Número 1 - EII al día

Volumen 7. Número 1. Año 2008.ISSN 1696-7801

DirectorM. A. GassullSecretarios de RedacciónJ. Hinojosa y F. GomollónComité EditorialR. AlósM. BarreiroJ. L. CabriadaF. CasellasJ. ClofentE. DomènechM. EsteveI. Fernández BlancoM. Gómez GarcíaS. GarcíaV. GarcíaD. GinardJ. P. GisbertF. Gómez CamachoF. GomollónJ. HinojosaS. LledóA. López San RománJ. Martí RaguéJ. F. Martínez-SalmerónJ. NerínP. NosJ. PanésE. RicartC. SaroJ. A. Solís-HerruzoEditor para Publicaciones españolasen revistas internacionalesE DomènechEditor para Resumen de artículos relevantesA. López San RománEditor para Terapéutica breveE. RicartEditor de Lectura crítica de la literaturaJ. P. GisbertYa se encuentran disponibles en la webwww.geteccu.org/home/index.asp los siguientesnúmeros de la publicación “EnfermedadInflamatoria Intestinal al Día”:Volumen 1, número 1. Año 2002Volumen 1, número 2. Año 2002Volumen 1, número 3. Año 2002Volumen 2, número 1. Año 2003Volumen 2, número 2. Año 2003Volumen 2, número 3. Año 2003Volumen 3, número 1. Año 2004Volumen 3, número 2. Año 2004Volumen 3, número 3. Año 2004Volumen 4, número 1. Año 2005Volumen 4, número 2. Año 2005Volumen 4, número 3. Año 2005Volumen 5, número 1. Año 2006Volumen 5, número 2. Año 2006Volumen 5, número 3. Año 2006

SUMARIOEditorialRevisionesMicrobiota intestinal y enfermedad inflamatoria intestinal 5S. Angulo, M. SansHigiene y enfermedad inflamatoria intestinal 10F. GuarnerEfecto de la reducción de la flora con antibióticos en la enfermedad inflamatoria intestinal 14M. Masachs PeracaulaProbióticos en la enfermedad inflamatoria intestinal 23N. Borruel SainzEstímulo de una flora endógena menos proinflamatoria con prebióticos 31F. Casellas JordáPublicaciones españolas en revistas internacionalesE. DomènechLiver injury in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 786 patients 36Alteraciones hepáticas en enfermedad inflamatoria intestinal: estudio deseguimiento a largo plazo de 786 pacientesEvaluation of 5 versus 10 granulocyteapheresis sessions in steroid-dependent ulcerative colitis:a pilot, prospective, multicenter, randomized study 37Evaluación de 5 contra 10 sesiones de granulocitoaféresis en colitisulcerosa corticodependiente: estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorioMDR1 polymorphisms and response to azathioprine therapy in patients with Crohn’s disease 38Polimorfismos de MDR1 y respuesta a azatioprina en pacientes con enfermedadde CrohnOral oligofructose-enriched inulin supplementation in acute ulcerative colitis is well toleratedand associated with lowered faecal calprotectin 39La suplementación con inulina enriquecida con oligofructosa en la colitis ulcerosaaguda es bien tolerada y se asocia a disminución de la calprotectina fecalResumen de artículos relevantesA. López San RománA meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy 41Un metanálisis de la influencia de la enfermedad inflamatoria intestinal en el embarazoEnfermedades asociadasA. Piñero, A. Amaya, T. Castro, A. FerréComplicaciones tromboembólicas y enfermedad inflamatoria intestinal 44Terapéutica breveE. RicartUso de agentes anti-TNFα durante la gestación 55Lectura crítica de la literaturaI. Marín-Jiménez, Javier P. GisbertOnce-daily, high-concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis 57Mesalazina MMX de alta concentración una vez al día, en la colitis ulcerosa activaNoticiario 61

Microbiota intestinal y enfermedad inflamatoria intestinalS. Angulo, M. SansREVISIONESServicio de Gastroenterología. Hospital Clínic i Provincial / IDIBAPS. CIBER EHD. Barcelona. EspañaEste trabajo ha sido posible gracias a la concesión de una beca a MS por parte de la Fundación Ramón Areces.ResumenEl estudio de la microbiota intestinal ha experimentado un tremendo avance en los últimos años. La aplicación de nuevas tecnologíasa su estudio ha permitido vislumbrar su gran complejidad y entender mejor su importancia funcional, tanto en condicionesfisiológicas, para mantener la homeostasis intestinal, como su contribución al desarrollo de determinadas enfermedades.La flora intestinal juega un papel clave en la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal. Numerosas evidencias, tantoen humanos como en animales de experimentación, demuestran que la participación de la flora es del todo imprescindiblepara que se produzca inflamación intestinal. Existe una cierta similitud, tanto a nivel clínico como en las lesiones histológicas,entre las colitis de causa infecciosa y la enfermedad inflamatoria intestinal. Este hecho motivó la búsqueda de un único germenpatógeno como agente causal de la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. No obstante, no parece que diversos microorganismos,como los virus de la rubeola y del sarampión, determinadas cepas de E. coli, o M. paratuberculosis, sean loscausantes de estas enfermedades.En la actualidad, el esfuerzo investigador se está centrando en lograr un mejor conocimiento de las características específicasque presenta la microbiota intestinal en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. En estos pacientes se ha podidodemostrar recientemente la presencia de un mayor número de bacterias firmemente adheridas a la mucosa, así como una marcadareducción de la diversidad de su microbiota intestinal.SummaryThe study of the intestinal microbiota has experienced a tremendous boost over the last years. New technologies have made itpossible to get a glimpse of its great complexity and a better understanding of its functional importance both maintaining theintestinal homeostasis under physiological conditions and contributing to the development of certain diseases.The intestinal microflora plays a key role in the pathophysiology of the inflammatory bowel disease. A great deal of evidence,from patients and animal models, show that the microflora is absolutely necessary for the set up of intestinal inflammation.There are certain similarities between infectious colitis and inflammatory bowel disease which are evident at a clinical and histologicallevel. This fact has been at the root of the search for a common pathogen as the causative agent of Crohn’s diseaseand ulcerative colitis. However, it does not seem likely that different microorganisms such as rubeola and measles viruses andcertain E. coli or M. paratuberculosis strains cause these diseases.Current research is focusing on achieving a better understanding of the specific characteristics of the intestinal microbiota ofpatients with intestinal inflammatory disease. It has been proven recently that these patients show a greater number of bacteriafirmly adhered to the intestinal mucose and that the biodiversity of their intestinal microbiota is considerably decreased.Palabras clave: microbiota intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosaKeywords: intestinal microbiota, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitisIntroducciónEn los últimos años se ha producido un enorme progresoen el conocimiento de la composición y las diversas funcionesde la microbiota intestinal. Dicho progreso haconducido al reconocimiento unánime del papel claveque la microbiota intestinal desempeña en el organismo,tanto para el funcionamiento normal del intestinocomo en el desarrollo de múltiples enfermedades, comoes el caso de la enfermedad de Crohn (EC) o la colitis ulcerosa(CU). Sin duda, uno de los factores que más hacontribuido ha sido la reciente aplicación de nuevas tecnologíasal estudio de la composición de la microbiotaintestinal. Estas técnicas, basadas en el hallazgo de materialgenético bacteriano en las heces, ha permitido laidentificación de muchas especies, cuya existencia nohabía podido ser demostrada mediante el análisis bacteriológicoconvencional, que durante décadas se ha basadoen el cultivo bacteriano, en diferentes condicionesde crecimiento, y en la caracterización morfológica yfuncional de las cepas aisladas.La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluyela EC y la CU, es una enfermedad cuya incidencia y prevalenciaestán en aumento en nuestro medio.Si bien la causa de la EII sigue siendo desconocida, sehan producido grandes avances en el conocimiento desu fisiopatología. En la actualidad está aceptado que eldesarrollo de la EII precisa de tres elementos: 1) una ciertapredisposición genética, 2) la acción de diferentes5 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

RevisionesMayor higiene y aumento de la EII en los paísesdesarrolladosDesde un punto de vista epidemiológico, resulta sorprendentela exactitud con la que se correlaciona, deforma inversa, la prevalencia de EII (y de otras muchasenfermedades crónicas de base inmune, como la esclerosismúltiple, la artritis reumatoide o la diabetes mellitustipo I) y el nivel socio-económico y sanitario de unapoblación.Esta observación dio lugar a la “Hygiene hypothesis”,que sostiene que la prevalencia de enfermedades crónicasde base inmune viene determinado en cada áreageográfica por el grado de higiene y de exposición a infeccionesen edades tempranas. Por desgracia, en lospaíses subdesarrollados la práctica totalidad de la poblacióninfantil está sometida, de forma continua y repetida,a todo tipo de infecciones, siendo especialmentefrecuentes en ese medio las infecciones por helmintosy otros parásitos. Estas infecciones, que por una partecausan una importante mortalidad infantil, confierena aquellos sujetos que sobreviven y logran alcanzarla adolescencia una adecuada maduración o “entrenamiento”del sistema inmune, caracterizado por un predominioglobal de la respuesta “Th2” sobre la “Th1”.Por el contrario, en el mundo occidental las mejoras económicas,sociales e higiénicas logradas a lo largo del últimosiglo, junto a otros factores como la vacunaciónsistemática de la población infantil, el mejor acceso alos recursos sanitarios y el uso generalizado de antibióticos,han reducido de forma drástica la incidencia deinfecciones en la población infantil.Todo ello ha contribuido a algo tan positivo como es reducirde forma muy significativa la mortalidad infantily prolongar la expectativa de vida de los individuos. Estasevidentes mejoras, no obstante, no han estado exentasde inconvenientes y el “peaje” pagado en este casoha sido una insuficiente maduración del sistema inmuneen la infancia, a la cual se atribuye el predominio delas respuestas inmunes tipo “Th1” sobre las tipo “Th2”y, finalmente, la mayor propensión a desarrollar enfermedadescrónicas de base inmune.Una de las observaciones que más apoya esta teoría esel hecho de que en algunas zonas previamente subdesarrolladas(y, por tanto, con una muy baja prevalenciade EII) en las que se ha producido un rápido desarrolloeconómico y social en las últimas décadas, traducido enfrancas mejoras sanitarias (como es el caso de algunospaíses de Sudamérica) se está asistiendo en los últimosaños a un marcado incremento en la incidencia de ECy CU.¿Existe un germen “patógeno” que cause la EII?Las marcadas semejanzas clínicas (diarrea, presencia desangre y moco en heces, dolor abdominal, fiebre, etc.)e histológicas (infiltrado inflamatorio, ulceración, abscesosde cripta, etc.) observadas entre la EII y las colitisde causa infecciosa han hecho que, desde las primerasdescripciones de casos de EC y CU hasta la actualidad sehaya buscado con gran empeño cuál podía ser el germencausal de estas dos entidades. Durante décadas,numerosos gérmenes, como los virus de la rubeola o elsarampión, determinadas cepas de E. coli o M. paratuberculosis,se han implicados, con mayor o menor gradode evidencia, como causa de la EII. No obstante, losresultados obtenidos por los diferentes estudios han sidoa menudo contradictorios, de forma que, el convencimientode que ninguno de ellos es un agente causal dela EC o la CU ha terminado por imponerse.En el caso de M. paratuberculosis, el hecho de que losgranulomas sean una lesión característica de la EC hahecho de éste germen un candidato especialmente atractivohasta fechas recientes. No obstante, la ausencia demejoría clínica al utilizar fármacos tuberculostáticos, juntoa la evidente utilidad de los esteroides y los fármacosinmunosupresores en el tratamiento de la EC, constituyenimportantes argumentos en contra de su posiblepapel etiológico en la EC.De todas maneras, el hecho de que una buena parte dela microbiota intestinal no pueda ser aislada mediantetécnicas microbiológicas convencionales hace que, desdeun punto de vista formal, no podamos todavía descartarla existencia de un “Micobacterium crohnii”, todavíano conocido, como causa de la EC.El descubrimiento del H. pylori como principal agentecausal de la úlcera péptica, no muy lejano en el tiempo,ha de servirnos de ejemplo y nos obliga a ser prudentes.Flora intestinal: una condición sine qua non parael desarrollo de la inflamación intestinalDisponemos de numerosas evidencias que nos permitenafirmar con total rotundidad que la presencia de la microbiotaintestinal es un elemento absolutamente imprescindiblepara el desarrollo de inflamación intestinal,tanto en el ser humano como en animales de experimentación.En la EII humana, una de las primeras observaciones eneste sentido fue que la localización preferente de la EIItiene lugar en los segmentos del tubo digestivo más colonizadospor la flora intestinal, concretamente el íleonterminal y el colon. Otra observación ya clásica fue laevidente mejoría clínica que experimentan los pacientescon EC cuando son sometidos a una derivación delflujo fecal, mediante una ostomía (5,6) . El efecto protectorde la ostomía fue corroborado por d’Haens y cols.en un elegante estudio en el cual se demostró, además,que la reinfusión de contenido fecal en pacientes conEC sometidos a resección intestinal induce cambios inflamatoriosa nivel de la anastomosis en tan solo unasemana (7) .Una de las preguntas que más frecuentemente se hanformulado los investigadores, durante años, ha sido: sila flora intestinal es un factor clave para el desarrollode inflamación intestinal, ¿por qué sólo ocurre en unaminoría de individuos (los que desarrollan EC o CU) y noen el resto de población sana? Los estudios realizados7 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

por Duchmann y cols., tanto en humanos como en animalesde experimentación, nos proporcionan una respuestadel todo convincente a la pregunta (8,9) . Estos autoresdemostraron que en los pacientes afectos de EII yen animales con colitis experimental los linfocitos intestinaleshan perdido una característica básica de estetipo celular, que es la tolerancia, o ausencia de estimulacióny de producción de citoquinas pro-inflamatorias,cuando son expuestos a extractos de flora intestinal delmismo individuo (8,9) .Características diferenciales de la microbiotaintestinal en la EIIUna vez reconocido el papel fundamental que la floraintestinal juega en el desarrollo de la inflamación intestinaly el hecho de que no parece existir un agentepatógeno “causal” de la EC o la CU, el esfuerzo de muchosinvestigadores se ha centrado en los últimos añosen estudiar qué características específicas presenta lamicrobiota intestinal de los pacientes afectos de EII, respectoa los sujetos sanos. Dicha diferencia, en caso deexistir, podría explicar por qué determinados pacientesdesarrollan una EII y otros no y además, constituiría unaexcelente diana terapéutica.Si bien la reciente aplicación de las técnicas de biologíamolecular al estudio de la microbiota intestinal permiteaugurar que en un futuro próximo dispondremos deun conocimiento mucho más exhaustivo de la flora intestinal,algunas de las características que parecen serespecíficas de la microbiota intestinal en la EII han sidoya descritas.Por ejemplo, Swidsinski y cols. hallaron un mayor númerode bacterias firmemente adheridas a la mucosa intestinalen los pacientes con EII que en los sujetos sanosy comprobaron que existía una correlación entre el númerode bacterias adheridas y el grado de inflamaciónintestinal. Además, estos autores demostraron que dichasdiferencias no eran consecuencia de la inflamaciónmucosa, sino que traducían una respuesta específica delhuésped (10) . En la misma línea de argumentación, peroutilizando diferente metodología, Darfeuille-Michaudy cols. estudiaron concretamente la presencia de cepasadherentes/invasivas de E. coli en pacientes con EC y demostraronque dichas cepas son especialmente frecuentesen los pacientes con EC de localización ileal (11) . Más alládel mayor número de bacterias íntimamente adheridasa la mucosa y de la presencia de determinadas cepasbacterianas en la EII, resulta sumamente interesante quevarios autores hayan dirigido su atención, ahora, al estudiodel grado de diversidad de la microbiota intestinal,en su conjunto. En este sentido, el estudio realizadopor Ott y cols. demuestra una marcada reducción dela diversidad de la flora intestinal en la mucosa de lospacientes con EII activa, siendo dicha reducción del 50%en la EC y del 30% en la CU, respecto a los sujetos sanos(12) . Otros estudios han confirmado dicha reduccióny han observado que parece tener lugar de forma preferenteen determinadas bacterias comensales, comoson los miembros del phylum de Firmicutes y Bacteroidetes(13) .Tratamiento de la EII con antibióticos y probióticos:una prueba más de la importancia de la floraintestinal en la EIIEl reconocimiento de la flora intestinal como un elementoclave en la fisiopatología de la EII ha servido debase racional para utilizar diversas estrategias basadasen la modulación de la microbiota intestinal (antibióticos,prebióticos y probióticos), como opciones de tratamientode la EC y la CU.Si bien su uso en la actualidad no es generalizado y selimita a indicaciones concretas (que se describen, conmayor detalle, en otro capítulo), disponemos de evidenciaslo suficientemente sólidas como para afirmarque la utilidad de los antibióticos y los probióticos enlos pacientes con EC y CU son una prueba más de la importanciade la microbiota intestinal en el desarrollo dela EII.BIBLIOGRAFÍA1. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet2003;361:512-9.2. Drasar BS, Shiner M, Mcleod GM. Studies on Intestinal Flora .I. BacterialFlora of Gastrointestinal Tract in Healthy and Achlorhydric Persons. Gastroenterology1969;56:71-9.3. Drasar BS, Shiner M. Studies on Intestinal Flora II. Bacterial Flora ofSmall Intestine in Patients with Gastrointestinal Disorders 23. Gut1969;10:812-9.4. Brown WR, Savage DC, Dubois RS, Alp MH, Mallory A, Kern F. IntestinalMicroflora of Immunoglobulin-Deficient and Normal Human Subjects.Gastroenterology 1972;62:1143-52.5. Janowitz HD, Croen EC, Sachar DB. The role of the fecal stream inCro hn’s disease: An historical and analytical review. Inflamm Bowel Dis1998;4:29-39.6. Tytgat GNJ, Mulder CJJ, Brummelkamp WH. Endoscopic Lesions inCrohns-Disease Early After Ileocecal Resection. Endoscopy1988;20:260-2.7. D’Haens GR, Geboes K, Peeters M, Baert F, Penninckx F, Rutgeerts P. Earlylesions of recurrent Crohn’s disease caused by infusion of intestinal contentsin excluded ileum. Gastroenterology 1998;114:262-7.8. Duchmann R, Kaiser I, Hermann E, Mayet W, Ewe K, Meyer-zum-BuschenfeldeKH. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is bro-8 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Revisionesken in active inflammatory bowel disease (IBD). Clin Exp Immunol1995;102:448-5.9. Duchmann R, May E, Heike M, Knolle P, Neurath M, Zum BuschenfeldeKHM. T cell specificity and cross reactivity towards enterobacteria, Bacteroides,Bifidobacterium, and antigens from resident intestinal flora in humans16. Gut 1999;44:812-8.10. Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S, Loening-Baucke V, OrtnerM, Weber J, Hoffmann U, Schreiber S, Dietel M, Lochs H. Mucosal florain inflammatory bowel disease 45. Gastroenterology 2002;122:44-54.11. Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N,Bringer MA, Swidsinski A, Beaugerie L, Colombel JF. High prevalence ofadherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn’sdisease. Gastroenterology 2004;127:412-21.12. Ott SJ, Musfeldt M, Wenderoth DF, Hampe J, Brant O, Folsch UR, TimminsKN, Schreiber S. Reduction in diversity of the colonic mucosa associatedbacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease.Gut 2004;53:685-93.13. Frank DN, Amand ALS, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR.Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalancesin human inflammatory bowel diseases 3. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America2007;104:13780-5.9 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

