Efecto de dosis bajas intravenosas de ketamina en la analgesia ...

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2002; 49: 247-253)ORIGINALEfecto de dosis bajas intravenosas de ketamina en la analgesiapostoperatoria de histerectomía y anexectomíaA. Gilabert Morell*, C. Sánchez Pérez**Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapia del Dolor. Hospital General de Elda. Elda. Alicante.ResumenOBJETIVO: Valorar la eficacia de la ketamina a dosisbajas (0,15 mg/Kg iv) como analgésico preventivo trasanestesia general.MÉTODO: Estudio aleatorizado, prospectivo y dobleciego que incluyó a 69 pacientes que iban a ser intervenidasde histerectomía abdominal con anexectomíabilateral, mediante anestesia total intravenosa. El grupoA (n=23) recibió ketamina preoperatoria, el grupoB (n=23) ketamina postoperatoria y el grupo C (n=23)placebo. La analgesia postoperatoria se realizómediante PCA con morfina y ketorolaco. Valoramos eltiempo hasta recuperar la respiración espontánea yadministrarse la primera analgesia; el nivel de dolormediante la escala visual analógica (EVA, 0-100 min)en reposo a la 1, 6, 24, 48 h y 5º día, y durante elmovimiento el 1 er y 5º día; y el consumo de morfina alas 6, 24 y 48 h.RESULTADOS: El tiempo de recuperación de la respiraciónespontánea fue mayor en el grupo B (10 ± 5min) que en el grupo A (6,68 ± 3,64 min; p< 0,05) y enel grupo C (8 ± 4 min). Las pacientes del grupo B seadministran la primera analgesia en 45,24 ± 16,16 min(p< 0,001) frente a 26,45 ± 11,65 min del grupo A y25,47 ± 9,19 min del grupo C. La intensidad del doloren reposo fue similar. En las pacientes tratadas conketamina se observó un valor inferior de EVA enmovimiento al 5º día que las tratadas con placebo(grupo A 12 [5-21], grupo B 13,5 [4-22], grupo C 23[15,5-32,75]; p< 0,05 grupo C frente al A, p< 0,01 grupoC frente al B). El consumo de morfina fue menor alas 6 h en el grupo B que en el C (p< 0,01).CONCLUSIONES: La ketamina a dosis bajas no poseeefecto analgésico preventivo.Palabras clave:Ketamina. Analgesia. Preventiva.Effect of low-dose ketamine on postoperativeanalgesiaSummaryOBJECTIVE: To evaluate the efficacy of low dose ketamine(0.15 mg/Kg iv) as a prevemptive pain relief aftergeneral anesthesia.METHOD: Sixty-nine gynecological surgery patientswere enrolled in this prospective, double-blind study. Allreceived total intravenous anesthesia and were randomizedto group A (n = 23) to receive preoperative ketamine,to group B (n = 23) to receive postoperative ketamine orto group C (n = 23) to receive placebo. A patient-controlledanesthesia device with morphine and ketorolac wasused to provide postoperative pain relief. We evaluatedthe time taken to resume spontaneous breathing and toadminister the first analgesic dose; the pain score on avisual analogue scale at rest at 1, 6, 24, 48 h and on thefifth day, and upon movement on the first and fifth days;and morphine consumption at 6, 24 and 48 h.RESULTS: Recovery of spontaneous breating occurredlater in group B (10 ± 5 min) than in group A (6.68 ± 3.64min; p

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 49, Núm. 5, 2002postquirúrgico que favorezca la realización de fisioterapiarespiratoria, la movilización y el bienestar delpaciente.Varios estudios, de laboratorio y en humanos, realizadosen las década de los ochenta 1-4 , han demostradoque la agresión tisular provoca una continua llegada deimpulsos dolorosos, vía fibras aferentes Aδ 5 y C 2 , queresulta en un incremento progresivo en la magnitud yduración de la respuesta de las neuronas de ampliorango dinámico y neuronas específicamente nociceptivasdel asta dorsal. Este incremento en la excitabilidadde neuronas centrales y periféricas involucradas en lasensación