Hipofisitis autoinmune

medigraphicArtemisaArtículo de revisiónHipofisitis autoinmuneEduardo A Arias Sánchez,* Omar Gómez Monterrosas,* Linda G Gutiérrez Delgado,* Rafael Vidal-Tamayo*ResumenLa hipofisitis autoinmune es una enfermedad rara que representa laforma más común de inflamación crónica que afecta a la glándulahipófisis. La primera descripción de esta enfermedad fue en 1962por Goudie y Pinkerton. En la actualidad se distinguen tres tiposprincipales de hipofisitis autoinmune: la adenohipofisitis linfocítica(AHL), la infundibuloneurohipofisitis linfocítica (INHL) y la panhipofisitislinfocítica (PHL). La hipofisitis autoinmune muestra una relacióncon el embarazo muy importante. Las manifestaciones clínicasse dividen en síntomas de compresión selar como cefalea y alteracionesvisuales y los síntomas por alteraciones hormonales principalmentesecundarios a deficiencias de ACTH, TSH, gonadotropinasy prolactina. La diabetes insípida es la manifestación más comúnde la INHL. En la actualidad el tratamiento de estos pacientes estálimitado al control de la sintomatología, el cual se obtiene mediantela reducción de la masa hipofisaria ya sea por cirugía o con el usode fármacos linfolíticos.Palabras clave: Hipofisitis autoinmune, panhipopituitarismo, adenomahipofisario.AbstractAutoimmune hypophysitis is a rare disease, but is the most commonform of chronic inflammation that affects the pituitary gland. The firstdescription of this disease was made in 1962 by Goudie and Pinkerton.Nowadays there are 3 morphologic forms of autoimmune hypophysitis:lymphocytic adenohypophysitis (LAH), lymphocytic infundibulohypophysitis(LINH) and lymphocytic panhypophysitis (LPH). Thisdisease shows an important correlation with pregnancy. The clinicalmanifestations are divided in symptoms that arise from selar compressionsuch as cephalea or visual alterations and symptoms relatedto hormonal alterations such as ACTH, TSH, gonadotropinesand prolactin deficiencies. Treatment of these patients consists incontrolling symptoms by reduction of the pituitary mass by meansof surgery or lympholitic drugs.Key words: Autoimmune hypophysitis, panhipopituitarism, pituitaryadenoma.IntroducciónLa hipofisitis autoinmune es una enfermedad raraque representa la forma más común de inflamacióncrónica que afecta a la glándula hipófisis. La primeradescripción de esta enfermedad fue hecha en 1962 porGoudie y Pinkerton quienes reportaron el caso de unamujer de 22 años que murió por una crisis de insuficienciasuprarrenal posterior a su segundo parto. Documentaronen la necropsia la presencia de una glándulahipofisaria pequeña con extensa infiltración de laadenohipófisis por linfocitos y células plasmáticas,además de que se encontró la presencia de cambiospor tiroiditis de Hashimoto. Por lo anterior se concluyóque la asociación entre ambas lesiones no era fortuitay postularon un probable origen autoinmune. 1* Departamento de Medicina Interna.Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F.En la actualidad se distinguen tres tipos principalesde hipofisitis autoinmune (también llamada hipofisitislinfocítica): 1) la adenohipofisitis linfocítica(AHL) en donde el infiltrado linfocítico se limita a lahipófisis anterior; 2) la infundibuloneurohipofisitis linfocítica(INHL) presenta un infiltrado linfocitario anivel del tallo infundibular y el lóbulo posterior exclusivamentey; 3) la panhipofisitis linfocítica (PHL) endonde el infiltrado abarca toda la hipófisis. Esta clasificaciónmorfológica resulta difícil de aplicar en todoslos casos ya que se necesita tener toda la glándula hipófisispara saber con certeza la localización y extensióndel infiltrado inflamatorio. 2Actualmente se desconoce si todas estas entidadesrepresentan diferentes aspectos o estadios de una mismaenfermedad o si se trata de entidades nosológicasdistintas, ya que como veremos más adelante cada unade ellas tiene manifestaciones clínicas diferentes.Las hipofisitis se dividen desde el punto de vista patológicoen formas primarias y secundarias, estas últimasse originan a partir de una lesión vecina o son manifestacionesde una enfermedad sistémica (Tabla I).edigraphic.comMédica Sur, México 3

