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Lara Maceda García<br />
Residente 2º Año Análisis Clínicos<br />
Hospital Universitario Príncipe de Asturias
Fisiología<br />
• Formación de la orina:<br />
Filtración + Secreción – Reabsorción<br />
Glomérulo<br />
Túbulo
Fisiología<br />
• Glomérulo:<br />
• Filtracion de 125 ml plasma<br />
minuto<br />
• Barrera filtración<br />
glomerular:<br />
• Composición determinada<br />
• Restriccion paso de solutos<br />
en función de<br />
• Tamaño<br />
• Carga eléctrica<br />
• Resultado:<br />
Ultrafiltrado
Fisiología<br />
• Túbulo proximal<br />
• Agua reabsorción pasiva<br />
• Na:<br />
• Reabsorbido por difusión pasiva<br />
• Transporte activo acoplado<br />
• Gucosa<br />
• Aa<br />
• Potasio<br />
• Otras sustancias<br />
• Cloro y bicarbonato:<br />
• Difusion pasiva<br />
• Cotransporte con Na/K<br />
• Antitransporte Cloro‐hidroxilo
Fisiología<br />
• Urea: reabsorción variable en función del flujo de la orina<br />
• Lento mayor reabsorción<br />
• Ca: Reabsorción 99% filtrado<br />
• PTH<br />
• Aumento reabsorción proximal de Na Disminuyen la calciuria<br />
• Fosfato regulado por la PTH<br />
• Fosforemia aumenta Aumenta PTH<br />
• Inhibe la reabsorción<br />
• Incrementa la excreción de orina
Fisiología<br />
• Rama descendente del Asa de Henle<br />
• Baja permeabilidad a los iones y urea<br />
• Muy permeable al agua<br />
• Canales acuaporina tipo 1 (AQP1)<br />
• Reabsorción 20 % agua filtrada
Fisiología<br />
• Rama ascendente del Asa de Henle<br />
• Impermeable al agua y permeable a los iones<br />
• Cotransportador canales iónicos Na‐K‐2Cl<br />
• Actividad bomba 3Na‐2K<br />
• El K sale luz del túbulo<br />
• Genera potencial electroquímico positivo en la luz<br />
• Favoreciendo reabsorción canales importantes<br />
• Na<br />
• K<br />
• Mg<br />
• Ca
Fisiología<br />
• Túbulo contorneado distal<br />
• Reabsorción<br />
• Secreción Iones Concentrar aún más la<br />
orina<br />
• Túbulo colector<br />
• Determinar concentración final de la orina<br />
• Hormonas<br />
• Aldosterona<br />
• Vasopresina
Patología<br />
• Alteraciones clínicas<br />
• Disfunción <strong>tubular</strong> específica<br />
• Escasa o nula afectación de la función glomerular<br />
• Definición válida únicamente en estadios precoces<br />
• Curso evolutivo prolongado<br />
• Patología glomerular secundaria
Clasificación patogénica<br />
• Trastorno de reabsorción<br />
• Defecto captación membrana luminal<br />
• Escape retrógrado excesivo<br />
• Alteración de la utilización celular<br />
• Trastornos de secreción<br />
• Trastornos de transporte hormono‐dependientes
Clasificación patogénica<br />
Compuesto<br />
Glucosa<br />
Aminoácidos<br />
Fosfato<br />
Varios compuestos Túbulo proximal<br />
Regulación equilibrio ácido‐base<br />
Proteínas<br />
Calcio<br />
Sodio, Potasio, Magnesio<br />
Agua<br />
Patología<br />
Glucosuria renal<br />
Cistinuria, Enfermedad de Hartnup<br />
Pseudohipoparatiroidismo, Raquitismo<br />
fosfatémico<br />
Fanconi idiopático<br />
Acidosis <strong>tubular</strong> renal<br />
Proteinuria <strong>tubular</strong><br />
Hipercalciuria<br />
Pseudohipoaldosteronismo, Bartter,<br />
Gitelman, Liddle<br />
Diabetes insípida nefrogénica