RevisionesTabla I. Encuesta del British Medical Journal sobrelos avances médicos más importantes desde 1840Avance médico Número Porcentajemás importantede votosSaneamiento urbano(agua potable ycanalización de aguasresiduales) 1795 15,8Antibióticos 1642 14,5Anestesia 1574 13,9Vacunas 1337 11,8Descubrimiento de la estructuradel ADN 1000 8,8Teoría de los gérmenes 843 7,4Píldora contraceptiva 842 7,4Medicina basada en la evidencia 636 5,6Técnicas de imagen(radiología, etc.) 471 4,2Sistemas informatizados 405 3,6Terapias de rehidratación oral 308 2,7Riesgos del tabaco 183 1,6Inmunología 182 1,6Clorpromacina 73 0,6Cultivo de tejidos 50 0,4Total 11341 100,0Publicado en la web (http://www.bmj.com/cgi/content/full/334/suppl_1/DC3)giene propone que el incremento de la incidencia dealergias en la sociedad desarrollada se debe a una reducciónen la exposición a microbios, especialmente durantelos primeros años de la vida, sugiriendo que lasinfecciones y los microbios del ambiente instruyen alsistema inmune de un modo equilibrado, y modulan supotencial de reaccionar desproporcionadamente frentea estructuras antigénicas que no son nocivas (alergenos).Estos conceptos parecen ser válidos para explicar loscambios en incidencia de la enfermedad inflamatoriaintestinal y de otras enfermedades inmuno-inflamatorias(5) . Se han identificado polimorfismos genéticos queexplican la susceptibilidad individual de padecer colitisulcerosa o enfermedad de Crohn (6) . Sin embargo, la susceptibilidadgenética no puede explicar el incrementoexponencial en la incidencia de estas enfermedades durantesólo unas décadas en las sociedades con alto de -sarrollo económico y social (7) .Los cambios bruscos de tendencia deben atribuirse a factoresambientales, siendo las infecciones aquellos factores ambientales que pueden propagarse de modo epidémico.Las enfermedades infecciosas están causadaspor agentes microbianos específicos que poseen la capacidadde transmitir la enfermedad a los individuossusceptibles.Atendiendo a este criterio clásico, no existen evidenciasque fundamenten la hipótesis de que la enfermedad deCrohn o la colitis ulcerosa sean enfermedades infecciosas,en tanto que nunca se ha demostrado que existatransmisión. Al contrario, los estudios epidemiológicosindican que precisamente los factores de riesgo que favorecenla transmisión de enfermedades infecciosas: higienedoméstica deficiente, entorno rural, familia numerosa,reclusión en prisiones o instituciones cerradas,falta de uso de antibióticos, etc. hacen menos probableel desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal (8-11) .Por tanto, el riesgo de desarrollar enfermedad de Crohno colitis ulcerosa se asocia a factores ambientales quecoinciden con los postulados de la hipótesis de la higiene:higiene doméstica en la infancia, entorno urbano,uso frecuente de antibióticos, etc.La comunidad microbiana del intestinoLa gran superficie de contacto y exposición al reino microbianoes la mucosa intestina. El intestino humano albergauna comunidad compleja y diversa de microorganismos,incluyendo bacterias, arqueas y organismosunicelulares de tipo eucariota, que se han adaptado alhábitat humano desde hace milenios (12) .Nuestros conocimientos sobre la composición de la microflorao microbiota intestinal son relativamente limitadosporque una gran proporción de los gérmenes intestinalesno son cultivables en el laboratorio (13) . El desarrollo reciente de técnicas moleculares está permitiendoprofundizar en el estudio de la estructura y composiciónde las comunidades microbianas que pueblan elintestino, en base a la secuenciación del gen 16SrRNAque se utiliza para la clasificación taxonómica de las bacterias(13) .La aplicación de la nueva tecnología está aportando informaciónmuy interesante sobre la microbiota fecal enlos pacientes con EII. Algunos trabajos sugieren que unaproporción alta de bacterias presentes en muestras fecalesde pacientes con enfermedad inflamatoria pertenecena grupos filogenéticos poco comunes en individuossanos (14,15) . Esta proporción alcanza entre el 30 y40% de las bacterias dominantes, y por tanto resultamuy significativa, pero no queda claro si es un fenómenoprimario o secundario a la inflamación, aunque laanomalía no se observa en pacientes con colitis agudade etiología infecciosa (15) .Otros estudios demuestran que los pacientes con enfermedadinflamatoria tienen menos variedad o diversidadde especies que los individuos controles, tanto enmuestras fecales como en la comunidad de bacteriasasociadas a la mucosa (16,17) . El estudio de Manichanh ycols. (17) empleó una tecnología metagenómica, es decir,de secuenciación exhaustiva de genes bacterianos enmuestras fecales de pacientes con enfermedad de Crohnen remisión. La Figura 1 muestra los resultados principalesde este estudio que identificó una reducción muyllamativa del número de especies bacterianas de la divisiónFirmicutes en los pacientes, en comparación con11 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Figura 1. Los pacientes con enfermedad de Crohn en remisión muestranuna reducción de la diversidad de especies en la microbiota fecal.La gráfica muestra el número de especies de cada una de lasgrandes divisiones bacterianas en controles sanos y en pacientes conenfermedad de Crohn. El número de especies de la división bacterianadenominada Firmicutes es sensiblemente menor en los pacientescon Crohn (17) .los controles. Es interesante mencionar que la baja diversidadde especies se relaciona con inestabilidad en elecosistema, que tiene mayor susceptibilidad para cambiarsu composición por influencias ambientales. Estosucede en los pacientes con colitis ulcerosa en remisiónque muestran baja diversidad y alta variabilidad en lacomposición de la microbiota a lo largo del tiempo (18) .Estas observaciones serían compatibles con el conceptode que en estos pacientes hay una colonización deficientedel tubo digestivo, y que por tanto el ecosistemapodría estar sometido a influencias ambientales másprofundas que en condiciones normales. Hipotéticamente,la falta de un ecosistema fuerte podría favorecerel desequilibrio entre bacterias agresivas y protectoras.Células T reguladorasRecientemente se ha descrito un linaje de linfocitos Tcon función reguladora, del que se conocen al menostres subtipos, que se denominan genéricamente Treg (19,20) .Estas células son de tipo CD4 (linfocitos helper) y producencitoquinas inmunoreguladoras como la IL-10 y laTGF-beta, por lo que tienen capacidad antiinflamatoriae inhiben o modulan a la baja, las respuestas efectorastanto de tipo Th1 como de tipo Th2. Algunos subtiposde Treg (Tr1 y Th3) son inducibles, con carácter de inmunidadadaptativa, puesto que responden a instruccionesde células presentadoras de antígeno que estimulansu proliferación clonal.Los datos actuales sugieren que las células T reguladorasde tipo inducible se generan principalmente en losfolículos linfoides de la mucosa intestinal (19) . Es muy interesanteel hecho de que algunas bacterias comensalestienen capacidad de inducir expansión clonal de célulasT reguladoras (20) . Probablemente, el tubo digestivoes el área más importante en la inducción de mecanismosde regulación del sistema inmune, siendo estos mecanismosesenciales para evitar respuestas inflamatoriasinútiles frente a antígenos no patógenos, que sólo redundaríanen daño y disfunción para el organismo anfitrión.El individuo tiene que soportar una carga abrumadorade antígenos en toda su superficie (piel, mucosas), y estosería imposible sin los adecuados mecanismos de inmunosupresión.Los procesos patológicos de hiper-reactividadinmunológica podrían ser debidos a defectos enla red inmunoreguladora.Los datos obtenidos en pacientes con enfermedad inflamatoriaintestinal sugieren que puede haber un defectofuncional de estos mecanismos tanto en la colitisulcerosa como en la enfermedad de Crohn (21) .La mucosa intestinal de los pacientes con EII muestra unaumento de densidad y actividad de células Treg en comparacióncon los controles sanos (22) . Pero si se comparacon controles inflamatorios (pacientes con diverticulitis),se aprecia una clara deficiencia de función Treg enlos pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.Desde un punto de vista hipotético, se puede especularque el defecto en el ecosistema microbiano intestinalque manifiestan estos pacientes podría estar en el origende estimulación insuficiente de los mecanismos deregulación inmune mediados por Treg.BIBLIOGRAFÍA1. Koplan JP. I’ve got a little list. BMJ 2007; 334 Suppl 1:s20.2. Mackenbach JP. Sanitation: pragmatism works. BMJ 2007; 334 Suppl 1:s17.3. Burns H. Germ theory: invisible killers revealed. BMJ 2007; 334 Suppl 1:s11.4. Rook GA, Brunet LR. Give us this day our daily germs. Biologist (London)2002;49:145-9.5. Guarner F, Bourdet-Sicard R, Brandtzaeg P, Gill HS, McGuirk P, van EdenW, Versalovic J, Weinstock JV, Rook GA. Mechanisms of disease: the hygienehypothesis revisited. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3:275-84.6. Vermeire S. Genetic susceptibility and application of genetic testing in clinicalmanagement of inflammatory bowel disease. Aliment PharmacolTher 2006; 24 Suppl 3: 2-10.7. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergicdiseases. N Eng J Med 2002; 347: 911-20.12 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

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Efecto de la reducción de la flora con antibióticosen la enfermedad inflamatoria intestinalM. Masachs PeracaulaUnidad de Atención de Crohn-Colitis (UACC). Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Valld’Hebron. Barcelona. EspañaResumenSe ha demostrado que los antibióticos tienen un papel en el tratamiento de las complicaciones sépticas de la enfermedad inflamatoriaintestinal (EEII) como los abscesos o las fístulas. Los beneficios de los antibióticos en el tratamiento de la EEII luminalno están bien establecidos en los estudios clínicos realizados, no obstante son utilizados comúnmente. La razón de utilizar antibióticosen la EEII está en que se ha demostrado el importante rol que tienen las bacterias luminales en la patogénesis de laEEII. Los antibióticos pueden actuar sobre las bacterias patógenas o globalmente disminuyendo la concentración de bacteriasen la mucosa y en la luz intestinal, dependiendo del espectro de su actividad.SummaryAntibiotics have a well-established role in the treatment of septic complications of inflammatory bowel disease (IBD) such asabscesses and fistulae. The rationale for antibiotic therapy in IBD is based upon a large body of evidence demonstrating thatluminal bacteria have an important role in the pathogenesis of IBD. Antibiotics can selectively decrease tissue invasion and eliminateaggressive bacterial species or globally decrease luminal and mucosal bacterial concentrations, depending on their spectrumof activity.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, reservoritis, antibióticosKeywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, pouchitis, antibioticsIntroducciónLa enfermedad inflamatoria intestinal (EEII) es una enfermedadcompleja que engloba factores genéticos,inmunológicos y ambientales. El conocimiento de laenfermedad es incompleto, pero abundantes evidenciasimplican a la microflora intestinal como uno delos factores en el desarrollo de la EEII (1-5) . Las áreas deltracto gastrointestinal dónde hay más flora son el íleony el colon, que es donde más frecuentemente seobjetivan las lesiones en la EEII. Estudios realizados enanimales con EEII experimental demuestran que la supresiónde la flora hace desaparecer la inflamación intestinal(6-7) .Las especies bacterianas que habitan el intestino en unapersona sana no inician una respuesta inmune. El sistemainmune mantiene una tolerancia con los comensalesignorando las bacterias. Este sistema de ignoranciade la microflora intestinal se pierde en la EEII, evidenciadopor la presencia de células mediadoras y una respuestahumoral inmune frente a estas bacterias (8) .Bacterias adherentes y intramucosas, particularmentelas especies Bacteroides y Escherichia coli son más abundantesen pacientes con Enfermedad de Crohn (EC) queen sujetos controles (9-10) . Esta disbiosis también se extiendea un descenso de especies Bifidobacterium y Lactobacillusspecies (11) .En esta revisión examinaremos el papel de los antibióticosen la enfermedad inflamatoria intestinal en faseactiva y en remisión.Antibióticos en el tratamiento de la EIIColitis ulcerosaLos estudios con antibióticos que describimos a continuaciónpara la colitis ulcerosa se resumen en la Tabla I.Inducción de la remisiónColitis ulcerosa graveSe ha estudiado el tratamiento con antibióticos juntocon corticoides en pacientes hospitalizados con colitisulcerosa (CU) grave. Chapman et al (12) estudiaron el metronidazolen un estudio doble ciego, placebo controlcon 39 pacientes con CU grave. Una pauta de metilprednisolona(64 mg/día, e.v.), hidrocortisona (200mg/día, enema) y metronidazol (4 g/día, e.v.) o placebo.A los 5 días del tratamiento, el 74% de los pacientes delgrupo metronidazol y el 70% del grupo placebo presentabanrespuesta o entraban en remisión (sin significaciónestadística).Asimismo, Mantzaris et al (13) estudiaron metronidazol ytobramicina en un estudio randomizado, grupo placeboen 39 pacientes con CU grave. Una pauta de hidrocortisona(400 mg/día, e.v.; y 200 mg/día, enema), másmetronidazol (1,5 g/día, e.v.) y tobramicina (12mg/kg/día, e.v.), o placebo. No hubo diferencias en larespuesta clínica en los dos grupos, 12 de 19 pacientesdel grupo antibiótico (63%) y 13 de 20 pacientes (65%)en el grupo placebo (sin significación estadística). Estosresultados no justifican la utilización de la tobramicinay el metronidazol en el tratamiento de la CU grave.14 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

RevisionesTabla I. Colitis ulcerosa.Estudio Duración Antibiótico Comparado Terapia concomitante ResultadosInducción de remisiónGuslandi et al (17) A (4 semanas) Rifaximina _ Mesalazina NS2006 [800 mg] (30) [2,4 g]Mantzaris et al (14) DC, R, C Ciprofloxacino Placebo (27) Hidrocortisona NS2001 (10 días) [800 mg] (29) [400 mg i.v. + 200 mgenema]Mantzaris et al (13) DC, R, C Metronidazol [1,5 g] + Placebo (20) Hidrocortisona NS1994 (10 días) tobramicina [12 mg/kg] (19) [400 mg + 200 mg enema]Lobo et al (15) DC, R, C Tobramicina ) Placebo (41) Prednisona [60 o 30 mg] NS1993 (10 días) [360 mg] (40) o enema hidrocortisonaBurke et al (16) DC, R, C Tobramicina (42) Placebo (42) Corticoides Mejora clínica (p=0,008),1990 (7 días) histología (p 0,1). No hayun aumento del efecto de los corticoides al pautarun curso corto de ciprofloxacino e.v. en los pacientescon CU grave.Colitis ulcerosa leve-moderadaEn contraste con los estudios negativos en la utilizaciónde antibióticos en pacientes hospitalizados con CU grave,los estudios con antibióticos en pacientes con CU levea moderada, han demostrado cierta eficacia.Lobo et al (15) investigaron la inducción (7 días) y el mantenimiento(1-2 años) del efecto de la tobramicina, antibióticono absorbible activo frente a bacterias gramnegativas. En un estudio doble ciego, randomizado, grupocontrol con 81 pacientes con CU de moderada actividad,se pautaron prednisolona (60 mg/día o 30 mg/día)o enema de hidrocortisona y tobramicina (360 mg/día,e.v.) o placebo. Se permitía que los pacientes siguieranterapia con sulfasalazina. A los 7 días de tratamiento el88% de los pacientes tratados con tobramicina presentabanrespuesta, comparado con el 42% de los tratadoscon placebo. Los autores concluyen que hubo diferenciaspero sin significación estadística. Este estudio tambiénestudiaba el mantenimiento de la remisión, que sedescribe en el siguiente texto.Burke et al (16) , estudiaron la tobramicina en un estudiodoble ciego, controlado con placebo en 84 pacientes conCU aguda. Se administraba terapia corticoidea y tobra-15 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

micina oral (120 mg/12 h) o placebo durante 7 días. A lainclusión en el estudio no había diferencias significativasen la clínica, histología o sigmoidoscopia. Al final del estudio,31 pacientes tratados con tobramicina (74%) consiguieronuna remisión sintomática completa comparadocon 18 pacientes (43%) del grupo placebo (p=0,008).El grupo con tobramicina conseguía una mejoría histológicasignificativa (p 0,1). El estudio demostró quela tobramicina administrada por vía oral durante unasemana resultó más efectiva que el placebo para controlarel brote de CU. Sin embargo, no ha demostradoser eficaz para mantener la remisión.Turunen et al (21) evaluaron el ciprofloxacino en un estudiodoble ciego, randomizado y placebo control durante6 meses en 38 pacientes con CU. Una pauta de prednisonay mesalazina (dosis variadas) más ciprofloxacino(1-1,5 g/día, oral) o placebo. A los 6 meses de tratamientola recaída por síntomas y endoscopia en el grupo del ciprofloxacinoera del 21% vs 44% de los pacientes en elgrupo placebo (p=0,02). Después de un año (6 mesesdespués del tratamiento), el 46% de los pacientes en elgrupo ciprofloxacino había recaído por el 60 % en elgrupo placebo (p=0,07).En contraste con los estudios negativos en cuanto a lautilización de antibióticos en pacientes hospitalizadoscon CU grave, los estudios con antibióticos en pacientescon CU leve-moderada han demostrado una eficacia limitada.Con estos datos los antibióticos no ofrecen un beneficioañadido para la inducción y el mantenimiento dela remisión en la colitis ulcerosa, en comparación conla terapia convencional en los pacientes con CU gravey un modesto beneficio, a corto plazo, en la CU levemoderada.No hay estudios que comparen antibióticos y mesalazina.Enfermedad de CrohnLos estudios se reflejan en la Tabla II.Inducción de la remisiónSutherland et al (22) examinaron el efecto del metronidazol(10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día) para la inducción dela remisión en un estudio doble ciego, placebo controlcon 99 pacientes con EC luminal activa. A las 16 semanasdel estudio, los pacientes tratados con antibióticosmostraban una disminución en el índice de actividad dela EC (CDAI) en relación con el grupo placebo (p= 0,001).Los pacientes tratados con 20 mg/kg/día de metronidazolpresentaron una disminución de 97 puntos en elCDAI y los tratados con 10mg/kg/día tenían una dismi-16 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

RevisionesTabla II. Enfermedad de Crohn.Estudio Duración Antibiótico Comparado Terapia concomitante ResultadosInducción de remisiónPrantera et al (27) R,C Rifaximina Placebo (29) Mesalazina NS2006 (12 semanas) [800 mg una vez/día] (25) o rifaximina[400 mg dos veces/día] (29)Steinhart et al (25) DC, R, C Metronidazol [1 g] + Placebo (66) budesonida NS2002 (8 semanas) ciprofloxacino [1 g] (64)Leiper et al (28) A Claritromicina _ Mesalazina (20), Corticoides (15), NS2000 (4 semanas) [500 mg] (25) Azatioprina (9)Colombel et al (26) R, C Ciprofloxacino Mesalazina [4 g] (20) _ NS1999 (6 semanas) [1 g] (18)Greenbloom et al (29) A Ciprofloxacino Ciprofloxacino [1 g] + _ NS1998 (10 semanas) [1 g] + metronidazol metronidazol[750 mg/día] + [750 mg/día] (43)prednisona (29)Prantera et al (24) R,C Metronidazol [1 g] + Metilprednisolona _ NS1996 (12 semanas) ciprofloxacino [1 g] (22) [0,7-1 mg/kg] (19)Sutherland et al (22) DC, R, C Metronidazol Placebo (36) _ Disminución CDAI1991 (16 semanas) [20 mg/kg] (30) (p=0,001)o Metronidazol[10 mg/kg] (33)Ursing et al (23) CX Metronidazol Sulfazalacina _ No respuesta sulfasalazina1982 (4 meses) [800 mg] (78) [3 g] (78) reduce CDAI al CXmetronidazol (p

nución de 67 puntos (p=0,002). En el análisis por subgrupos,el metronidazol se mostró más efectivo en la ECcolónica (p=0,05) e ileocolónica (p=0,05) pero no en laEC ileal (sin significación estadística).Ursing et al (23) , evaluaron el metronidazol en un estudiorandomizado, cruzado con 78 pacientes con EC activadurante 4 meses. Se les pautó metronidazol oral (800mg/día) y sulfasalazina oral (3 g/día). Encontraron un descensosignificativo en el CDAI en pacientes que no respondíana sulfasalazina pero que en el cruzado pasan ametronidazol (p< 0,001). No se ha visto un cambio delCDAI al pasar de metronidazol a sulfasalazina. En el análisispor subgrupos se ha visto más eficacia en la EC cólicae ileocólica en comparación con la EC ileal. Los autoresconcluyen que el metronidazol es ligeramente másefectivo que la sulfasalazina en el tratamiento de la EC.Se han realizado estudios que combinan metronidazoly ciprofloxacino en la EC activa. Prantera et al (24) combinaronmetronidazol (1g/día) y ciprofloxacino (1g/día)comparado con metilprednisolona (0,7-1 mg/kg/día),todo administrado vía oral, en un estudio randomizado,doble ciego durante 12 semanas, con 41 pacientescon EC activa. No hubo diferencias significativas en lainducción de la remisión (CDAI < 150), 46% (10 de 22pacientes) para el grupo tratado con antibióticos y 63%(12 de 19 pacientes) en el grupo tratado con corticoides.Los autores concluyen que la combinación de metronidazoly ciprofloxacino podría ser una alternativa altratamiento corticoideo en la EC activa.Steinhart et al (25) examinaron la combinación de metronidazoly ciprofloxacino en un estudio multicéntrico,randomizado, doble ciego con 130 pacientes con EC activade íleon, colon o ambos durante 8 semanas. Metronidazol(1 g/día, oral) con ciprofloxacino (1 g/día, oral)y budesonida (9 mg/día) vs budesonida (9 mg/día) conplacebo. No hubo diferencias significativas en la remisiónclínica (CDAI); así el 33% (21 de 64 pacientes) delgrupo tratado con antibióticos alcanzaron la remisiónclínica, comparado con el 38% (25 de 66 pacientes) delgrupo placebo (p=0,55). Cuando se analizaba por subgruposla eficacia era mayor si la afectación era cólica.En los pacientes con EC ileal y/o EC cólica, el 53% delgrupo antibiótico (9 de 17 pacientes) alcanzó la remisióna las 8 semanas, comparado con el 25% (4 de 16pacientes) en el grupo placebo (p=0,01). Por contra,cuando la EC era limitada al íleon, sólo el 26% en el grupoantibiótico alcanzaba la remisión, comparado con el42% del grupo placebo (p=0,09). Los autores concluyenque la adición de ciprofloxacino y metronidazol a la budesonidaes ineficaz en el tratamiento de la EC ileal ypodría tener un beneficio en la EC cólica.Colombel et al (26) evaluaron el ciprofloxacino en un estudiorandomizado, controlado en 40 pacientes con ECactiva moderada-leve. Se pautaron ciprofloxacino (1g/día, v.o.) o mesalazina (4 g/día, v.o.) durante 6 semanasy la remisión clínica era definida por el CDAI. Al finaldel tratamiento, la remisión completa era del 56%(10 de 18) de los pacientes en el grupo de tratamientocon ciprofloxacino y del 55% (12 de 22) de los pacientestratados con mesalazina. Los autores concluyen queel ciprofloxacino a la dosis de 1 g/día era tan eficaz comola mesalazina 4 g/día para inducir la remisión en pacientescon EC activa moderada-leve.Prantera et al (27) examinaron la rifaximina en un estudiodoble ciego, randomizado, controlado con 83 pacientescon EC ileal, cólica e íleo-cólica activa. Se dividían en 3grupos, el grupo A recibía rifaximina 800 mg/día oral,el grupo B rifaximina 400 mg/12 horas v.o. y el grupo Cplacebo, durante 12 semanas y la remisión clínica eradefinida por el CDAI. Los resultados no fueron estadísticamentesignificativos, el 52% de los pacientes del grupoB presentaron remisión, por el 32% del grupo A y el33% del grupo placebo (p no significativa). En este estudiono se realizó un análisis por subgrupos según lalocalización de la enfermedad. Los autores concluyeronque la rifaximina 800 mg/24 horas era superior al placebopara inducir la remisión clínica de la EC, sin alcanzarsignificación estadística. Leiper et al (28) realizaron unestudio abierto con claritromicina (500 mg/día, oral) en25 pacientes con EC cólica, íleo-cólica o ileal. Los pacientescon un índice de Harvey-Bradshaw [HBI] superiora 4 que no habían respondido a mesalazina, esteroidesy/o azatioprina se trataban durante cuatro semanascon claritromicina. Al finalizar las cuatro semanasno se observaron diferencias significativas en el HBIsegún la localización de la enfermedad. El estudio continuócon los pacientes que presentaron respuesta (verel texto de mantenimiento de remisión).El estudio de Greenbloom et al (29) evaluó la combinaciónde ciprofloxacino y metronidazol en estudio abierto conpacientes que presentaban EC activa de íleon y/o colon.72 pacientes con EC activa; ileal (n=27), íleo-cólica (n=22)o cólica (n=23) eran tratados con ciprofloxacino 1g/día,metronidazol 750 mg/día y prednisona 15 mg/día (29pacientes), comparado con la combinación antibióticasin prednisona (43 pacientes) durante 10 semanas. Larespuesta clínica (reducción de 3 puntos del Índice deHarvey-Bradshaw) era del 67% (29 de 43 pacientes) queno tomaban prednisona y del 90% (26 de 29 pacientes)que recibían prednisona. La respuesta clínica ocurría enuna gran proporción de los pacientes con EC colónicacon o sin afectación ileal (84%) comparado con los deafectación ileal única (64%). Este estudio sugiere queen la EC activa el tratamiento con corticoides y antibióticoes más efectivo que los antibióticos solos y cómo yase ha visto en estudios previos el antibiótico es más efectivoen la EC cólica.Mantenimiento de remisión20 pacientes de los que respondieron positivamente aclaritromicina (500 mg/día) después de 4 semanas enel estudio de Leiper et al (28) , continuaron recibiendo antibiótico.A las 12 semanas, 2 pacientes habían recaído,11 pacientes continuaron recibiendo claritromicinadespués de 12 semanas con una media de 28 semanas;8 pacientes (74%) permanecían en remisión18 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Revisionesmientras recibía el tratamiento, tras la suspensión deltratamiento; 5 de estos pacientes recayeron en una mediade 5 meses.Rutggerts et al (30) evaluaron el metronidazol en un estudiode 3 meses, doble ciego, placebo control en pacientesque tenían una resección ileal y anastomosis. Elmetronidazol, 20 mg/kg/día, administrado oral, se comparócon placebo. No hubo una reducción significativade la recurrencia endoscópica a las 12 semanas en el grupodel metronidazol (52% vs 75%, respectivamente,p=0,09); ni de la recurrencia endoscópica grave a las 52semanas (13% vs 43% respectivamente, p=0,02); ni dela recurrencia clínica a las 52 semanas (4% vs 25%, respectivamentep=0,046). No obstante, los ratios de recurrenciaa los 2 y 3 años no fueron estadísticamente diferentesen comparación con placebo.En un estudio más reciente, Rutgeerts et al (31) examinaronla eficacia de ornidazol en un estudio randomizado,doble ciego, controlado en 78 pacientes con una resecciónileal y anastomosis íleo-cólica. Después de 54 semanasde tratamiento, los pacientes del grupo del ornidazol(1g/día) habían reducido la recurrencia de la enfermedadclínica respecto al grupo placebo (8% vs 38%,respectivamente, p=0,046). No obstante, a los 2 y 3 años,la recurrencia en el grupo del antibiótico no era diferentede la existente en el grupo placebo (p=0,53).Ambrose et al (32) evaluaron metronidazol y cotrimoxazolen un estudio prospectivo, randomizado de 1 mesde duración con 72 pacientes con EC activa. Se efectuaroncuatro grupos: M: metronidazol sólo (M), cotrimoxazolsólo (C), metronidazol + cotrimoxazol (C + M), ydoble placebo (P), (18=M, 16=C, 21= C+M, 17=P). A lascuatro semanas no hubo diferencias significativas en larespuesta clínica en ninguno de los cuatro grupos.Blichfeldt et al (33) evaluaron metronidazol en un estudiocruzado, doble ciego con 22 pacientes con EC activa durante2 meses. Los pacientes seguían tratamiento consalasulpiridina o prednisona, y se les añadía metronidazol1 g/día o placebo. No hubo diferencias estadísticassignificativas en cuanto a la respuesta clínica en los20 pacientes que completaron el tratamiento.Arnold et al (34) evaluaron el ciprofloxacino en un estudiorandomizado, placebo control con 47 pacientes conEC de moderada actividad. Se pautaron ciprofloxacino1 g/día (n=28) o placebo (n=19) durante 6 meses ademásdel tratamiento convencional. Hubo un descensosignificativo del CDAI en el grupo tratado con ciprofloxacino(187 a 112) comparado con el grupo placebo (230a 205). Los autores concluyeron que en la EC activa moderada,resistente al tratamiento convencional, añadirciprofloxacino podría ser efectivo.En la EC leve-moderada, los antibióticos son similarespero numéricamente menos eficaces en la inducción dela remisión en comparación con la mesalazina y los corticoides.En el análisis por subgrupos, varios estudios, enpacientes con EC activa, sugieren que la eficacia de losantibióticos podría ser mayor en la EC colónica que enla EC ileal.ReservoritisLos estudios se reflejan en la Tabla III.Shen et al (35) compararon el ciprofloxacino con el metronidazolen un estudio randomizado, controlado en16 pacientes con reservoritis aguda. Se pautaron ciprofloxacino(1g/día) o metronidazol (20 mg/kg/día) durante2 semanas. En el grupo tratado con ciprofloxacinohubo una reducción significativa en el Índice de actividadde la reservoritis (PDAI); 6,9 vs 3,8, respectivamente,(p=0,02). Todos los pacientes del grupo tratadocon ciprofloxacino y el 67% de los pacientes del grupotratado con metronidazol consiguieron alcanzar la resoluciónde la reservoritis (PDAI

