 5(8): 1049-1105 (2004).- Cacabelos R. Pharmacogenomics and therapeuticprospects in Alzheimer's disease. Exp. Opin.Pharmacother. 6(12): 1967-1987 (2005).- Cacabelos R. Pharmacogenomics, nutrigenomicsand therapeutic optimization in Alzheimer's disease.Aging Health 1(2): 303-348 (2005).- Cacabelos R. Molecular genetics of Alzheimer'sdisease and aging. Genomic Medicine Series.Part 1. Meth. Find. Exper. Clin. Pharmacol.27 (Suppl. A): 1-573 (2005).

40 Gen-TNEUROCIENCIASVacuna contra el Alzheimer,la gran deseadaHan transcurridoapenassieteaños desde que el doctorDale Schenk, deElan Pharmaceuticals(San Francisco, California),planteó por primeravez la posibilidad deutilizar una vacunacontra la proteínabeta-amiloide paraevitar su acumulaciónanómala en el cerebro delos pacientes con enfermedad deAlzheimer. En este corto periodode tiempo se ha asistido al fracasode la primera vacuna anti-amiloideporque producía meningoencefalitisen algunos de los pacientes tratadosy, lo que es más importante, al logrode un consenso científico inusualsobre la conveniencia de desarrollarnuevas vacunas para el Alzheimer.Actualmente existe un convencimientocasi unánime entre la comunidadcientífica de que la vacunacontra el amiloide, aunque no exentade riesgos, va a suponer el granavance de los próximos años en eltratamiento del Alzheimer (Tabla 1).Amiloide, APP y neurodegeneraciónen la enfermedad de AlzheimerPara comprender en qué consiste lavacuna contra el Alzheimer es necesariorevisar brevemente los aspectosfundamentales de la biología del amiloidey su importancia en la patogeniade dicha enfermedad. CuandoAlois Alzheimer describió, hace ahoraun siglo, la patología cerebral de laenfermedad que hoy lleva su nombreya mencionó como rasgo característicode la misma, además de los ovillosneurofibrilares y la pérdida neuronal,la presencia de abundantes depósitosde una sustancia peculiar en la cortezacerebral. Es decir, el amiloide.A finales de la década de los 80, ybasándose en la asociación de laenfermedad de Alzheimer con elSíndrome de Down (trisomía del cromosoma21), se pudo localizar el gende la proteína a partir de la que seproduce el amiloide (proteína precursoradel amiloide, APP) en el brazolargo del cromosoma 21. Ya en 1991se descubrió la primera mutación(cambio patológico) en el gen APP,encontrándose con posterioridad másmutaciones del mismo gen que seasocian con el padecimiento deAlzheimer familiar. El APP es procesadopor la intervención de tres enzimas,o sustancias químicas que locortan, denominadas secretasas.Dependiendo de la enzima que corteel APP se distinguen dos vías secretoras:la primera (alfa) está mediadapor la secretasa alfa y da lugar a productosdel APP que son protectorespara las neuronas y favorecen los

Neurociencias41 Gen-TPROCESAMIENTO APP Y NEURODEGENERACIÓN EN LA EAFigura 1otros agentes inductores (metales,estrés oxidativo); como consecuencia,se producen acúmulos de amiloidedentro de las neuronas y depósitosdifusos de esta sustancia fuera delas mismas, así como alrededor delos vasos sanguíneos; la deposiciónamiloidea activa las células de lamicroglía, encargadas de funcionesde limpieza y defensa en el cerebro,dando lugar a procesos de tipo inflamatoriotanto en el tejido nerviosocomo peri-vasculares y a un aumentoreactivo de las células glialescontactos sinápticos entre ellas.Mientras que, a través de la segundavía (beta) se produce amiloide y otrosfragmentos APP neurotóxicos por laacción de las secretasas beta ygamma (Figura 1).Amiloide: neuroprotección ytoxicidadEl beta-amiloide es una proteína quepuede presentar distintos tamaños,siendo la variante de 42 aminoácidos(Abeta42) la que tiene mayor relevanciapatológica para producir losdepósitos amiloideos cerebrales enforma de placas seniles o la angiopatíaamiloidea de los vasos sanguíneos.Sin embargo, el amiloide no esdañino cuando no se agrega formandoacúmulos. De hecho, las moléculasaisladas de amiloide (monómeros)favorecen la plasticidad de los contactossinápticos entre neuronas,mecanismo que es crucial para susupervivencia y para mantener funcionestan importantes como lamemoria. El problema empiezacuando por la acción de distintosagentes inductores, como pueden sermutaciones y ciertos iones, metaleso toxinas, las moléculas de amiloidese unen para formar pequeñas agrupaciones(oligómeros), a partir de lascuales se originan estructuras máscomplejas (polímeros: proto-fibrillasy fibrillas) que dan lugar a las inclusionesneuronales y placas senilestípicas de la enfermedad deAlzheimer. Tanto los oligómeroscomo las fibrillas de amiloide causandaño a las conexiones sinápticas yacaban produciendo la muerte de lasneuronas (Figura 2).Depósito de amiloide (rojo) y proliferación de astrocitos(verde). Rockenstein y cols, 2001 (University ofCalifornia, San Diego).Figura 3Depósito de amiloide (asterisco) rodeado por células de lamicroglía (flechas). Álvarez y cols, 2001 (Laboratorio deNeurociencias, CIBE, A Coruña).Figura 4Patogenia del Alzheimer: hipótesisTabla 1de la cascada del amiloideDale Schenk y colaboradores (Nature Los datos sobre la participación del1999; 400(6740): 173-7) demostraron poramiloide en la patogenia delprimera vez en 1999 que la inmunizaciónAlzheimer han llevado a postular lode ratones transgénicos para APP(PDAPP) con Abeta42 era capaz de prevenirla formación de las placas de amiloide, ce como hipótesis de la cascada delque entre los investigadores se cono-la alteración distrófica de las neuritas y la amiloide y que incluye los siguientesastrogliosis cuando se efectuaba en animalesjóvenes. Aplicada a animales más y su tendencia a agregar apareceneslabones: la producción de amiloideviejos reducía de forma marcada tanto la aumentadas en el Alzheimer y sondeposición de amiloide como el desarrolloafectadas por factores genéticosde las alteraciones neuropatológicas queImagen de una placa senil (flecha) e imagen de un ovilloneurofibrilar (cabeza de flecha).(mutaciones, APOE-4, presenilinas) yla acompañan.Figura 5