Tubulopatías proximales<br />
1) Glucosuria renal<br />
• Importancia:<br />
• Evitar diagnóstico precipitado y erróneo de Diabetes mellitus<br />
2) Diabetes fosfatúrica o raquitismo hipofosfatémico<br />
• Disminución reabsorción <strong>tubular</strong> fosfato con<br />
normocalcemia y niveles normales de PTH<br />
3) Cistinuria<br />
• Cuatro errores congénitos del metabolismo<br />
• Alcaptonuria<br />
• Albinismo<br />
• Pentosuria
Tubulopatías proximales<br />
4 ) ATR proximal<br />
• ATR tipo II<br />
• Acidosis metabólica hiperclorémica, bajo umbral renal de H 2 CO 3<br />
• Con frecuencia en recién nacidos<br />
• Especialmente en prematuros<br />
• Exageración inmadurez fisiológica del túbulo proximal para reabsorber H 2<br />
CO 3<br />
• Similar Fanconi<br />
• Clínica<br />
• Acidosis metabólicas hiperclorémica<br />
• Retraso de crecimiento<br />
• Episodios de deshidratación, vómitos y rechazo alimentario
Tubulopatías distales<br />
1) Diabetes insípida nefrogénica<br />
• Distinguir Diabetes insípida neurogénica<br />
• No responden a la hormona antidiurética<br />
• Prueba deshidratación: Test<br />
• Supresión de agua<br />
• Medida de osmolalidad<br />
• Urinaria<br />
• Plasmática
Tubulopatías distales<br />
2) ATR distal<br />
• ATR tipo I o ATR clásica<br />
• Acidosis metabólicas hiperclorémicas<br />
• Incapacidad acidificar la orina<br />
• Disminuída excreción de ión hidrógeno en el túbulo distal<br />
• Disminución excreción<br />
• Amonio<br />
• Ácido titulable
Tubulopatías distales<br />
• Anion gap normal<br />
• pH urinario nunca es menor de 5,5<br />
• Excreción fraccional de bicarbonato es baja
Tubulopatías distales<br />
• Útil diagnóstico determinación:<br />
• Anión gap (AG) urinario:<br />
Sodio + potasio ‐ cloro urinario en mEq/litro<br />
• En general en la ATR distal el AG urinario es positivo<br />
• Menor excreción de cloro como cloruro de amonio<br />
• Mayor excreción de sodio y potasio por la menor excreción de<br />
hidrógeno<br />
• En las ATR proximales en cambio el AG urinario<br />
• Negativo<br />
• Elevada eliminación de cloruro de amonio<br />
• En ambos casos el AG plasmático: sodio ‐ (bicarbonato + cloro) es<br />
normal
Tubulopatías mixtas,<br />
proximal y distal<br />
• Síndrome de Fanconi<br />
• Tubulopatía polisintomática<br />
• Aminoaciduria, fosfaturia, proteinuria, glucosuria,<br />
bicarbonaturia<br />
• Dificultad concentrar y acidificar la orina<br />
• Coexiste ATR proximal y distal<br />
• Litiasis y nefrocalcinosis<br />
• Menos frecuente que en ATR distal pura
Tubulopatías mixtas,<br />
proximal y distal<br />
• Casos idiopáticos se presentan generalmente como esporádicos<br />
• Posibilidad de herencia<br />
• Autosómica recesiva, como también<br />
• Dominante y<br />
• Ligada al cromosoma X<br />
presentación en varones<br />
• Se ha descrito también con hipercalciuria, litiasis y<br />
nefrocalcinosis de transmisión al parecer recesiva ligada al<br />
cromosoma X
Caso clínico<br />
• Paciente de 8 años de edad<br />
• Estudio preoperatorio al sufrir<br />
fractura de fémur<br />
• No retraso crecimiento<br />
• Polidipsia, poliuria,<br />
fatigabilidad y dolores<br />
musculares<br />
• Normotenso
Datos de laboratorio<br />