Eduardo A Arias Sánchez y cols.Tabla I. Tipos de hipofisitis.Tabla II. Enfermedades autoinmunes asociadas a hipofisitis autoinmune.Formas primariasFormas secundariasLa hipofisitis granulomatosa es un padecimientopoco común que afecta en igual proporción a hombresy mujeres y se presenta con náusea, vómito, diabetesinsípida e hiperprolactinemia. 3 La hipófisis muestracolecciones difusas de células gigantes multinucleadase histiocitos así como linfocitos T circulantes y célulasplasmáticas. Se diferencia de la hipofisitis autoinmuneen que esta última predomina en el género femenino,en especial en las mujeres embarazadas y que seasocia a enfermedades autoinmunes.La hipofisitis xantomatosa se caracteriza por zonasquísticas infiltradas por histiocitos espumosos ricos enlípidos dentro de la hipófisis; esta variedad de hipofisitises tan rara que poco se sabe de su fisiopatología ehistoria natural. 4FisiopatologíaLinfocítica (autoinmune)GranulomatosaXantomatosa1. Formas localesGerminomasQuistes de la bolsa de RathkeCraneofaringiomasAdenomas hipofisarios2. Enfermedades sistémicasSarcoidosisGranulomatosis de WegenerHistiocitosisSífilisTuberculosisLa evidencia de un origen autoinmune en la hipofisitislinfocítica es indirecta y se ha demostrado enmodelos animales. En la mayoría de ellos se inoculaa diferentes especies de animales con variados antígenos,entre los que sobresalen extractos de placentahumana, gonadotropina coriónica humana y extractosde hipófisis animal. En todos estos casos se hapodido inducir la hipofisitis linfocítica con éxito, loque sugiere el involucro del sistema inmune. 5 Otrotipo de evidencia es la circunstancial la cual se basaen hechos como la mejoría de la sintomatología al usartratamiento inmunosupresor; la presencia de autoanticuerposhipofisarios e infiltrado linfoplasmocitarioen la histología y la asociación que tiene la hipofisitisTiroiditis de Hashimoto 7.4%Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 1.8%Enfermedad de Graves 1.6%Lupus eritematoso generalizado 1.3%Síndrome de Sjögren 0.8%Diabetes mellitus tipo 1 0.8%linfocítica con otras enfermedades autoinmunes (TablaII).Hasta el momento no se ha podido vincular a lafisiopatología de la hipofisitis linfocítica ningúnagente ambiental. En algunos estudios se ha demostradoque los pacientes con esta enfermedad tienenanticuerpos en el suero contra una proteína citosólicahipofisaria de 49 kDA conocida como α-enolasa.6 La α-enolasa es un autoantígeno que se coexpresaen la placenta lo que puede explicar laasociación del embarazo con la hipofisitis autoinmune.Sin embargo, los anticuerpos que reconocen a laα-enolasa se encuentran también en otras enfermedadescomo son la endometriosis, el lupus discoide yla granulomatosis de Wegener, por lo que no puedeser utilizado como marcador diagnóstico de hipofisitisautoinmune.Relación de la hipofisitis autoinmunecon el embarazoLa hipofisitis autoinmune muestra una relacióntemporal con el embarazo muy importante. 7 Cuandose presenta durante el embarazo, la hipofisitis no tieneefectos teratogénicos ni tiene repercusión en el desarrolloy desenlace del embarazo, llegando generalmentetodos los embarazos a término. En la actualidadse desconoce el porqué de esta asociación, pero se creeque el crecimiento que sufre la hipófisis durante elembarazo promueve la liberación de antígenos hipofisarios,además de que durante el embarazo aumentael flujo sanguíneo hipofisario por efecto de los estrógenos,lo que hace a la hipófisis más susceptible a la respuestainmune.edigraphic.comManifestaciones clínicasDesde un punto de vista práctico desglosaremos lasmanifestaciones clínicas en orden de frecuencia y mencionaremosa que tipo de hipofisitis se asocian.4Vol. 13, núm. 1, Enero-Marzo 2006