42 Gen-T NeurocienciasAGREGACIÓN ANÓMALA Y TOXICIDAD DEL AMILOIDE(Figura 3). Los eventos anterioresaceleran la formación de las placasseniles, depósitos compactos de amiloidegeneralmente rodeados pormicroglía (Figura 4), y favorecen lafosforilación de la proteína tau, componenteesencial del cito-esqueletode las neuronas, lo cual conduce a suacumulación intra-neuronal para formarlos ovillos neurofibrilares(Figura 5). Estos cambios originanuna pérdida de los contactos sinápticosa la que sigue la muerte de laneurona. Finalmente, y como resultadodel proceso de neurodegeneración,aparece la demencia.Figura 2¿Vacuna o tratamiento inmunogénico?A partir de los conocimientos sobreel papel central que desempeña elbeta-amiloide en la patogénesis y laneuropatología de la enfermedad deAlzheimer surge la idea de desarrollaruna vacuna o terapia inmune,cuyo objetivo no es otro que reducirla deposición amiloidea cerebralpara mejorar las manifestaciones delAlzheimer y retrasar su progresión.Hace ya tiempo que se sabe que laacumulación anómala de amiloidecomienza mucho antes de que aparezcanlos primeros síntomas de laenfermedad y recientemente se handesarrollado métodos que permitendetectar la presencia de estos acúmuloscon cierta precisión. Existe,por tanto, la posibilidad de que cuandose disponga de una vacuna efectivacontra el Alzheimer ésta se puedautilizar no sólo para tratarlo (terapiainmunogénica) sino también para prevenirlo(vacunación anti-Alzheimer).Vacunas anti-amiloide: ¿Qué tiposexisten?Hasta la fecha se han utilizado diversosmétodos de vacunación anti-amiloideque en mayor o menor medidaconsiguen reducir la amiloidosis cerebraly mejorar funciones cognoscitivasen animales transgénicos de laenfermedad de Alzheimer. Se distinguendos procedimientos principalesde vacunación: la inmunización activay la pasiva. En el primero se administraamiloide, el Abeta42 o fragmentosmás pequeños, acompañadode una sustancia que actúa comoadyuvante para lograr que el sistemainmunológico del organismo lo reconozcacomo extraño y produzca unassustancias denominadas anticuerpos,que atacan y neutralizan el amiloide.La inmunización pasiva consiste enadministrar directamente los anticuerposespecíficos contra el amiloidepara que lo detecten y eliminen,no siendo necesaria en este caso larespuesta humoral endógena paraproducir anticuerpos.¿Cómo eliminan el amiloide lasvacunas?Se han propuesto diferentes mecanismosa través de los cuales puedenactuar los anticuerpos para eliminarel amiloide en la vacunación oterapia inmune anti-amiloidea. Elprimero de ellos, propuesto porBeka Solomon, consiste en la disoluciónde las fibrillas mediante unaconversión catalítica para producirformas menos tóxicas de Abeta(Figura 2). Un segundo mecanismo,postulado por Schenk y su grupo,implica la opsonización del Abetapor el anticuerpo para que puedaser fagocitado por la microglía.DeMattos y Holtzman han propuestoun tercer mecanismo, denominadohipótesis de la evacuación periférica,según el cual los anticuerpos, alsecuestrar el Abeta periférico, promuevenel paso del Abeta cerebral ala circulación. La neutralización delos oligómeros Abeta en la sinapsisneuronal representa un cuartomecanismo potencial. Existen evidenciasexperimentales de queestos mecanismos no son excluyentes,y Morgan sugiere que puedenactuar de forma sinérgica paralograr un mayor efecto de la terapiaanti-amiloide.¿Qué riesgos puede haber con lasvacunas anti-amiloide?En el año 2001 se inició el primerestudio clínico con una vacuna antiamiloideen pacientes con enfermedadde Alzheimer. Esta vacuna, llamadaAN1792, había sido desarrolladapor Elan Pharmaceuticals y utilizabaAbeta42 fibrilar como inmunógenoy el compuesto QS21 comoadyuvante de tipo Th1 (del inglés Thelper 1, por el tipo de linfocitos Tque median la respuesta inmune).Aunque los datos de seguridad delestudio de Fase I con 80 pacientesno evidenciaron riesgos, un estudiomás amplio, en el que se incluyeron372, se interrumpió en 2002 porqueel 6% de los vacunados con AN1792(18 de 298 casos) desarrollaronmeningoencefalitis. Esta reacciónadversa parece deberse a una respuestainflamatoria de tipo autoinmunemediada por la activación

Neurociencias43 Gen-Tde linfocitos T. Esta experiencianegativa ha servido, sin embargo,para que se desarrollaran nuevasvacunas con epitopos que no induzcanreacciones inmunes mediadaspor las células T autoreactivas.También se ha sugerido que lainmunización pasiva podría ser unaalternativa más segura que la activapara evitar las reacciones autoinmunes,pero algunos estudios experimentalesrecientes encuentran unriesgo aumentado de hemorragiascerebrales asociado a cambios en laangiopatía amiloidea. Como todavíano se sabe muy bien cómo evitareste riesgo, la mayoría de las alternativasde vacunación en desarrollose concentran en la inmunizaciónactiva.Perspectivas de futuro: ¿cuándose dispondrá de una vacuna antiamiloide?A día de hoy existen varias vacunasen desarrollo experimental y conalguna de ellas se prevé iniciarpronto los estudios de Fase I enpacientes. Es de esperar, por tanto,que en los próximos dos o cuatroaños se pueda disponer de al menosuna vacuna con ciertas garantíaspara el tratamiento de la enfermedadde Alzheimer.En el año 2001 se inició elprimer estudio clínico conuna vacuna anti-amiloide enpacientes con AlzheimerCon vistas a un futuro inmediato,representa una noticia muy positivaque la Comunidad Europea hayaaprobado el pasado mes de octubreel primer proyecto europeo(Mimovax) que investigará una nuevavacuna anti-amiloide para elAlzheimer, y en el que participa elCentro de Investigación BiomédicaEuroEspes, junto a dos universidadesalemanas y tres compañías biotecnológicasde Austria. El proyectoMimovax pretende desarrollar en elplazo de tres años una vacuna seguray eficaz contra la enfermedad deAlzheimer usando péptidos sintéticosdenominados Mimotopos porqueson capaces de imitar fragmentosproteicos naturales (neo-epitoposendógenos) que se encuentran presentesen los derivados altamentepatológicos y abundantes de la proteínabeta-amiloide pero no en laProteína Precursora del Amiloide(APP). Con esta estrategia innovadora,se pretende que la vacunaMimovax ataque las formas tóxicasdel amiloide sin afectar al APP y, almismo tiempo, evitar la aparición dereacciones inmunológicas mediadaspor las células T autoreactivas.Antón Álvarezantonalvarez@gen-t.es- Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, GrajedaH, Guido T, Hu K, Huang J, Johnson-Wood K, KhanK, Kholodenko D, Lee M, Liao Z, Lieberburg I, MotterR, Mutter L, Soriano F, Shopp G, Vasquez N,Vandevert C, Walker S, Wogulis M, Yednock T, GamesD, Seubert P. Immunization with amyloid-beta attenuatesAlzheimer-disease-like pathology in thePDAPP mouse. Nature 1999; 400(6740):173-7.- Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B,Puel M, Kirby LC, Jouanny P, Dubois B, Eisner L,Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank A, Hock C.Subacute meningoencephalitis in a subset of patientswith AD after Abeta42 immunization. Neurology2003; 61(1):46-54.- Lemere CA, Maier M, Jiang L, Peng Y, Seabrook TJ.Amyloid-beta immunotherapy for the prevention andtreatment of Alzheimer disease: lessons from mice,monkeys, and humans. Rejuvenation Res 2006;9(1):77-84.- Morgan D. Mechanisms of A beta plaque clearancefollowing passive A beta immunization. NeurodegenerDis 2005; 2(5):261-6.- Solomon B. Alzheimer's disease and immunotherapy.Curr Alzheimer Res 2004; 1(3):149-63.- Maier M, Seabrook TJ, Lemere CA. Developingnovel immunogens for an effective, safe Alzheimer'sdisease vaccine. Neurodegener Dis 2005; 2(5):267-72.- Patton RL, Kalback WM, Esh CL, Kokjohn TA, VanVickle GD, Luehrs DC, Kuo YM, Lopez J, Brune D,Ferrer I, Masliah E, Newel AJ, Beach TG, Castano EM,Roher AE. Amyloid-beta peptide remnants in AN-1792-immunized Alzheimer's diseasepatients: a biochemical analysis. Am JPathol 2006; :1048-63.

44 Gen-TNEUROGERIATRÍACuidados de nuestros mayoresEl incremento de la expectativade vida de la población enlos países desarrollados hacenecesario un cambio de mentalidaden la política sanitaria de estos paísesy un nuevo plan de cuidadosmédicos para un nuevo y ampliogrupo de pacientes: nuestros mayores.En el momento actual, las estrategiassanitarias se basan casi completamenteen los principios deinmediatez ante una situaciónaguda, sin importar las diferenciasque existen, ya no solo en la edad ytodo lo que conlleva, sino tambiénen la fisiopatología de las enfermedadespresentes en la tercera edad yen el carácter crónico de las mismas.En este artículo se desglosan lasmedidas más comunes que se debenestablecer para el cuidado de nuestrosmayores. Estas normas y consejosvan encaminadas a conseguir lamejor calidad de vida posible, promoverel bienestar físico y tambiénel emocional, maximizar su autonomíay minimizar las complicacionesmédicas que pueden surgir con elpaso de los años.Recomendaciones generalesPara el aseo es recomendable la utilizaciónde material antideslizante yde ayudas técnicas como agarraderasy taburetes de ducha. Asimismo, latemperatura del agua debe estarentre los 30 o 40ºC en una habitacióncon una temperatura ambiente deaproximadamente 20ºC. Para el cuidadode la piel, se recomienda la utilizaciónde jabón neutro (pH de 5-6)con especial atención al secado concienzudoa base de toques de los distintospliegues y la aplicación sistemáticade cremas emolientes. Enrelación con el cuidado de la piel, unpunto de importancia cardinal en elcuidado de nuestros mayores es laprevención de úlceras por presión enlos pacientes encamados, para lo cualse recomienda como medidas generaleslas siguientes: higiene escrupulosa,con especial atención a la incontinencia;cambios posturales frecuentes,con un intervalo de dos horasaproximadamente y alternando sistemáticamentelos posicionamientos;utilización de dispositivos para lareducción de la presión; mantener unadecuada hidratación; utilización decremas emolientes rutinariamente yvaloración exhaustiva de posiblesdéficits nutricionales.En el vestido se recomienda la utilizaciónde tejidos naturales, eliminandola ropa complicada a la horade vestirse y optando siempre porprendas amplias que no dificultenlos movimientos. A la hora de lacomida, y si el paciente así lo precisa,se le deberá ayudar permitiéndoleque lo haga solo y proporcio-Los mayores son, en general,una población propensapara las caídas, por lo que laprevención es fundamental