del dolor se ha denominado sensibilizacióncentral y periférica respectivamente. La sensibilizaciónde los aferentes primarios origina un incrementode la sensibilidad en la zona dañada que se denominahiperalgesia primaria. La sensibilización de las neuronasde la médula espinal provoca que, tras cesar elestímulo doloroso original, pueda persistir la sensaciónálgica y aparecer alodinia y aumento de la sensibilidadfuera del área lesionada, fenómeno denominado hiperalgesiasecundaria.Diversos estudios 6,7 sugieren que los estímulos aferentesde pequeña intensidad y repetitivos producen laliberación combinada de los aminoácidos excitatoriosglutamato y aspartato y de neurokininas (sustancia P)a nivel de los terminales presinápticos de la médulaespinal. Estos neurotransmisores provocan un incrementode las respuestas de las neuronas del asta dorsalque está mediado por los receptores postsinápticosneurokinina 1 (NK 1 ), N-metil-D-aspartato (NMDA),(α-amino-3-hidroxil-5-metil-isoxazolpropionato(AMPA) y kainato (KA). La activación de estos receptoresprovoca un incremento del calcio intracelular yla activación de las enzimas quinasas y fosfolipasaA2 8 . Las quinasas fósforilan los canales de la membranade sodio y de calcio, y la fosfolipasa A2 inducela formación de ácido araquidónico. Todo ello conllevala liberación de productos de la ciclooxigenasa,prostaglandinas y óxido nítrico que facilitan la liberaciónde neurotransinisores por regulación retrógrada.Esta cascada es la que inicia y mantiene la sensibilizacióncentral.La teoría de la analgesia preventiva postula que unanalgésico/anestésico administrado previamente a unestímulo doloroso previene la sensibilización central, yeste efecto perdura después de que las concentracionesplasmáticas hayan disminuido por debajo del rangoterapéutico. Esto debería reflejarse en una menorintensidad del dolor y una reducción del consumo deanalgésicos en el período postoperatorio. Los estudiosclínicos del fenómeno de la analgesia anticipada hanincluido investigación con fármacos opiáceos por víasistémica 9 o espinal 10 , anestésicos locales en bloqueosde la herida quirúrgica 11 , bloqueos nerviosos periféricoso bloqueos espinales 13 , antiinflamatorios no esteroideos(AINE) 14 y antagonistas del receptor NMDA 15-18con resultados dispares. La posibilidad de que elbloqueo del receptor NMDA antes de iniciar el estímuloquirúrgico disminuya la intensidad del dolor y elconsumo de opiáceos hace que la ketamina puedaadministrarse como analgésico preventivo.La ketamina es un agente anestésico que a dosisaltas (0,7-2,2 µg/ml) provoca pérdida de conciencia,con una duración de acción de 10-15 minutos, finalizandoésta por redistribución 19 cuando se alcanzanconcentraciones plasmáticas inferiores a 0,5 µg/ml. Aconcentraciones plasmáticas bajas (100-150 ng/ml) 20posee una gran potencia analgésica sin efectos anestésicos-disociativos.Actúa en todo el organismo a nivelde receptores muscarínicos 21 , nicotínicos 22 , bloqueo decanales de sodio en el sistema nervioso central y periférico23 , bloqueo de canales de calcio voltaje dependientes24 interactúa con receptores opiáceos µ, δ y κ ycon receptores monoaminérgicos 26 ; pero los efectosclínicos que se observan con concentraciones plasmáticassubanestésicas se deben al bloqueo no competitivodel sitio de unión de la fenciclidina en el receptorNMDA cuando éste se halla abierto 27 .El objetivo del presente trabajo es valorar la eficaciade la ketamina a dosis bajas cuando se utiliza enanalgesia preventiva, y estudiar la presencia de efectosadversos asociados a su uso.Material y métodosSe incluyó a 69 pacientes ASA I-II con edades comprendidasentre 18 y 65 años en este estudio prospectivo,aleatorio y doble ciego. El comité