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Inmunopatogenia de la infección por VIH - Medic.ula.ve

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Siham Salmen Ha<strong>la</strong>biIdic-2009


Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392• Consecuencias <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección <strong>por</strong> el virus<strong>de</strong> <strong>la</strong> inmuno<strong>de</strong>ficiencia humana:◦ Infección <strong>de</strong> <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong>l sistema inmune◦ Pérdida gradual y progresiva <strong>de</strong> los linfocitosT CD4+ Baja producción en el timo Secuestro en tejidos linfoi<strong>de</strong>s (T-virus específica) Activación crónica <strong>de</strong>l sistema inmune Alteración proliferación/muerteAumento <strong>de</strong> <strong>la</strong> tasa <strong>de</strong> muerte tanto en célu<strong>la</strong>sinfectadas como no infectadasTasa <strong>de</strong> apoptosis se corre<strong>la</strong>ciona con progresión<strong>de</strong> <strong>la</strong> enfermedad hacia <strong>la</strong> fase <strong>de</strong> SIDA◦ Infecciones o<strong>por</strong>tunistas y finalmente a <strong>la</strong>muerte


• Estructura <strong>de</strong>l virus• Penetración a través <strong>de</strong> <strong>la</strong>smucosas• Penetración a <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s• Activación <strong>de</strong> <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong>l SI• Evasión <strong>de</strong> <strong>la</strong> respuestainmunológica


Peterlin et al Nat. Rev. Immunol 2003;3:97 ; Wu Nat Rev Immunol 2006; 6:859<strong>Inmunopatogenia</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> Infección<strong>por</strong> <strong>VIH</strong>• Retrovirus <strong>de</strong> <strong>la</strong> familialentiviridae◦ Se integra en el genoma <strong>de</strong> <strong>la</strong> célu<strong>la</strong>◦ Las proteínas se <strong>de</strong>rivan <strong>de</strong>: Genes estructurales: gag (antígeno específico <strong>de</strong> grupo) pol (polimerasa) env (envoltura) Genes que codifican proteínasregu<strong>la</strong>doras: Tat, Nef, Vif, Vpr y Vpu.


• Estructura <strong>de</strong>l virus• Penetración a través <strong>de</strong> <strong>la</strong>smucosas• Penetración a <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s• Activación <strong>de</strong> <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong>l SI• Evasión <strong>de</strong> <strong>la</strong> respuestainmunológica


Mecanismo <strong>de</strong> entrada a tra<strong>ve</strong>s <strong>de</strong> <strong>la</strong>s mucosas• Transitosis activado <strong>por</strong>viriones unidos aleucocitos infectados• Que facilitan <strong>la</strong> unión a<strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s epiteliales:◦ Lactosylceramida,ga<strong>la</strong>ctosylceramid,heparan sulfato,proteoglycan, gp340,(aglutinina salival)• Viriones libres penetran <strong>por</strong><strong>la</strong>s uniones gap


◦ Transcitosis maseficiente cuandoocurre contacto entreuna célu<strong>la</strong> infectadacon célu<strong>la</strong> epitelial ydirectamente convirus libre


• Estructura <strong>de</strong>l virus• Penetración a través <strong>de</strong> <strong>la</strong>smucosas• Penetración a <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s• Activación <strong>de</strong> <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong>l SI• Evasión <strong>de</strong> <strong>la</strong> respuestainmunológica


Wu Nat Rev Immunol 2006; 6:859<strong>Inmunopatogenia</strong> <strong>de</strong><strong>la</strong> Infección <strong>por</strong> <strong>VIH</strong>• Contactoestrecho conlos linfocitos TCD4• Formación <strong>de</strong>exosomas• Liberación <strong>de</strong>viriones


Abbas A and Lichtman A, Cell and Mol Immunol, 2008Mecanismo <strong>de</strong> entrada <strong>de</strong>l <strong>VIH</strong>