Neurogeriatría45 Gen-Tnándole utensilios adaptados si esnecesario. La dieta siempre debe seradecuada a las posibles dificultadesen la deglución y la patología debase que presente el paciente. Loscuidadores deben estar entrenadosen las maniobras necesarias en casode atragantamiento accidental. Esfundamental asegurar una hidrataciónmínima diaria de 1,5 litros deLos pacientes mayores son, engeneral, una población propensa alas caídas, por lo que la prevenciónde las mismas es fundamental parasu bienestar presente y futuro: en lamedida de lo posible se deben eliminarobstáculos, colocar barandillasen los pasillos si es preciso, disponerde suelos y materiales antideslizantes,utilizar calzado adecuado e iluminaradecuadamente las zonas detránsito.Recomendaciones médicasTodo paciente de más de 60 añosdebería seguir controles médicos yanalíticos frecuentes, en función desu estado general y su patología particular.Sería deseable, al menos, unACTUACIONES QUE MEJORAN EL ESTADO FÍSICO Y MENTALagua, salvo circunstancias médicasespeciales. Si presenta dificultadpara tragar líquidos, se le proporcionarádieta semilíquida. Los pacientesmayores necesitan recomendacionesespecíficas a nivel alimentario,ya que, bien por alteraciones decarácter o por dificultades deglutoriaso masticatorias, no siempre estáasegurada la asimilación de algunosde los nutrientes básicos. Cabe destacarcomo ejemplo la relación delácido fólico y la vitamina B12 con losdeterioros cognitivos o la falta deproteínas o de oligoelementos comoel zinc en las úlceras por presión.control analítico, de EKG y tensionalcon una frecuencia mínima de unaño. Sería recomendable la realizaciónseriada del MiniMental StateExamination. En edades avanzadas dela vida, estos controles deberían sersemestrales o incluso trimestrales sila situación médica así lo requiere.Los tratamientos médicos se debenajustar a las necesidades de lospacientes y a su fisiopatología en particular,por lo que la utilización sistemáticade fármacos y dosificaciones,que en otras décadas de la vida podríanser útiles y beneficiosas, puedenocasionar problemas. Es fundamentalajustar la dosificación a las funcionesrenal y hepática y la utilización defármacos, si bien menos específicos,con un mejor perfil de tolerabilidad y,sobre todo, disminuyendo al máximoposibles interacciones en pacientesgeneralmente polimedicados. Comoejemplo, baste recordar la reducciónde fármacos con efecto vasoconstrictor,y en pacientes con alteración enla hemodinámica cerebral, la disminuciónen la medida de lo posible deantiinflamatorios u otros tratamientosque erosionen la mucosa gástricao las restricciones en el uso de tranquilizantese hipnóticos.Victor Pichelvictorpichel@gen-t.es- Grupo Nacional para el Estudio y Asesoramiento enÚlceras por Presión y Heridas Crónicas (GNEAUPP).Directrices Generales sobre tratamiento de las úlcerasporpresión. Logroño; 2003. Revisión 27/04/2003.- Envejecimiento activo: un marco político.OrganizaciónMundial de la Salud. Rev Esp GeriatrGerontol 2002; 37 (S2): 66-72.- Hanks RA, Lichtenberg PA. Physical, psychologicaland social outcomes in geriatric rehabilitationpatients. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 783-92.- Carbajal A, Varela-Moreiras G, Ruiz-Roso B, PereaI,Moreiras O. Nutrición y salud de las personas deedad avanzada en Europa: Euronut-SENECA.Estudio en España. Rev Esp GeriatrGerontol 1993; 28 (4): 197- 242.

ECONOMÍA DE LA SALUDLa tributación de las prestacionesde la seguridad social en el IRPF47 Gen-TComo regla general,las pensiones yhaberes pasivosprocedentes de los regímenespúblicos de la seguridadsocial y clases pasivasy las prestaciones públicasdevengadas por incapacidad,jubilación, accidente,enfermedad o viudedadtienen la naturaleza en lalegislación fiscal de rendimientosdel trabajo, ycomo tal debe incluirlas elperceptor en su declaraciónde la renta.Las prestacionesrecibidas se consideranrendimientosde trabajopersonal cualquieraque sea lapersona quehaya generado elderecho a supercepción y laentidad que lassatisfaga, siendopues irrelevanteque la pensión seade jubilación, de viudedado en favor defamiliares.Las mutuas de accidentesde trabajo y enfermedadesprofesionales tienenla consideración de entidadescolaboradoras de laseguridad social, por loque sus prestaciones tienenla misma naturalezade rendimientos del trabajocuando se incluya enla declaración de la renta.Participan de la naturalezade haberes pasivos yquedan sujetas al impuestolas ayudas percibidascon cargo al fondo de promociónde empleo equivalentesa la jubilación anticipadadel sistema de laseguridad social.Debe equipararse con lapensión ordinarialapercibidadel SOVI(Seguro Obligatorio deVejez e Invalidez) cuandola prestación sea de vejezo de viudedad. En caso deincapacidad sigue el régimende ésta, por lo queestá sujeta y no exenta, alno alcanzar la incapacidadabsoluta para cualquiertrabajo.Como excepcióna la normageneral indicada,la ley declararentas exentasdel impuestoalgunas prestaciones:las reconocidascomo consecuenciade incapacidadpermanenteabsoluta de gran invalidez,cualquiera que sea lacausa de éstas (enfermedadcomún o laboral, accidentelaboral o no laboral,etc); las prestaciones porhijo a cargo; las prestacionesno contributivas otorgadaspor minusvalía oenfermedad crónica, enDebe equipararse con lapensión ordinaria la percibidadel SOVI cuando la prestaciónsea de vejez o de viudedadgrado igual o superior al65% y las pensiones y haberespasivos de orfandad, ylas prestaciones por nacimientoy parto múltiple.Las pensiones no exentasse encuentran sujetas ala reglamentaria retención,aunque enmuchos supuestosdicha retención nose lleve a efecto,por razón de sucuantía. Tienenderecho a unareducción del40% de su importelas indemnizacionesrecibidaspor lesionesno invalidantes,fallecimiento ygastos de sepelio oentierro, viudedad,orfandad o a favor defamiliares, siempre quese reciban de una sola vez.Por último, no constituyenretribución en especie parasus beneficiarios a efectosfiscales las prestacionessanitarias a cargo de laseguridad social, al notener la consideración decontraprestaciones del trabajosino puras prestacionespara el restablecimientode la salud.Ricardo Palleiro