• Bioquímica sérica:<br />
Parámetro Valor Niveles referencia<br />
K 1,8 mmol/l 3,5‐5,3<br />
Cloro 94 mmol/l 90‐110<br />
Sodio 142 mmol/l 136‐145<br />
Calcio 8,9 mg/dl 8,5‐10,1<br />
Osmolalidad 282 mOsm/Kg 275‐295
Datos de laboratorio<br />
• Bioquímica orina 24 horas:<br />
Parámetro Valor Niveles<br />
Eliminación creatinina 592 mg/ 24 horas<br />
referencia<br />
750‐1600<br />
Ca/creatinina 0,26
Causas de hipopotasemia<br />
• Pérdidas gastrointestinales<br />
• Vómitos, laxantes<br />
• Déficit de aporte o absorción<br />
• Pérdidas renales<br />
• Hipertensión: Utilización de diuréticos<br />
• Normotensión arterial:<br />
• Síndrome de Bartter y Síndrome de Gitelman
Causas de hipopotasemia<br />
Hiperaldosteronismo 1º Hiperaldosteronismo 2º<br />
• Adenoma adrenal:<br />
Enfermedad de Conn<br />
• Hiperplasia bilateral<br />
idiopática<br />
• Carcinoma<br />
• Hiperreninemia primaria o<br />
tumor de células<br />
yuxtaglomerulares<br />
• Secundaria:<br />
• Disminución del flujo<br />
sanguíneo<br />
• Disminución de la presión<br />
de perfusión<br />
• Síndrome de Bartter<br />
Síndrome Gitelman<br />
Síndrome de Liddle
Prevalencia<br />
• Framingham Heart Study<br />
• 1 / 1.000.000 Síndrome de Bartter<br />
• 1 / 40.000 Síndrome de Gitelman
Bartter vs Gitelman<br />
Bartter<br />
• Autosómico recesivo<br />
• Edad temprana<br />
• Asociado con el crecimiento<br />
y retraso mental (a veces)<br />
• Reabsorción de NaCl sin<br />
agua en Asa ascendente de<br />
Henle<br />
• Creación de un gradiente<br />
contracorriente<br />
• Excreción de una orina<br />
concentrada y de baja<br />
osmolalidad, contribuye a la<br />
dilución de orina<br />
Gitelman<br />
• Autosómico recesivo<br />
• Más benigno que Bartter<br />
• Diagnosticado en tardia<br />
niñez o adulto<br />
• Asintomático
Manifestaciones clínicas<br />
Bartter<br />
• Defecto en el transportador<br />
de NaCl provocando:<br />
• Hipopotasemia<br />
• Alcalosis metabólica<br />
• Poliuria<br />
• Polidipsia<br />
• Hiperreninemia<br />
• Hiperplasia del aparato<br />
yuxtaglomerular<br />
• Hiperaldosteronismo 2º<br />
Gitelman<br />
• Calambres:<br />
• Severos<br />
• Afectan a brazos y piernas<br />
• Hipopotasemia e<br />
hipomagnesemia<br />
• 10 % puede presentar tetanía<br />
• Disminución de absorción<br />
de Mg (vómitos, diarrea)<br />
• Fatiga severa, HTA baja<br />
compatible con el NaCl
Manifestaciones clínicas<br />
Bartter<br />
• Hipercalciuria<br />
• Magnesio en suero normal o<br />
algo reducido<br />
• Ca y Mg pasivamente<br />
reabsorbidos en el Asa, debido<br />
al gradiente creado por el<br />
transporte NaCl<br />
• Defecto genético en los<br />
transportadores de la rama<br />
ascendente gruesa del Asa de<br />
Henle<br />
Gitelman<br />
• Mutación en la codificación del<br />
gen SLC12A3 para el<br />
transportador Na‐Cl tiazida<br />
sensible (túbulo distal)<br />
• Pérdida de Mg, Ca<br />
• Tiazidas<br />
• Hipocalciuria<br />
• No litiasis<br />
• Pérdida de la actividad del<br />
transportador sensible a tiazidas<br />
• Incrementa la reabsorción <strong>tubular</strong><br />
de calcio, que es lo que origina la<br />
hipocalciuria clásica
Diagnóstico definitivo<br />
Bartter<br />
Edad temprana<br />
Gitelman<br />