Mimura et al (36) combinaron metronidazol y ciprofloxacinoen un estudio abierto de 44 pacientes con reservoritisactiva reciente y refractaria a terapia convencional.Se combinó metronidazol (800 mg-1 g/día) y ciprofloxacino(1g/día) durante 4 semanas. Al finalizar el tratamiento,el 82% de los pacientes conseguían la remisiónclínica (PDAI

RevisionesBIBLIOGRAFÍA1. Sartor RB. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflammatorybowel diseases. Am J Gastroenterol 1997;92(Suppl 12):5S-11S.2. Sartor RB. Intestinal microflora in human and experimental inflammatorybowel disease. Curr Opin Gastroeneterol 2001;17:324-30.3. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002;347:417-29.4. Farrell RJ, LaMont JT. Microbial factors in inflammatory bowel disease.Gastroenterol Clin North Am 2002;31:41-62.5. Shanahan F. Host-flora interactions in inflammatory bowel disease. InflammBowel Dis 2004;10:S16-S24.6. Rath HC, Herfarth HH, Ikeda Js, et al. Normal luminal bacteria, especiallyBacterioides species, mediate chronic colitis, gastritis, and arthritis in HLA-B27/human beta 2 microglobulin transgenic rats. J Clin Invest 1996;98:945-53.7. Sellon RK, Tonkonogy S, Schultz M, et al. Resident enteric colitis and immunesystem activation in interleukin-10-deficient mice. Infect Immun1998, 66: 5224-5231.8. 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Probióticos en la enfermedad inflamatoria intestinalN. Borruel SainzServicio de Aparato Digestivo. Unidad de Atención Crohn-Colitis. Hospital Universitario Vall d’Hebrón.Barcelona. España.ResumenEn la EII se ha demostrado la existencia de un trastorno en la inmunidad de la mucosa determinado genéticamente, que originauna inmunorreactividad exagerada contra elementos de la flora comensal. La estrategia del tratamiento de la EII ha estadodirigida hasta ahora a suprimir las respuestas inflamatorias y se ha prestado poca atención a modificar la flora intestinal. La modificaciónde la flora intestinal mediante probióticos ofrece la oportunidad de actuar desde el punto de vista microbiológico einmunológico. Aunque los resultados de los estudios con animales de experimentación tratados con probióticos han resultadoesperanzadores, los realizados en humanos no son del todo concluyentes ya que faltan datos basados en estudios controladoscon número suficiente de pacientes incluidos para determinar su eficacia clínica real.SummaryConcerning IBD pathogenesis, it has been proved that a genetically determined dysregulation of the mucosal immune systemleads to an excessive immunologic response to commensal microflora. Up until now, therapeutic strategies have focused onsuppressing the inflammatory response and little attention has been paid to modifying the intestinal flora. Alteration of the intestinalmicroflora by probiotics offers a chance to treat the microbiological and immunological aspects. Although studies withanimal models treated with probiotics show hopeful results, studies in humans are not conclusive yet. Proving actual clinical efficacyrequires evidence from controlled studies including a large enough sample of patients.Palabras clave: probióticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, reservoritis, flora intestinalKeywords: Probiotics, Crohn’s disease, ulcerative colitis, pouchitis, intestinal floraIntroducciónLa colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son patologíascomplejas del tracto gastrointestinal de carácterinflamatorio crónico y cuya etiología es desconocida.Aunque se conocen muchos de los diferentes mecanismosimplicados en la patogénesis de las lesiones, no seha identificado un único agente o alteración que puedaexplicar todos los aspectos de la enfermedad.Múltiples estudios inmunológicos realizados en pacientescon EII han demostrado la existencia de un trastornoen la inmunidad de la mucosa, probablemente determinadogenéticamente, que origina una inmunorreactividadanormal o exagerada contra elementos ambientalescomo la propia flora comensal (1) . El reconocimientode estos tres factores involucrados: genes, bacteriasy sistema inmune, ha permitido no sólo profundizaren la fisiopatología de la enfermedad sino aplicarademás nuevas estrategias terapéuticas.La estrategia básica del tratamiento de la enfermedadinflamatoria intestinal ha estado dirigida, hasta ahora,a suprimir las respuestas inflamatorias y, salvo los estudiosde tratamiento con antibióticos, se ha prestado pocaatención a modificar el microambiente intestinal en loque se refiere a la flora (2) . Aunque el uso de antibióticosparece ser el método más directo de manipular la flora,sus desventajas en términos de falta de especificidad,riesgo de sobrecrecimiento de patógenos y desarrollo deresistencias, hacen que se hayan investigado formas mássutiles y controladas como son la administración de probióticos(3) . Los probióticos son microorganismos vivos queingeridos en cantidad adecuada ejercen efectos beneficiosospara la salud más allá de sus propiedades puramentenutricionales (4) . Aunque clásicamente el conceptode probiótico se asocia con los lactobacilos y bifidobacterias,actualmente se pueden incluir en el términoa otras cepas bacterianas no patógenas como algunacepa de Escherichia coli u otros microorganismos no bacterianoscomo el Saccharomyces boulardii.La modificación de la flora intestinal mediante probióticosofrece la oportunidad, no sólo de actuar desde elpunto de vista microbiológico, sino probablemente desdeel punto de vista inmunológico (5,6) . Los estudios realizadossugieren que, además del efecto puramente competitivocon otras bacterias y la producción de sustanciasantimicrobianas, los probióticos pueden modificarel diálogo epitelio-sistema inmune intestinal ejerciendoun efecto inmunomodulador y que algunos de ellospodrían tener propiedades antiinflamatorias al interactuarcon la mucosa intestinal.Así, en la enfermedad inflamatoria intestinal esta estrategiainmunomoduladora consistiría en revertir eldesequilibrio existente entre los linfocitos T helper y Treguladores mediante la expansión de estos últimos. Enúltimo término, la producción de citoquinas antiinflamatoriasconduciría a la resolución de las lesiones y alequilibrio del sistema inmune.23 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Según las investigaciones más recientes, el punto claveen la toma de la decisión sobre qué tipo de respuesta inmune,proinflamatoria o reguladora-antiinflamatoria,se activará ante una determinada bacteria es la célulapresentadora de antígeno. En el contexto del sistema inmuneintestinal, la célula presentadora de antígeno másimportante es la célula dendrítica que puede, bien activaral linfocito T “naïve” para la generación de linfocitosefectores o, por el contrario, inducir mecanismos reguladorespara mantener la situación de no-respuesta otolerancia ante bacterias comensales de la propia floraintestinal (7) . Los mecanismos reguladores dependen dela supresión activa de la respuesta inmune mediante lascélulas T reguladoras (Tr1, Th3 y CD4+ CD25+) que inte -ractúan con la célula dendrítica ante la exposición delantígeno liberando citoquinas antiinflamatorias IL-10,TGFβ, etc. (8) . Las células dendríticas expresan en su superficiereceptores (TLR) que reconocen patrones bacterianos(PAMPS) e inducen una respuesta inmune específicay diferente según la naturaleza del estímulo.Por este motivo, es factible que pudiera modificarse lafunción de las células dendríticas mediante bacteriasprobióticas y utilizarlas en condiciones patológicas comola enfermedad inflamatoria intestinal, promoviendo unambiente intestinal más “tolerante”. De hecho, ciertosprobióticos, como la mezcla VSL#3, modulan el fenotipoy la liberación de citoquinas por células dendríticasderivadas de médula ósea (9) . Además, en células dendríticasde lamina propria intestinal humana, ciertas bifidobacteriasinducen la producción de IL-10, disminuyenla expresión de moléculas coestimuladoras e inhibenla producción de IFNγ por las células T (10) . La respuestainmune reguladora inducida por las bacteriascomensales en las células dendríticas del tejido linfoideintestinal difiere de la inducida en el compartimientosistémico (células mononucleares de sangre periférica),por lo que la interacción mucosa intestinal-bacteria parecefundamental en el efecto inmunomodulador delos probióticos (11) .En este sentido, se ha investigado el efecto de diferentesbacterias no patógenas sobre la producción espontáneade citoquinas por la mucosa intestinal normal einflamada, usando un método de co-cultivo de explantesde mucosa. Las bacterias no patógenas interactúancon la mucosa e inducen cambios en la secreción de citoquinasque son cepa-específicos. Así, en la mucosa normal,el probiótico Lactobacillus casei DN 114 001 induceuna disminución de la liberación de TNFα e IL-8 mientrasque la cepa no patógena de Escherichia coli ECOR-26 induceun incremento en la liberación de TNFα (12) . Además,Lactobacillus casei DN 114 001 induce un potente efectoantiinflamatorio en la mucosa ileal inflamada de pacientescon enfermedad de Crohn mediante la inhibiciónde la liberación de TNFα y la disminución del número delinfocitos intraepiteliales y de la proporción de linfocitosactivados, tanto en el compartimiento intraepitelialcomo en la lamina propria mediante la inducción de laapoptosis de las células efectoras (13,14) .Probióticos en modelos experimentalesde colitisLos resultados de los estudios con animales en modelosexperimentales de colitis tratados con probióticos han resultadoesperanzadores. En el modelo de colitis en ratainducida por ácido acético, la administración de Lactobacillusreuteri R2LC inmediatamente tras la inducción preveníala instauración de la colitis. Sin embargo, si la administraciónse realizaba de forma más retardada o conconcentraciones menores de bacterias el efecto era menosprominente (15) . De la misma forma, en el modelo deenterocolitis en ratas inducida con metrotexato intraperitoneal,la ingestión de lactobacilos, y especialmente Lactobacillusplantarum, disminuía la severidad de la colitismejorando la pérdida de peso y la permeabilidad intestinal,reduciendo la mieloperoxidasa local, la translocaciónbacteriana y los niveles plasmáticos de endotoxina (16) .Modelo IL-10 knock-outEl modelo de ratones deficientes en IL-10 resulta muy interesantepara estudiar el papel de las bacterias en el iniciode la inflamación de la mucosa del colon. La colitis crónicaespontánea que desarrollan estos ratones requiere lapresencia de bacterias en la luz intestinal (no la desarrollanen condiciones “germ-free”), se previene y trata conantibióticos y presenta características similares a la enfermedadde Crohn humana (17-19) . Los ratones deficientes enIL-10 presentan en el periodo neonatal niveles disminuidosde lactobacilos en colon y un aumento de bacteriasadheridas y translocadas en la mucosa colónica, desarrollandouna colitis a las 4 semanas de vida. La repoblacióndel colon con Lactobacillus sp. atenúa la colitis y disminuyela translocación y adherencia de otras bacterias (20) . El tratamientode estos ratones con VSL#3, un preparado probióticoliofilizado con 8 bacterias diferentes, induce la normalizaciónde la función epitelial, de la permeabilidad dela mucosa y una reducción en la secreción de TNFα e IFNγ (21) .Asimismo, la administración oral de Bifidobacterium infantiso Lactobacillus salivarius disminuye la producción decitoquinas Th1 tanto a nivel local como sistémico (22) . En elmismo modelo, la ingestión del probiótico Lactobacillussalivarius subsp. salivarius UCC118 inhibe no sólo el de -sarrollo de colitis sino la aparición de cáncer de colon (23) .Algunos estudios demuestran además, que la acción dedeterminados probióticos (E. coli Nissle 1917) está mediadapor receptores de inmunidad innata como TLR4Y TLR9 (24) . La colonización del intestino por las bacteriasprobióticas resulta importante según los resultados obtenidoscon L. casei DN 114001 en el modelo de colitispor TNBS en segmento colónico excluido, en el que elprobiótico inducía una disminución del daño mucoso yuna mejoría en la alteración de la barrera (25) . Otros estudiossimilares con diferentes modelos o diferentes bacteriashan llegado a conclusiones semejantes (26,27) .DNA bacterianoEn los últimos años, algunos investigadores han apuntadola posibilidad de que el DNA bacteriano sea el res-24 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Revisionesponsable de parte de los efectos inmunomoduladoresde los probióticos y que no sea necesaria la presenciade los microorganismos vivos para ser efectivos. En elmodelo animal de colitis por DSS (28) , el tratamiento delos animales con el DNA de la mezcla probiótica VSL#3atenuaba la severidad de la colitis. La hipótesis de losautores es que la actividad antiinflamatoria de los probióticoses consecuencia de la estimulación de la inmunidadinnata por ciertas secuencias del DNA bacteriano,llamadas DNA inmunoestimulador (ISS-DNA o CpG-DNA)a través de un receptor específico, en este caso el Tolllikereceptor 9 (TLR9). Sin embargo, este efecto demostradocon el DNA de la mezcla de probióticos VSL#3 noparece específico, ya que los mismos autores lo habíandescrito ya para un análogo sintético del DNA inmunoestimuladory el DNA de una cepa de Escherichia coli (29) .Además, el efecto antiinflamatorio observado en la colitisexperimental, sólo aparece cuando el DNA se administrapreviamente a la inducción de la misma, ya quesi se hace tras la instauración de la colitis, se produce unempeoramiento de la enfermedad y un incremento muyimportante de la liberación de citoquinas proinflamatorias(30) .Otro estudio utilizando también el DNA de la mezclaprobiótica VSL#3 en monocapas de células epiteliales,segmento de colon aislado y en el modelo de colitis enratones deficientes en IL-10, demuestra que el epitelioresponde de manera diferente ante las distintas especiesbacterianas y plantea la posibilidad de que existanreceptores en la célula epitelial, diferentes del TLR9, responsablesde esta respuesta discriminativa frente al DNAde las distintas bacterias (31) .No todos los investigadores comparten la teoría del DNAcomo responsable de los efectos inmunomoduladores,y algunos autores relevantes en el área de los probióticosplantean problemas metodológicos y de interpretaciónen los estudios reseñados anteriormente, comoinconsistencias en aspectos del modelo animal de colitis,o falta de especificidad de una mezcla de probióticosde la que se desconoce su composición exacta (32) .Del conjunto de resultados de los experimentos animalesse pueden extraer varias conclusiones. Por una parte,el inicio de la inflamación de la mucosa intestinalestá probablemente relacionado con una alteración delbalance normal de la flora y esta situación puede ser antagonizadamanipulando la flora mediante la administraciónde bacterias “probióticas”. En segundo lugar, lavariabilidad de la eficacia de los diferentes probióticossegún el modelo animal utilizado, sugiere que en el casode la enfermedad inflamatoria intestinal humana, caracterizadapor su gran heterogeneidad, será preciso establecerindicaciones con bacterias específicas según elsubgrupo de pacientes que se quiera tratar.Probióticos en la enfermedad inflamatoriaintestinal humanaEn los últimos años se ha investigado ampliamente sobreel efecto de los probióticos en la enfermedad inflamatoria,pero los resultados no son del todo concluyentesy todavía faltan datos basados en estudios controladoscon número suficiente de pacientes incluidospara determinar su eficacia clínica real. De todas maneras,los probióticos podrían ser útiles en mantener laremisión e incluso en el tratamiento de brotes leves dela enfermedad.Colitis ulcerosaEn pacientes con colitis ulcerosa, hay varios estudios condiferentes probióticos y en situación clínica de actividady remisión.Saccharomyces boulardii, eficaz en la prevención y tratamientode la diarrea asociada al Clostridium difficile,ha sido investigada como tratamiento de pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal, aunque sólo en estudiospilotos incluyendo un número reducido de pacientes.En colitis ulcerosa activa, en un estudio pilotocon 25 pacientes, la asociación de la levadura al tratamientocon mesalazina inducía la remisión a las 4 semanasen el 68% (17/25) de los pacientes (33) .En pacientes con colitis ulcerosa, se han publicado tresestudios comparando la eficacia de una cepa de Escherichiacoli no patógena (Nissle 1917) con la mesalazinaen la inducción y en el mantenimiento de la remisión.En un primer estudio, se incluyeron 120 pacientescon colitis ulcerosa en remisión, a los que demanera randomizada y doble-ciego se les administróbien mesalazina a la dosis de 1500 mg/día o una preparaciónvía oral de la E. coli Nissle 1917 durante 12semanas. Al final del periodo de estudio, la tasa de recidivafue similar en ambos grupos (11,3 y 16% respectivamente)lo que sugiere que el tratamiento conprobióticos puede suponer una alternativa como mantenimientode la remisión en pacientes con colitis ulcerosa(34) .En un estudio posterior, utilizando la misma bacteria, seinvestigó la eficacia del probiótico en el mantenimientoa largo plazo, 12 meses, en 116 pacientes con colitisulcerosa activa. La adición de la bacteria al tratamientostandard de la colitis ulcerosa activa no modificó ni latasa de remisión ni el tiempo en conseguirla. Por otraparte, el tratamiento con la E. coli no patógena mostróuna eficacia equivalente al tratamiento con mesalazina(recidiva 67 vs 73% respectivamente) en el mantenimientode la remisión (35) .Según algunos autores (Faubion 2000), el estudio presentaalgunas particularidades que limitan la importanciade los hallazgos, como son la heterogeneidad enla severidad del brote, las diferencias en las pautas detratamiento con corticoides y la alta tasa de recidiva alfinal del periodo de estudio. En un tercer estudio mejordiseñado, se investigó la eficacia de la bacteria paramantener la remisión a los 12 meses en 327 pacientescon colitis ulcerosa inactiva y compararla con el tratamientostandard con mesalazina 1,5 g/día, siendo la tasade recidiva similar en ambos grupos (36,4% vs 33,9%respectivamente) (36) (Tabla I).25 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Tabla I. Colitis ulcerosa: E. coli. Nissle 1917Estudio N Control Tratamiento PKruis et al, APT 1997 120 Mesalazina E. coli n.s.• Colitis ulcerosa inactiva(1,5 g/día)• Remisión a los 3 meses 88% 84%Rembacken et al, Lancet 1999 116 Mesalazina E. coli n.s.• Colitis ulcerosa activa(1,2 g/día)• Remisión inicial 75% 68%• Mantenimiento de la remisión 12 meses 27% 33%Kruis et al, Gut 2004 327 Mesalazina E. coli n.s.• Colitis ulcerosa inactiva(1,5 g/día)• Remisión a los 12 meses 66% 64%Tabla II. Colitis ulcerosa: VSL#3Estudio N Control Tratamiento PVenturi et al, APT 1999 20 No controlado VSL#3 –• Colitis ulcerosa inactiva• Remisión a los 12 meses 75%Tursi et al, Med Sci Monit 2004 90 Balsalacida VSL#3 + balsalacida n.s.• Colitis ulcerosa activa• Remisión a las 8 semanas 80% 77%Bibiloni et al, Am J Gastro 2005 34 No controlado VSL#3• Colitis ulcerosa activa 53%Tres estudios con bifidobacterias en colitis ulcerosa presentanresultados contradictorios. En el primer estudio,en pacientes con colitis ulcerosa inactiva, el suplementodel tratamiento con leche fermentada con bifidobacteriasmejora las tasas de remisión al año de seguimientocomparado con el tratamiento convencional(10% vs 70%), aunque los resultados no pueden considerarseconcluyentes ya que el estudio sólo incluía a 21pacientes (37) .En un segundo estudio, en 20 pacientes con colitis ulcerosaactiva, el suplemento del tratamiento con lechefermentada con bifidobacterias inducía una tasa de remisiónsimilar a la mesalazina sólo a las 12 semanas. Sinembargo, la tasa de respuesta clínica y la mejoría de losíndices de actividad eran superiores en el grupo de pacientesque había tomado el probiótico (38) .Recientemente, en forma de abstract se ha publicadoun estudio con 157 pacientes con colitis ulcerosa en remisiónen el que el suplemento durante un año bien conLactobacillus salivarius subsp. salivarius UCC118, Bifidobacteriuminfantis 35624 o placebo no modificaba latasa de remisión (39) .La preparación de probióticos VSL#3 que incluye 4 cepasde lactobacilos, 3 de bifidobacterias y una cepa deStreptococcus salivarius sp. thermophillus en forma deliofilizado conteniendo 5x10 11 bacterias por gramo hasido muy efectivo en el tratamiento de pacientes conpouchitis.En colitis ulcerosa, los resultados son de estudios abiertosy con un número pequeño de pacientes, por lo quees necesario interpretarlos con cautela. En pacientes enremisión alérgicos o intolerantes a 5-ASA, la mezcla deprobióticos es capaz de mantener la remisión en el 75%de los pacientes al año de seguimiento (40) . En colitis ulcerosaactiva leve-moderada, la administración del probióticoinduce la remisión a las 6 semanas en el 53% delos pacientes (41) . Además, el VSL#3 asociado a balsalazidainduce la remisión de manera más precoz que la balsalazidacomo monoterapia (42) (Tabla II).Recientemente se ha publicado un estudio en colitis ulcerosacon Lactobacillus GG, probiótico que ha demostradoser beneficioso en la prevención y tratamientode enfermedades atópicas y diarrea infecciosa en niños.En 187 pacientes con colitis ulcerosa en remisión,Lactobacillus GG fue tan eficaz como mesalazina enmantener la remisión a los 12 meses de seguimiento,proporcionando un ligero aumento en el tiempo librede recidiva (43) .Enfermedad de CrohnEn dos estudios abiertos no controlados realizados enniños con enfermedad de Crohn, el Lactobacillus GG demostrótener ciertos efectos beneficiosos. Administradoa corto plazo (10 días), indujo una estimulación dela respuesta inmune intestinal que se plasmaba en unaumento en las células secretoras de IgA contra lacto-26 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