48 Gen-TNUTRICIÓNEfectos colaterales de la alimentación:intolerancias alimentariasHace relativamente pocos añosque se ha empezado a prestaratención a las intoleranciasalimentarias, que se podrían considerarcomo los efectos colateralesno deseados originados tras la digestióny absorción de los nutrientes.Estas intolerancias son fuente de conflictopara la salud y aún persiste lacontroversia acerca de su origen ytrascendencia. En general, las intoleranciasalimentarias se pueden considerarcomo reacciones adversas a losalimentos y se manifiestan cuando sedan una o varias de estas tres condiciones:una digestión incompleta delos alimentos; la alteración de laflora intestinal y/o una permeabilidadintestinal alterada.Objetivo de la alimentación y funcióndel sistema gastrointestinalEs bien conocido que la cantidad y eltipo de alimentos que debe tomaruna persona están condicionados nosólo por aspectos externos a ella,como la cantidad de energía quegaste en sus actividades, la edadque tenga, el sexo, la situación enque se encuentre desalud, enfermedad, embarazo, lactancia,etc, sino por las particularidadespropias de cada ser humano quecondicionan el propio proceso de ladigestión, el paso de las sustancias ala sangre o la respuesta de sus célulasa estas sustancias. Es decir, que lanutrición va a depender de factoresambientales, sociales, fisiológicos,metabólicos y genéticos. Estos tresúltimos específicos de cada individuoy en cada situación.La alimentación serelaciona inmediatamentecon lanecesidad deproporcionaral cuerpotoda laenergía ysustanciasquenecesitapara funcionarcorrectamente.Ahora bien,para que la alimentación realmentecumpla esta función, los alimentosque se ingieren tienen que ser digeridos,descomponiéndose en macromoléculas,moléculas y minerales.Pero, para cumplir con el objetivo denutrir, no es suficiente con el procesode la digestión, ya que ese conjuntode macromoléculas, moléculasy minerales aún está fuera del organismo,en el intestino. Para llegar ala sangre, a las células, tienen queatravesar la pared intestinal. Por lotanto, para que la alimentación cumplacon su objetivo es imprescindibleque el sistema gastrointestinal funcionecorrectamente. Tanto en lametabolización de los alimentoscon la saliva, jugo gástrico,enzimas y hormonasdigestivos, salesbiliares y floraintestinal, como ensu paso por lapropia paredintestinal querealiza la primeracribade los alimentosdigeridos:lapared intestinales labarrera queselecciona loque vale y loque no valedejando pasaro no, tras eseproceso selectivo,los productosde ladigestión a lasangre. Es evidenteque el estado de salud intestinalcondiciona la salud globalde la persona.En no pocas ocasiones, la saludintestinal está comprometida y no sele presta la atención que requiere. Sila digestión no se realiza completamentey la criba intestinal no puederealizarse correctamente, es posibleque sustancias no deseables o parcialmentedigeridas se introduzcan en elsistema produciendo respuestasadversas que añaden un trabajo extra,principalmente al sistema inmunitario,al hígado y a los riñones.

Nutrición49 Gen-TREACCIONES ALIMENTARIAS ADVERSASFigura 1Importancia de la flora intestinalLa población de la flora intestinalsupone entre 1,2 y 2 kilos de peso yen ella se encuentran alrededor de500 especies de bacterias, lo que daidea de su importancia. Un buenbalance del crecimiento de las distintasespecies influye en la calidad dela flora intestinal. Las bacterias intestinalesbeneficiosas (lactobacilos,bífidobacterias, propionobacteria,peptostreptococos, enterococos yalgunas variedades fisiológicas deEscherichia coli específicas de la floraintestinal) ayudan a completar la descomposiciónde los alimentos en laparte media del intestino delgado ycontrolan la población de otros tiposde bacterias como algunos tipos de E.coli, estafilococos, etc, así como hongosy levaduras principalmente lascándidas, cuyo posible aumento originaríatrastornos importantes.Concepto de permeabilidadintestinalLa mucosa intestinal, que realiza lafunción de barrera, tiene un espesorde tan sólo 25 milésimas de milímetroy está compuesta por una sola capade células, que se renueva cada dosdías. Dada la extrema delgadez de lamucosa, es muy importante que seencuentre en buen estado. De ello vaa depender que se dé una adecuadaselección de lo que debe o no debeingresar en el torrente sanguíneo olinfático, lo que se conoce como permeabilidadintestinal. La alteraciónde la permeabilidad intestinal tienerepercusiones generales, que vanmucho más allá de si se tiene o noestreñimiento o flatulencia.En la primera parte del intestinodelgado, en el duodeno, tiene lugarla mayor parte de la digestión de loshidratos de carbono (iniciada en laboca), de las proteínas (iniciada en elestómago) y de las grasas. En elintestino delgado es también dondese produce la absorción de losnutrientes, que atraviesan la paredintestinal para ingresar en la circulaciónsanguínea y linfática.Un trastorno bastante frecuente,que a menudo pasa inadvertido, es laexcesiva permeabilidad de la paredintestinal -hiperpermeabilidad de lamucosa-, que permite el paso demoléculas demasiado grandes o tóxicasal torrente sanguíneo. Esta invasiónorigina reacciones adversascuyas consecuencias pueden ser locales,inflamación, gases o diarrea,pero también generales, especialmentecuando ya existen procesoscrónicos alérgicos y/o inflamatorios,sobre los que inducen un empeoramiento.Algunos autores han señalado,por ejemplo, la conexión entrelas alergias de origen alimentario ydolencias asociadas, como asma oeczema, o incluso enfermedadesautoinmunes.¿Qué factores influyen en el estadode la mucosa intestinal?El aumento de la permeabilidadintestinal o Leaky Gut Syndrome (síndromedel intestino excesivamenteporoso) es una patología cuyo interésva en aumento y se correlaciona,entre otras, con las intolerancias alimentarias.Este proceso ocurre cuandolas paredes intestinales se venalteradas por la inflamación, unaflora intestinal alterada, infeccionesintestinales, daño ocasionado porsustancias tóxicas fruto de una excesivaputrefacción intestinal o por lapresencia de las mismas en los alimentos,una dieta insuficiente ensustancias protectoras, deficienciade inmunoglobulina A y alcoholismo.Los factores que aumentan la permeabilidadintestinal son los siguientes:(a) desequilibrio en la ingesta denutrientes por exceso de grasas animales(carne, huevos y lácteos) y grasassaturadas; de exceso de proteínaanimal que dificulta la digestión completadando lugar a procesos de

50 Gen-T Nutriciónputrefacción; de exceso de vegetalesque lleguen a originar fermentacionesno deseadas o la ingesta abusivade hidratos de carbono simples comolos azúcares o los que están presentesen cereales y harinas refinados quefavorecen un aumento de algunaspoblaciones de la flora que se convertiránen patógenos, principalmentehongos y levaduras (cándidas),causando daños en la mucosa intestinaly alterando la absorción denutrientes; (b) déficit de la ingestade algunos nutrientes: fosfolípidoscomo la fosfatidilcolina, ácidos grasosinsaturados (oleico, omega-3 yomega-6, entre otros), que confierenelasticidad y adaptabilidad a lasmembranas de las células intestinales;insuficiente aporte de carotenosy/o vitamina A, vitamina E y C. Lainsuficiencia de elementos estructuralesy protectores debilitan la membranade las células de la mucosa,volviéndola frágil y poco eficaz en sulabor de filtro; (c) diversos tratamientos:los antibióticos, que al igualque atacan a las bacterias que producenuna infección determinada tambiénlo hacen a las de la flora intestinalbeneficiosa; las aspirinas, quelesionan la mucosa digestiva; antiinflamatoriosno esteroideos (AINE's) ylos fármacos esteroideos como la cortisonao los anticonceptivos orales,entre otros. También hay que teneren cuenta los tratamientos con quimioterapiay radioterapia; (e) losaditivos alimentarios pueden tenermuy variados efectos sobre la mucosa;(f) defectos metabólicos por losque no se pueden digerir correctamentealgunos nutrientes como lactosa,gluten o caseína, originandoproductos tóxicos y (h) patologíasque favorecen la hipermeabilidadintestinal: situaciones de estrés,como el denominado estrés del ejecutivo,o procesos con origen deinflamación crónica.La hiperpermeabilidad intestinal seasocia con el síndrome celíaco, laenfermedad de Crohn, el síndromede colon irritable, dispepsia, colitis,giardiasis crónica, candidiasis intestinal,rinitis y congestión nasal, asma,patologías dermatológicas crónicascomo eczema atópico, rash, rosácea,psoriasis, alteraciones neurológicasy/o psiquiátricas como esquizofrenia,hiperactividad, trastornos asociadoscon el déficit de atención o autismo.Actualmente se asocia también conenfermedades autoinmunes. Por otrolado, una permeabilidad aumentadatambién constituye un factor importanteen la patogenia de la espondilitisanquilosante y la artritis reumatoide,que además se agrava por losfármacos antiinflamatorios.Tipos de reacciones alimentariasadversasLa Academia Europea de Alergologíae Inmunología Clínica estableció en1995 los tipos de reacciones alimentariasadversas (RAA), dividiéndolasen reacciones tóxicas y no tóxicas.Las reacciones ligadas a las alteracionesde la permeabilidad intestinal y aun déficit de digestión de alimentosse encuentran dentro de las consideradasreacciones no tóxicas y éstas, asu vez, pueden implicar al sistemainmunológico o no (Figura 1).Las reacciones alimentarias adversasmediadas por aumentos de lainmunoglobulina E se denominan alergiasalimentarias y se caracterizanpor ser reacciones agudas, con hipersensibilidadinmediata, que origi-PORCENTAJE DE PACIENTES QUE PRESENTÓ INTOLERANCIASFigura 3

