Infección por el virus de Epstein-Barr en trasplante renal - Roche ...

tivos postrasplante (PTLD), pues presentan característicasmuy particulares, tanto clínicas como histológicas.Con esta terminología se pretende abarcar los casos enque el proceso se reduce a la presencia de lesiones hiperplásicasy también a verdaderos tumores malignos.Afectan a receptores de trasplante de órganos sólidosy también de médula ósea. El espectro clínico osciladesde proliferaciones policlonales muy precoces,asociadas a VEB y que se asemejan más a la mononucleosisinfecciosa, hasta verdaderos linfomas VEBpositivos o negativos, de células B con frecuencia y,más raramente, de células T (8).La clasificación se basa en las características clínicas,histológicas, inmunofenotípicas, estudios dereordenamiento genético de las inmunoglobulinas, característicascitogenéticas y virológicas.La Organización Mundial de la Salud reconoce cincocategorías de PTLD (9) (Figura 4) (Diapositiva 13).Hanto propuso una clasificación específica para loslinfomas asociados a VEB que está comúnmente aceptadapor su utilidad práctica:1. Mononucleosis infecciosa postrasplante no complicada.2. Hiperplasia policlonal polimórfica benigna decélulas B.3. Transformación maligna precoz en linfoma policlonalpolimórfico de células B.4. Linfoma monoclonal polimórfico de células B.Características clínicasLa aparición de linfomas en pacientes trasplantados(Figuras 5 y 6) (Diapositivas 12 y 10) se caracteriza por:Figura 7Figura 6• Ser muy precoz, especialmente cuando se asociaa infección por VEB.• Relación directa con el tipo e intensidad de la inmunosupresión.• Más frecuente cuando ha habido primoinfecciónpor VEB después del trasplante (donante positivo – receptornegativo).• Más frecuente en niños que en adultos.• Más frecuente en trasplante pulmonar o cardíacoque en hepático o renal (2,10). Aproximadamentela mitad de ellos se localizan en un solo órganoy la otra mitad son múltiples. A diferencia dela población general, un 70% son extranodales y apareceuna elevada incidencia de linfomas en el SNC(21%).También es muy frecuente la localización en el órganotrasplantado, que según el registro de Cincinnatisuele ocurrir en un 23% de los casos. La localizacióndepende en parte del tipo de inmunosupresión utilizada:con azatioprina es más frecuente la afectación extranodal,incluyendo el injerto y el SNC. Con ciclosporinao tacrolimus hay más afectación de los nódulos linfáticosy del tubo digestivo y una baja frecuencia delocalización en SNC (Figura 7) (Diapositiva 11).El tiempo de aparición tras el trasplante es de aproximadamente48 meses en los pacientes tratados conazatioprina y 15 meses en los regímenes basados enciclosporina. Asimismo, los relacionados con VEB aparecenpor término medio entre 6-10 meses postrasplante,mientras que los VEB negativos lo hacen a los4 ó 5 años (Figura 8) (Diapositiva 9).112

ón alfa. También se ha probado con éxito la inmunoglobulinaespecífica para CMV (8).Interferón alfaSólo existen casos anecdóticos publicados en la literatura.Parece mejorar la probabilidad de regresión deltumor, pero aumenta el riesgo de rechazo del injerto (8,11).Anticuerpos monoclonales anti-linfocitos BDiversos anticuerpos monoclonales dirigidos contrareceptores específicos de linfocitos B (CD21, CD42)y, más recientemente, anti-CD20 (rituximab) se han ensayadopara el tratamiento de PTLD. Rituximab (MAB-THERA ® Roche) es un anticuerpo monoclonal humanizado,de reciente incorporación para el tratamientode linfomas y otras enfermedades inmunohematológicas.La serie más amplia hasta ahora publicada es la deMilpied (12) en Francia, en un grupo de 32 pacientes(26 receptores de órganos sólidos y 6 de médula ósea),con un índice de respuesta al tratamiento del 69%.Inmunoterapia adoptivaSe basa en el principio de que el desarrollo de PTLDes más frecuente en pacientes previamente seronegativos,que no han desarrollado inmunidad celular mediadapor linfocitos T citotóxicos (CTL) específicoscontra antígenos de VEB. Se utilizan linfocitos T dedonantes de sangre alogénicos, o bien, del propio paciente,con citotoxicidad específica para VEB (13,14).QuimioterapiaSuele reservarse para las formas inicialmente más agresivas,o para los casos de presentación tardía, que son losque peor responden a la reducción de la inmunosupresión.Radiación y cirugíaNo suelen utilizarse, salvo en el caso de lesionessolitarias que no responden a las medidas anteriores ocuando producen complicaciones del órgano afectado(hemorragia, compresión, etc.).Utilidad de la monitorización de lacarga viral para el manejo clínico delos pacientes con riesgo de PTLDSe ha comentado que los pacientes seronegativospara VEB que presentan primoinfección en elFigura 9curso del postrasplante son los que mayor riesgo tienende desarrollar PTLD. La monitorización de lacarga viral se ha propuesto como método para instaurartratamiento anticipado con ganciclovir. Se haobservado que la carga viral aumenta en las semanasanteriores al desarrollo de PTLD y que disminuyede forma rápida tras instaurar tratamiento efectivo(2). La reducción de la inmunosupresión en pacientesque sufren infección por VEB se correlacionacon una disminución de la carga viral (15)(Figura 9) (Diapositiva 21).BIBLIOGRAFÍA1. Henle G, Henle W. Observations on childhood infections withthe Epstein-Barr virus. J Infect Dis 1970; 123: 303-9.2. Gulley ML. Molecular diagnosis of Epstein-Barr virus-relateddiseases. JMD, 2001; 3: 1-10.3. Penn I. Neoplastic complications of organ transplantation. En:Ginns LC, Cosimi AB y Morris PJ Transplantation. BlackwellScience, Malden, USA, 1999. Páginas 770-786.4. Touraine JL. Malignant lymphoproliferation of viral origin intransplant patients. In D.Schmähl and I Penn (Eds.): “Cancerin Organ Transplant Recipients”. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg,1991. Pag. 27-32.5. Dolcetti R, Boiocchi M. Cellular and molecular bases of B-cellclonal expansions. Clin Exp Rheumatol, 14 (Suppl 14): S3-S13,1996.6. Luppi M, Grazia Ferrari M, Bonaccorsi G, Longo G, Narni F,Barozzi P, Marasca R, Mussini C, Torelli G. Hepatitis C virus infectionin subsets of neoplastic lym-phoproliferations not associatedwith cryoglobulinemia. Leukemia 1996; 10(2): 351-5.114