Hipercalciuria<br />
Litiasis<br />
Hipopotasemia<br />
Alcalosis metabólica???<br />
Hiperreninemia???<br />
Dolores musculares
Datos de laboratorio<br />
• Gasometría venosa:<br />
Parámetro Valor Niveles referencia<br />
pH 7,55 7,32‐7,42<br />
Bicarbonato 31,8 mmol/l 22,0‐29,0<br />
pCO2 36 mmHg 41‐51
Datos de laboratorio<br />
• Estudio Hormonal:<br />
Parámetro Valor Niveles referencia<br />
Renina en suero<br />
4,4 ng/ml/h<br />
Aldosterona en<br />
orina<br />
9,5 g/24 horas
Síndrome de Bartter<br />
• Fenotípicamente son delgados, con una cabeza<br />
relativamente grande con respecto al cuerpo, cara<br />
triangular con ojos grandes y frente prominente,<br />
expresión triste o de enfado causada por la caída de<br />
las comisuras bucales
Síndrome de Bartter<br />
• Retraso en el crecimiento<br />
normal<br />
talla final<br />
• Crecimiento más prolongado durante la adolescencia<br />
• Aunque la mayoría de los casos se presentan durante<br />
la infancia, a veces puede aparecer en la adolescencia<br />
o en la edad adulta
Canales<br />
• El proceso de transporte<br />
activo de NaCl en este<br />
segmento es mediado en la<br />
membrana luminal por:<br />
• Cotransportador Na‐K‐2Cl<br />
sensible a diuréticos, que<br />
causa la entrada de NaCl en<br />
las células <strong>tubular</strong>es<br />
• Reabsorben Na + , K + y Cl ‐<br />
mediante transporte activo,<br />
asociado a la actividad de la<br />
bomba Na + ‐K + presente en<br />
el lado basolateral
Canales<br />
• Canales de K (ROMK)<br />
reabsorbe de nuevo el K para<br />
pasar de nuevo por Na‐K‐2Cl<br />
continuado el transporte en<br />
la membrana basolateral<br />
• Canales de Cl permiten al<br />
cloruro que ha entrado en la<br />
célula salir y ser devuelto a la<br />
circulación general
Síndrome de Bartter<br />
• Defecto en el transportador es similar al que existe en<br />
los pacientes que toman diuréticos del Asa<br />
• Pérdida NaCl<br />
inicial<br />
agotamiento de volumen<br />
activación del Sistema R‐A‐A
Disminución Tensión arterial<br />
• Pérdida de NaCl<br />
• Liberación:<br />
• Prostaglandina E2<br />
• Prostaciclina<br />
Vasodilatadores
Prostaglandinas<br />
• El deterioro en el transporte de NaCl en el asa<br />
ascendente de Henle da lugar a aumento de la<br />
expresión de COX2<br />
• Incrementa la síntesis de prostaglandina E2<br />
• Mayor producción de angiotensina, calicreina, cininas<br />
y vasopresina
Prostaglandinas<br />
• Puede presentarse hipercalciuria<br />
• Aumento de la 1,25‐dihidroxivitamina D<br />
• Ocasionada por estimulación de PGE2 sobre la<br />
1‐α‐hidroxilasa, aumentando la absorción intestinal de<br />
calcio:<br />
• Hipercalcemia<br />
• Hipercalciuria<br />
• Secreción de renina
Tratamiento<br />
• Pacientes en tratamiento con inhibidores de la COX2<br />
• Se normaliza la excreción de prostaglandina E2<br />
• Actividad de la renina plasmática disminuye hasta en<br />
un 50%
Clasificación<br />
• Estudios recientes han permitido subdividir el<br />
síndrome de Bartter en cinco tipos de acuerdo con el<br />
defecto genético y el fenotipo<br />
• Por motivos confusos, no existe una correlación<br />
directa entre el fenotipo clínico y el genotipo, aún con<br />