Nutrición51 Gen-Tnan principalmente dificultades respiratoriasinmediatas, con la posibilidadde la aparición de un shock anafiláctico.La persona queda sensibilizaday por muy pequeña que sea lacantidad de alimento ingerido se desencadenarála respuesta alérgica.Sin embargo, las intolerancias alimentariasno inmunológicas o lasmediadas por inmunoglobulina G nodesencadenan una reacción de formainmediata con la ingestión del alimentoo alimentos, sino que dependende la cantidad ingerida y deltiempo que se estén ingiriendo, siendoestas reacciones reproducibles,dosis-dependientes y no siempreestán mediadas por mecanismosinmunológicos. También dentro de lasreacciones mediadas por inmunoglobulinaE se pueden dar situacionescon elevaciones de esta inmunoglobulinaque no sean lo suficientementealtas como para originar una reacciónaguda y que se comportan conuna hipersensibilidad retardada, porlo que se deben tener en cuenta yaque requieren técnicas específicaspara diagnosticar correctamenteestas intolerancias alimentarias.Intolerancias alimentarias mediadaspor inmunoglobulina G (Ig G's)Como consecuencia de la presenciade péptidos y toxinas en la sangredebido a la hiperpermeabilidad de lamucosa intestinal, éstos se conviertenen antígenos para el sistemainmune. Entonces se desarrollan anticuerposIg G, con fijación lenta a lasuperficie celular, por ejemplo a lascélulas de las vellosidades intestinales.Se puede detectar la presenciade inmunocomplejos antígeno-anticuerpo(IgG) en la circulación sanguínea,que pueden depositarse en lamucosa intestinal y otros tejidoscomo las articulaciones. Tiene lugaruna hipersensibilidad retardada conla presencia de linfocitos T e inflamacióncrónica.Estas reacciones se pueden manifestarde forma localizada: piel (urticaria,dermatitis atópica, dermatitisseborreica, rosácea); mucosa respiratoria(asma, tos, rinitis); mucosadigestiva (acidez, gastritis, colitis,estreñimiento, diarrea, náuseas) omucosa oro-faríngea. También puedenocasionar trastornos sistémicosentre los que se pueden encontrar:dolor y rigidez en los músculos y enlas articulaciones, jaquecas, fatiga,depresión u obesidad.Con respecto a la obesidad convienepuntualizar que los inmunocomplejosantígeno-anticuerpo que seforman por la unión de los alergenosalimentarios a las Ig G's específicascirculan en el torrente sanguíneo provocandouna retención de agua y portanto un aumento de peso. Por ello,en algunos casos de obesidad en losque se den este tipo de intolerancias,al retirar de la dieta los alimentosintolerados se producirá un descensode peso, pero esto no es aplicable atodo tipo de obesidad. En todos loscasos en los que se detecten patologíascitadas anteriormente, el test deintolerancia alimentaria que determinalos niveles de IgG's específicases una herramienta muy útil paraestablecer un óptimo tratamiento delas mismas.Este tipo de intolerancias no respondea los test de determinación dealergias, como el cutáneo.Generalmente hay numerosos alimentosinvolucrados, lo que exigeuna adecuada configuración de ladieta. La exclusión de dichos alimentosmejora el problema y en algunoscasos con el tiempo pueden volver atolerarse todos o algunos, siempreque, además de evitar los alimentosintolerados, se elimine el problemaque origina un aumento de la permeabilidadintestinal.El test de intolerancia alimentaria(Test-FIS) utilizado en la Unidadde Nutrición y Nutrigenómica deEuroEspesLos pacientes que acuden a la Unidadde Nutrición y Nutrigenómica deEuroEspes presentan, en un 90%,PORCENTAJE DE PACIENTES CON INTOLERANCIAS ALIMENTARIASEN FUNCIÓN DEL GRUPO DE ALIMENTOS Y DEL GRADO DE INTOLERANCIAFigura 2

52 Gen-T Nutriciónproblemas gastrointestinales comoaerofagia, estreñimiento, digestioneslentas, déficit de ingesta de agua,fruta y pescado. Además, aproximadamente,el 80% presentan sobrepesou obesidad, dislipemia, bajos nivelesde ácido fólico y vitamina B12, ferritinay hierro. También es frecuenteencontrar niveles altos de transaminasasy, en menor número, diabetestipo II.El 45% de los pacientes atendidospresentaron tres o más síntomas clínicosy dietéticos que indicaban laposible existencia de intoleranciasalimentarias, basándose en los factoresque se han señalado anteriormentecomo responsables de la alteraciónde la permeabilidad intestinal o patologíasasociadas a la misma.Analizando los resultados obtenidosen 300 tests de Ig G's se ha comprobadoque el porcentaje de pacientesque ha presentado algún tipo de intoleranciaha variado en funciónde los distintos gruposde alimentos (Figura2). También es importanteseñalar aquellosalimentos a los queun mayor porcentaje de pacientesha presentado intolerancia,ya que se puede observar que alimentosde uso común (mandarina,tomate, carne de vacuno o huevo)pueden ser responsables de laspatologías que se presentan(Figura 3).Cuando hay un buen seguimientode las pautas, eliminando la ingestade los alimentos intolerados durantedos meses, se refuerza la flora y seregula el hábito intestinal. Con elcumplimiento, a su vez, de lasdemás pautas específicas que necesitecada paciente siempre se haobservado una mejoría de los distintossíntomas presentados. Los quemejor comportamiento han tenidoson los relacionados con el tractogastrointestinal y los dermatológicos,específicamente la dermatitisatópica y la rosácea. También se handado algunos casos de obesidad enlos que no ha habido pérdida de pesoa pesar de seguir las pautas dietéticasseñaladas hasta que se eliminaronlos alimentos intolerados.En algunos casos el testpara la determinaciónde intoleranciasalimentariasnoEliminando la ingesta de losalimentos intolerados durantedos meses y reforzando la florase regula el hábito intestinalha sido la determinación de los nivelesde Ig G's sino la degranulación debasófilos mediante la liberación dehistamina y aumentos de inmunogloblinaE en los que se pueden denominaralergias alimentarias subclínicas.Los resultados obtenidos confirmanque la determinación de las intoleranciasalimentarias es muy importantepara lograr no sólo un diagnósticocorrecto sino normalizar algunasde las patologías presentadas.Ana I.Vallejoanavallejo@gen-t.es- Bjarnason I. Intestinal permeability, an overview.(Review). Gastroenterology, 1995; 108:1566-1581.- Pascual S, Martínez J, y Pérez-Moreno M. La barreraintestinal: trastornos funcionales en enfermedadesdigestivas y extradigestivas. Gastroenterol Hepatol(2001) 24: 256-267.- Shanahan F, Whorwell PJ. IgG-mediated food intolerancein irritable bowel syndrome: a real phenomenonor an epiphenomenom?. Am J Gastroenterol.2005; 100(7):1558-1559.- Houghton LA, Whorwell PJ. Towards a betterunderstanding of abdominal bloating and distensionin functional gastrointestinal disorders.Neurogastroenterol Motil. 2005; 17(4):500-511.- Monsbakken KW, Vandvik PO, Farup PG. Perceivedfood intolerance in subjects with irritable bowelsyndrome - etiology, prevalence and consequences.Eur J Clin Nutr 2005, Dec 14; onlinepublication