Hipofisitis autoinmune• Síntomas de compresión selar: :rop Se manifiestan odarobale FDP concefalea y alteraciones visuales. 8 Por lo general sonlas primeras manifestaciones VC ed AS, cidemihparG clínicas. La cefalea seconsidera el resultado de la distensión y distorsiónde la dura madre y el diafragma selar arap por efecto dela masa hipofisaria en crecimiento. El tamaño de lahipófisis acidémoiB no se correlaciona arutaretiL :cihpargideMcon la intensidad, la duraciónni la frecuencia de la cefalea. Las alteracionesvisuales sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.cincluyen hemianopsia bitemporal ytrastornos en la agudeza visual que son secundariasa la compresión del quiasma óptico. En algunoscasos los pacientes presentan diplopía debido aexpansión lateral de la masa al seno cavernoso concompresión del III, IV y/o VI nervios craneales.• Síntomas por alteraciones hormonales: Éstos se debenprincipalmente a un déficit parcial o total delas hormonas de la hipófisis anterior, afectándosepor orden de frecuencia, ACTH, la hormona estimulantede tiroides (TSH), gonadotropinas y prolactina.Esto produce síntomas y signos característicosde hipoadrenalismo, hipotiroidismo ehipogonadismo. El déficit de prolactina se manifiestacomo una incapacidad para llevar a cabo la lactanciaen el posparto. La diabetes insípida es la manifestaciónmás común de la INHL. 9 La diabetes insípidapuede estar enmascarada por una deficienciade glucocorticoides subyacente, ya que éstos antagonizanla actividad de la ADH, suprimiendo la síntesisde acuaporinas 2, que son canales de agua ADHdependientes, que se expresan en el túbulo colectorrenal e inhiben la secreción de ADH de las neuronasde los núcleos paraventriculares. Las manifestacionesmenos comunes son aquéllas relacionadascon la hiperprolactinemia, tales como la amenorrea/oligomenorrea y la galactorrea. Las alteraciones visuales,el hipocortisolismo y la incapacidad para lalactancia son más comunes en la AHL, en contraste,la polidipsia y poliuria sugieren INHL.PatologíaLa principal manifestación en la hipofisitis autoinmunees el infiltrado de linfocitos en la glándula hipófisis.Por lo general, los linfocitos se encuentran demanera difusa por toda la glándula y alteran su arquitecturanormal. Los linfocitos muestran una mezclapoliclonal de células T y B, sin predominio de ninguna.También se encuentran otras células que puedenjugar un papel importante en la inmunopatología comoson: células plasmáticas, eosinófilos, macrófagos, histiocitossustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.cy neutrófilos. La fibrosis es frecuente y habitualmentecihpargidemedodabor severa mientras que la necrosis es poco común.DiagnósticoEn la actualidad hasta el 40% de los casos se diagnosticancomo adenomas hipofisarios a pesar del usode estudios sofisticados como la resonancia magnética,por lo que se deben tomar en cuenta 4 criteriospara poder llegar al diagnóstico: 10• Manifestaciones clínicas: Se debe de sospechar cuandoel grado de hipopituitarismo es desproporcionadoal tamaño de la masa demostrada por imagen,cuando se asocia al embarazo o al posparto.• Evaluación endocrina: La deficiencia de ACTH esla alteración funcional más temprana de la hipofisitisautoinmune, seguida de alteraciones en los tirotroposy gonadotropos. Por lo general, en estos casosla hormona de crecimiento se encuentra normal,lo que ayuda a diferenciarla de otras causas en dondese encuentra baja, como es la apoplejía hipofisaria,el hipopituitarismo por trauma o iatrogénico.