RevisionesTabla III. Enfermedad de CrohnEstudio N Control Tratamiento PMalchow et al, J Clin Gastr 1997 28 Prednisona + placebo Prednisona + E. coli Nissle n.s.• Remisión a los 12 meses (activo) 37% 67%Schultz et al, BMC Gastro 2004 11 Prednisona + placebo Prednisona + L.GG n.s.• Remisión a los 6 meses (activo) 2/6 2/5Guslandi et al, DDS 2000 32 Mesalazina (3 g) Mesalazina+ S. boulardii n.s.• Remisión a los 6 meses (inactivo) 62% 93%Campieri et al, DDW 2000 (abstract) 40 Mesalazina VSL#3• Remisión a los 3 meses 60% 80%Zocco et al, DDW 2003 (abstract) 35 Mesalazina Lactobacillus GG n.s• Remisión a los 12 meses (inactivo) 80% 75%Tabla IV. Enfermedad de Crohn. Estudios de recidiva postcirugía de resecciónEstudio N Control Tratamiento PPrantera et al, Gut 2002 45 Placebo Lactobacillus GG n.s.• Remisión clínica 12 meses 89% 83%• Remisión endoscópica 12 meses 65% 40%Marteau et al, Gut 2006 98 Placebo L. johnsonii La1 n.s.• Remisión endoscópica 6 meses 60% 49%Van Gosssum et al, Inflamm Bowel Dis 2007 70 Placebo L. johnsonii La1 n.s.• Recidiva endoscópica severa precoz (3 meses) 15% 21%globulina y caseína (44) . Cuando el probiótico era administradodurante 6 meses, inducía una disminución dela permeabilidad de la mucosa intestinal y una redu -cción en el índice de actividad clínica (45) . Sin embargo,estos resultados preliminares no han podido ser corroboradosposteriormente en un estudio controlado enniños con enfermedad de Crohn en remisión en el queel suplemento del tratamiento convencional con el probióticono mejora la evolución a largo plazo (46) .En adultos con enfermedad de Crohn tanto activa comoinactiva hay varios estudios con diferentes probióticos:E. coli Nissle 1917 (47) , Lactobacillus GG (48) , Saccharomycesboulardii (49) y VSL#3 , y en ninguno de ellos se encuentrandiferencias significativas a favor del probiótico sóloo en combinación con el tratamiento convencional (TablaIII).Además, recientemente, tres estudios controlados deprevención de la recidiva tras cirugía de resección hanresultado claramente negativos. Lactobacillus GG, administradoa 45 pacientes sometidos a resección ileal,no fue superior a placebo ni en mantener la remisiónclínica ni endoscópica a los 12 meses (50) . De la misma manera,en otros dos estudios con 98 y 70 pacientes respectivamente,Lactobacillus johnsonii La1 no fue eficazen evitar la recidiva endoscópica a los 6 meses ni precozmenteen la forma más severa a los 3 meses (51,52) . (TablaIV). Una revisión sistemática de Cochrane publicadaen 2006 concluye que no existe evidencia de que los probióticossean beneficiosos para el mantenimiento de laremisión en la enfermedad de Crohn aunque consideraque los estudios incluyen pocos pacientes y puede queno alcancen poder estadístico (53) .PouchitisLos resultados obtenidos con una mezcla de probióticosen pacientes con pouchitis han resultado los más llamativosy consistentes. La pouchitis es una de las complicacionesa largo plazo más frecuentes de los pacientescon reservorio ileo-anal. Aunque su causa no se conoce,la buena respuesta que presenta al tratamientocon antibióticos, y su asociación a una disminución enla concentración en las heces de lactobacilos y bifidobacterias,sugiere que probablemente tiene su origenen una alteración en el equilibrio bacteriano. El primerestudio, doble-ciego controlado contra placebo, incluyóa 40 pacientes con una anastomosis íleo-anal con reservorioe historia de pouchitis crónica recidivante (másde 3 brotes/año) que se encontraban en remisión en elmomento de la inclusión (54) . Los pacientes fueron randomizadospara recibir bien la preparación de probióticoso placebo durante 9 meses. Al final del periodo deestudio, sólo el 15% de los pacientes en el grupo tratadocon VSL#3 presentaron una recidiva comparado conel 100% de los pacientes en el grupo placebo. Además,todos los pacientes que respondieron al tratamiento conprobióticos, presentaron una recidiva en los 4 meses siguientestras suspenderlo. Estos resultados han sido confirmadosen un estudio posterior utilizando una única27 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Tabla V. Pouchitis.Estudio N Control Tratamiento PGionchetti et al, GE 2000 40 Placebo VSL#3

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Estímulo de una flora endógena menos proinflamatoriacon prebióticosF. Casellas JordáServicio de Aparato Digestivo. Unidad de Atención Crohn-Colitis. Hospital Universitario Vall d’Hebron.Barcelona. EspañaResumenLos prebióticos son carbohidratos no digeribles, fermentados por la flora cólica que promueven el crecimiento y la actividad de determinadasespecies bacterianas residentes en el colon humano, mejorando la salud del huésped. Los principales prebióticos utilizadosson la inulina, la lactulosa y los fructooligosacáridos. Su consumo estimula el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos dela flora intestinal propia, lo que deriva en diversos efectos saludables, entre los que destaca un efecto antiinflamatorio en casos deenfermedad inflamatoria intestinal. La administración de prebióticos se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la enfermedadinflamatoria intestinal, tanto a nivel básico en modelos experimentales de colitis, como clínico en pacientes con colitis ulcerosa.SummaryPrebiotics are unabsorvable carbohydrates that are fermented by endogenous gut microbiota stimulating growth of certainspecific bacteria improving host health. Most used prebiotics are inulin, lactulose and fructo-oligosaccharides. Their consumestimulates the growth of bifidobacteria and lactobacilli exerting several beneficial effects, among them an anti-inflammatoryeffect in inflammatory bowel disease. Prebiotics administration has shown potential interest in treatment of inflammatory boweldisease both at basic level in experimental models of colitis and clinically in patients with ulcerative colitis.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, prebióticos, inulina, lactulosa, fructooligosacáridos,probióticos, simbióticosKeywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, prebiotics, inulin, lactulose, fructo-oligosaccharides,probiotics, simbioticsIntroducciónLas tecnologías utilizadas en la modificación de la floraintestinal para mejorar el curso de la enfermedad inflamatoriaintestinal incluyen, como se ha mencionadoen los anteriores apartados, la reducción de la misma ysu sustitución por una flora no estimuladora de la respuestainmune local. En este apartado se tratará de otratecnología, basada en el estímulo del crecimiento de laflora beneficiosa probiótica endógena, mediante el aportede prebióticos.Los prebióticos han sido definidos como aquellos ingredientesno digeribles de la dieta que se fermentanpor la flora cólica y promueven el crecimiento yla actividad de determinadas especies bacterianas residentesen el colon humano, mejorando con ello lasalud del huésped (1) . Los prebióticos son carbohidratos,en general oligosacáridos o fructooligosacáridos,que no se absorben en el intestino delgado, por loque llegan al colon donde son consumidos por la floraautóctona poseedora del soporte enzimático capazde obtener energía a partir de los mismos. El efectode los carbohidratos en la flora del colon es inespecífico,reservándose el término “prebióticos” paraaquellos que estimulan la proliferación selectiva debacterias beneficiosas, como las bifidobacterias y loslactobacilos.El consumo de prebióticos se ha relacionado con múltiplesefectos beneficiosos (2-4) , tanto nutritivos, como elincremento de la absorción de minerales y oligoelementos,como otros relacionados con la mejora del estadode salud de las personas, como la reducción delriesgo de cáncer de colon o el aumento de la sensaciónde bienestar.Estimulan una composición equilibrada en la microbiotaintestinal, son económicos y fáciles de manufacturary pueden resultar de interés por su efecto, al mejorar lainflamación intestinal.Fisiología de los prebióticosEn el colon, los carbohidratos no absorbidos son hidrolizadospor las bacterias presentes en el mismo paraobtener piruvato. El piruvato procedente de la flora cólicaes convertido en los ácidos grasos de cadena corta,acetato, propionato y butirato. Otros productos resultantesdel metabolismo de los carbohidratos en el colonson los gases CO2, H2, y el agua; aquellos que nohan sido hidrolizados en el colon se eliminan por lasheces.Los principales candidatos para ser incluidos en el grupode prebióticos son la inulina (fructano con un gradode polimerización superior a 10, obtenido de las raíces de la chicoria), los fructooligosacáridos (fructanos31 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

con un grado de polimerización inferior a 10, obtenidosde la hidrólisis de la inulina o por transfructolizaciónde la sucrosa), los galactooligosacáridos procedentesde la lactosa, los sojaoligosacáridos procedentesde la soja, los xilosaoligosacáridos procedentes dela hidrólisis de los xilanos, las pirodextrinas procedentesde la hidrólisis del almidón de la patata y maíz y losisomaltosaoligosacáridos procedentes de la transgalactosilaciónde la maltosa, o la lactulosa. Dichos carbohidratosson eficazmente fermentados en el colon,ya que, aunque a nivel ileocecal persisten la mayoríade los prebióticos ingeridos, éstos son prácticamenteindetectables en las heces (5) .Aunque cualquier carbohidrato que alcance el colonpuede ser sustrato de la microflora, no todos los carbohidratosno absorbidos tienen igual eficacia prebiótica.En este sentido, los fructooligosacáridos, galactooligosacáridosy la lactulosa son los que han demostrado mayorcapacidad de aumentar el número de bifidobacteriasy lactobacilos en el medio cólico. Así por ejemplo,la administración diaria de 12,5 g de fructooligosacáridosen el humano sano multiplica por 10 el número deunidades formadoras de colonias de bifidobacterias enheces (6) .El consumo de prebióticos en la dieta consigue, en definitiva,el desarrollo de una flora endógena saludableo equilibrada (7) en la que predominan bacterias de losgéneros Bifidobacterium y Lactobacillus no patógenas,con un metabolismo sacarolítico generador de ácidosgrasos de cadena corta, saludables, en lugar de un metabolismoproteolítico generador de amonio, fenoles,etc, no saludables. Además esta flora endógena estimuladaes capaz de conferir resistencia a la colonizaciónpor bacterias patógenas (8,9) . Una de las consecuencias delmetabolismo de esta flora es la formación de ácidos grasosde cadena corta. La administración oral de oligofructosadurante 12 días a voluntarios sanos se asociacon un aumento del número de bifidobacterias en hecesy de la concentración fecal de ácidos grasos de cadenacorta (10) . Este hecho podría justificar, por sí mismo,un potencial papel terapéutico en los pacientes con enfermedadinflamatoria intestinal.Aunque cuando se habla de la flora intestinal se tiendea hacer referencia a la flora fecal, existe también unaflora específica adherida a la mucosa del colon. Adicionalmentea su efecto sobre la flora bacteriana fecal, losprebióticos también estimulan, en la flora adherida a lamucosa, el desarrollo de una flora beneficiosa. En un estudio,14 personas recibieron la combinación de 7,5 gde inulina y 7,5 g de oligofructosa por vía oral durantedos semanas, transcurridas las cuales se practicó una colonoscopiacon biopsias escalonadas de colon. El citadoaporte de prebióticos aumentó en 10 veces la cantidadde bifidobacterias por gramo de mucosa de colon (11) , loque confirma que los prebióticos mejoran la composicióntanto de la flora fecal como de la adherida a la mucosa.Ello es de gran interés en la enfermedad inflamatoriaintestinal, puesto que tanto la enfermedad deCrohn como la colitis ulcerosa se asocian a cambios enla flora adherida a la mucosa del colon.Efecto antiinflamatorio de los prebióticosEl sistema inmune de la mucosa intestinal tiene la crucialpeculiaridad de “tolerar” la presencia de ingentescantidades de bacterias en su medio sin activar la respuestainflamatoria, pero manteniendo la capacidad deactivarse cuando entra en contacto con agentes patógenos.Alteraciones en esta relación flora entérica/sistemainmune de la mucosa intestinal son la base de ciertasenfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal.Dado el efecto estimulador de una flora intestinalsaludable que se consigue con los prebióticos, seha estudiado si éstos pueden ser beneficiosos en la enfermedadinflamatoria intestinal, tanto a nivel básico,en modelos experimentales de colitis, como a nivel clínicoen pacientes con colitis ulcerosa.Diferentes estudios en modelos experimentales de inflamaciónintestinal inducida por ácido trinitrobencenosulfónico(TNBS) o dextranosulfatosódico (DDS), o enratas transgénicas para HLA-B27, han sugerido que prebióticoscomo fructooligosacáridos, inulina o lactulosatienen un significativo efecto antiinflamatorio.La inulina es el prebiótico mejor estudiado. La administraciónoral de inulina antes y hasta 5 días despuésde inducir colitis con DSS en ratas mejora la severidadde las lesiones, tanto macro como microscópicas, limitala extensión de las mismas y reduce la expresiónlocal de mediadores inflamatorios (12) . La administraciónde inulina en dicho estudio se asoció a la acidificacióndel medio cólico y a un incremento significativoen el número de lactobacilos en heces, datosque apoyan que la acción antiinflamatoria de lainulina se debe a su efecto prebiótico sobre la floradel colon.La inulina enriquecida con oligofructosa y administradapor vía oral previene también la aparición de lesionesinflamatorias en el colon. En ratas transgénicas paraHLA-B27, que desarrollan colitis espontáneamente, laadministración oral de inulina enriquecida con oligofructosareduce el daño inflamatorio macro y microscópico(13) . Este efecto beneficioso se asoció a un aumentoen el número de lactobacilos y bifidobacterias en el colonde los animales que recibieron el prebiótico (13) .En colitis inducidas con DSS en ratas (14) , el efecto de lainulina enriquecida con oligofructosa mostró una disminuciónen la liberación de mediadores proinflamatoriosy de la traslocación bacteriana hacia ganglios mesentéricose hígado, sugestivo de un restablecimientoen la función de la barrera epitelial.La combinación de inulina con la suplementación oralde Bifidobacterium infantis (las combinaciones de probióticosy prebióticos se denominan simbióticos) en elmodelo de colitis experimental por DDS ha demostradotambién un efecto preventivo del daño cólico, reducciónde la producción local de mediadores proinflamatoriosy, además, una disminución de las cifras del indi-32 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Revisionescador de peroxidación lipídica malonildialdehido, indicativode un efecto antioxidativo (14) .Los fructooligosacáridos por sí mismos, no asociados ainulina, tienen también un significativo efecto antiinflamatorio.La administración de fructooligosacáridosdurante 14 días a ratas con colitis inducida con TNBS mejorael daño inflamatorio y reduce la producción de mieloperoxidasa(15) . Dichos efectos se relacionaron con el estímulode los probióticos endógenos, como sugirió elhecho de asociarse a un aumento del número de lactobacilosen el ciego, de acidificación del medio cólico yde un aumento en las concentraciones de lactato y butirato(15) . En el modelo de colitis inducida con DSS, losfructooligosacáridos administrados durante 19 días tambiénhan demostrado un efecto beneficioso, evidenciadopor una mejoría en la actividad clínica y una reducciónen el daño cólico (16) .La lactulosa ejerce también un significativo efecto antiinflamatorioen los modelos experimentales de enfermedadinflamatoria. En colitis inducida por DDS, la administraciónoral de lactulosa durante 6 días redujo, deforma dosis-dependiente, la severidad de las lesionescólicas y los niveles locales de mieloperoxidasa (17) . En elmodelo de colitis experimental por TNBS, la administraciónoral de lactulosa durante dos semanas antes dela inducción de la colitis consiguió un efecto preventivoantiinflamatorio, puesto de manifiesto por una reducciónen la producción local de mieloperoxidasa, delfactor de necrosis tumoral alfa y del leucotrieno B4 (18) .Dichos cambios se asociaron a un incremento en el númerode lactobacilos y bifidobacterias en el contenidocólico, lo que confirma que el efecto beneficioso de lalactulosa se relaciona con la estimulación de los probióticosendógenos.Uso de prebióticos en la enfermedadinflamatoria intestinalLos buenos resultados conseguidos con la administraciónde prebióticos en los modelos experimentales decolitis han estimulado el uso de los mismos en pacientescon enfermedad inflamatoria intestinal. Un estudioprospectivo, controlado y doble ciego ha analizado elefecto antiinflamatorio de la administración oral de 12g diarios de inulina enriquecida con oligofructosa enpacientes con colitis ulcerosa activa que recibían de basemesalazina 3 g/día (19) . La inulina fue bien tolerada y redujola inflamación del colon determinada por una reducciónsignificativa en la concentración fecal de calprotectina.La inulina también se ha probado en el tratamiento dela reservoritis. Un ensayo clínico prospectivo, aleatorizadoy doble ciego ha estudiado el efecto de la administraciónde 24 g diarios de inulina o placebo durante3 semanas en pacientes con reservorio ileal sin reservoritisactiva (20) . En el grupo de pacientes tratados coninulina se consiguió una mejoría significativa en la puntuaciónde los índices de actividad clínica (Pouchitis DiseaseActivity Index) e inflamatoria, tanto endoscópicacomo histológica. Este efecto se asoció a una acidificaciónde las heces, una reducción en el número de Bacteroidesfragilis y un aumento en la concentración debutirato en heces. Estos resultados confirman que loscambios en la flora inducidos a corto plazo con inulinamejoran la inflamación cólica en la colitis ulcerosa y enla reservoritis.También en pacientes con colitis ulcerosa activa se haestudiado el efecto de la administración de simbióticos.Un reciente estudio, piloto controlado y doble ciego, hadeterminado el efecto de la administración de la combinacióndel probiótico Bifidobacterium longum con elprebiótico inulina enriquecida con oligofructosa durante4 semanas en pacientes con colitis ulcerosa activa (21) . Enel grupo que recibió el simbiótico, al contrario que enel que recibió placebo, la puntuación de los índices deactividad endoscópica e histológica mejoró de formasignificativa. Este cambio se asoció a una reducción enla expresión de citoquinas proinflamatorias, como el factorde necrosis tumoral alfa y la interleuquina 1 alfa, yde la expresión local de las beta defensinas 2, 3 y 4.En el caso de la enfermedad de Crohn se dispone de menosinformación. Un estudio abierto ha analizado elefecto de 15 g al día de fructooligosacáridos durante 3semanas en un pequeño grupo de pacientes con enfermedadde Crohn ileocólica activa (22) . El prebiótico mejoróde forma significativa la puntuación del índice clínicode Harvey-Bradshaw, hecho que se asoció a un incrementoen la concentración de bifidobacterias en hecesy en la expresión de receptores toll-like TLR2 y TLR4en las células dendríticas de la mucosa. Estos resultadosavalan futuros ensayos clínicos controlados para determinarel papel de los probióticos en el tratamiento delos pacientes con enfermedad de Crohn.Aunque no se trate estrictamente de un prebiótico, laadministración oral del “estimulador del crecimiento debifidobacterias” (Bifidogenic Growth Stimulator, BGS)podría tener un efecto terapéutico en la colitis ulcerosaa través del estímulo del crecimiento de las bifidobacteriasendógenas. El BGS es un factor producido porel Propionibacterium freudenreichii que estimula selectivamenteel crecimiento de las bifidobacterias (23) . En unestudio abierto se ha determinado el efecto de la administraciónoral de 4,5 g diarios de BGS durante 4 semanasen 12 pacientes con colitis ulcerosa activa que recibíantratamiento de base continuado (24) . El tratamientose asoció a una mejora clínica y endoscópica, relacionadocon un aumento en la concentración fecal debutirato. Sin embargo, la cifra de bifidobacterias en hecesno se modificó con el tratamiento, lo que sugiereque el efecto pudo no estar relacionado con un mecanismoprebiótico.Se dispone de poca información acerca de la utilidad delos prebióticos en el tratamiento a largo plazo, o prevenciónde la recidiva, de la enfermedad inflamatoriaintestinal inactiva. En un estudio abierto no randomizado,en 59 pacientes con colitis ulcerosa en remisiónque recibieron tratamiento de mantenimiento solo o33 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

asociado a cebada germinada durante 12 meses (25) , seobservó que el grupo tratado con la cebada germinadamantenía índices clínicos de actividad más bajos y unamenor tasa de recurrencia acumulada que los controles.Sin embargo, en dicho estudio no se determinó laconcentración fecal de bifidobacterias, por lo que nopudo concluirse con certeza que el efecto observadofuera debido a un efecto prebiótico.Donde sí pudo demostrarse un efecto prebiótico de lacebada germinada fue en un estudio de inducción deremisión de la colitis ulcerosa con 20-30 g al día de cebadagerminada durante 4 semanas (26) . En este estudio,abierto controlado multicéntrico, el grupo tratado conla cebada germinada mejoró de forma significativa lossíntomas, hecho asociado a un incremento en el númerode bifidobacterias en heces.ConclusionesCambios alimentarios como el suplemento con carbohidratosno absorbibles que estimulen el crecimiento dela flora probiótica endógena tienen un efecto beneficioso,tanto para la salud como en el tratamiento de distintasenfermedades, como la enfermedad inflamatoriaintestinal.Diversas experiencias en modelos experimentales de colitisindican que ciertos prebióticos como la inulina, losfructooligosacáridos o la lactulosa son eficaces en la prevencióny mejoría de las lesiones inflamatorias del colon.Aunque aún se dispone de escasa información sobre lautilidad de los prebióticos en la enfermedad inflamatoriaintestinal en el humano, existen evidencias de quela inulina sola o en combinación con probióticos, mejorala inflamación de la colitis ulcerosa y de situacionesrelacionadas como la reservoritis.En la enfermedad de Crohn se han descrito resultadosalentadores por lo que deberá esperarse a disponer deensayos clínicos controlados para conocer con exactituden qué situaciónes podría estár indicado el uso de prebióticos,cuál es el más efectivo, cuánto dura el efectoy su seguridad a largo plazo.BIBLIOGRAFÍA1. 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PUBLICACIONES ESPAÑOLASEN REVISTAS INTERNACIONALESE. Domènech MorralHospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. EspañaLiver injury in inflammatory bowel disease: long-term follow-upstudy of 786 patientsAlteraciones hepáticas en enfermedad inflamatoria intestinal: estudiode seguimiento a largo plazo de 786 pacientesGisbert JP, Luna M, González-Lama Y, Pousa ID, Velasco M, Moreno-Otero R, Maté J.Inflammatory Bowel Disease 2007;13(9):1106-14.Hospital Universitario la Princesa. Madrid. EspañaResumenEstudio retrospectivo, sobre el desarrollo de alteraciones en la biología hepática, de una serie amplia de pacientes afectos deenfermedad inflamatoria intestinal provenientes de un único centro, con especial atención a aquellos que siguieron tratamientocon tiopurinas. Los autores hallaron una incidencia notable de alteraciones en la biología hepática tanto de forma general comoasociadas al tratamiento con tiopurinas, si bien la incidencia de formas más graves fue inferior a la descrita en otros estudios.SummaryRetrospective study evaluating the development of liver tests abnormalities in a large, single-centre, cohort of patients with inflammatorybowel disease, with special interest in those patients on thiopurine therapy. The authors found a high incidence ofliver tests abnormalities but with a lower incidence of severe forms than previously reported.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, tiopurinas, hepatotoxicidadKeywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, thiopurines, hepatotoxicityComentarioEl estudio incluyó un total de 786 pacientes con enfermedadinflamatoria intestinal (EII) (401 colitis ulcerosa,385 enfermedad de Crohn), seguidos durante un periodode 5 años. Se registró de forma detallada el tratamientocon tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina) yse excluyeron aquellos pacientes que habían iniciado dichotratamiento en otro centro o cuya indicación no fuesela propia EII. Los autores adoptaron una definiciónconsensuada de alteración de la biología hepática (ABH)que incluía cualquier alteración en los niveles de ALT,AST, fosfatasa alcalina, GGT o bilirrubina por debajo de2 veces el límite superior de la normalidad, mientras quese definió como hepatotoxicidad cualquier alteraciónsuperior a 2 veces este límite.Tras un seguimiento de 5 años, el 15% de los pacientes(120 casos) presentaron ABH, correspondiendo a una incidenciadel 7% por paciente y año; el 5% de los pacientes(39 casos) presentaron hepatotoxicidad, correspondiendoa una incidencia del 2,6% por paciente y año.Las dos causas más frecuentes a las que se atribuyeronestas alteraciones fueron el tratamiento con tiopurinas(alrededor del 40%) y la existencia de esteatosis ecográfica(41%). Cuando se evaluaron los 138 pacientesque siguieron tratamiento con tiopurinas, 49 de ellospresentaron ABH y 18 hepatotoxicidad; en su mayoríalas alteraciones revertieron sin necesidad de modificarla dosis, y sólo en el 3,6% de pacientes de la serie se requirióla retirada del fármaco.Como los propios autores comentan en la discusión, losresultados obtenidos denotan una incidencia de alteracionesanalíticas algo superior a la descrita en estudiosprevios, si bien la incidencia de hepatotoxicidad (y especialmentede hepatotoxicidad que implique la retiradade tiopurina) resultó inferior a la esperada.Aunque existe abundante literatura sobre este tipo de alteracionesen la EII y en la EII tratada con tiopurinas, losdatos obtenidos sobre series con periodos prolongadosde seguimiento son escasos. Por otra parte, los resultadosaportados por el estudio comentado adquieren mayor relevanciaen un momento en el que el tratamiento mantenidocon tiopurinas se halla en la cuerda floja por el re-36 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