54 Gen-TNUTRACÉUTICOS YMEDICINA BIOLÓGICAEl alimento como medicamentoUna de las aportaciones relevantesde la biotecnología enel campo de la salud es eldesarrollo de los productos nutracéuticos.Se trata de aplicar una medicinabiológica que parte de sustanciasnaturales de origen animal o vegetalpara obtener una acción beneficiosapara el organismo, tanto a nivel preventivocomo terapéutico, así comouna mejora de las funciones fisiológicasgenerales. De tal manera, los productosnutracéuticos son sustanciasnaturales que aportan propiedadesmedicinales claras, objetivas ycientíficamente demostrablesdel mismo modo que sedemuestra la actividad decualquier otro medicamento.Estamos asistiendo a laincorporación definitiva delos productos biológicos alarsenal terapéutico de laclase médica, lo que constituyeuna nueva forma de concebirel tratamiento para numerosasenfermedades y desórdenesde gran importancia.Mediante procedimientosbiotecnológicos no desnaturalizantesse extraen y purificanlas proteínas o los principiosactivos de interés terapéuticosin sufrir modificaciónalguna, de manera queconservan las propiedades biológicasde los alimentos originalesde los que son extraídos. Losnutracéuticos son sometidos a rigurososestudios básicos, en fase deexperimentación animal, para caracterizarsus propiedades biológicas ylos mecanismos de acción a travésde los cuales despliegan su acciónpreventiva y/o terapéutica.Superadas las fases preliminares,entran en fases de experimentaciónclínica para ser luego incorpora-

Nutracéuticos55 Gen-Tdos al arsenal terapéutico como elementosintegrantes, no sustitutivosde la dieta, en forma de preparadosespecíficos -cápsulas, comprimidos,soluciones, polvos- o bien en formade componentes estructurales propiosde determinados alimentos deconsumo habitual, ya que puedenpresentarse también en forma dealimento funcional o complementoalimenticio y cumplir una funciónsaludable y preventiva bajo formatosalimentarios.Son una nueva forma de concebir eltratamiento. Sustancias naturalescon actividad terapéutica equivalentea los medicamentos químicos perocarentes de toxicidad y sin los efectossecundarios característicos de losfármacos habituales. Esto provocaque los nutracéuticos ocupen unlugar propio entre los medicamentosy los alimentos: el mundo del alimentocomo medicamento. Estosproductos demuestran una actividadbiológica propia asociada a suscaracterísticas químicas y, por lotanto, también demandan un espaciojurídico propio como agentes biológicosnaturales con acción preventiva oterapéutica. Este concepto biomédicoya se encuentra muy desarrolladoen países a la vanguardia tecnológicacomo Estados Unidos o Japón.Al efectuar un análisis químico denumerosos nutracéuticos animales ovegetales es posible identificarmetabolitos primarios tales comoaminoácidos, agentes clorofílicos,carbohidratos complejos, fosfolípidosde membrana o lipoproteínas ymetabolitos secundarios como terpenos,isoprenoides, compuestos fenólicoso alcaloides nitrogenados. Losprincipales grupos químicos que presentanlos productos nutracéuticosson carotenoides, conjugados delácido linoleico, flavonoides, derivadosaminoácidos ricos en nitrógeno ysulfuros, inhibidores de proteasas yalfa-amilasa, ácidos grasos poli-insaturadostipo omega-3 y terpenoides.La clasificación de los nutracéuticosse basa en su fuente alimentaria, elmecanismo de acción y su naturalezaquímica. Según la fuente alimentaria,los nutracéuticos pueden derivarde especies animales terrestres omarinas, plantas y organismos microbianos.Como ejemplo de nutracéuticosderivados de plantas se puedencitar el beta-glicano, ácido ascórbico,gamma-tocoferol, quercetina,luteolina, celulosa, luteína, ácidogálico, pectina, daidzeína, glutation,alicina, d-limoneno, genesteína,licopeno, hemicelulosa, lignina, capsaicina,geraniol, beta-ioneno, alfatocoferol,beta-caroteno, nordihidrocapsaicina,y zeaxantina. Clarosejemplos de nutracéuticos animalesson los conjugados de ácido linoleico,ácido eicosapentanoico, ácidodecosahexanoico, esfingolípidos,lecitina, ubiquinona, lipoproteínas yfosfolípidos diversos. Por último, losnutracéuticos microbianos máscomunes son saccharomyces boulardii,bifidobacterium longum, bifidobacteriuminfantis, lactobacillus acidophilusy streptococcus salvarius,entre otros.Son numerosos los alimentos comunesricos en ingredientes nutracéuticosde diversa naturaleza química. Yaquí se puede aludir a los compuestosalil sulfúricos, isoflavonas, quercetina,capsaicinoides, lycopeno,isotiocianatos, resvestarol, carotenoides,carnosol, catequinas, adenosina,indoles, curcumina, ácido ellágicoy antocianatos.Los nutracéuticos tienenuna actividad terepéuticaequivalente a los fármacos químicospero sin toxicidadAlgunos de estos productos hansido incorporados a la literaturacientífica internacional y a los vademécumcomo agentes con importanteactividad beneficiosa para lasalud, e incluso capacidad preventivay terapéutica. Cabe mencionar laactividad anticancerígena identificadaen elementos como la capsaicina,genesteína, daidzeína, alfa ygamma-tocotrienol, esfingolípidos,limoneno, dialilsulfuro, ajoeno,enterolactona, glicirrizina, equol,curcumina, ácido ellágico, luteína ocarnosol. También hay claros agentesnutracéuticos reguladores delmetabolismo lipídico como beta-glicano,gamma-tocotrienol, deltatocotrienol,MUFA, quercetina,PUFAs, resveratrol, taninos, betasitosterol,saponinas y E-SAR-94010.Abundan los agentes nutracéuticosantioxidantes como el ácido ascórbico,beta-caroteno, polifenoles,tocoferoles, tocotrienoles, indol-3-carbonol, licopeno, ácido ellágico,luteína, glutation, hidroxitirosol,luteonina, oleuropeína, catequinas,gingerol, ácido clorogénico oNIVELES DE HDL - & LDL - COLESTEROL CON EL E-SAR-94010Figura 1. Efectos fisiológicos del suplemento E-SAR-94010 en humanos: dieta en voluntarios sanos.

56 Gen-T Nutracéuticostaninos. Existen también numerososagentes nutracéuticos anti-inflamatoriose inmuno-reguladores como elácido linoleico, EPA, DHA, capsaicina,quercetina, curcumina o E-JUR-94013 y agentes osteogénicos deltipo CLA, proteína de soja, genesteína,daidzeína o calcio.Por su naturaleza química losnutracéuticos pueden clasificarse enderivados isoprenoides, sustanciasfenólicas, ácidos grasos y estructuraslipídicas, lipoproteínas, carbohidratosy derivados hidrocarbonatos, sustanciasaminoacídicas, microbios y derivadosmicrobianos, probióticos yminerales.La metodología biotecnológica hoyya disponible brinda algunos ejemplosesclarecedores de nutracéuticosde origen biomarino. Se han extraídocomplejos lipoproteicos de la masaNIVELES DE TRIGLICÉRIDOS CON EL E-SAR-94010Figura 2. Efectos fisiológicos del suplemento E-SAR-94010 en humanos: dieta en voluntarios sanos.muscular de diferentes especies depescado azul o proteínas de moluscos,junto a las vitaminas y mineralescorrespondientes, que handemostrado poseer numerosas propiedades,según la especie, paraproducir relevantes efectos biológicosy que ya se comercializan en lasfarmacias españolas.Podemos hacer referencia a algunosejemplos muy significativos. Un productoque aporta una poderosa actividadantiarteriosclerótica y con capacidadreductora de las placas de ateromaque estrechan las arterias es elE-SAR-94010 derivado de la especie S.pilchardus, familia de las sardinas.Estas propiedades son, cuando menos,tan potentes como los medicamentosde síntesis, aunque no generan efectossecundarios. El principal componentequímico del E-SAR-94010 es uncomplejo lipoproteico cuya estructuramicelar probablemente compite condeterminadas lipoproteínas implicadasen el metabolismo lipídico de lasespecies animales. Se han estudiadolos efectos de este producto en cincoespecies animales (ratas, gallinas,cerdos, vacas y humanos) con