de Etica delhospital autorizó el estudio y las pacientes firmaron elconsentimiento. Las pacientes iban a ser sometidas ahisterectomía abdominal con doble anexectomía demanera programada. Los criterios de exclusión fueron:cardiopatía isquémica, hipertensión arterial no controlada,obesidad (sobrepeso mayor del 20% para su altura),transtornos psiquiátricos y toma habitual de ansiolíticosy antidepresivos.El tamaño de la muestra se determinó para detectaruna reducción del 40% en el consumo de morfina lasprimeras 24 horas en las pacientes que recibían ketaminacomparado con placebo. Para una significaciónestadística α=0,05 y una potencia del 80% eran necesarias22 pacientes por grupo. Basándonos en estosresultados se decidió incluir a 23 pacientes por grupo.Las pacientes fueron encuadradas en tres grupos detratamiento. El grupo A recibió ketamina (0,15 mg/Kgiv) en la inducción y suero fisiológico al iniciar el cie-248 34

A. GILABERT ET AL.– Efecto de dosis bajas intravenosas de ketamina en la analgesia postoperatoria dehisterectomía y anexectomíarre de la piel. El grupo B recibió suero fisiológicodurante la inducción y ketamina (0,15 mg/Kg iv) alfinalizar la intervención. Al grupo C se le administrósuero fisiológico en la inducción y al iniciar el cierre dela piel. Previamente un investigador “ciego” preparódos jeringuillas idénticas de 10 ml conteniendo o bienketamina 0,15 mg/Kg diluido hasta 10 ml con suerofisiológico o bien 10 ml de suero fisiológico, y las rotulópara indicar el momento de su administración.Las pacientes eran premedicadas con midazolam im30 minutos antes de quirófano y dehidrobenzperidol(2,5 mg iv) previo a la inducción. La inducción anestésicase realizó con propofol (2,5 mg/Kg) y el mantenimientomediante una perfusión a 10 mg/Kg/h losprimeros 15 minutos, 8 mg/Kg/h los siguientes 15minutos y 6 mg/Kg/h hasta el final de la intervención.El analgésico empleado fue remifentanilo. Se administróun bolo de 1 µg/Kg en la inducción y se inició unaperfusión a 0,4 µg/Kg/min. Si la presión arterial sistólicao la frecuencia cardíaca disminuían o aumentabanun 30% respecto a los valores basales, se reducía o seincrementaba respectivamente, la dosis de remifentaniloen 0,1 µg/Kg/min. Al iniciar el cierre del peritoneose dismimuyó a la mitad la dosis de remifentanilo.Se suspendió la medicación (propofol yremifentanilo) cuando se inició el cierre de la piel. Larelajación muscular para facilitar la intubación orotraquealse realizó mediante un bolo de atracurio (0,5mg/Kg). Las pacientes respiraban una mezcla de oxígeno/aireal 30%. El volumen corriente y la frecuenciarespiratoria variaban para mantener una fracción deanhídrido carbónico teleespiratorio (ETCO 2 ) entre 32y 35 mmHg. Al finalizar la cirugía todas las pacientesrecibieron atropina y prostigmina a las dosis habituales,así como flumacenilo (0,2 mg iv). Se inició laanalgesia postoperatoria administrando morfina (0,15mg/Kg iv) cuando los cirujanos extrajeron la piezaquirúrgica y fentanilo (1 µg/Kg iv) al iniciar el cierredel peritoneo. La analgesia durante las primeras 48horas postoperatorias se realizó mediante sistemas deanalgesia controlada por el paciente (PCA) con unasolución que contenía morfina (0,5 mg/ml) y ketorolaco(2,4 mg/ml) sin una infusión de base. La bomba seprogramó para suministrar bolos de 1 ml de la solución,con un intervalo de cierre de 5 minutos y unmáximo de 8 dosis horarias o 16 dosis cada 4 horas. Siera necesaria anal-gesia de rescate se utilizó metamizol(2 gramos iv) y morfina (2 mg iv).Se registró los requerimientos intraoperatorios deremifentanilo, la recuperación anestésica (tiempo desdeque cesamos la administración de propofol y remifentanilohasta apertura de los ojos e inicio de la