surgimiento de temores como el desarrollo de hiperplasianodular regenerativa o linfoma hepatoesplénico. Llamala atención el elevado porcentaje de alteraciones atribuidasa es teatosis, que los autores justifican por el aumentode peso que se sigue tras la mejoría de la propiaEII o por el uso de esteroides. Probablemente debido a lanaturaleza retrospectiva del estudio, algunas causas de alteracionesde la biología hepática como las alteracionestiroideas, o el consumo de otros fármacos distintos a lastiopurinas (p.ej.: salicilatos, antibióticos...) se registraroncon una frecuencia inferior a la que suele verse en la prácticaclínica. Por último, y en consonancia con datos prospectivoscomunicados recientemente en nuestro propiomedio (estudio REPENTINA), las infecciones por VHB o VHCfueron infrecuentes (sólo 4 pacientes).En definitiva, las alteraciones de la biología hepática enestos pacientes son comunes pero sin trascendencia clínicaen su mayoría; en el caso de pacientes tratados contiopurínicos, estos trastornos son comunes, pero suelenser transitorios y constituyen una causa infrecuente deretirada del tratamiento.E.D.Evaluation of 5 versus 10 granulocyteapheresis sessionsin steroid-dependent ulcerative colitis: a pilot, prospective,multicenter, randomized studyEvaluación de 5 contra 10 sesiones de granulocitoaféresis en colitis ulcerosacorticodependiente: estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorioRicart E, Esteve M, Andreu M, Casellas F, Monfort D, Sans M, Oudovenko N,Lafuente R, Panés J.World Journal of Gastroenterology 2007;13(15):2193-7.Hospital de Sant Pau. Barcelona. Mutua de Terrassa. Terrassa. Hospital del Mar. Barcelona. Hospital Valld’Hebron. Barcelona. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona. EspañaResumenEstudio prospectivo, multicéntrico, abierto y aleatorio que compara la eficacia de 5 contra 10 sesiones de granulocitoaféresisen pacientes con colitis ulcerosa activa con criterios de corticodependencia. Aunque no se hallaron diferencias entre los dosgrupos de tratamiento, los resultados refuerzan la eficacia y el excelente perfil de seguridad de esta terapia en esta situaciónclínica, e incluso en pacientes con fracaso previo de inmunomoduladores.SummaryProspective, multicenter, open, randomized study comparing the efficacy of 5 versus 10 granulocyteapheresis therapy in patientswith active, steroid-dependant ulcerative colitis. Although there were no differences between treatment groups, theseresults confirm the efficacy and excellent safety profile of granulocyteapheresis in this clinical setting, even in patients with previousfailure of conventional immunemodulators.Palabras clave: colitis ulcerosa, corticodependencia, granulocitoaféresis, remisión endoscópicaKeywords: ulcerative colitis, steroid-dependancy, granulocytapheresis, endoscopic remissionComentarioCinco centros catalanes firman el presente estudio en elque se compararon dos pautas de tratamiento mediantegranulocitoaféresis (GCAP) en base a datos provenientesde una serie abierta y en el que un mayor número de sesionesde GCAP obtenía la remisión en una mayor proporciónde pacientes con colitis ulcerosa (CU) activa.El estudio compara dos grupos aleatorizados para recibir5 o 10 sesiones de GCAP a razón de una sesión semanaly evalúa la remisión clínica, la retirada de esteroidesy la remisión endoscópica tras 17 semanas desdeel inicio del tratamiento.El estudio no logró demostrar diferencias en cuanto ala proporción de pacientes en remisión clínica en la semana17 (37% con 5 sesiones, 45% con 10 sesiones), perosí existieron diferencias significativas en relación a unamayor retirada de esteroides en el grupo tratado con10 sesiones.37 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Aunque los resultados se ven limitados por el reducidonúmero de pacientes incluidos en el estudio (20 en total,con 3 retiradas por violación del protocolo o efectos adversosno relacionados con la aféresis), gozan de diversascaracterísticas que incrementan su interés. La primera virtuddel presente estudio es la aleatorización de los pacientespara ser distribuidos entre los dos grupos de tratamiento,lo cual puede catalogarse de poco común enestudios con aféresis en pacientes con CU. Sin duda alguna,esta sencilla característica en el diseño del estudiole confiere un valor añadido a los datos hasta ahora disponiblescon aféresis. En segundo lugar, destacar que losresultados obtenidos confirman la utilidad de la GCAP enuna situación clínica muy determinada como es la CU corticodependiente,con una tasa de remisión clínica de alrededordel 40%, lo que representa una cifra sólo discretamenteinferior a la obtenida en el único estudio controladoque ha evaluado azatioprina frente a placebo enla misma población (Ardizzone S, et al. Gut 2006; 55:47-55). Este hecho es especialmente destacable si se tienenen cuenta los criterios utilizados para definir corticodependencia(≥ 400 mg acumulados de prednisona en las 4semanas previas a la inclusión junto al menos un intentofracasado de retirar los esteroides) y que todos los pacientespresentaban actividad clínica y endoscópica a pesarde una dosis media de 35 mg/día de prednisona.Además, el beneficio terapéutico de la GCAP se ve reforzadopor el hecho de que el 60% de los pacientes incluidoshabían presentado una fracaso previo a inmunomoduladoresconvencionales (datos similares a los delestudio GETECCU –Domènech E, et al. Aliment PharmacolTher 2004;20:1347-52) y que todos excepto uno delos pacientes que alcanzaron la remisión clínica tambiénpresentaron remisión endoscópica.Por último, y también de forma similar a lo constatadoen el estudio GETECCU, 6 de los 7 pacientes que alcanzaronla remisión y que habían sido seguidos durante 1año persistieron en remisión sin necesidad de nuevas aféresisni cambios en el tratamiento de mantenimiento.E.D.MDR1 polymorphisms and response to azathioprine therapyin patients with Crohn’s diseasePolimorfismos de MDR1 y respuesta a azatioprina en pacientescon enfermedad de CrohnMendoza JL, Urcelay E, Lana R, Martín MC, López N, Guijarro LG, Mayol JA,Taxonera C, de la Concha EG, Peña AS, Díaz-Rubio MInflammatory Bowel Diseases 2007;13(5):585-90.Hospital Clínico San Carlos. Madrid. EspañaResumenEstudio que evalúa la frecuencia de dos polimorfismos en el gen MDR1 (multidrug resistance gene) en pacientes con enfermedadde Crohn y su relación con la respuesta al tratamiento inmunomodulador. La existencia de variantes de cualquiera deambos polimorfismos se asoció a una mayor probabilidad de resistencia a azatioprina.SummaryStudy evaluating the frequency of two different polymorphisms of the multidrug resistance gene (MDR1) in patients withCrohn’s disease and their relationship with clinical response to immunemodulator therapy. The existence of variants of whicheverof the two polymorphisms was associated to a higher likeliness of azathioprine resistance.Palabras clave: enfermedad de Crohn, azatioprina, respuesta terapéutica, MDR1, farmacogenómicaKeywords: Crohn’s disease, azathioprine, therapeutic response, MDR1, pharmacogenomicsComentarioEl gen MDR1 codifica la glicoproteína P-1 que se ha implicadoen la farmacocinética de distintos fármacos comoesteroides, calcineurínicos o metotrexato; esta proteínase expresa en distintas células, los enterocitos entre ellas.Un aumento en la expresión o función de esta proteínapuede conllevar el “reflujo” de ciertos fármacos desde elinterior de los enterocitos hacia la luz intestinal de formaque no son absorbidos y, por tanto, no tienen o reducensu efecto terapéutico cuando se administran por vía oral.38 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Publicaciones españolas en revistas internacionalesBajo la hipótesis de que la existencia de determinadasvariantes en el gen MDR1 podría afectar la respuestaal tratamiento con azatioprina (AZA) en pacientescon enfermedad inflamatoria intestinal, losinvestigadores del Hospital Clínico San Carlos de Madriddeterminaron dos polimorfismos del mencionadogen en una serie de 76 pacientes afectos de enfermedadde Crohn tratados con AZA, tras excluir aaquellos pacientes que habían sido tratados con AZApor un periodo inferior a 3 meses. De ellos, 64 ha -bían sido tratados por corticodependencia con unatasa de respuesta del 58% y 12 por enfermedad perianalcon una respuesta del 42%. De esta forma, determinaronque la existencia del polimorfismoG2677TT incrementaba en 2,8 veces la probabilidadde presentar resistencia a AZA, mientras que la existenciadel polimorfismo C3435TT hacía lo propio hastaen 4,3 veces.Los resultados deben considerarse con cautela dada lalimitación que supone el escaso número de casos incluidos.Además, la respuesta a AZA no es la misma en lacorticodependencia que en la enfermedad perianal, porlo que el valor añadido de los 12 casos tratados por enfermedadperianal es, cuando menos, cuestionable. Sinembargo, los resultados de este grupo se hallan en la línea,por ejemplo, de los obtenidos con distintos genesimplicados en los mecanismos de apoptosis y la respuestaa infliximab que fueron publicados hace unos mesespor el grupo de Leuven (Hlavaty T, et al. Aliment PharmacolTher 2005;22:613-26 y Hlavaty T, et al. Inflamm BowelDis 2007). Todo parece apuntar a que la conjunciónde factores genéticos, con otros factores de diversa naturaleza(epidemiológicos, clínicos, ambientales...) podráser de utilidad a la hora de diseñar una estrategiaterapéutica personalizada en un futuro no muy lejano.E.D.Oral oligofructose-enriched inulin supplementation in acuteulcerative colitis is well tolerated and associated with loweredfaecal calprotectinEl suplemento con inulina enriquecida con oligofructosa en la colitis ulcerosaaguda es bien tolerada y se asocia a disminución de la calprotectina fecalCasellas F, Borruel N, Torrejón A, Varela E, Antolín M, Guarner F, Malagelada JRAlimentary Pharmacology & Therapeutics 2007;25(9):1061-7.Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. EspañaResumenEstudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo que evalúa el efecto de un prebiótico sobre los marcadores fecales deinflamación cólica en pacientes con colitis ulcerosa activa leve-moderada. La administración del prebiótico se asoció a una reducciónmás marcada de la calprotectina fecal, sin que se asociase a una mayor reducción del índice clínico de actividad respectoal grupo placebo.SummaryRandomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the impact of prebiotic therapy on fecal inflammatory markersin pacients with mild-to-moderate active ulcerative colitis. The administration of prebiotic resulted in a significant decrease offecal calprotectin but without differences in clinical activity index in relation to the placebo group.Palabras clave: colitis ulcerosa, prebióticos, inulina, oligofructosa, calprotectinaKeywords: ulcerative colitis, prebiotics, inulin, oligofructose, calprotectinComentarioEl mejor conocimiento de la implicación de la luz intestinal,y en especial de la microbiota, en la patogenia dela enfermedad inflamatoria intestinal ha conllevado unaumento en el interés sobre el ecosistema intestinalcomo diana terapéutica. El grupo barcelonés del hospitalVall d’Hebron, con amplia experiencia tanto en la investigaciónbásica como clínica en este campo, ha publicadolos resultados de un estudio que ha evaluado laadministración coadyuvante de un prebiótico al tratamientocon 5ASA en pacientes con colitis ulcerosa (CU)activa. Para ello aleatorizó 19 pacientes con CU activa39 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

leve a moderada para recibir placebo (maltodextrina) oprebiótico (inulina+oligofructosa) durante 2 semanas,añadido al tratamiento con 3 g/día de 5ASA oral.El prebiótico utilizado, obtenido de la raíz de achicoria,había demostrado previamente incrementar el crecimientoy actividad de bifidobacterias y lactobacilos; además,en modelos experimentales de colitis, también habíademostrado reducir los parámetros de inflamaciónintestinal.Los resultados demostraron una reducción significativaen la excreción fecal de calprotectina sólo en el grupotratado con el prebiótico. Sin embargo, este hecho nose acompañó de un mayor beneficio clínico (evaluadopor el índice de Rachmilewitz) en comparación al grupoplacebo, ni de cambios significativos en otros parámetrosde inflamación cólica como la determinación deADN humano o IL-8 en dializado rectal. Contrariamentea lo que podría suponerse, la administración del prebióticono se asoció a la aparición de molestias dispépticas,sino que incluso redujo la escala de síntomas relacionadoscon dispepsia.Si bien el escaso número de pacientes incluidos (sólo pudieronevaluarse 16 pacientes) y el hecho de que todoslos pacientes recibiesen tratamiento con dosis altas demesalazina, podría dificultar la interpretación de los resultados(tanto en sentido positivo como negativo); sinembargo, el efecto objetivado sobre la excreción fecalde calprotectina parece cuando menos prometedor. Lospropios autores realizan en la discusión de su trabajoun cálculo aproximado de la muestra para un futuro estudioclínico que esperemos se realice.E.D.Otros estudios publicadosAfortunadamente, el número de trabajos españoles en revistas internacionales va creciendo. Es posible quenos pasen desapercibidos trabajos, por lo que os rogamos que nos comuniquéis si conseguís una publicacióninternacional (edomenech.germanstrias@gencat.net).Role of ASCA and the NOD2/CARD15 mutation Gly908Arg in predicting increased surgical costs in Crohn’s diseasepatients: a project of the European Collaborative Study Group on Inflammatory Bowel DiseaseOdes S, Friger M, Vardi H, Claessens G, Bossuyt X, Riis L, Munkholm P, Wolters F, Yona H, Hoie O, Beltrami M,Tsianos E, Katsanos K, Mouzas I, Clofent J*, Monteiro E, Messori A, Polito P, O’Morain C, Limonard C, Russel M,Vatn M, Moum, Stockbrügger R, Vermeire S. (*Hospital de Vigo)Inflammatory Bowel Disease 2007;13(7):874-81.40 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTESA. López San RománHospital Ramón y Cajal. Madrid. EspañaA meta-analysis on the influence of inflammatory bowel diseaseon pregnancyUn metanálisis de la influencia de la enfermedad inflamatoria intestinalen el embarazoCornish J, Tan E, Teare J, Teoh TG, Rai R, Clark SK, Tekkis PPGut 2007;56: 830-7.ResumenExiste incertidumbre en torno a la incidencia de efectos adversos gestacionales (EAG) en mujeres con enfermedad inflamatoriaintestinal (EII). Los autores de este estudio efectúan un metanálisis para estudiar EAG en casi 4000 mujeres con EII y compararloscon más de 300.000 controles. Los resultados demuestran que las mujeres con EII tienen una probabilidad mayor de presentarEAG, sobre todo prematuridad (menos de 37 semanas), bajo peso al nacimiento (menos de 2500 g) y parto por cesárea.Para la prematuridad y el bajo peso, el riesgo es casi el doble que en los controles. Globalmente, no hubo una mayor tasa deanomalías congénitas; sin embargo, en un solo estudio se detectó un mayor riesgo en hijos de mujeres con colitis ulcerosa.SummaryThere is uncertainity about the incidence of pregnancy adverse events (PAE) in women with inflammatory bowel disese (IBD).Authors performed a metaanalysis to study GAE in almost 4000 women with IBD, compared to more than 300,000 controls.They found, that pregnancies in women with IBD are more likely to be affected by PAE, more specifically prematurity (< 37 weeks),low birth weight (< 2500 g) and cesarean section. For prematurity and low birth weight, risk is almost double than thatof control pregnancies. Globally, the incidence of congenital malformations was not increased, although in one study, a higherrisk was detected in children born to women with ulcerative colitis.Palabras clave: gestación, enfermedad inflamatoria intestinal, prematuridad, bajo peso al nacimiento, cesárea, malformacionescongénitasKeywords: pregnancy, inflammatory bowel disease, prematurity, low birth weight, caesarean section, congenital malformationsComentariosLa enfermedad inflamatoria intestinal afecta a personasen edad fértil, e interesa a las pacientes que les podamosexplicar si la enfermedad va a determinar problemasen la gestación.Los autores de este metanálisis reconocen que haycierta incertidumbre, ya que se han ofrecido datoscontradictorios, y que averiguarlo es importante. Enefecto, además de la evidente importancia de lasmuertes fetales o de las malformaciones congénitas,la prematuridad se asocia a un 75% de muertesneonatales y es causa de la mayoría de los ingresosen cuidados intensivos para neonatos. Además, afectaen ocasiones a la salud mental y física a largo plazo.No sólo el “gran prematuro”, ya que incluso niñosnacidos más allá de las 32 semanas, presentanciertos problemas en su desarrollo escolar y social.También se conoce que el bajo peso al nacer (< 2500g) se asocia a un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular,entre otras.Por eso, los autores se decidieron a llevar a cabo un metanálisis,identificando la frecuencia de efectos adversosgestacionales (EAG) en mujeres con EII, comparándolacon la población control.41 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Identifican 12 estudios, 11 de ellos retrospectivos y casocontroly 1 prospectivo, llevados a cabo entre 1980 y2006. Comprenden un total de 3.907 mujeres con EII y320.531 controles.En cuanto a la prematuridad (< 37 semanas), se demuestraque las pacientes con EII tienen más riesgo departo prematuro (OR 1,87, IC 95% 1,52-2’31), afectandopor igual a las mujeres con enfermedad de Crohn(EC) o con colitis ulcerosa (CU) y sin diferencias entreambas enfermedades.Al analizar la aparición de bajo peso al nacimiento(< 2500 g), este evento fue más frecuente en mujerescon EII que en controles (OR 2,1, IC 95% 1,38-3,19), peroafectando sólo a mujeres con EC, sin afectar a las quepadecen CU.Respecto al modo de nacimiento, se observó una mayortasa de cesáreas en mujeres con EII (OR 1,5, IC95% 1,26-1,79), de nuevo centrada en las mujeres con EC y no conCU.No hubo diferencias significativas en cuanto a la tasa deretraso de crecimiento intrauterino ni de mortinatos.Al analizar la presentación de malformaciones congénitas,los datos son un poco confusos. Considerando globalmentea las mujeres con EII, no hubo diferencias conlos niños nacidos de las mujeres control. Sin embargo,y por causa de un estudio concreto, sí se observó unamayor tasa de malformaciones en niños de mujeres conCU (OR 3,88, IC 95% 1,41-10,67, p=0,009).El análisis de sensibilidad de este estudio delimita unpoco más las cosas. En primer lugar, los estudios de mayorcalidad siguen encontrando una mayor tasa de prematuridad(OR 1,74), de retraso de crecimiento intrauterino(OR 1’96) y de cesárea (OR 1’58), pero no de malformaciones.En cuanto a los estudios más recientes, posteriores alaño 2000, se detecta mayor tasa de malformaciones enniños de mujeres con CU (OR 2,39, por el mismo estudiomencionado antes), al igual que de prematuridad ytasa de cesáreas. Los estudios que incluyeron más de 100pacientes mostraron mayores probabilidades de bajopeso, prematuridad, cesárea y, de nuevo por las mismasrazones, malformaciones congénitas en niños de mujerescon CU.¿Cómo puede afectar este trabajo a nuestra práctica?• En definitiva, la primera recomendación que debemosextraer de esta lectura es que las gestaciones en mujerescon enfermedad inflamatoria intestinal se debenconsiderar y manejar siempre como gestaciones deriesgo. La posibilidad de EAG está globalmente aumentada,y este hecho será aún más importante enmujeres en las que la EII no esté controlada.• En segundo lugar, ante la pregunta específica de losriesgos de que “el embarazo vaya mal”, tal como probablementenos lo preguntaría una de nuestras pacientes,tenemos que responder que estos riesgos existen.No se trata en absoluto de una situación, a mimodo de ver, que haga necesario que aconsejemos aestas pacientes que eviten la gestación. Hay que animara la persona con EII a realizar una vida lo más normalposible, y esto incluye, si lo desean, la reproducción.Pero deben saber que se ha descrito un riesgomayor de prematuridad (más o menos el doble del normal),afectando a gestaciones en mujeres tanto conEC como con CU. Y que en el caso de la EC, tambiénhay mayor probabilidad de bajo peso al nacimiento yde parto por cesárea, quizás reflejando una mayorpreocupación por parte del obstetra.• En tercer lugar están los riesgos para el recién nacidode la mujer con EII. No está de más que instemos a lapaciente a que se informe con el obstetra de los problemasque acarrean la prematuridad y el bajo peso,como los que se ha comentado más arriba. Personalmente,en el caso de pacientes con problemas previoso con actividad de la enfermedad durante la gestación,recomendamos incluso que se consulte a un pediatra,que puede ser el de cabecera de la familia encuestión, para saber cómo actuar. El segundo puntodentro de los riesgos para el recién nacido, son las malformaciones.En este metanálisis se señala, como hemosvisto, una tasa significativamente mayor de malformacionesen la descendencia de mujeres con CU,pero se dice repetidamente que son datos de un soloestudio y que no son muy representativos. Para intentaraclarar las dudas, hemos ido a las fuentes, a leerel artículo en cuestión (Dominitz JA, Young JC, BoykoEJ. Outcomes of infants born to mothers with inflammatorybowel disease: a population-based cohort study.Am J Gastroenterol. 2002; 97: 641-8). Se trata de unestudio en el que se buscó información en un registroinformatizado de niños nacidos de mujeres con EII enel estado de Washington, EE.UU. El estudio fue retrospectivoy transversal, explorando edad gestacional,peso al nacer y malformaciones congénitas. Sólolas gestaciones en mujeres con EC tuvieron mayor riesgode prematuridad (p