<strong>Inmunopatogenia</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> Infección<strong>por</strong> <strong>VIH</strong>– Receptores <strong>de</strong> quemokinas <strong>de</strong>terminan eltropismo viral:• CCR5 principal receptor para <strong>la</strong> entrada <strong>de</strong>cepas monocitotrópicas (R5) y transmisión,predomina en <strong>la</strong> fases iniciales– Complejo CD4/gp120 soluble se une a CCR5 en célu<strong>la</strong>sCD4 -• CXCR4 principal receptor para <strong>la</strong> entrada <strong>de</strong>cepas linfocitotrópicas (X4), emergen en elcurso <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección– Macrófagos tienen CXCR4 para <strong>la</strong> cepa X4 y pue<strong>de</strong>replicarse en él• R5X4 tropismo dualJ Leokoc Biol 2000; 301


• Principal reservorio:◦ Los macrófagos, monocitos, célu<strong>la</strong>s T naï<strong>ve</strong>,célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong>l sistema nervioso y célu<strong>la</strong>s T <strong>de</strong>memoria◦ Las CDF atrapan el virus en los centrosgerminales• Principal sitio <strong>de</strong> replicación: nóduloslinfáticos periféricos, bazo y MALT


• Estructura <strong>de</strong>l virus• Penetración a través <strong>de</strong> <strong>la</strong>smucosas• Penetración a <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s• Activación <strong>de</strong> <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong>l SI• Evasión <strong>de</strong> <strong>la</strong> respuestainmunológica


Levy Trends Immunol 2001; 22:312<strong>Inmunopatogenia</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong>Infección <strong>por</strong> <strong>VIH</strong>• Elementos <strong>de</strong> <strong>la</strong> inmunidad innata◦ Complemento: MBL se unen, opsonizan y facilitan <strong>la</strong>fagocitosis y lisis <strong>de</strong>l virus◦ Interferon : incrementa el reconocimiento <strong>por</strong>aumentar <strong>la</strong> activación <strong>de</strong> NK, expresión <strong>de</strong> MHC ymolécu<strong>la</strong>s co-estimu<strong>la</strong>doras, producción y sobrevida<strong>de</strong> célu<strong>la</strong>s T CD4+ Th1 Pérdida <strong>de</strong> célu<strong>la</strong>s productoras <strong>de</strong> interferón , se asocia conprogresión hacia <strong>la</strong> fase <strong>de</strong> SIDA◦ Incremento <strong>de</strong> <strong>la</strong> susceptibilidad <strong>de</strong> sufrir muerte (DC,NK, PMN)


Appay et al Trends Immunol 2002; 23:580; Sierra JCV 2005; 34:233<strong>Inmunopatogenia</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> Infección <strong>por</strong> <strong>VIH</strong>• Inmunidad adaptativa:◦ Previo a <strong>la</strong> serocon<strong>ve</strong>rsión aparecen CTLespecíficas para el virus, encargadas <strong>de</strong>contro<strong>la</strong>r <strong>la</strong> infección a través <strong>de</strong>: Liberación <strong>de</strong> perforina y gramzima, apoptosisvía Fas/FasL, liberación <strong>de</strong> IFN- , RANTES(compite con el virus <strong>por</strong> CCR5), Factor soluble con actividad antiviral liberado<strong>por</strong> CTL (CAF)◦ Producción <strong>de</strong> anticuerpos que no tienenfunción <strong>de</strong> neutralización <strong>de</strong>l virus


Lieberman et al Curr Opin Immunol 2002; 14:478; Jansen et al TRENDS in Immunology Vol.27 No.3 March 2006<strong>Inmunopatogenia</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> Infección<strong>por</strong> <strong>VIH</strong>• Inmunidad adaptativa:◦ En los progresores lentos se mantiene una respuesta anti-HIV-1 CD4 específica Persistencia <strong>de</strong> Gag-especifica IFN e IL-2 Dependiente <strong>de</strong> respuesta citotóxica (CTL) Caída <strong>de</strong> <strong>la</strong> viremia coinci<strong>de</strong> con <strong>la</strong> aparición <strong>de</strong> <strong>la</strong>respuesta citotóxica y en <strong>la</strong> etapa <strong>de</strong> SIDA con <strong>la</strong> pérdida <strong>de</strong>CTL especificas para gag• Re<strong>la</strong>ción in<strong>ve</strong>rsa entre CTL-gag especifica y carga viral


¿Cuales son <strong>la</strong>s consecuencias<strong>de</strong> <strong>la</strong> infección crónica? y ¿Quémecanismos <strong>de</strong> evasión <strong>de</strong> <strong>la</strong>respuesta inmune utiliza elvirus para asegurar supersistencia?