respiraciónespontánea), el tiempo hasta administrarse laprimera analgesia (tl a PCA) y si necesitaban analgesiade rescate. Se valoró el consumo de morfina en mg yla intensidad del dolor mediante la escala visual analógica(EVA, 0-100 mm) en reposo a la 1h, 6 h, 24 h,48 h y 5º día y en movimiento el 1 er día y 5º día. Seregistró la incidencia de náuseas, vómitos y alucinacionesa las 24 y 48 horas.Los resultados se expresan como media y desviaciónestándar, mediana y amplitud intercuartil, o envalor absoluto y porcentaje. En el análisis estadísticose realizó la prueba Kruskall-Wallis H con la corecciónde Bonferroni para valorar diferencias en la intensidaddel dolor y el estado físico ASA. Para analizarposibles diferencias entre variables cuantitativas seutilizó el ANOVA de una vía con el estudio post hocde Bonterroni. La analgesia de rescate y los efectosadversos fueron analizados con la prueba ji al cuadrado.Considerarnos estadísticamente significativo valoresde p

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 49, Núm. 5, 2002TABLA IIRequerimientos de fármacos y tiempos derecuperaciónGrupo A Grupo B Grupo C(n=22) (n=22) (n=22)Propofol (mg/Kg/h) 6,95±1,32 7,54±2,19 6,73±1,17Remifentanilo (µg/Kg/min) 0,27±0,07 0,30±0,09 0,27±0,05Analgesia de rescate 4 (18%) 2 (9%) 4 (18%)Apertura ojos (min) 7±3,78 9,23±5,39 7,93±4,21Respiración espontánea(min) 6,68±3,64 10,14±5,06* 8±4Tiempo hasta 1ª analgesia(min) 26,45±11,65 45,24±16,16** 25,47±9,19Valores expresados como media y desviación estándar o valor absoluto y porcentajeentre paréntesis. *p=0,04 respecto al grupo A. **p

A. GILABERT ET AL.– Efecto de dosis bajas intravenosas de ketamina en la analgesia postoperatoria dehisterectomía y anexectomíate estudio era evaluar el efecto de la administraciónpreoperatoria o postoperatoria de ketamina cuando seañade a las técnicas anestésicas que usamos habitualmente.El empleo de dosis bajas de ketamina se debea su efecto analgésico en ausencia de efectos anestésicos20 . Usamos dosis de 0,15 mg/Kg ya que en labiblio-grafía revisada 15,18 ha sido la dosificación máshabitual. Algún estudio que utiliza dosis mayores nopresenta mejores resultados.Entre los resultados de nuestro estudio cabe destacarque las pacientes que reciben ketamina al final dela intervención se administran más tarde la primeradosis de PCA. La ketamina a dosis bajas posee unefecto analgésico intrínseco de corta duración que puedeser el responsable de esta diferencia en el tiempo deadministración de la primera analgesia. En ocasiones,la finalización de la cirugía antes de lo que preveemosconlleva, en el postoperatorio inmediato, una analgesiainsuficiente de difícil control a pesar de utilizar altasdosis de opiáceos. La utilización de dosis bajas deketamina al final de la intervención nos proporcionaun tiempo suplementario, libre de dolor, durante elcual podernos utilizar el arsenal terapéutico antiálgicopara complementar la analgesia.Ahora bien, distintos autores opinan que para valorarel efecto preventivo de un fármaco debemos evaluarel consumo de opiáceos y la intensidad del doloren el período postoperatorio, tanto inmediato comotardío, en lugar del tiempo hasta la primera analgesia.Varios estudios 15,16 usan ketamina preoperatoriamentecomparándolo con placebo, pero no lo comparan conla administración postoperatoria de la misma dosis delfármaco. Los autores refieren unos requerimientosanalgésicos mayores en el grupo control (el 60% a las24 horas 15 y el 45% durante las primeras tres horas 16 )pero no aprecian diferencias en la intensidad del dolorespontáneo a las 24 y 48 horas. Otras tres evaluacionesdel efecto preventivo de la ketamina se han publicadocon resultados dispares 18,31,32 . Dafil et al. 31 , enpacientes a las que se les realiza histerectomía abdominal,comparan la administración de 0,4 mg/Kg iv deketamina antes y después de la cirugía con un grupocontrol. No encuentran diferencias en el consumo deanalgésicos mientras que el dolor es menor en el grupopostoperatorio la primera hora. Minegaux et al. 32comparan la misma dosis de ketamina antes y despuésde la cirugía con un grupo control durante artroscopiasde rodilla. Entre sus resultados destaca un consumo demorfina un 50% mayor a las 24 y 48 h en el grupocontrol que en los pacientes tratados con ketaminaaunque sin diferencias entre estos últimos, y nodemuestran diferencias en la intensidad del dolor entrelos tres grupos. Adam et al. 18 administran 0,15 mg/Kgiv de ketamina al inicio y final de mastectomías radicales.Evidencian un mayor consumo de morfina en elgrupo precirugía durante las dos primeras horas, y norefieren diferencias en la intensidad del dolor. Al igualque estos autores, no apreciamos diferencias en laintensidad del dolor (EVA) en reposo. Al quinto día dela intervención observamos una menor intensidad deldolor durante el movimiento en las pacientes que recibieronketamina, independientemente del momento desu administración, que las del grupo placebo. Al recibirla analgesia mediante sistemas de PCA, las pacientesson capaces de automedicarse hasta conseguir unalivio adecuado del dolor evitando que haya diferenciasen la intensidad del dolor. Por este motivo, creemosque el método más objetivo para valorar las diferenciasentre los grupos es el consumo de opiáceos.Aunque hay un menor consumo de morfina a las 6, 24y 48 horas en los pacientes que reciben ketamina tantopre como postoperatoriamente, sólo es estadísticamentesignificativo el menor consumo de morfina a las6 h en el grupo postoperatorio comparado con placebo.De acuerdo con estos resultados podemos afirmarque no es importante el momento en que se administrala ketamina.Existen varios motivos por los cuales no demostramosel efecto analgésico preventivo. Por un lado, larespuesta a un estímulo doloroso agudo provoca laliberación, en los terminales nerviosos de los aferentesprimarios, de glutamato y neurokininas. El glutamatoactúa sobre el receptor AMPA y las neurokininas sobreel receptor NK 1 provocando una breve despolarizaciónde las neuronas del asta dorsal y la activación de lasfibras centrales del dolor lo que origina el dolor agudo.Una sucesión de estímulos aferentes persistentesvía fibras Aδ y C causa activación del receptor NMDAcuando la despolarización de las neuronas del asta dorsal,mediado por receptores NK 1 y AMPA, es de suficientemagnitud y/o duración para eliminar el bloqueode magnesio en el canal de iones asociado al receptorNMDA. Esta activación del receptor NMDA provocasensibilización central e hiperalgesia 33 . De acuerdo conesta teoría, los estímulos dolorosos que se originan enlos tejidos lesionados con inflamación e hiperalgesiaprimaria durante las primeras 24 a 48 horas postoperatoriasson más determinantes en producir hipersensibilidaden neuronas de la médula espinal que los estímulosdolorosos intraoperatorios de corta duración. Yaque la sensibilización central es un proceso dinámicoque abarca tanto el período intraoperatorio como lasprimeras horas postoperatorias, debemos administrarun bolo de ketamina antes del inicio del estímulo dolorosoy continuar con una perfusión intra y postoperatoriadurante 24 a 48 horas para obtener un efectoanalgésico preventivo. Fu et al. 17 utilizan una perfusióncontinua de ketamina desde antes de la incisión qui-37 251