Resumen de artículos relevantesNo parece, según los autores, que haya influencia delas medicaciones tomadas durante el embarazo. Poruna parte, se conoce que la sulfasalazina puede interferiren el metabolismo del folato, pero el patrónde malformaciones observado no corresponde a esasituación. Por otra, las tiopurinas son de uso menosextendido en la CU que en la EC. En resumen, mi opiniónpersonal es que los datos de este estudio son losque son, bien obtenidos y representativos, y que nodeben despreciarse. Aunque no confirmados por otrosestudios, deben tenerse en cuenta, y deben ser comunicadosa las pacientes, diciendo por ejemplo: “latasa de malformaciones en la población general es del3%, y en muchos estudios de mujeres con CU no se superaesta cifra, pero al menos en un estudio la frecuenciafue algo más alta”.En resumen, mientras que no tengamos datos de mayorcalidad, la información a las mujeres potencialmentegestantes con EII es la que se dice más arriba: mayorprobabilidad de prematuridad, de bajo peso (en la EC),de cesárea (en la EC) y, en un estudio aislado, de malformaciones(en la CU, con tasas aproximadamente doblesde lo normal). Está en marcha un estudio europeo,coordinado por la Dra. Bortoli, de Italia, y en el que hemosparticipado algunos centros españoles. Esperamosestos resultados con interés.43 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

ENFERMEDADES ASOCIADASComplicaciones tromboembólicas y enfermedad inflamatoriaintestinalA. Piñero García, A. Amaya Vidal, T. Castro Aguilar, A. Ferré ÁlamoSección de Aparato Digestivo. Hospital de Jerez. Jerez de la Frontera. CádizResumenLa enfermedad inflamatoria intestinal se asocia con un incremento del riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas,que representan una causa importante de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Estudios recientes sugieren que el tromboembolismoes una manifestación extraintestinal específica de la EII. Las localizaciones más frecuentes son la trombosis venosaprofunda en los miembros inferiores y el tromboembolismo pulmonar. Aunque el mecanismo exacto que explica la iniciaciónde la trombosis es aún desconocido, parece ser un proceso multifactorial. Se han descrito alteraciones que incluyen activaciónde la coagulación, disfunción de la fibrinolisis y activación plaquetaria. El tratamiento de las complicaciones trom -boembólicas en pacientes con EII es similar al de la población general.SummaryInflammatory bowel disease (IBD) is associated with an increased risk of thromboembolism, which represent a significant causeof morbidity and mortality in IBD patients. Recent data suggest that thromboembolism is a disease-specific extraintestinalmanifestation of IBD. The most common thrombotic manifestations in IBD are deep vein thrombosis of the leg and pulmonaryemboli. Although the exact mechanism explaining the initiation of thrombosis remains unclear, it is likely to be a multifactorialprocess. Reported abnormalities include activation of markers of the coagulation cascade, disturbed fibrinolysis and the activationof platelets. Antithrombotic treatment of IBD patients with venous thromboembolism is similar to that of thromboticnon-IBD patients.Palabras clave: trombosis, tromboembolismo, coagulación, extraintestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedadde Crohn, colitis ulcerosaKeywords: thrombosis, thromboembolism, coagulation, extraintestinal, inflammatory bowel disese, Crohn´s disease, ulcerativecolitisIntroducciónLa asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal(EII) y el desarrollo de complicaciones tromboembólicas(TE) está bien establecida desde que fue descrita porprimera vez en 1936 (1,2) . El incremento de riesgo no se limitaa pacientes hospitalizados o sometidos a intervencionesquirúrgicas, sino que se ha detectado un riesgosimilar en pacientes ambulatorios (3) . En un trabajo recientese estudia la incidencia de complicaciones TE enpacientes con EII, artritis reumatoide como condición inflamatoriasistémica, celiaquía como condición inflamatoriaintestinal, y población control. Tan sólo se evidencióuna incidencia significativamente superior de trombosisen el grupo de pacientes con EII, indicando estosresultados que la EII representa un factor de riesgo independientepara el desarrollo de complicaciones TE (4) .Los pacientes con EII no solamente presentan más riesgode desarrollar complicaciones TE, sino que tambiénse ha sugerido que la trombosis puede ser un mecanismopatogénico (5) . Recientemente se ha demostrado quelas células y las moléculas clásicamente involucradas enel proceso fisiológico de la coagulación presentan alteracionesen la EII, y posiblemente desempeñen un papelactivo en la patogénesis y/o en la progresión de laenfermedad (6) .EpidemiologíaLas frecuencias de eventos tromboembólicos en EII varíannotablemente (Tabla I); en estudios clínicos se handescrito frecuencias que oscilan entre un 1 y un 7,7%de los pacientes (7,8) , alcanzando hasta un 41% en estudiosde necropsias (9) .Muchos de estos estudios corresponden a un periodode tiempo en el cual el manejo de la enfermedad eramucho más invasivo que en la actualidad, así en una delas series, más de la mitad de los pacientes con colitis ulcerosaincluidos habían sido sometidos a cirugía (10) . Además,la introducción de medidas profilácticas como lasheparinas, medias de compresión y la movilización precozpostquirúrgica son posteriores a las primeras comunicaciones.Por otro lado, aunque los estudios post -morten diagnostican eventos tromboembólicos subclínicos,es difícil interpretar los resultados sin un grupocontrol apropiado (5) .Dos estudios de cohortes recientes establecen un incrementodel riesgo de padecer trombosis venosa profunda(TVP) o tromboembolismo pulmonar (TEP), en los pacientescon EII, de 3-3,6 veces comparados con la poblacióngeneral (4,11) . Bernstein et al (11) en un estudio decohortes realizado en Manitoba, Canadá, estableció unosrangos de incidencia de TVP y TEP de 40/10.000 perso-44 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Tabla I. Frecuencia de complicaciones TE en pacientes con EII (5) .Primer autor Año Número de casos estudiados Frecuencia de complicacionestromboembólicas(%)Estudios clínicosBargen (2) 1936 1500 1,2Ricketts (122) 1949 206 1,9Dennis (10) 1952 261 7,5Edwards (123) 1964 624 6,7Talbot (7) 1986 7199 1,3Webberley (8) 1993 104 7,7Jankelson (124) 1997 145 2,8Miehsler (4) 2004 618 6,2Estudios postmortenBargen (2) 1936 43 31Warren (125) 1949 180 6,7Sloan (126) 1950 99 41Graef (127) 1966 100 39nas año para la enfermedad de Crohn (EC) y de 50/10.000para la colitis ulcerosa (CU).ClínicaCaracterísticas de la EII asociadas al desarrollode trombosisDeterminadas características clínicas de la enfermedadpueden ir asociadas a un incremento del riesgo de padecercomplicaciones tromboembólicas. En una revisiónde 98 pacientes con EII y tromboembolismo (59 CU, 39EC), la mayoría de los pacientes con enfermedad deCrohn presentaban afectación colónica (56% Ileocolónicay 23% colónica), y aquellos con colitis ulcerosa presentabanen su mayoría una enfermedad extensa (76%pancolitis) sugiriendo que el riesgo de trombosis pudieraestar relacionado con la extensión de la afectación colónica(12) . Otros estudios en pacientes con CU comunicanresultados en el mismo sentido (13,14) .La actividad de la enfermedad es probablemente otrofactor de riesgo, de forma que en la mayoría de las seriesamplias, las complicaciones TE se presentan en lafase activa de la enfermedad (4,7,15,16) . En el estudio antescomentado hasta un 80% de los pacientes presentabanactividad en el momento del diagnóstico de la trombosis(12) . No obstante, hay que destacar que hasta una terceraparte de las complicaciones TE ocurrieron durantela fase quiescente de la enfermedad (7) .En la CU, la proctocolectomía no parece proteger de larecurrencia de complicaciones trombóticas, de formaque en la serie de Solem et al (12) , de los 16 pacientes quefueron sometidos a cirugía, 2 (13%) presentaron recurrenciatromboembólica, siendo este porcentaje similara las 3 recurrencias experimentadas en el grupo de 29pacientes no intervenidos (10%). En cualquier caso, elpequeño número de pacientes no permite extraer conclusionesdefinitivas.Características de la trombosisLas complicaciones TE en la EII se presentan en una frecuenciasimilar en ambos sexos, y a una edad menor queen la población general (11,17,18) . Se puede afectar tanto elsistema venoso como el arterial, siendo más frecuentesen el sistema venoso profundo de los miembros inferioresy en la circulación pulmonar (6) (Tabla II). Tambiénhan sido descritos con menos frecuencia en otras localizacionesque incluyen sistema cerebrovascular, venaporta, renal, mesentéricas, y venas de la retina (19-25) , habiéndosecomunicado casos aislados de tromboflebitismigrans asociado a la colitis ulcerosa (26-28) .Las trombosis arteriales son menos frecuentes y habitualmenteposquirúrgicas. Se han descrito trombosis delas arterias cerebrales, retinianas y renales, pudiendoTabla II. Complicaciones tromboembólicas en la EII.Sistema venosoTrombosis venosa profunda*TE pulmonar*Sistema nervioso centralV. mesentéricaV. portaV. renalV. retinianaSistema arterialA. cerebralA de los miembros superiores e inferioresA. renalTrombo mural en la aortaA. coronariasA. de la retinaTE: tromboembolismo; V: vena; A: arteria.*Localizaciones más frecuentes45 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

verse afectadas también las arterias de las extremidadessuperiores e inferiores (13,21,29-33) .También han sido comunicados casos de infarto agudode miocardio como consecuencia de la trombosisde las arterias coronarias en pacientes jóvenes (34,35) ytrombos murales en la aorta, más frecuentes en mujeresjóvenes y localizados en la aorta abdominal distal(34,35) . En este sentido un estudio reciente revela quelos pacientes con EII desarrollan un mayor engrosamientode la íntima y media de las arterias carótidasque los controles sanos, lo que se considera un marcadorde arteriosclerosis precoz (30,36) .Las tasas de mortalidad descritas a los dos años de seguimientodesde el evento tromboembólico son del 22-25% (1) .Etiología y fisiopatologíaLa causa exacta de la mayor incidencia de fenómenosTE en la EII es desconocida. Hasta la fecha no se ha identificadoun único factor que explique esta asociación,por lo que actualmente se considera una etiología multifactorialen la que influyen factores adquiridos y genéticos(6) (Tabla III).Factores adquiridosEn la EII tienen lugar, con frecuencia, una serie de factoresde riesgo establecidos para el desarrollo de complicacionestromboembólicas como son: reposo prolongado,cirugía, inflamación, depleción de volumen,tratamiento con esteroides y catéteres venosos centrales(6) . Además es frecuente la existencia de déficit de vitaminasque pueden dar lugar a hiperhomocisteinemia,una condición protrombótica (37,38) . Por otro lado la enfermedadde Crohn se ha asociado con unos factoresde riesgo establecidos para el desarrollo de complicacionesTE, como son el tabaco y el uso de anticonceptivosorales (39) .Tabla III. Factores de riesgo adquiridos y hereditariospara el desarrollo de trombosis en la EIIFactores adquiridosInflamaciónInmovilización prolongadaCirugíaDepleción de volumenTratamiento con esteroidesCatéteres venosos centralesHiperhomocisteinemia /déficit vitamínicosTabacoAnticonceptivos oralesAuto-anticuerposFactores genéticosFactor V de LeidenMutación G20210A en el gen de la protrombinaHomocigotos para la mutación C677T del gen de lametilentetrahidrofolato reductasaTabla IV. Alteraciones de la hemostasia observadasen pacientes con EII (6) .Alteraciones en la coagulación↓ Fibrinógeno↑ Factores V,VIII,IX↑ Fragmentos 1+2, fibrinopéptido A y B↑ Complejo trombina-antitrombina↓ Factor XIII/ subunidad A del factor XIII↓ Proteína C, proteína S, antitrombina III↓ TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular)Alteraciones de las plaquetas↑ Número, activación y agregaciónAlteraciones en la fibrinolisis↓ tPA (activador del plasminógeno tisular)↑ PAI (inhibidor del activador del plasminógeno)↑ TAFI (inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina)↑ Dímeros D y productos de la degradación de la fibrinaAlteraciones endoteliales↑ Niveles circulantes de trombomodulina, ECPR (receptorendotelial de la proteína C) y Factor de von Willebrand↓ Niveles tisulares de trombomodulina y ECPRAlteraciones nutricionales↑ Homocisteína, lipoproteína A↓ Vitamina B6Alteraciones inmunológicasAutoanticuerpos: antifosfolípidos, antiproteína S, anticélulasendoteliales, Anti- tPAFactores genéticosEn la población general los factores de riesgo hereditariosmás importantes son el factor V de Leiden, la mutaciónG20210A en el gen de la protrombina, y la mutaciónC677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa.El factor V de Leiden (FV r.G169A) es la causa genéticamás frecuente de trombosis en la población caucásica,donde se presenta con una frecuencia alélica del 5%,estando presente hasta en un 20-30% de los casos detrombosis en la población general (40,41) . Produce una resistenciarelativa del factor V activado a la degradaciónpor la proteína C, dando lugar a una mayor producciónde trombina. Condiciona un incremento del riesgo detrombosis de entre 3 y 8 veces para los heterocigotos yhasta de 80 veces para los homocigotos (42) .La mutación G20210A en el gen de la protrombina esotra causa genética frecuente de tromobofilia (6) . Su prevalenciaes del 2% en población control y del 6,2% enpacientes con trombosis venosa profunda (43) .La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzimafundamental en el metabolismo de la homocisteína.Se ha identificado una mutación común (C677T) en el gende esta enzima, de forma que ser homocigoto para este polimorfismoes causa de hiperhomocisteinemia moderada (44) .Una variante común en la subunidad A del Factor XIII(Val34Leu) se asocia con una mayor tasa de activación46 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Enfermedades asociadasdel factor XIII y da lugar a una reducción del riesgo dedesarrollar trombosis venosas del 20-40% en los sujetoshomocigotos (45) .En los últimos años se han realizado gran cantidad deestudios sobre la prevalencia de estas alteraciones en laEII y su importancia en el desarrollo de tromboembolismo(18,46-53) . Los datos disponibles en la literatura muestranen su mayoría, una frecuencia similar de estas mutacionesen pacientes con EII comparado con población general.Las escasas diferencias mostradas son atribuiblesa la distribución de los genotipos por las diferentes á reasgeográficas. Las prevalencias de estas mutaciones en pacientescon EII y trombosis no difieren de las encontradasen pacientes con trombosis que no padecen EII (50) .Todos estos datos sugieren que las mutaciones protrombóticasdesempeñan un papel menor en el de -sarrollo de complicaciones TE en la EII, siendo los factoresadquiridos los que desempeñarían el papel más relevanteen el desarrollo de estas complicaciones (16) .Las bases celulares que subyacen a la situación de hipercoagulabilidaden la EII son complejas e incluyen alteracionesfuncionales en los tres componentes que dominanla hemostasis: coagulación, fibrinolisis y plaquetas(54) .Alteraciones en la coagulación en la EIIBajo condiciones fisiológicas, la coagulación y la fibrinolisisestán reguladas de forma precisa mediante laparticipación de sustratos, factores activadores, inhibidoresy receptores (6) . La adhesión, activación y agregaciónde las plaquetas constituye el primer paso de lahemostasia, que va seguido de la activación de la coagulación(formación del coágulo) y finalmente por elproceso fibrinolítico (disolución del coágulo). La activaciónde la coagulación comienza por la lesión tisular,con exposición de colágeno, y la expresión del factortisular que inicia la activación de la cascada de factoresque finalmente genera trombina, que mediante la conversiónde fibrinógeno en fibrina da lugar a la formacióndel coágulo. La formación del coágulo está contrarrestadapor varios mecanismos anticoagulantes paramantener la homeostasis, como son la proteína C, proteínaS, antitrombina, el inhibidor del factor tisular, elreceptor endotelial de la proteína C, y la trombomodulina(6) . En las Figuras 1 y 2 se esquematizan estos procesosfisiológicos.Situación protrombóticaEn la EII está demostrado un incremento en las concentracionesplasmáticas de varios factores de la coagulación,algunos de los cuales pueden ser considerados reactantesde fase aguda, como son los factores V, VII,VIII (55) , lipoproteína a (15) y fibrinógeno (55) , además de unadisminución de los factores naturales anticoagulantescomo antitrombina III, proteína C-proteína S, y el inhibidorde la vía del factor tisular (6,56-58) . Figura 1. Representación esquemática de los sistemas de la coagulación y de la fibrinolisis. Ca: calcio; a: acivado; FT: factor tisular; PAI: inhibidordel activador del plasminógeno; TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina; HMWK: kininógenos de alto peso molecular47 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

ótica se basa en unos componentes celulares denominadosmicropartículas (6) . Estas micropartículas sonvesículas de membrana celular liberadas cuando lascélulas son activadas o durante la apoptosis, y queen su gran mayoría derivan de las plaquetas. Poseenpropiedades procoagulantes y están implicadas en elproceso inflamatorio y en la modulación de la funciónendotelial (72) . Se ha comunicado una proporciónsignificativamente superior de micropartículas circulantesdurante la fase de actividad de la EII, sugiriendoun papel potencial en la tendencia procoagulante(73) .Figura 2. Sistema anticoagulante fisiológico. AT:antitrombina;PCa:proteína C activada;PS: proteína S; FT: factor tisular; TFPI: inhibidorde la vía del factor tisular (6) .La homocisteína también ha sido implicada en la tendenciaprotrombótica de la EII. La hiperhomocisteinemiaconstituye un factor de riesgo independiente parael desarrollo de trombosis venosas y arteriales (37) . Variosestudios recientes han demostrado una mayor frecuenciade hiperhomocisteinemia moderada en pacientescon EII (14,59-66) , que se atribuye a estados carenciales de folatos,vitamina B12 y B6, en relación a su vez con deficienciasnutricionales (malabsorción, resección de íleondistal..), estado hipercatabólico, y/o a interferencia confármacos empleados en esta enfermedad (metotrexate).Así mismo, también ha sido comunicada una concentraciónelevada de homocisteína en la mucosa colónicade pacientes con IBD (67,68) . En un trabajo reciente secomunica un engrosamiento de las capas íntima y mediade la arteria carótida en los pacientes con EII comomarcador de arteriosclerosis precoz, resultando la edady la homocisteinemia factores independientes asociadosal engrosamiento de la pared arterial (36) . Todos estosdatos sugieren que la hiperhomocisteinemia podríaestar implicada en las complicaciones TE asociadas a laEII. Por otro lado, estudios recientes como el de Papa etal (59) y Oldenburg et al (14) no han encontrado diferenciassignificativas en la prevalencia de hiperhomocisteinemiaentre pacientes con EII que han sufrido complicacionesTE y aquellos que no las han presentado (69) .Las citoquinas desempeñan un papel fundamental enla patogenia de la EII, y desarrollan importantes in -teracciones con la cascada de la coagulación, de formaque también podrían contribuir al estado protrombótico(5,70) . Así por ejemplo, se ha descrito que la interleuquina1, la interleuquina 8 y el factor de necrosis tumoralproducen activación de la coagulación (71) .Por último, otro mecanismo que podría estar implicadoen el mantenimiento de la situación protrom-Estado de hipercoagulabilidadMúltiples trabajos han investigado los marcadores mássensibles de activación de la coagulación como los fragmentosde la protrombina 1+2, el complejo trombinaantitrombinaIII, fibrinopéptido A y fibrinopéptido B,mostrando hallazgos compatibles con la activación subclínicade la coagulación en la EII (56,74-76) . Se discute si esaactivación de la coagulación es secundaria a la inflamación,o si es una característica de la EII independientementede la actividad (77,78) .Otras evidencias de la activación de la coagulación sonla disminución en las concentraciones plasmáticas delfactor XIII durante las fases de actividad (6) y el incrementoen la actividad fibrinolítica, demostrada por un aumentoen los niveles plasmáticos de productos de la degradaciónde la fibrina, como el dímero-D, y de productos dela degradación del fibrinógeno (6) .Afectación endotelialMarcadores de lesión endotelial como son el factor devon Willebrand, el receptor endotelial de la proteína Cy trombomodulina presentan unos niveles elevados enel suero de pacientes con EII, teniendo correlación conla actividad de la enfermedad y/o con los reactantes defase aguda (6) .Alteraciones inmunesLos pacientes con EII presentan con más frecuencia anticuerposfrente a varios componentes de la coagulaciónque podrían predisponer al desarrollo de trombosis(1) . En cualquier caso, los títulos de Ac antiproteína-S,anti-cardiolipina, anti-β2-glucoproteína-I y anticoagulantelúpico, no han mostrado diferencias significativasentre pacientes con EII que han sufrido complicacionesTE y aquellos que no las han presentado (58,79,80) . Serán necesariosestudios prospectivos para comprobar el valorpredictivo de estos autoanticuerpos en el desarrollo deeventos tromboembólicos (1) .Alteraciones en la fibrinolisisUna reducción en la actividad fibrinolítica también puedecontribuir a una situación protrombótica. El sistemafibrinolítico también ha sido estudiado en la EII, y aunquese ha comunicado tanto hiper como hipofibrinolisis,parece prevalecer la hipofibrinolisis (6) .48 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Enfermedades asociadasLos niveles plasmáticos del activador tisular del plasminógeno,el principal activador del sistema fibrinolítico,están significativamente disminuidos comparados conla población general (81) . Además, se ha descrito un incrementoen los niveles de dos proteínas inhibidoras dela fibrinolisis, como son el inhibidor del activador delplasminogeno (81) y el inhibidor de la fibrinolisis activablepor trombina (77) . De esta forma, una disminución dela activación y un incremento de la inhibición del sistemafibrinolítico podrían contribuir a la hipofibrinolisisen la EII (1) .Alteraciones en las plaquetasRecientemente se ha comunicado que además de su funciónhemostática primaria, las plaquetas desempeñan unpapel activo en el proceso inflamatorio (17) , lo que ha despertadoun gran interés en su posible implicación en lapatogénesis y en las complicaciones de la EII. Como consecuenciade la activación, las plaquetas expresan glucoproteínasde superficie como P-selectina, y liberan una seriede potentes mediadores proinflamatorios mediantelos cuales interactúan con células inmunomoduladoras (5) .Es evidente la existencia de una trombocitosis reactivadurante la actividad de la enfermedad que se correlacionabien con la gravedad de la enfermedad y con laconcentración plasmática de orosomucoide (82-84) , no estandobien establecida la causa de esta trombocitosis (1) .Algunos estudios han mostrado una disminución en lasupervivencia normal de las plaquetas, sugiriendo quela trombocitosis asociada a la EII debe ser consecuenciade un aumento de la trombocitopoyesis (8,82) . En este sentidoes importante destacar la existencia de unos nivelesincrementados de interleuquina 6 y trombopoyetina,dos factores cruciales en la maduración de los megacariocitos(85) .Las plaquetas en la EII también presentan alteracionesmorfológicas, de forma que se ha descrito un menor volumencorpuscular medio y un incremento en el contenidogranular de las mismas (86,87) .Además de estas alteraciones en número y morfología,varios estudios aportan evidencias que sugieren un incrementode la activación plaquetaria (5) .Estudios in vitro han demostrado que las plaquetas depacientes con EII son más sensibles a la activación inducidapor sustancias proagregantes (8,88) y se ha comprobadoagregación espontánea en más del 30% de los pacientescon EII (8) . El incremento de los agregados plaquetariostambién ha sido confirmado mediante estudiosin vivo (89) .En la EII las plaquetas circulan en un estado activado,demostrado por la expresión de marcadores de actividadde superficie como son P-selectina y GP53, y de marcadoresde actividad en suero como la β-tromboglobulina(89) . Es probable que la activación plaquetaria tengalugar en la microcirculación intestinal, lo que se deducede la demostración de una mayor expresión de P-selectinaen plaquetas obtenidas de sangre capilar comparadascon las de sangre periférica, y de la existenciade una mayor agregación plaquetaria en la circulaciónmesentérica (90,91) .La confirmación más reciente del incremento de la activaciónplaquetaria en la EII es la detección del ligandode superficie CD40 (CD40L), otro marcador de actividadque permite a la plaquetas interactuar con unagran cantidad de células inmunes y no inmunes (92) . Lasplaquetas de pacientes con EC y CU expresan unos nivelessuperiores de este potente agente inmunomoduladory proinflamatorio (93) ; además, estas plaquetas CD40positivo son la única fuente de la forma soluble delCD40L (sCD40L) que también se encuentra incrementadoen pacientes con EII (94) .No se ha demostrado correlación entre la activación plaquetariay la actividad de la enfermedad, lo cual podríaindicar que la activación plaquetaria no es un simplemarcador de inflamación, sino que es una anomalía subyacente,posiblemente patogénica, de la EII (5) .Coagulación y patogenia de la EII. Implicaciónde las plaquetasCada día hay más evidencias de que la inflamación y latrombosis son dos procesos estrechamente vinculados,y de que la trombosis podría tener alguna implicación,si no en la iniciación, sí en el mantenimiento del procesoinflamatorio en la EII (5) . En los últimos años se empiezaa considerar que las plaquetas activadas son célulasinflamatorias (95) . De esta forma, y como las plaquetasen la EII circulan en estado activado, parece lógico deducirque están actuando como células inflamatorias (96,97) .La mejor evidencia de su implicación en la inflamaciónmucosa es la reciente demostración de que las plaquetasde pacientes con EII expresan en su superficie unosniveles superiores de CD40L, creando un puente biológicoque permite la interacción y la activación de la mucosaendotelial. Estudios in vivo han detectado plaquetasCD40L positivo adheridas al endotelio de la microvascularizaciónmucosa, donde desencadenan o amplificanuna respuesta proinflamatoria (93) . Las plaquetasactivadas estimulan a las células endoteliales a travésdel sistema de señales CD40L, y desencadenan inflamaciónmediante la sobrerregulación de VCAM-1 (vascularcell adhesión molecule-1) e ICAM-1 (intercellularadhesión molecule-1), y la secreción de IL-8, una potentequimoquina atrayente de neutrófilos. Las plaquetasson capaces de activar varias células, no sólo através del CD40L expresado en su membrana, sino mediantela liberación de la forma soluble (sCD40L), lo querepresenta un mecanismo paracrino de la inflamación(93,98) . Además también liberan RANTES activo, unaquimoquina fundamental para el reclutamiento de monocitosy células T de memoria (99) . Las células endotelialesretienen en su superficie el RANTES derivado delas plaquetas, a través del cual pueden mediar la adhesiónde más células T al endotelio de la mucosa. Esteciclo enlaza funcionalmente dos fenómenos claves, laactivación de las plaquetas y el reclutamiento de célulasT, e implica a las plaquetas en los fenómenos inmu-49 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