Incremento en <strong>la</strong>expresión <strong>de</strong> FasL<strong>por</strong> <strong>la</strong> célu<strong>la</strong>infectadaCTLSecuestro (célu<strong>la</strong>sgliales <strong>de</strong>lcerebro)Virusintegrado<strong>la</strong>tenteenvnefvpuMutación <strong>de</strong>epitope (modu<strong>la</strong>CTL) o <strong>de</strong>lecciónclonalResiste a <strong>la</strong>s -quemokinas usandoel receptor CXCR4HLA-I (A y B)Disminuye <strong>la</strong>expresión <strong>de</strong>MHC-IEliminación clonal<strong>de</strong> T helperespecíficasTh


Lieberman et al Blood 2001; 98:1667• Deterioro <strong>de</strong> <strong>la</strong>sAPCs


Lee & Montagnier J Leukoc Biol 1999; 65:552; Zaitzeva et al BBA 2003; 1614:51; Reinhart TRENDS in Immunology Vol.24 No.7 July 2003• Mecanismos patogenicos y evasion<strong>de</strong> <strong>la</strong> RI– Tat y Env tienen actividadquimiotáctica in vitro– Nef, Vpr and Tat conducen <strong>la</strong>liberación <strong>de</strong> quimiocinas <strong>por</strong> <strong>la</strong>scélu<strong>la</strong>s infectadas– Tat: aumenta <strong>la</strong> expresión <strong>de</strong> CCR5y CXCR4, aumentando <strong>la</strong>infectividad <strong>por</strong> ambas cepas


• Nef (función efectora numerosa):◦ Disminuye <strong>la</strong> expresión <strong>de</strong> CD4 en <strong>la</strong> superficiecelu<strong>la</strong>r:Se une al tallo intracelu<strong>la</strong>r <strong>de</strong> CD4?, favorece suinternalización y <strong>de</strong>gradación◦ Disminuye <strong>la</strong> expresión <strong>de</strong> MHC-I en <strong>la</strong> superficiecelu<strong>la</strong>r:Inhibe <strong>la</strong> citotoxicidad Incrementa FasL (proteína que induce muertecelu<strong>la</strong>r programada)


Mecanismos <strong>de</strong> evasión <strong>de</strong> <strong>la</strong> RI• Nef interfiere con:◦ Recic<strong>la</strong>je <strong>de</strong>l TCR en <strong>la</strong> sinapsis◦ Reclutamiento <strong>de</strong> Lck◦ Polimerización <strong>de</strong> <strong>la</strong> Actina <strong>por</strong>interactuar con WASP


Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392• Muerte celu<strong>la</strong>r<strong>por</strong> Incremento <strong>de</strong>Fas/FasL, TRAIL• Muerte <strong>de</strong> <strong>la</strong>célu<strong>la</strong>s T a través<strong>de</strong> <strong>la</strong> mitocondriamediada <strong>por</strong> Bcl2◦ Tat disminuye Bcl2y aumentacaspasa8


Efectores:1. Aumento enlos ni<strong>ve</strong>les <strong>de</strong>Fas/FasL ysusceptibilidada morir <strong>por</strong>esta vía2. CXCR4incrementaexpresión <strong>de</strong>TNF3. Terapiaantiretroviralsuprime <strong>la</strong>apoptosis víaFasReservorio:1. Bajosni<strong>ve</strong>les <strong>de</strong> vpraumento <strong>de</strong>Bcl2 ydisminución<strong>de</strong> Bax2. Tatdisminuyesíntesis <strong>de</strong>p53,promue<strong>ve</strong>progresión alciclo celu<strong>la</strong>r,disminuyeapoptosisMahlknecht U and Herbein G. Trends in Immunology, 22:5, 2001; Petit et al Biocimie 2003; Le Rouzic et al Retorvirology 2005, 2:11