Epstein-Barr - Ponencia7. Nalesnik MA. Clinicopathologic characteristics of post-transplantlymphoproliferative disorders. Recent Results Cancer Res2002; 159: 9-18.8. Green M. Management of Epstein-Barr virus-induced posttransplantlymphoproliferative disease in recipients of solid organtransplantation. Am J Transplant 2001; 1: 103-8.9. Harris NL, Swerdlow SH, Frizzera G. Post-transplant lymphoproliferativedisorders. En: Jaffee ES, Harris NL, Stein H, VardimanJW (Eds): World Health Organization Classification ofTumors. Pathology and Genetics of Tumors of Hematopoieticand Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon 2001 Págs. 264 -269.10.Domingo-Doménech E, De Sanjosé S, González-Barca E. Posttrasplantlymphomas: a 20-year epidemiologic, clinical andpathologic study in a single center. Haematologica 2201; 86:715-21.11.Schaar CG, Van der Pijl JW, Van Hoek B et al. Successful outcomewith “quintuple approach” of postransplant lymphoproliferativedisorder. Transplantation 2001; 71: 47-52.12.Milpied N, Vasseur B, Parquet N et al. Humanized anti-CD20monoclonal antibody (Rituximab) in post transplant B-lymphoproliferativedisorder: a retrospective analysis on 32 patients.Ann Oncol 2000; 11 (SupPl 1): S113-S116.13.Haque T, Taylor C, Wilkie G et al. Complete regression of posttransplantlymphoproliferative disease using partially HLAmatchedEpstein Barr virus-specific cytotoxic t cells. Transplantation2001; 72: 1399-402.14.Savoldo B, Goss J, Liu Z. Generation of autologous Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T cells for adoptive immunotherapyin solid organ transplant recipients. Transplantation 2001;72: 1078-86.15.Baldanti F, Grossi P, Furione M et al. High levels of Epstein-Barr virus DNA in blood of solid-organ transplant recipientsand their value in predicting posttransplant lymphoproliferativedisorders. J Clin Microbiol 2000; 38: 613-9.16.Evans AS, Mueller NE. "Epstein-Barr Virus and MalignantLymphomas." Viral Infections of Humans: Epidemiology andControl. New York: Plenum, 1997; 895-933.17.Stevens SJC, Verschuuren EAM, Pronk I et al. Frequent monitoringof Epstein-Barr virus DNA load in unfractionatedwhole blood is essential for early detection of posttrasplantlymphoproliferative disease in high-risk patients. Blood 2001;87: 1165-71.18.Hanto DW. Classification of Epstein-Barr virus-associated posttrasplantlymphoproliferative diseases: Implications for understandingtheir pathogenesis and developing rational treatmentstrategies. Annu Rev Med 1995; 46: 381-94.19.Libertiny G, Watson CJE, Gray DWR, Welsh KI & MorrisPJ.Rising incidence of post-transplant lymphoproliferative diseasein kidney transplant recipients. Br J Surg 2001; 88:1330-4.115

Epstein-Barr - PresentaciónPresentaciónFederico OppenheimerDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 4117

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