• Marcadores inmunológicos: Hasta el momento elúnico marcador útil son los anticuerpos antihipófisisque tienen una sensibilidad y especificidad bajas,tanto por inmunofluorescencia como por inmunoblot,con una pobre correlación entre los títulosde anticuerpos y las deficiencias hormonales.• Estudios de imagen: El estudio de elección es la resonanciamagnética. Tras la administración de gadoliniola hipófisis normal muestra un realce en amboslóbulos hipofisarios. Un realce fuerte yhomogéneo de la hipófisis acompañado de un crecimientode la misma sugiere la presencia de un procesoinfiltrativo inflamatorio. Cuando el involucroes a nivel de la neurohipófisis se pierde la hiperintensidadobservada de manera normal en la secuenciaT1 de la resonancia magnética, aunque es convenienteseñalar que esta manifestación es tambiéncomún en pacientes ancianos.Tratamientoedigraphic.comEn la actualidad el tratamiento de estos pacientesestá limitado al control de la sintomatología el cual seobtiene mediante la reducción de la masa hipofisariaya sea por cirugía, 11 con el uso de fármacos linfolíticos(glucocorticoides, azatioprina, metotrexate) o con radioterapia.Los esteroides más comúnmente usados sonMédica Sur, México MG 5

Eduardo A Arias Sánchez y cols.la prednisona, la hidrocortisona y la metilprednosolona.Todo lo anterior ha mostrado diversos grados deéxito pero hasta el momento ninguna de las intervencionesha mejorado la sobrevida, aunque hay un muypequeño porcentaje de pacientes en los que la enfermedadremite de manera espontánea. En los casos decirugía la reincidencia del tumor es cercana al 20%. 12La mortalidad general es baja (< 8%) y por lo generalse debe a crisis de insuficiencia suprarrenal.Referencias1. Goudie RB, Pinkerton PH. Anterior hypophysitis andHashimoto’s disease in a woman. J Pathol Bacteriol 1962; 83:584-585.2. Jenkins PJ, Chew SL, Lowe DG, Afshart F, Charlesworth M, BesserGM, Wass JA. Lymphocytic hypophysitis: unusual featuresof a rare disorder. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42: 529-534.3. Goyal M, Kucharczyk W, Keystone E. Granulomatous hypophysitisdue to Wegner’s granulomatosis. Am J Neuroradiol 2000;21: 1466-1469.4. Simmonds M. U¨ ber das Vorkommen von Riesenzelle in derHypophyse. Virchows Arch 1917; 223: 281-290.5. Ezzat S, Josse RG. Autoimmune hypophysitis. Trends EndocrinolMetab 1997; 8: 74-80.6. O’Dwyer DT, Smith AI, Matthew ML, Andronicos NM, RansonM, Robinson PJ, Crock PA. Identification of the 49-kDa autoantigenassociated with lymphocytic hypophysitis as α-enolase. JClin Endocrinol Metab 2002; 87: 752-757.7. Asa SL, Bilbao JM, Kovacs K, Josse RG, Kreines K. Lymphocytichypophysitis of pregnancy resulting in hypopituitarism: a distinctclinicopathologic entity. Ann Intern Med 1982; 95: 166-17.8. Levy MJ, Jager HR, Powell M, Matharu MS, Meeran K, GoadsbyPJ. Pituitary volume and headache: size is not everything.Arch Neurol 2004; 61: 721-725.9. Tubridy N, Saunders D, Thom M, Asa SL, Powell M, Plant GT,Howard R. Infundibulohypophysitis in a man presenting withdiabetes insipidus and cavernous sinus involvement. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2001; 71: 798-801.10.Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper M, Burger P, RoseN. Autoimmune Hypophysitis. Endocrine Reviews 2005; 26:599-614.11.Jho HD. Endoscopic trans-sphenoidal surgery. J Neurooncol2001; 54: 187-195.12.Cappabianca P, Cavallo LM, Colao A, Del Basso De Caro M,Esposito F, Cirillo S, Lombardi G, de Divitiis E. Endoscopic endonasaltrans-sphenoidal approach: outcome analysis of 100consecutive procedures. Minim Invasive Neurosurg 2002; 45:193-200.Correspondencia:Eduardo A. Arias SánchezDepartamento de Enseñanza,Fundación Clínica Médica SurPuente de Piedra Núm. 150, Colonia TorielloGuerra. Delegación Tlalpan. México D.F.E-mail: laloarias@gmail.comedigraphic.com6Vol. 13, núm. 1, Enero-Marzo 2006