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 49, Núm. 5, 2002rúrgica hasta el final de la cirugía y obtienen menosconsumo de morfina en estos pacientes que en aquellosque reciben sólo un bolo de ketamina al final de laintervención. Por otro lado, Oliver y Laird 34 sugierenque los receptores NMDA desempeñan una funciónsimilar en las rutas nociceptivas e hiperalgésicas viscerales,algo que no ocurre en las rutas somáticas dondeestos receptores sólo se activan ante un estímuloperiférico de mayor intensidad como el producido porla inflamación, es decir, actúan sólo en las rutas hiperalgésicassomáticas. De acuerdo con estos autores laketamina no actúa sobre el dolor espontáneo y sí aliviael dolor “evocado”. Entonces, otro método para valorarla eficacia preventiva de la ketamina será compararsus efectos sobre la hiperalgesia y la alodinia. Así,varios autores 16,35 encuentran una reducción significativadel área de hiperalgesia secundaria cuando se utilizaun bolo de ketamina antes del estímulo doloroso. Elproblema en la práctica clínica es que no medimosáreas hiperalgésicas alrededor de la herida quirúrgica;para solucionarlo podemos valorar la intensidad deldolor “evocado” durante el movimiento como porejemplo al toser, durante ejercicios de rehabilitación,al levantarse de la cama.El consumo de morfina es menor que el observadoen la bibliografía revisada 15-18 . Esto se debe a dos motivos:la técnica anestésica empleada, nosotros administramosdosis elevadas de morfina que no se reflejancomo consumo postoperatorio; y la utilización pornuestra parte de la analgesia multimodal, combinandoun opiáceo y un AINE, lo que disminuye las necesidadesde morfina. Picard et al 36 han comprobado que lamezcla de morfina y ketorolaco se mantiene estable yconserva sus propiedades. Así, varios autores 36-38 utilizanmezclas de morfina y ketorolaco para administrarmediante sistemas de PCA, pero cada uno usa distintasdosis de morfina y ketorolaco. En nuestra unidadde dolor agudo postoperatorio tenemos una ampliaexperiencia con estas soluciones y hemos observadoque el mayor beneficio con menos efectos indeseableses con las dosis usadas en el presente estudio.Las alucinaciones y otros efectos psicomiméticos seasocian a dosis elevadas de ketamina, y disminuye suincidencia si se utilizan benzodiacepinas. No ocurrióningún caso de alucinaciones ya que utilizamos dosisbajas de ketamina y premedicamos con midazolam. Laincidencia de náuseas es muy alta comparada conotros estudios. En la génesis de las náuseas y vómitosestá implicada la utilización de altas dosis de morfinay, también, puede estar implicado el remifentanilo yaque ambos fármacos se han relacionado con estosefectos secundarios.En conclusión, a las dosis utilizadas en nuestro estudio,la ketamina produce un efecto analgésico de cortaduración en el período postoperatorio cuando seadministra al final de la intervención. Este efecto sepuede cuantificar con un tiempo más prolongado hastarequerir la primera analgesia y con un menor consumode morfina durante las primeras 6 horas postoperatorias.Sin embargo, no demostramos un efectoanalgésico preventivo cuando se administra antes delestímulo doloroso. A estas dosis la ketamina no producealucinaciones.AgradecimientosAgradecemos la colaboración desinteresada de JoséAntonio Cremades Bernabeu, como colaborador “ciego”,y del personal de enfermería de la Unidad deRecuperación Postanestésica y de Reanimación, yaque sin su ayuda este trabajo no hubiese visto la luz.BIBLIOGRAFÍA1. Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivitv.Nature 1983; 306: 686-8.2. Cook AJ, Woolf CJ, Wall PD, Mchaon SB. Dynamic receptive fieldplasticity ni rat spinal cord dorsal horn following C primary afferentinput. Nature 1987, 325: 151-3.3. Wall PD. The prevention of postoperative pain. Pain 1988; 33: 289-90.4. McQuay HJ, Dickenson AH. 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