Nutracéuticos57 Gen-Tsimilares resultados en cuanto a suactividad biológica. El E-SAR-94010 hademostrado ser efectivo en numerososaspectos: reducción de los nivelesde colesterol total y de los niveles deLDL-colesterol, incremento del HDLcolesterol,reducción de triglicéridos,ácido úrico y glucosa, disminución dela actividad GOT y GPT hepática, mostrandocapacidad hepatoprotectora ymejora de las funciones cognitivas ytareas de aprendizaje en animales deexperimentación.En estudios con humanos el E-SAR-94010 reduce los niveles de colesteroltotal (15-20%), LDL-colesterol(20-30%), incrementa el HDL-colesterol(10-20%) (Figura 1), reduce losniveles de glucosa (5-10%), ácidoúrico (10-15%), triglicéridos (30-40%)(Figura 2), actividad GOT (10-25%) yGPT (10-20%). De acuerdo con estosresultados, el E-SAR-94010 es unclaro ejemplo de producto lipoproteiconatural con actividad biológicahipolipemiante en sangre y tejidosque actúa como un potencial agentecardioprotector y neuroprotectorasociado a disfunciones cerebrovascularesy arteriosclerosis sistémica.Otros nutracéuticos modulan nuestrosistema inmunitario, como el E-JUR-94013 derivado de la especie T. trachurus,familia del conocido jurel,que es capaz de reforzar las defensasdel organismo logrando el equilibrioen el número de leucocitos, neutrófilos,linfocitos, etc, en sangre y asimismoregulan la activación de los linfocitos(primera línea de defensa frentea las agresiones), la secreción de citoquinaso aumentar si fuera necesariolos niveles de inmunoglobulinas IgG,IgA, IgM. Sus aplicaciones preventivasy terapéuticas son incuestionables ennumerosas patologías relacionadascon alteraciones inmunológicas.Por ejemplo, el E-MHK-94011 extraídodel molusco M. galloprovincialis(mejillón) posee una potente acciónremineralizante, fortalece el colágenoy la elastina y potencia el sistemainmunológico y el buen estado de lapiel. Sus aplicaciones son relevantesen reumatología, osteoporosis, menopausiay dermatología.Estas son algunas de las cualidadesclaramente médicas y ejemplos decómo la biotecnología es capaz detomar productos naturales, de origenmarino o vegetal, para ofrecer solucionesde inmediata aplicación a la saludhumana y animal, con propiedadesbiológicas muy concretas en la prevencióno tratamiento de enfermedades.Éste es el mundo de la nutracéuticaque ya está a nuestro alcance.Jose Antonio Quesadajaquesada@gen-t.es- He K,; Song Y, Daviglus M, Kiang L, Van horn L,Dyer A, Goldbourt U, & Greenland P."FishConsumption and Incidence of Stroke. A Meta-Analysis of Cohort Studies". American heartAssociation, Stroke, 2004; 35:1538-1542.- Cacabelos R, Vallejo A, Lombardi V, Fernández-Novoa L & Pichel V."E-SAR-94010 (LipoEsar®): APleiotropic Lipoprotein Compound with PowerfulAnti-Atheromatous and Lipid Lowering Effects". CNSDrug Reviews, Volume 10, Number 2, Summer 2004.- Vallejo A, Lombardi V, Fernández-Novoa L, PichelV, Amado L & Cacabelos R."E-SAR-94010 (LipoEsar®): Compuesto lipoproteico pleiotrópico conactividad hipolipemiante y antiateromatosa."Reunionde la sociedad española de nutricion , junio 2004,cuenca, españa.- Lombardi V, Cagiao A, Fernández-Novoa L, ÁlvarezX. A.,Corzo M, Zas R, Sampedro C, Cacabelos R."ShortTerm Food Supplementation Effects of a FishDerived Extract on The Immunological Status ofPregnant Rats and their Sucking Pups". NutritionResearch 21 (2001) 1425-1434.- Lombardi V & Cacabelos R. "E-SAR-94010: A Marine Fish Extract Obtained byAdvanced Biotechnological". Drugs of theFuture 1999, 24(2): 167-176.

NOTICIAS EUROESPES59 Gen-TLa intensa actividad que genera el día a día en el GrupoEuroEspes ha sido destacada en los medios de comunicacióncon gran repercusión. Seleccionamos en esta páginaalgunas de las noticias más importantes que han sido resaltadasa lo largo de los últimos seis meses.Publicada la lista más completa de los genes queintervienen en el AlzheimerLa prestigiosa revistacientífica internacional Drugs ofthe Future, publicación líder enel mundo en el sector farmacológico,recoge un ingente trabajode investigación de los doctoresRamón Cacabelos, directordel Centro Médico EuroEspes, yMasatoshi Takeda, de laUniversidad de Osaka, en Japón,en el que se reúne por primeravez una lista de más de 200genes relacionados con la enfermedadde Alzheimer y más de400 de los aproximadamenteL1.500 vinculados con el metabolismode los fármacos.El artículo, denominadoFarmacogenómica, nutrigenómicay futuro terapéutico en laenfermedad de Alzheimer,denuncia la “baja o nula” eficaciade los fármacos existentescontra esta enfermedad y analizala necesidad de nuevas alternativasfarmacológicas basadasen factores genómicos para suabordaje. Hasta la fecha nuncase había publicado una lista tanextensa y detallada.lega a España la topografía óptica digital másavanzada del mundo para estudiar el cerebroEuroEspes es el primercentro español y el segundoeuropeo en disponer de unanueva técnica diagnóstica,basada en la topografía ópticadigital, que ha demostrado serla más fiable y precisa en elestudio de la hemodinámicacerebral.Este dispositivo, denominadoETG-4000, mide las variacionesde los niveles de hemoglobinaen el cerebro ante determinadosestímulos y detecta cualquieralteración patológica ensu funcionamiento.LSe trata de una colección defotografías del doctor RamónCacabelos que muestran la imagenmás bella y natural de Galicia. Lasfotografías están a la venta. Losingresos obtenidos se destinará a unacampaña de ayuda a las personas discapacitadas.Se pueden adquirir através de www.fundacionebiotec.orgVendida parte de la primera edición dellibro solidario ‘El legado de Garkok’Más de mil ejemplares se han vendido ya dellibro promovido por la Fundación Ebiotec en su campañapara ayudar a las personas con discapacidad iniciadaen el mes de mayo del 2006. Una obra que constituyeuna reflexión crítica de lo acontecido desde losorígenes de la humanidad hasta nuestros tiempos.Ea Fundación Ebiotec patrocina laexposición ‘Por la Galicia Natural’l CIBE confirma la eficacia de untratamiento anti-alzheimerUn equipo de investigadores españoles ha descubiertola eficacia de un tratamiento para la enfermedadde Alzheimer utilizando menores dosis de las quehasta ahora se habían empleado. Se trata de un compuestopeptídico denominado Cere que utiliza proteínascerebrales porcinas desarrolladas por métodos biotecnológicos.Con este tratamiento, además de detenerel constante deterioro de la capacidad cognitiva delos pacientes, se ha conseguido mejorarla en porcentajesclínicamente significativos tras un periodo de seismeses. El estudio se ha llevado a cabo en EuroEspes yse ha publicado recientemente en la revista científicaEuropean Journal of Neurology.Ebiotec pone en marcha laprimera Unidad de Genéticaprivada de GaliciaLa empresa de biotecnologíaEbiotec ha obtenido la certificaciónde la Xunta de Galicia para realizaranálisis genéticos. Desarrollar pruebas depaternidad, predecir la posibilidad depadecer una enfermedad que han sufridootros miembros de la familia, conocer elADN de una persona o cualquier otro tipode pruebas genéticas ya es posible enGalicia gracias a esta iniciativa privadaque pone la genética al alcance de todos.Ebiotec se convierte de esta forma en elprimer y único centro privado de laComunidad Autónoma Gallega que poneen marcha una Unidad de Genética alservicio detodas aquellaspersonas querequieran estetipo de análisisclínicos.Premiado el Programade Prevención deRiesgos CerebralesLa iniciativa del CentroMédico EuroEspes de apostarespecíficamente por el cuidadodel cerebro de los altos ejecutivosha tenido el aplauso de larevista Actualidad Económica. ElPlan PREPRIC ha merecido elgalardón a las mejores ideas delaño 2005 en reconocimiento a laoriginalidad de la idea y por sualto valor médico.El Plan PREPRIC tiene por objetivola realización de exhaustivoschequeos médicos a los altos ejecutivosde empresa. Todas laspruebas se realizan en un sólo díaen EuroEspes, prestando unaatención muy personalizada alpaciente. Al finalizar el día ésterecibe los resultados de todas laspruebas.El Grupo EuroEspes celebrósu I Conferencia AnualEsta primera cita, a la que se pretendedar continuidad en lo sucesivocon una periodicidad anual, tuvo lugaren la sede central de la empresa, en lalocalidad de Bergondo. Los médicos einvestigadores del Grupo llevaron acabo una serie de ponencias sobre distintasmaterias sobre las que están desarrollandosu labor.Esta jornada de trabajo pretende poneren común las distintas actividades quese realizan, potenciar la colaboración ycooperación interdisciplinar y posibilitarel intercambio de información científicaentre profesionales de la salud e investigadoresbásicos.