nes mediados por células que tienen lugar durante lainflamación intestinal (93) .Otro vínculo funcional entre las plaquetas y los leucocitosha sido postulado recientemente. Las células T adheridas a un lecho microvascular inflamado pueden crearuna plataforma eficaz en la cual se unan las plaquetasy puedan interactuar con el endotelio (100) . Estos agregadosde plaquetas y leucocitos son más frecuentes enpacientes con EII que en controles sanos, y los leucocitosque circulan en agregados son más activos que losque circulan sólos, teniendo mayor capacidad de adherirsea la mucosa endotelial, y de producir sobrerregulacióndel factor tisular (5) . Recientemente un estudio experimentalha demostrado que la interacción entre plaquetasy leucocitos también está mediada por CD40L (101) .Un trabajo reciente demuestra que el infliximab podríaejercer parte de su acción a este nivel mediante la reducciónde la inflamación vascular intestinal, bloqueandola interacción entre las células T y la microvascularizaciónintestinal dependiente de CD40/CD40L (98,102) .TratamientoConsiderando la estrecha relación que parece existir entrecoagulación e inflamación, parece lógico pensar quelos tratamientos antiinflamatorios pueden afectar a lacoagulación per se y viceversa.Fármacos anticoagulantes como tratamiento de la EIIAdemás de su efecto anticoagulante, la heparina poseeefectos antinflamatorios, de forma que desde los años80 ha habido un interés en la posible utilidad de la heparinaen el tratamiento de la CU. Los primeros datossugerían un posible efecto beneficioso, si bien la mayoríaprovenían de estudios no controlados en los cualesse administraba la heparina en asociación con otrosfármacos de eficacia probada en la EII (103-105) .Un estudio randomizado multicéntrico de GETECCU,comparó la heparina no fraccionada con esteroides parenteralesen 25 casos de colitis ulcerosa moderada-grave.El tratamiento con heparina en monoterapia no sólose demostró ineficaz, sino que además se asoció con unporcentaje significativo de complicaciones hemorrágicas(106) .La heparina de bajo peso molecular tampoco parece serútil como tratamiento de la colitis ulcerosa activa, deforma que cuatro estudios randomizados con placebono han demostrado beneficios (107-110) .Los resultados de un metanálisis reciente en el que seevalúa la utilidad y la seguridad de la heparina (tantofraccionada como de bajo peso) en el tratamiento de lacolitis ulcerosa activa, indican que aunque es segura, laheparina no aporta beneficios adicionales al tratamientoconvencional (111) .También se ha investigado el posible efecto terapéuticode suplementos de factor XIII, y fármacos cuyo teóricopotencial terapéutico reside en bloquear la inflamaciónmediada por las plaquetas como ridogrel (inhibidorde la tromboxano sintetasa), SR27417A (antagonistadel factor activador de las plaquetas), y picotamida(antagonista del tromboxano), sin que hayan demostradounos beneficios convincentes (6,112-118) .Tratamiento de la trombosisComo ya se ha comentado anteriormente, los factoresde riesgo adquiridos parecen ser claves en el desarrollode complicaciones tromboembólicas en la EII, de formaque es necesario realizar un esfuerzo en corregir esosfactores para minimizar el riesgo de trombosis.El tabaco, los anticonceptivos orales y la terapia hormonalsustitutiva deben ser evitadas. La inmovilizacióny la obesidad, factores que favorecen el estasis sanguíneo,también deben ser corregidos (1) (Tabla V ).El control óptimo de la inflamación mucosa, es probablementeel método más fiable para reducir el estadode hipercoagulabilidad en esta enfermedad (71) .Se discute la inclusión de suplementos dietéticos de vitaminaB6, B12 y ácido fólico para evitar la hiperhomocisteinemia.Aunque son recomendados por algunos autores(1,71) , actualmente no se dispone de evidencias acercade la utilidad de esta medida en la EII. En un estudioreciente randomizado a doble ciego con placebo, la reducciónde los niveles de homocisteina con suplementosvitamínicos no demostró beneficios en la prevenciónsecundaria de TVP o TEP en pacientes con hiperhomocisteinemia(119) . Además, otro trabajo ha demostrado unposible efecto adverso de los suplementos de folatos enpacientes con patología coronaria (120) , y un estudio observacionalsugiere que el riesgo de cáncer de colon puedeser inferior en pacientes con un estado carencial defolatos (121) . Estos datos ilustran la necesidad de estudiosprevios a la recomendación del cribado y tratamientode la deficiencia de folatos y vitamina B12 en la EII (69) .En pacientes hospitalizados se recomienda el uso de mediasde compresión y movilización precoz para minimizarel estasis sanguíneo, además, el uso de catéteres venososcentrales debe ser restrictivo para reducir el dañovenoso (1) . La profilaxis primaria debe ser iniciada en todasaquellas condiciones clínicas que se asocian con unincremento del riesgo para el desarrollo de complicacionesTE, como son la inactividad prolongada o las intervencionesquirúrgicas (6) .Una vez que se ha producido la complicación trombótica,el tratamiento debe ser el mismo que en la poblacióngeneral (17) . Debido al riesgo de recurrencia actualmentese debate la necesidad de mantenimiento del tratamientoanticoagulante. Actualmente se dispone deuna batería de pruebas de laboratorio y test genéticospara definir el riesgo de trombosis que presenta un individuo.La realización de estos cribados en pacientescon EII es un tema complejo y controvertido, y actualmenteno se dispone de unas indicaciones específicaspara la EII. Es posible que factores como son el grado deactividad de la enfermedad, episodios previos de tromboembolismo,o la historia familiar de trombosis puedansugerir la necesidad de realizar en estos casos unestudio de trombofilia (1) . En cualquier caso son necesa-50 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Enfermedades asociadasTabla V. Prevención de las complicaciones tromboembólicas en pacientes con EIIEstrategiaEvitar agentes procoagulantesMinimizar el estasis sanguíneoMinimizar la lesión venosaControl de la inflamación intestinalTratamiento profiláctico primarioIdentificar el riesgo de trombosisTratamientoEvitar el tabaco, los anticonceptivos orales y la terapia hormonal sustitutivaMovilización precoz, medias de compresión, evitar obesidadRestricción en el uso de catéteres venosos centralesTratamiento médico adecuadoConsiderar heparina de bajo peso molecular sc:- Grado de inmovilización- Historia de trombosis- Actividad de la enfermedadConsiderar estudio de trombofilia:- Grado de actividad de la enfermedad- Episodio previo de trombosis- Historia familiar de trombosisrios estudios multicéntricos, para definir la relación entrela EII y los factores adquiridos y heredados de trombofilia,de forma que se pueda identificar a un subgrupode pacientes en los cuales sea aconsejable el tratamientoanticoagulante profiláctico (6) .ConclusionesLas complicaciones tromboembólicas constituyen unamanifestación extraintestinal específica de la EII, y unacausa importante de morbi-mortalidad que hay que tenersiempre presente en el manejo de estos pacientes.La etiología es desconocida y probablemente multifactorial.Debido a la estrecha relación existente entre la inflamacióny la coagulación, es probable que la trombosisdesempeñe un papel en la patogenia de la EII mediantela perpetuación del proceso inflamatorio.Se debe realizar un esfuerzo por corregir los factores deriesgo adquiridos para el desarrollo de complicacionesTE, y se debe realizar profilaxis primaria con heparinade bajo peso molecular subcutánea durante el ingresohospitalario.El riesgo de tromboembolismo es otro argumento paraun tratamiento médico agresivo que controle la inflamaciónmucosa.Hasta la fecha los fármacos antitrombóticos no han demostradoun efecto terapéutico en la EII, no obstantees probable que la investigación en la interacción entreel sistema inmune y la coagulación genere nuevas estrategiasterapéuticas en esta enfermedad.BIBLIOGRAFÍA1. Twig G, Zandman-Goddard G, Szyper-Kravitz M, Shoenfeld Y. Systemicthromboembolism in inflammatory bowel disease: mechanisms and clinicalapplications. Ann N Y Acad Sci 2005;1051:166-73.2. Bargen JANWB. Extensive arterial and venous thromosis complicating ulcerativecolitis. Arch Intern Med 1936;58:17-31.3. Srirajaskanthan R, Winter M, Muller AF. Venous thrombosis in inflammatorybowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17(7):697-700.4. Miehsler W, Reinisch W, Valic E, Osterode W, Tillinger W, FeichtenschlagerT, et al. Is inflammatory bowel disease an independent and diseasespecific risk factor for thromboembolism? Gut 2004;53(4):542-8.5. Irving PM, Pasi KJ, Rampton DS. Thrombosis and inflammatory bowel disease.Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(7):617-28.6. Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammationand coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens. Am JGastroenterol 2007;102(1):174-86.7. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW, Jr. Vascular complications ofinflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc 1986;61(2):140-5.8. Webberley MJ, Hart MT, Melikian V. Thromboembolism in inflammatorybowel disease: role of platelets. Gut 1993;34(2):247-51.9. Sloan WP Jr, Bargen JA, Gage RB. Life histories of patients with chroniculcerative colitis: a review of 2,000 cases. Gastroenterology 1968;54(4):Suppl:819-22.10. Dennis C, Karlson KE. Surgical measures as supplements to the managementof idiopathic ulcerative colitis; cancer, cirrhosis, and arthritis as frequentcomplications. Surgery 1952;32(5):892-912.11. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS, Wajda A. The incidence of deepvenous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatorybowel disease: a population-based cohort study. Thromb Haemost2001;85(3):430-4.12. Solem CA, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Venous thromboembolismin inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2004;99(1):97-101.13. Novotny DA, Rubin RJ, Slezak FA, Porter JA. Arterial thromboembolic complicationsof inflammatory bowel disease. Report of three cases. Dis ColonRectum 1992;35(2):193-6.14. Oldenburg B, Fijnheer R, van der Griend R, vanBerge-Henegouwen GP,Koningsberger JC. Homocysteine in inflammatory bowel disease: a riskfactor for thromboembolic complications? Am J Gastroenterol2000;95(10):2825-30.51 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

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TERAPÉUTICA BREVEE. RicartHospital Clínic. Barcelona. EspañaUso de agentes anti-TNFα durante la gestaciónLa colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn afectan apacientes jóvenes en edad fértil por lo que es frecuenteplantear las indicaciones y la seguridad de los tratamientosmédicos disponibles, para el tratamiento de laenfermedad inflamatoria intestinal, en pacientes gestantes.Existe una amplia experiencia con el uso de fármacos“convencionales” durante la gestación, y de ellossólo el metotrexate es teratogénico y está formalmentecontraindicado durante los períodos de concepcióny de gestación.Infliximab y adalimumab son dos fármacos anti-TNFαque están indicados para la inducción y mantenimientode la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn(ambos) y con colitis ulcerosa (sólo infliximab). La informaciónsobre su uso en pacientes gestantes con enfermedadinflamatoria intestinal es limitada. Ambos seconsideran fármacos de categoría B (toxicidad humanano documentada) según la clasificación de la FDA.Estudios en modelos animalesEstudios realizados en animales con una proteína quiméricade estructura similar a infliximab (1) y con un anticuerpomonoclonal (2) no mostraron toxicidad materna,toxicidad del embrión o teratogenicidad. Sin embargo,dada la estructura molecular de infliximab y adalimumab,es posible la transferencia placentaria durante elprimer trimestre y, posiblemente también durante el segundoy el tercer trimestre, lo que plantea dudas sobresu seguridad durante el embarazo.Estudios en humanosLa serie más larga de pacientes con enfermedad de Crohnexpuestas a infliximab durante la concepción o el primertrimestre de gestación comprende un total de 82pacientes, que forman parte de un grupo de 96 embarazosdescritos en mujeres con enfermedad de Crohn yotras enfermedades reumatológicas (4) . En esta serie hubo68 nacimientos vivos, 14 abortos espontáneos y 18 abortosterapéuticos. Cinco neonatos nacieron con algunacomplicación: un neonato, nacido a las 24 semanas, presentóuna hemorragia cerebral y pulmonar y falleció,otro presentó una evolución perinatal tórpida con distrésrespiratorio, convulsiones e ictericia, el tercero presentóuna tetralogía de Fallot, el cuarto una malrotaciónintestinal y el quinto un hipotiroidismo tardío. Cabedestacar que la mayoría de pacientes recibían tratamientoconcomitante con otros fármacos (leflunomida,azatioprina y metronidazol) que pudieron haber contribuidoa la aparición de estas anomalías.El registro TREAT es un registro prospectivo que aglutinapacientes con enfermedad de Crohn tratados o nocon agentes biológicos (5) . Hasta el momento se han registradoun total de 66 embarazos, 36 de los cuales habíanpresentado exposición a infliximab. En esta seriede pacientes no se ha identificado ninguna malformaciónfetal. Tampoco se han observado diferencias en elnúmero de abortos (11,1% vs 7,1%; p=0,53) ni en la frecuenciade complicaciones neonatales (8,3% vs 7,1%;p=0,78) entre las pacientes tratadas con infliximab respectoa las que no habían sido tratadas nunca con el fármaco.Mahadevan et al (6) evaluaron retrospectivamente la evoluciónde 10 gestaciones de pacientes con enfermedadde Crohn que recibieron infliximab durante el embarazo.En ocho pacientes el tratamiento se mantuvo durantetodo el embarazo y en dos de ellas se inició durantela gestación. Todas las gestaciones acabaron ennacimientos vivos sin detectarse malformaciones congénitas,retrasos de crecimiento intrauterino o fetos debajo peso para la edad gestacional. Tres neonatos fueronprematuros y uno presentó bajo peso al nacer; asímismo, en esta serie, 5 pacientes realizaron lactanciamaterna. Existen muy pocos datos acerca del paso de infliximaba la leche materna o de su absorción por vía digestiva.Se ha descrito un caso en el que los niveles deinfliximab en la leche materna eran indetectables (7) y algunosdatos posteriores parecen corroborar este hecho.En conclusión, de las 151 gestaciones, en las que se tieneinformación, de pacientes con enfermedad de Crohnexpuestas en algún momento a infliximab, 19 acabaronen aborto espontáneo, hubo 18 abortos terapéuticos y114 nacimientos vivos, siendo estos datos similares a losesperados para la población general.La información sobre el uso de adalimumab durante lagestación en pacientes con enfermedad de Crohn es aúnmás limitada. Existen 3 casos publicados en la literatura,todos ellos con tratamiento durante la gestación, sinque en ningún caso se haya descrito malformación, abortoo complicación perinatal (8-10) .55 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

ConclusionesHasta la fecha no existe evidencia de que los dos fármacosanti-TNF aprobados para el tratamiento de la enfermedadinflamatoria intestinal, infliximab y adalimumab,se asocien a toxicidad fetal, teratogenicidad o aumentodel riesgo de aborto. Sin embargo, dada la experiencialimitada, estos datos deben tomarse con cautela,debe individualizarse cada caso en particular sopesandolos riesgos/beneficios de iniciar o mantener untratamiento biológico durante la gestación y debe discutirsecon las pacientes cuál es la mejor opción terapéuticaen cada momento.BIBLIOGRAFÍA1. Giroir BP, Peppel K, Siva M, Beutler B. The biosynthesis of tumour necrosisfactor during pregnancy: studies with a CAT reporter transgene andTNF inhibitors. European Cytokine Network 1992;3:533-7.2. Treacy G. Using an autologous monoclonal antibody to evaluate the reproductiveand chronic toxicity potential for a humanized anti-TNF alphamonoclonal antibody. Hum Exp Toxicol 2000;19:226-8.3. Simister NE. Placental transport of immunoglobulins. Vaccine 2003;21:3365-9.4. Katz JA, Antoni CE, Keenan GF, Smith DE, Jacobs SJ, Lichtenstein GR.Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatmentof Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004;99:2385-92.5. Lichtenstein GR, Cohen RD, Feagan BG. Safety of infliximab in Crohn’s disease:data from the 5000 patient TREAT registry. Gastroenterology2004:126:A54.6. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, Cohen RD, Hanson K, Terdiman JP,Binion DG. Intentional infliximab use during pregnancy for induction ormaintenance of remission in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther2005;21:733-8.7. Peltier M, James D, Ford J. Infliximab levels in breast-milk of a nursingCrohn’s patient. Am Coll Gastroenterol 2001;96:P258.8. Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U. Adalimumab use in pregnancy. Gut2005;54;890.9. Sánchez- Muñoz D, Hoyas-Pablos E, Ramírez Martín del Campo M, Núñez-HospitalD, Guerino-Gimenez YP. Term pregnancy in a patient withCrohn’s disease under treatment with adalimumab. Gastroenterol Hepatol2005;28:435.10. Mishkin DS, Van Deinse W, Becker JM, Farraye FA. Successful use of adalimumabfor Crohn’s disease in pregnancy. Inflamm Bowel Dis 2006;12:827-8.56 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURAI. Marín-Jiménez 1 , J.P. Gisbert 21Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 2 Hospital Universitario de la Princesa. MadridOnce-daily, high-concentration MMX mesalamine in activeulcerative colitisMesalazina MMX de alta concentración una vez al día, en la colitis ulcerosaactivaKamm MA, Sandborn WJ, Gassull M, Schreiber S, Jackowski L, Butler T, Lyne A,Stephenson D, Palmen M, Joseph REGastroenterology 2007;132: 66-75.ResumenLos autores de este trabajo han realizado un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, comparando la mesalazina multimatricial(mesalazina MMX) frente a placebo para el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa activa. Esta nueva formulaciónde mesalazina tiene la ventaja de poder ser administrada en una sola toma al día, lo cual podría favorecer el cumplimientoterapéutico.Se incluyeron en el estudio un total de 343 pacientes con colitis ulcerosa activa leve-moderada, que se asignaron a los siguientesgrupos de tratamiento: mesalazina MMX 2,4 g/d o 4,8 g/d una vez al día, ASACOL 2,4 g/d (en tres tomas) o placebo; el estudiotuvo una duración de 8 semanas. La variable principal de valoración fue la proporción de pacientes en remisión clínica y endoscópicaal final del estudio. Significativamente, una proporción mayor de pacientes que recibieron la mesalazina MMX 2,4g/d (40,5%; P=0,01) y 4,8 g/d (41,2%; P=0,007) consiguió obtener la remisión en la semana 8 frente a placebo (22,1%), siendobien tolerado el tratamiento de todos los brazos del estudio. Por tanto, los autores concluyen que la mesalazina MMX constituyeuna alternativa eficaz y segura dentro de las distintas mesalazinas disponibles, con la ventaja potencial del mejor cumplimientoterapéutico de los pacientes.SummaryThe authors of this trial have performed a randomized, double-blind, multicenter study, comparing MMX mesalamine vs placebofor the treatment of active ulcerative colitis patients. This new formulation of mesalamine has the advantage of once dailyadministration which could improve patients´adherence to this treatment. Three hundred forty-three patients with active mildto-moderateulcerative colitis were included, and they were assigned to following groups of treatment: MMX mesalamine 2,4g/day or 4,8 g/day given once daily, ASACOL 2.4 g/day (given in three divided doses) or placebo; study lasted for 8 weeks. Theprimary end-point was the proportion of patients in clinical and endoscopic remission at the end of the study. A significantlygreater proportion of patients receiving MMX mesalamine 2.4 g/day (40,5; P=0,01) and 4.8 g/day (41,2%; P=0,007) achievedclinical and endoscopic remission at week 8, vs placebo (22,1%), all active treatments were well-tolerated. Authors concludedthat MMX mesalamine is an effective and safety alternative mesalamine among all available, potentially improving treatmentcompliance.Palabras clave: Colitis ulcerosa, mesalazina, MMX, adhesión, cumplimiento, tratamientoKeywords: Ulcerative colitis, mesalamine, MMX, adherence, compliance, treatmentComentarioEl cumplimiento terapéutico de los pacientes con colitisulcerosa que reciben tratamiento con 5-aminosalicilatos(5-ASA) puede estar alrededor de tan sólo el40% (1) . Este bajo porcentaje puede deberse en granparte a que las formulaciones disponibles de 5-ASA tienendosis variables del principio activo, así como a quesus regímenes de tratamiento se basan en la administraciónde entre 2 y 4 veces al día. Todo esto puedeconducir a que el paciente decida no cumplir adecuadamentecon el tratamiento prescrito por el médico.La mesalazina MMX (SDP467 comercializada como Lial-57 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

