Bioquimica metabolica_L16.Degradacion de ... - VeoApuntes.com

Bioquímica metabólicaLección 16Degradación de proteínasendógenasGeneralidadesLas proteínas están sometidas a un recambio constante degradación/síntesis,por tanto todos los días podemos degradar hasta 300g de proteínas endógenas.Puesto que la concentración de proteínas debe mantenerse constante,hemos de sintetizar la misma cantidad. Esto es lo que se denomina recambioproteico ó turn over, que implica tanto síntesis como degradación deproteínas para mantener la [proteína] dentro de los valores del estadoestacionario.En la síntesis de cualquier compuesto se gasta energía, sin embargo en ladegradación de proteínas no solo no produce energía, sino que en muchoscasos la consume.Los motivos por los que se degradan proteínas son:1. Síntesis de proteínas anormales, con algún o varios aminoácidosalterados.2. Envejecimiento proteico. Las proteínas a medida que pasa el tiempose van oxidando, y alterando.3. El organismo debe tener un mecanismo de respuesta rápido ante elcontrol hormonal. Las hormonas muchas veces son péptidos oproteínas.4. Las proteínas mas activas (p.e. enzimas reguladoras) no puedentener una concentración elevada constante en la célula, por lo quedeben ser degradadas una vez cumplan su funciónLas proteínas tienen una vida media en general muy corta, por termino medioestablecida en 2 días, pero aquellas proteínas mas activas tienen una vidamedia de unos 2 minutos, y en otros casos, como la hemoglobina, unos 120días.Las proteínas se pueden degradar casi en cualquier lugar de la célula, peromayoritariamente en los lisosomas y en el citosol. Todas las células puedendegradar proteínas, pero fundamentalmente el órgano mas implicado es elhígado, y en menor medida el músculo.Alberto Gómez Esteban 1

Bioquímica metabólicaEl catabolismo de proteínas endógenas esta muy regulado en elorganismo, en procesos de desnutrición y malnutrición por la actuación deglucagón, el hígado degradará múltiples proteínas endógenas.En situaciones de estrés con hormonas como catecolaminas, adrenalina,etc… También promoverán este efecto.Los corticoides cuando se utilizan como fármacos tienen un efecto muypotente en la degradación de proteínas endógenas, fundamentalmente a nivelmuscular.En los lisosomas se puede degradar cualquier tipo de proteína, peronormalmente la degradación en lisosomas afecta a proteínas que entran a lacélula por endocitosis (p.e. lipoproteínas) ó proteínas estructurales (demembranas mitocondriales, plasmáticas, etc…). Las enzimas que se encargande degradarlas se conocen en general como catepsinas.Las catepsinas son proteasas lisosomales (se conocen alrededor de 50)bastante inespecíficas que tienen las siguientes características: Pueden actuar tanto como endopeptidasas como exopeptidasas, loque les confiere gran eficacia degradativa. Su pH óptimo es ácido (aprox. entre 3-5). Esto se debe a que si seliberan del lisosoma, el pH citosólico las inactivaría para impedir el dañocelular.La degradación en el citosol en cambio requiere una señalización de la proteinaSuelen degradarse en el citosol proteinas solubles de la celula, las proteinasque se degradan en el citosol deben tener una secuencia especifica que lasmarque para ser degradadas. La proteina encargada del marcaje es laubiquitina.La ubiquitina (denominada asi por ser ubicua) es una proteína de pequeñotamaño que marca otras proteinas para su degradación. La ubiquitinapromueve la degradación proteica de la siguiente forma:1. Se une el grupo C T de la ubiquitina a un grupo SH de una enzima,que se denomina enzima activadora de ubiquitina. Esta union requierede energia en forma de ATP para llevarse a cabo.2. La ubiquitina se desliga de E 1 y se une a una enzima E 2 denominadaenzima transportadora de ubiquitina. En este paso se libera la enzimaE 13. La proteina diana que se vaya a degradar se une a la ubiquitina atraves del grupo amino (NH 2 ) de una lisina. Se libera la enzima E 2 yesta union se lleva a cabo mediante una ligasa.En este paso se forma un enlace similar al peptídico que se denominaisopeptídico.Alberto Gómez Esteban 2

Bioquímica metabólicaLas proteínas suelen tener varias lisinas, por lo que pueden unir variasmoléculas de ubiquitina. La ubiquitina también es una proteína quecontiene lisina, por lo que cada ubiquitina puede unirse a su vez a otrasubiquitinas. Para que la molécula proteica se degrade, debe estarpoliubiquitinizada.Se ha observado que proteínas anómalas, envejecidas, dañadas, etc… Seunen con más facilidad a ubiquitinas. También se ha comprobado que elaminoácido N T de una proteína influye en su estabilidad, definiendo suduración, aunque este aminoácido no influya directamente en la unión aubiquitina.Hay algunas proteínas que son abundantes en determinadas secuencias,unen con más facilidad ubiquitina. La secuencia mejor caracterizada esaquella que denominamos como PEST (Pro-Glu-Ser-Thr).El sistema degradativo más importante en el citosol para eliminar proteinasubiquitinadas es un complejo proteico enorme que se denomina proteasoma.El proteasoma es un complejo con coeficiente de sedimentación 26S que esun cilindro en el cual entra la proteína (ya desubiquitinizada) y una vez dentroproteasas pertenecientes al proteasoma, la degradan.El proteasoma esta formado por múltiples subunidades que forman uncilindro hueco, tiene un componente central formado por multiplessubunidades que son proteasas, y otro componente, al menos en el extremo deentrada del proteasoma (aunque puede estar presente en ambos extremos) esreguladora.La proteina ubiquitinizada es reconocida por el componente regulador, selibera de la ubiquitina y entra dentro del cilindro donde es degradada por lasproteasas. Por el otro extremo del cilindro salen los restos: aminoácidos ypéptidos de pequeño tamaño.Las subunidades reguladoras tienen actividad isopeptidasa para liberar lasubiquitinas.Para todo el proceso es precisa energía en forma de ATP, lo que indica que ladegradación proteica es muy costosa energéticamente.Hay otras proteasas caracterizadas, las mas importantes son las calpinas ócalpainas que en vez de depender de ATP, dependen de calcio, pero elsistema más importante en el citosol es el del proteasoma.Existen determinadas enfermedades en las que se acumulan proteinasparcialmente degradadas, pueden deberse a defectos en el proteasoma.Estas enfermedades son sobre todo alzheimer y algunas clases de cáncer.Alberto Gómez Esteban 3