Der<strong>de</strong>yn et al Current Opinion in Immunology 2005, 17:366–373; J Picker Current Opinion in Immunology 2006, 18:399<strong>Inmunopatogenia</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> Infección <strong>por</strong> <strong>VIH</strong>• Destrucción masiva <strong>de</strong> célu<strong>la</strong>s T<strong>de</strong> memoria◦ Susceptibilidad a otros agentesinfecciosos (CMV, Herpes, TBC)• T-CD8: tráfico <strong>de</strong>fectuoso <strong>por</strong>disminución <strong>de</strong> CCR7◦ Fal<strong>la</strong>s en <strong>la</strong> capacidad <strong>de</strong> lisis(mecanismos <strong>de</strong> evasión)◦ Incremento <strong>de</strong> IL-10 y TGF-


Efecto <strong>de</strong>l <strong>VIH</strong> sobre PMN , elementos <strong>de</strong> <strong>la</strong>inmunidad innata• Antece<strong>de</strong>ntes:◦ PMN son célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong> <strong>la</strong> inmunidadinnata que a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> cumplirfunciones efectores <strong>de</strong> <strong>la</strong> RI,involucrada en <strong>la</strong> activacióninicial <strong>de</strong> <strong>la</strong> respuesta adaptativa◦ Primera línea <strong>de</strong> <strong>de</strong>fensa contrabacterias y hongos◦ Re<strong>por</strong>tes previos indican que <strong>la</strong>muerte celu<strong>la</strong>r es uno <strong>de</strong> losprincipales e<strong>ve</strong>ntos que median<strong>la</strong> caída <strong>de</strong> <strong>la</strong>s diferentessubpob<strong>la</strong>ciones celu<strong>la</strong>res durante<strong>la</strong> infección <strong>por</strong> <strong>VIH</strong> Durante los estadios avanzados seevi<strong>de</strong>ncia neutropenia y disfunción<strong>de</strong> los PMN <strong>por</strong> muerte celu<strong>la</strong>racelerada


Efecto <strong>de</strong>l <strong>VIH</strong> sobre PMN , elementos <strong>de</strong> <strong>la</strong>inmunidad innata• Muerte celu<strong>la</strong>r• Muerte en PMNdurante <strong>la</strong>Infección <strong>por</strong><strong>VIH</strong>◦ Mecanismo aunno c<strong>la</strong>ro


Efecto <strong>de</strong>l <strong>VIH</strong> sobre PMN , elementos <strong>de</strong> <strong>la</strong>inmunidad … innata• Muerte en PMN durante <strong>la</strong>Infección <strong>por</strong> <strong>VIH</strong>◦ Mecanismo aun no c<strong>la</strong>ro◦ Re<strong>por</strong>tes previos indican: Incremento <strong>de</strong> <strong>la</strong> muerteespontánea Cata<strong>la</strong>sa reduce <strong>la</strong> muerte Inhibidor <strong>de</strong> caspasa 3, efectoparcial Probable participación <strong>de</strong> <strong>la</strong>s MAPK(p38) Incremento <strong>de</strong> <strong>la</strong> muerte víaFas/FasL Nef in vitro induce muerte enPMN sanosSalmen S, Berrueta L y cols: Clin Exp Immunol 2004, In<strong>ve</strong>st Clin 2005, Clin Exp Immunol 2007


Efecto <strong>de</strong>l <strong>VIH</strong> sobre PMN ,elementos <strong>de</strong> <strong>la</strong> inmunidad innata• Nef media fosfori<strong>la</strong>cion <strong>de</strong> p47-phox


• Conclusiones◦ Incremento <strong>de</strong> <strong>la</strong> muerte <strong>de</strong> los PMN, espontanea yvía fas◦ Elevada susceptibilidad <strong>de</strong> sufrir muerteespontánea se asocia con incremento en radicaleslibres◦ incrementar <strong>la</strong> producción <strong>de</strong> superóxido◦ Nef se asocia con p22-phox


• Resultado <strong>de</strong> <strong>la</strong> interacción entre elvirus y el sistema inmune◦Caída progresiva <strong>de</strong> los linfocitos T CD4+◦Perdida progresiva <strong>de</strong> <strong>la</strong> respuesta TH1◦Asociado a incremento <strong>de</strong> <strong>la</strong> replicaciónviral◦Aumento <strong>de</strong>l número <strong>de</strong> reservorio

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