COGITATIOEl milagro racional de lasanidad en Suecia61 Gen-TLa sanidad en Sueciano es un ente abstractoprogramadopara reparar cualquiermolestia pasajera del individuo.Ni tampoco se forjaen un pozo sin fondo endonde el dinero llega alegrementedel limbo sin quenadie repare en gastos. Esimprobable que un suecose haya parapetado en unasala de urgencias, luego deseis horas de espera poruna picadura de mosquito,para espetar aquello tanmanido de "exijo una radiografíaporque pago misimpuestos" o aquello otrode "¡grítales, que te atiendenantes!". Y eso no pasaen el país que ejemplificael estado del bienestar porquelos suecos han aprendidoa valorar el sistemasanitario como parte de laadministración, convencidosde que la optimizaciónde los recursos viene acompañadade una utilizaciónracional de los mismos.Todo el país es conscientede que la sanidad funcionarábien si los usuarios lautilizan bien.Todo el país es conscientede que la sanidad funcionarábien si los usuarios la utilizande forma adecuadaSuecia gestiona el sistemasanitario a través del copago,con algunos matices.Los usuarios están obligadosa abonar una cantidadeconómica por recibir losservicios de un médico. Lossuecos proclaman una distribuciónracional de lariqueza y la sanidad es unbuen ejemplo. Será porello que los centros deatención primaria no presentancolas ni tampocopacientes con raíces en lasala de espera. Y nadieparece quejarse, a pesarde que los suecos destinancerca del 50% de su nóminaa los impuestos.Una visita al médico implicarascarse el bolsillo pero,como solución inmediata,siempre podrá telefonearal enfermero, que le prescribirágratuitamente unareceta para solventar sumalestar. Si no queda másremedio que acudir al centrode salud y ser atendidopor el médico de cabecerao de urgencias, el pacientepagará 15 o 30 euros, respectivamente,excepto losniños, que disfrutan desanidad gratuita hasta quealcanzan la mayoría deedad. No valen las excusasa no ser queestén justificadas:aquellosdespistados quehayan olvidadola cita recibiránla factura en sudomicilio deigual manera.Por supuesto, las tarifasvarían incluso dependiendodel grado de necesidad dela prescripción. Es decir, sies el paciente el que solicitaun análisis de sangre,por ejemplo,que el médicovalora queno es estrictamentenecesario, latarifa serámás alta. Elmédico no discute,pero si laprueba no estáprescrita, el usuariopagará unos 60 euros.Por otra parte, es necesariocomprender el sistemafarmacéutico sueco paravalorar con rigor la organizaciónsanitaria. El hospitalenvía la receta con lasdosis exactas a la farmacia,de propiedad estatal, queestá obligada a fomentar laventa de genéricos y aconsejaral usuario sobre elmejor producto y más económicoen el caso de losfármacos que no requierenreceta médica. Los farmacéuticosson funcionarios yel sueldo no está directamenterelacionado con elnúmero de ventas. Su obligaciónes entregar losmedicamentos prescritosdesde el hospital o asesoraral consumidor paraaquellos productos que nonecesitan la presentaciónde receta.El sistema sanitario no esmás que uno de los muchosfactores que han bautizadoel estado de bienestar yque ha recibido los elogiosde las sociedades modernas.Suecia sólo presentauna población de nuevemillones de habitantes,distribuidos en 450.000km2 (es el tercer país másgrande de EuropaOccidental), por lo que lariqueza está más repartida,pero para ello es necesario,además, optimizar losrecursos, como quedó claroal inicio del artículo. Porejemplo, el país presentaíndices únicos entre losancianos europeos: más de300.000 mujeres y cerca de100.000 hombres que superanlos 75 años viven en lamás absoluta soledad. Lasociedad debe estar concienciadapara hacer frentea los desequilibrios queimplican un ingente gastoen políticas sociales.Quizás sea precisamenteéste el éxito del milagrosueco: la identificación conel grupo, el compromisoabsoluto del individuo conla sociedad y la racionalizaciónde los recursos.Kiko Novoakikonovoa@gen-t.es

62 Gen-TCULTURA Y SOCIEDADEl planeta desigualdades cada vez más desigual“El hecho de nacer en una calle equivocada de la aldea globalconlleva un alto riesgo en términos de posibilidades de supervivencia”(Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo, PNUD)Lo dice la ONU: labrecha entre lospaíses más pobres ylos más ricos es cada vezmayor. El PNUD da unacifra alarmante: el ingresototal de los 500 individuosmás ricos del mundo essuperior al ingreso de los416 millones de individuosmás pobres. El desequilibrioes total.Noruega es el país másprivilegiado: ocupa el primerlugar en la lista de2006 elaborada a partir delÍndice sobre DesarrolloHumano. Este índice, quetiene en cuenta valoresvinculados a los ingresos,la esperanza de vida y laeducación, es el baremomás completo para conocerel desarrollo humanode cada país. A Noruegale siguen Islandia, Australiae Irlanda. Estados Unidosocupa el octavo puesto.España es el décimo novenopaís de una lista de 177.Los últimos puestos llevana América Latina:Nicaragua (112), Bolivia(115), Guatemala (118) oHaití (154). Por debajo, unaRECOMENDACIÓN LITERARIA:vez más, queda África. Laclasificación la cierraNíger: es el país con laspeores condiciones paravivir. Una de las conclusionesdel PNUD es que loshabitantes de Noruega son40 veces más ricos que losde Níger y viven casi eldoble. El sida y la falta deacceso al agua potable sonel principal estigma de lospaíses subdesarrollados. Dehecho, desde el PNUD serealiza un llamamientopara resolver la crecientecrisis del agua y del saneamiento.¿Se descompone elmundo? Quizás: 5.000 niñosmueren cada día por causasrelacionadas con esascarencias, la cifra de personassin acceso al agua potablees de 1.100 millones...Los datos están ahí y lareflexión es inevitable. Nohay que obviar que lamayoría de la humanidades pobre y que vive en ellímite de las condicionesSobre la pobreza y sobre un continente maltratadoreflexiona Eduardo Galeano en Las venas abiertas deAmérica Latina. En este reportaje-ensayo Galeano recuperadel olvido los orígenes de la injusticia, la pobrezay la opresión. La obra ya entra en el círculo de los clásicospor lo que hay entenderla como tal a la hora dereprocharle su falta de actualización (relata la situaciónde América Latina hasta 1970). No falta la sensibilidady la poética que acompaña a todas las obras deluruguayo, como El libro de los abrazos o Días y nochesde amor y guerra. Galeano, con esta acusación a losexplotadores, nos sume, una vez más, en la reflexión.humanas. Como enfoquepara afrontar la realidad,sirva este análisis que haceel historiador García deCortázar: "Esa porciónmenor de la humanidadque se malreparte con avaricialo que a todos correspondees también la quesuministra y controla laimaginería de la distorsióninformativa. Así, las sensacionesdominantes terminansiendo las sensacionesde la radiante minoría. Poreso, aunque la generalidadde los hombres pertenecende hecho a una cultura dela pobreza, son el discursoy el arte de la satisfacciónlos que prevalecen en latotalidad de los mensajeseducativos y los que pretendendar el tono a estemundo nuestro".Este grito tiene la esperanzade que se creen políticasadecuadas y programasde cooperación paraque ese distanciamiento nosiga aumentando. Porquetambién lo dice la ONU:corremos verdadero peligrode que los próximos diezaños, tal como los quinceanteriores, contribuyanmucho menos al desarrollohumano de lo que contienenlas promesas y, por lotanto, se fracase en elobjetivo de reducir lapobreza.Irene Louridoirenelourido@gen-t.es