da ® en EEUU y Mezavant ® en la UE) es una formulaciónde 5-ASA de alta potencia (1,2 g de mesalazina en cadacomprimido) que utiliza una tecnología MMX multimatricialdiseñada para liberar 5-ASA a lo largo de todoel colon. El sistema de transporte utiliza matrices lipofílicase hidrofílicas, encapsuladas en una envolturagastrorresistente (pH dependiente) que facilita la exposiciónprolongada de la mucosa cólica al 5-ASA. Estose ha comprobado en estudios gammagráficos realizadoscon voluntarios sanos, en los que se observó quela absorción relativa media utilizando el sistema MMXde mesalazina era del 20% en intestino delgado y del80% en el colon (2) .El trabajo que vamos a analizar de Kamm y cols. valorala eficacia y la seguridad de esta nueva forma de mesalazinade liberación fundamentalmente cólica y de altapotencia, comparándola con una mesalazina clásica (ASA-COL ® , en EEUU; en España se denomina Lixacol ® ) y conplacebo.Para la valoración crítica de este artículo vamos a utilizarla metodología propuesta por el grupo CASP (CriticalAppraisal Skills Programme – programa de habilidadesen lectura crítica). Existe en España un grupo CASP(CASPe), que en su página web (www.redcaspe.org) facilitaherramientas muy útiles para poder llevar a caboel análisis crítico de la literatura médica. En esta ocasiónutilizaremos las 11 preguntas (Tabla I) que proponenpara evaluar críticamente un ensayo clínico.¿Se orienta el ensayo clínico a una preguntaclaramente definida?Sí, ya que en el estudio queda perfectamente claro cuáles la población del estudio (pacientes con colitis ulcerosaactiva leve-moderada), cuál es la intervención realizada(4 brazos de tratamiento: MMX mesalazina 2,4 g/d,MMX mesalazina 4,8 g/d, ASACOL 2,4 g/d y placebo), ycuáles son los resultados considerados (eficacia para inducirla remisión clínica, endoscópica y seguridad).¿Fue aleatoria la asignación de los pacientesa los tratamientos?Sí, se utilizó un sistema de aleatorización centralizadomediante un sistema interactivo de respuesta por voz.Además se tenía prevista la posibilidad de aleatorizaciónforzada para supuestos en los que el grupo inicialde tratamiento asignado no estuviera disponible en ellugar de aleatorización.¿Fueron adecuadamente considerados hasta el finaldel estudio todos los pacientes que entraron en él?Sí. Se realizó un seguimiento completo de todos los pacientesque entraron en el estudio. Además en la figura 1del artículo se detalla cuidadosamente cuál fue la evoluciónde todos los pacientes incluidos (los que completaronel estudio, los que violaron el protocolo, etc.). Se definióla población “por intención de tratar” como el conjuntode pacientes aleatorizados que recibieron al menosuna dosis de la medicación del estudio. La población “porprotocolo” se definió como todos aquellos pacientes incluidosen la población “por intención de tratar” que norealizaron ninguna violación mayor del protocolo.¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes,los clínicos y el personal del estudio?Sí, tanto los pacientes como los clínicos se mantuvieronciegos, ya que fue un estudio doble ciego y doblementeenmascarado. Respecto al personal del estudio, aunqueen el texto no se detalla ese aspecto, sí lo hace otroartículo (3) que engloba este ensayo y otro del mismo grupo,y analiza conjuntamente ambos resultados; en él seespecifica que el personal investigador se mantuvo ciegoa la asignación al tratamiento.¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo?Sí, y queda claramente detallado en la tabla 2 del artículo,donde se especifican las características demográficasde la población del estudio.Tabla I. Programa de lectura crítica CASPe: 11 preguntas para entender un ensayo clínico.A/ ¿Son válidos los resultados del ensayo?1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? Sí No sé No2. ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? Sí No sé No3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? Sí No sé No4. ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal del estudio? Sí No sé No5. ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? Sí No sé No6. ¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de igual modo? Sí No sé NoB/ ¿Cuáles son los resultados?7. ¿Cómo se cuantifica el efecto del tratamiento? Sí No sé No8. ¿Cuál es la precisión de la estimación del efecto del tratamiento? Sí No sé NoC/ ¿Pueden ayudarnos estos resultados?9. ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local? Sí No sé No10. ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica? Sí No sé No11. ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes? Sí No sé No58 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

Lectura crítica de la literatura¿Al margen de la intervención en estudio los gruposfueron tratados de igual modo?Sí; no existieron diferencias entre los grupos de tratamientode intervención, salvo la asignación a los 4 posiblesbrazos de tratamiento ya descritos.¿Cómo se cuantifica el efecto del tratamiento?Se midieron múltiples resultados: la variable principalfue la remisión clínica y endoscópica al cabo de 8 semanasde tratamiento en los distintos grupos. Utilizaronun criterio de remisión bastante exigente, ya que lavaloración de remisión clínica se realizó mediante el índiceUC-DAI (ulcerative colitis-disease activity index) modificado,basado en el utilizado en un estudio previo (4) ,que requería para poder determinar que un pacienteestaba en remisión un valor global ≤1, con un valor de0 para el sangrado rectal y la frecuencia de deposiciones,y al menos una reducción de 1 punto respecto delsubíndice endoscópico inicial. Además, si el paciente presentabauna mínima friabilidad mucosa, recibía un subíndiceendoscópico de 2, por lo que se consideraba queno alcanzaba la remisión, mientras que en el UC-DAI estándarla friabilidad leve se valora con un subíndice endoscópicode 1. Las variables secundarias fueron la proporciónde pacientes que alcanzaban la remisión clínica(un valor de 0 puntos para la frecuencia de deposicionesy la rectorragia); la proporción de pacientes queconseguía una mejoría clínica (definida como una reducción≥ 3 puntos con respecto al valor basal del índicetotal modificado UC-DAI); los cambios en el UC-DAIen la semana 8; los cambios en las lesiones endoscópicasen la semana 8; y los cambios en el sangrado rectaly la frecuencia de deposiciones en cualquier visita delestudio.La proporción de pacientes en remisión clínica y endoscópicaen la semana 8 comparado con placebo para losgrupos de tratamiento se realizó mediante el test de laχ 2 , calculando luego la odds ratio entre los tratamientosactivos y el grupo placebo. Los cambios del UC-DAImodificado en la semana 8 se midieron mediante unanálisis de la covarianza. Los cambios del subíndice endoscópicose realizaron usando el test de de la χ 2 deCochran-Mantel-Haenszel. Finalmente, el tiempo hastala remisión clínica inicial y sostenida, así como hasta laretirada del estudio se comparó entre los grupos de tratamientomediante curvas de Kaplan-Meier.Los resultados que se obtuvieron fueron favorables aluso de mesalazina MMX, ya que los porcentajes de remisiónclínica y endoscópica en los grupos de tratamientocon mesalazina MMX fueron del 40,5% para la dosis de2,4 g/d y del 41,2% para la dosis de 4,8 g/d (en amboscasos con diferencias estadísticamente significativas respectodel grupo placebo); por otra parte, el porcentajede remisión obtenido en el grupo de tratamiento conASACOL (32,6%) no fue significativamente superior alobtenido con el placebo (22,1%). No obstante llama laatención que en el análisis por intención de tratar de lassubpoblaciones de pacientes por gravedad (leve vs moderada)y extensión (izquierda vs extensa) cuando secomparaban los porcentajes de remisión obtenidos endichos subgrupos frente a pacientes de similares característicastratados con placebo, no se encontraron diferenciasestadísticamente significativas.¿Cuál es la estimación de la precisión del efecto deltratamiento?En el estudio se calcula el intervalo de confianza del 95%para los valores de odds ratio y de riesgo relativo (RR).No obstante, no se facilitan los intervalos de confianzadel 95% de los porcentajes de eficacia de cada grupode tratamiento, lo que facilitaría al lector una mejor estimaciónde la precisión del efecto. Cuando se calculanestos intervalos con los datos proporcionados en el artículo,se encuentran unos intervalos de confianza de31-51% para la dosis de 2,4 g/d y 31-52% para la dosisde 4,8 g/d, que son bastante amplios, probablementepor el reducido tamaño muestral de cada brazo de tratamiento,lo que reduce la precisión del efecto encontrado.¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio opoblación local?Una limitación para poder aplicar en nuestra prácticaclínica habitual los resultados del estudio es la ausenciade utilización de tratamiento concomitante con 5-ASAtópico vía rectal en los pacientes incluidos en el ensayo.En la literatura, hay cada vez más evidencia disponiblefavoreciendo el uso combinado de mesalazina oral y tópicatanto en colitis distales como extensas (5) ; además,la asociación de ambas vías de administración forma partede la práctica clínica habitual de muchos gastroenterólogos.Por otra parte sería deseable tener más informacióny más estudios sobre el efecto de la mesalazinaMMX según la gravedad (leve vs moderada) y la extensión(distal vs extensa) de la colitis.¿Se tuvieron en cuenta todos los resultadosde importancia clínica?Sí, se tuvieron en cuenta, tal y como aparece detalladoen el apartado previo sobre cómo se cuantifica el efectodel tratamiento.¿Los beneficios a obtener justifican los riesgosy los costes?Los efectos adversos en los grupos tratados con mesalazinaMMX no difirieron de forma significativa respectode los pacientes que recibieron placebo o ASACOL.Además no se encontraron diferencias entre las dos dosisde mesalazina MMX utilizadas en cuanto a su perfilde seguridad.Los costes de esta nueva forma de mesalazina no aparecenreflejados en ninguna parte del artículo, por loque este aspecto deberá ser valorado en el futuro.Los beneficios conseguidos con la mesalazina MMX sonevidentes, pero cabe destacar que sería razonable plantearseun estudio en el que se comparara este nuevo59 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

fármaco a altas dosis con cualquiera de las mesalazinasya disponibles en el mercado a dosis similares y con elmismo esquema de administración (1 vez al día). Únicamenteasí se podrá determinar su verdadera superioridadrespecto de los tratamientos actualmente disponibles.Por lo tanto, podemos concluir que la mesalazina MMXes una alternativa prometedora para el tratamiento delos pacientes con colitis ulcerosa leve-moderada, pudiendolas altas dosis de los comprimidos y su administraciónen una sola toma diaria facilitar el cumplimientoterapéutico. Es deseable que se desarrollen estudiosfuturos que comparen esta nueva mesalazina con lasotras ya disponibles en el mercado, a las mismas dosis ycon el mismo esquema de administración, para valorarsu verdadero beneficio terapéutico.BIBLIOGRAFÍA1. Kane SV. Systematic review: Adherence issues in the treatment of ulcerativecolitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:577-85.2. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R etal. Gastrointestinal transit and 5-ASA release from a new mesalazine extended-releaseformulation. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:395-402.3. Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR, Lynes A, Butler T, RE Joseph.MMX Multi Matrix System® mesalazine for the induction of remission inpatients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis oftwo randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment PharmacolTher 2007;26:205-15.4. Sutherland LR, Martin F, Greer S, Robinson M, Greenberger N, SaibilF et al. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerativecolitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology 1987;92:1894-8.5. Travis SPL. Review article: induction therapy for patients with active ulcerativecolitis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl.1), 10-16.60 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

NOTICIARIOCONVOCATORIAS 2008ENEROMARZOXV Curso monográfico sobre fisiopatologíay terapéutica de las enfermedades digestivas.Enfermedad Inflamatoria Intestinal.18 y 19 de enero de 2008Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, BadalonaAvalado por Geteccu2008 Gastrointestinal Cancers Symposium.“Science and multidisciplinary managementof GI malignancies”25-27 enero de 2008Orlando World Center MarriottOrlando, FloridaFEBREROEuropean Multidisciplinairy Colorectal CancerCongress24 -26 febrero de 2008Berlin, AlemaniaDutch Colorectal Cancer GroupTel: 31-736-901-415 Fax: 31-736-901-417info@congresscare.comInflammatory Bowel Diseases 2008.3 rd Congress of ECCO - the European Crohn’sand Colitis Organisation28 de febrero-1 de marzo de 2008Cité - Centre de Congrès Lyon, FranciaTel: +43(0)1 2127417ecco@vereint.comwww.ecco-ibd.orgXI Reunión Nacional de la Asociación Españolade Gastroenterología6-8 de marzo de 2008Hotel Meliá Castilla-Madridwww.viajesoasis.comIV Curso Internacional de avancesen Gastroenterología y endoscopia digestivaWGO-Organización Mundial de Gastroenterología10-24 de marzo de 2008La Paz, BoliviaTargeted therapies for gastrointestinal cancer14 de marzo de 2008.The New York Academy of Sciences Conference CenterNew York. Estados Unidoskgranger@nyas.orgwww.nyas.org/tgcconfABRILVI Curso Internacional de Endoscopia DigestivaTerapéutica3-5 de abril de 2008Auditorium Facultad de Medicina Universidad de Navarra.Pamplona, Navarra, España.Tel: 948-296730. Fax: 948-296500.cursoendo@unav.eswww.cun.es/la-clinica/departamentos-y-servicios-medicos/digestivo/area-del-profesional/cursos-y-congresos/8t h ESGAR Hands-on Workshop on CT-Colonography10-12 abril de 2008Vigo, Españaoffice@esgar.org. www.esgar.orgCARTAS AL DIRECTOR• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesionalesinteresados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha creado la sección “Cartasal Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenidode la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de loscontenidos para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. calle Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid).E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.Referencia: EII al día. Cartas al director.61 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOSLos manuscritos presentados a la revistaENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ALDÍA se adecuarán a las recomendaciones delComité Internacional de editores de revistasMédicas en su última revisión de octubre de2004. http://www.icmje.org/A continuación se exponen unas normas generalespara presentación de originales, y seguidamente,aparecerán las normas específicaspara cada una de las secciones de esta revista.NORMAS GENERALESEntrega de originalesLos manuscritos pueden remitirse a la siguientedirección de correo electrónico sestebaran@adaliafarma.com, o bien enviarse a esta direcciónde correo postal:Adalia farmaAp. Correos nº 428290 LAS MATAS (MADRID)Los textos se entregarán sobre un soporteinformático de uso extendido (disquete, CD-ROM…) y realizados con un procesador de textostipo Word. El CD o disquete deberá venircorrectamente identificado, reseñando el nombredel autor y el título de artículo.Complementariamente se adjuntará un juegoimpreso en hojas de tamaño DIN-A4, escritas entipo de letra Arial y tamaño 12 pt. a doble espacio,con las páginas numeradas.Contenido del manuscritoEl contenido del manuscrito deberá ajustarse alsiguiente esquema:a) Carta de presentaciónEn esta carta de presentación se hará menciónexpresa del título propuesto para el artículo,así como el nombre completo de todoslos autores, entendiéndose que todos losautores firmantes del manuscrito han aceptadolos contenidos del mismo. Además, se harámención expresa de la originalidad del artículo,indicando que éste no ha sido publicadoen ninguna otra revista o libro.b) Primera página• En la primera página deberá aparecer eltítulo del artículo, el nombre completo yfiliación de todos y cada uno de los autores,así como una dirección de correo electrónicoy teléfono de contacto de los mismos.• A continuación, aparecerá un resumen enespañol que no deberá sobrepasar las 10líneas de texto, así como su correspondientetraducción en inglés.• También se recogerá un listado de palabrasclave en español y en inglés de entre5 y 8 palabras.c) ArtículoLa extensión y estructura del artículo dependeráde lo previsto en cada una de las seccionesd) Figuras y tablasLas figuras y las tablas, deben ser originales y seintroducirán al final del manuscrito, en hojasaparte. Dentro del texto deberán aparecer referenciadasen su lugar correcto. Tanto las figurascomo las tablas estarán numeradas correlativamente,pero de forma independiente.Las tablas serán claras y con un diseño simpledonde se deje muy claro dentro de su estructurala jerarquización de sus contenidos.Las figuras han de tener muy buena calidadtécnica e ir acompañadas de su correspondientepie. Si se aportan originales en papelo diapositivas, estas deberán ser originales ymuy nítidas, y si se aportan originales en formatoelectrónico, estos han de tener, comorequisito, una resolución mínima de 300 pppal tamaño real al que vayan a ser reproducidas.Su número dependerá del establecidoen cada una de las secciones de la revista.e) BibliografíaLas citas bibliográficas deberán ir referenciadasdentro del texto y adecuarse a las normasde Vancouver.NORMAS POR SECCIONESSección Revisiones• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)62 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS• Estructura del texto– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de4.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Debate• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 7 páginas (alrededor de2.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 3– Límite de figuras: 3– Límite de referencias bibliográficas: 20Sección Publicaciones españolas en revistasinternacionales• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Resumen de artículos relevantes• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Enfermedades asociadas• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de4.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Terapéutica breve• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 4 páginas (alrededor de1.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 2– Límite de figuras: 2– Límite de referencias bibliográficas: 10Sección Medicina Basada en la Evidencia.Lectura crítica de la literatura• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 1563 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 1 - 2008

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada. COM-POSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: un sobre contiene 1 g de mesalazina (D.O.E.).Para excipientes, ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: granulado de liberación prolongada.Granulado blanquecino/ marrón pálido. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas:colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de administración:colitis ulcerosa: enfermedad aguda: dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazinaal día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento: dosis ajustada individualmente,la dosis recomendada es de 2 g de mesalazina al día dividida en 2 dosis. No se presentaninguna recomendación acerca de la posología en los niños debido a que existen pocosdatos clínicos. No se deben masticar los gránulos de Pentasa ® . Se debe vaciar el contenidodel sobre en la lengua e ingerirlo con agua o zumo de naranja. Contraindicaciones:hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto o a lossalicilatos. Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Niños menores de 12 años.Advertencias y precauciones especiales de empleo: debe tenerse especial precauciónen el tratamiento de pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos).Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepática orenal deteriorada y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso delfármaco en pacientes con insuficiencia renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalosregulares (por ej., creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En lospacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento se debe sospecharnefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicosconocidos, como anti-retrovirales y azatriopina, podría incrementar el riesgo de reaccionesrenales. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se hancomunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina(mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias sanguíneasgraves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo dediscrasia sanguínea en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha o evidencia de la apariciónde dichas reacciones. Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción: no existen datos sobre interacciones entre Pentasa ® 1 g granulado de liberaciónprolongada y otros fármacos. Embarazo y lactancia: no se debe utilizar Pentasa® 1 g granulado de liberación prolongada durante el embarazo y la lactancia, exceptocuando según la opinión del médico especialista el beneficio potencial supere al riesgo.Embarazo: se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datosdisponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten laevaluación de posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en losestudios en animales y en un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornossanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadascon Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada. Lactancia: la mesalazina pasa a laleche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor queen la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentracionessimilares o superiores. No se han realizado estudios controlados de Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la fecha, sólo existe unaexperiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el periodo de lactancia.No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre lacapacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria: ninguno conocido. Reaccionesadversas: las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayosclínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%),vómitos (1%) y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones dehipersensibilidad y fiebre medicamentosa. A continuación se incluye una tabla con la frecuenciade las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:Frecuentes (≥1% y < 10%)Trastornos del sistema nervioso:Trastornos gastrointestinales:Trastornos de la piel y el tejidosubcutáneo:Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)Trastornos cardíacos:Trastornos gastrointestinales:Muy raras (< 0,01%)Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Trastornos del sistema nervioso:Trastornos respiratorios torácicosy mediastínicos:Trastornos hepatobiliares:Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:Trastornos musculoesqueléticos,tejido conjuntivo y hueso:Trastornos renales y del aparato urinario:Dolor de cabezaDiarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitosErupciones tales como urticaria, exantemaMio*- y pericarditis*Aumento de la amilasa, pancreatitis*Eosinofilia (como parte de una reacciónalérgica), Anemia, anemia aplásica, leucopenia(incluida granulocitopenia), trombocitopenia,agranulocitosis, pancitopenia.Neuropatía periféricaReacciones pulmonares alérgicas (incluidaneumonitis)Aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis*Alopecia reversibleMialgia, artralgia, casos aislados de reaccionessemejantes al lupus eritematosoAlteración de la función renal (incluidanefritis intersticial*,síndrome nefrotico).Decoloración de la orina(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis,nefritis y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que variasde estas alteraciones pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinalen sí misma. Casos aislados de Edema de Quincke. Casos aislados de hipertensión intracranealbenigna en adolescentes. Sobredosis: experiencia en animales: la administraciónde una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en ratas o de dosis orales únicasde mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mortalidad. Experiencia enhumanos: no se han comunicado casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosisen humanos: tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización cuidadosa de la funciónrenal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: etilcelulosa, celulosa microcristalina.6.2. Incompatibilidades: no aplicable. Período de validez: 2 años. Se debenutilizar los gránulos inmediatamente después de la apertura del sobre. Precauciones especialesde conservación: ninguna. Naturaleza y contenido del recipiente: sobresde láminas de aluminio para una única dosis en envases de: 1 x 50; 2 x 50; 3 x 50. No todaslas presentaciones se encuentran comercializadas. Instrucciones deuso/manipulación: no requiere instrucciones especiales. TITULAR DE LA AUTORIZA-CIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: FERRING S.A. FERRING S.A.U. C/ Gobelas, nº 11. 28023.Madrid. España. Fecha de la revisión (parcial) del texto: septiembre 2006. PRE-SENTACIÓN Y P.V.P.: Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada, envase con 50 sobresmonodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración.P.V.P.: 55,49 Euros. P.V.P. I.V.A.: 57,71 Euros. Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada,envase con 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamientode larga duración. P.V.P.: 106,48 Euros. P.V.P. I.V.A.: 110,74 Euros.NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g Suspensión rectal COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTI-TATIVA. Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina. Excipientes: Metabisulfito sódico (E-223) 100 mg.Para lista completa de excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión rectal. Suspensiónblanca a ligeramente amarilla. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la colitis ulcerosalocalizada en recto y colon sigmoideo. Posología y forma de administración. Dosis recomendada:adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente. Se recomienda usar los serviciossanitarios antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios. Véase las instrucciones de usoadjuntas. Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doblecapa de aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones. No debeadministrarse Pentasa 1 g suspensión rectal, en los siguientes casos: -Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquierotro componente del producto, o a los salicilatos -Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. -Niñosmenores de 12 años. -Úlcera duodenal o gástrica. -Diátesis hemorrágica. Advertencias y precauciones especialesde empleo. Se debe tenerse especial precaución en pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo dealergia a salicilatos). Se puede administrar PENTASA a la mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ohipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Deben tomarse precaucionesespeciales en pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de PENTASA en pacientescon insuficiencia renal. (El especialista valorará el diagnóstico y la función hepática o renal del pacientemediante anamnesis, diagnóstico de laboratorio, pruebas de imagen, etc. para determinar si el grado de afectaciónno impide la administración de mesalazina). La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamientopuede atribuirse al efecto nefrotóxico de la mesalazina. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares(creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renaldurante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante deotros fármacos nefrotóxicos conocidos, como NSAIDs y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reaccionesrenales. (El médico valorará la necesidad de disminuir o interrumpir la dosis de mesalazina después de haber evaluadola afectación de la función renal del paciente y la causalidad de la reacción). Se han comunicado raramente reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneasgraves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea enpacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento cuandoexista sospecha o evidencia de la aparición de dichas reacciones. Se debe utilizar con cuidado en ancianos ysolamente en pacientes con la función renal normal. Por contener metabisulfito sódico (E-223) raramente puedeprovocar reacciones de alergias graves y broncoespasmos (sensación repentina de ahogo). Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción. En común con otros salicilatos, mesalazina puede: -Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos. -Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.-Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirazona. -Manifestar la toxicidad de los salicilatosa dosis más bajas de las habituales cuando se administra simultáneamente con furosemida debido a lacompetencia por los lugares de excreción renal. -Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.Embarazoy lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si el beneficio potencialsupera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que la mesalazina atraviesa la barreraplacentaria, pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permitenevaluar sus posibles efectos nocivos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales.Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madrestratadas con PENTASA. La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la lechematerna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece enconcentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administraciónoral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de PENTASA durantela lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos sobre lacapacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. No hay indicios de que PENTASA Suspensión rectal,tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Lasreacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%),dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Frecuentemente puedenaparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.A continuación se incluye una tabla con la frecuenciade las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos:Frecuentes (≥1% y

PS-IQ-II-2008