defectos bien caracterizados en un transportador sólo
Clasificación<br />
• 1) Bartter tipo I:<br />
• Causado por una mutación en el gen NCC2<br />
• Codifica para el cotransportador Na‐K‐2Cl<br />
• Responsable de la reabsorción de Na y Cl
Clasificación<br />
• 2)Bartter tipo II:<br />
• Mutación en el gen que codifica para el canal de K‐ATP<br />
regulado ROMK<br />
• Controla a nivel luminal la concentración crítica del K<br />
para el adecuado funcionamiento del canal Na‐K‐2Cl<br />
• Ocasionalmente una hiperpotasemia transitoria y<br />
acidosis antes de la alcalosis hipopotasémica típica
Clasificación<br />
• 2)Bartter tipo II:<br />
• Activación receptor sensible<br />
al calcio (CaR) inhibe la<br />
actividad del canal del K<br />
ROMK<br />
• Reduce la reabsorción de<br />
solutos en este segmento de<br />
la nefrona
Clasificación<br />
• Bartter tipo I<br />
• Bartter tipo II<br />
Síndrome de Bartter neonatal<br />
• Comienzo temprano de los síntomas<br />
• Polihidramnios materno<br />
• Prematuridad<br />
• Poliuria grave
Clasificación<br />
• 3)Bartter tipo III = Síndrome de Bartter clásico:<br />
• Causado por mutaciones en el gen que codifica para el<br />
canal basolateral del Cl CIC‐Ka y CIC‐Kb<br />
• Se detecta desde la niñez<br />
• Proteinuria, poliuria y polidipsia perjudicando la<br />
función renal<br />
• A veces deficiencia de GH (retraso en crecimiento)
Clasificación<br />
• 4)Bartter IV:<br />
• Defecto en la proteína de membrana<br />
Barttina<br />
• Necesaria para la función adecuada<br />
del canal CLC‐Ka y CLC‐Kb<br />
• Túbulo renal y en el epitelio secretor<br />
de K del oído interno<br />
• Expresión clínica renal<br />
• Clínica ótica Sordera<br />
neurosensorial
Clasificación<br />
• 5)Bartter V:<br />
• Mutación en el gen que codifica para un receptor de Ca<br />
ubicado en la membrana basolateral del asa ascendente<br />
de Henle<br />
• Sintomatología común al resto de grupos<br />
• Déficit de PTH
Diagnóstico diferencial Gitelman<br />
• Fenotipo más leve<br />
• Presentación más tardía<br />
• Diferencia<br />
• Hipomagnesemia<br />
• Hipocalciuria<br />
• Los avances en genética molecular han permitido la<br />
clasificación adecuada de estos síndromes
Diferencias<br />
Inicio síntomas<br />
Polihidramnios<br />
prematuridad<br />
S. Bartter<br />
neonatal<br />
Antenatal o<br />
neonatal<br />
Presente<br />
S.Bartter<br />
Clásico<br />
Infancia o niñez<br />
Muchas veces<br />
presente<br />
Síndrome de<br />
Gitelman<br />
Niñez o adulto<br />
Ausente<br />
Deseo de sal Presente Presente Ausente<br />
Polidipsia,<br />
Presente Presente Ausente<br />
poliuria<br />
Muchas veces<br />
Deshidratación Presente<br />
Ausente<br />
presente
Diferencias<br />
S. Bartter<br />
neonatal<br />
S.Bartter<br />
Clásico<br />
Síndrome de<br />
Gitelman<br />
Retardo del crecimiento Presente Presente Ausente<br />
Debilidad muscular,<br />
tetania<br />
Ausente<br />
Ocasionalmente<br />
presente<br />
Presente<br />
Nefrocalcinosis Presente Ausente Ausente<br />
Alcalosis metabólica<br />
Hipopotasemia<br />
Presente (puede<br />
retardarse)<br />
Presente (puede<br />
retardarse)<br />
Presente<br />
Presente<br />
Presente<br />
Presente
Diferencias<br />
Hipomagnesemia<br />
Excreción urinaria<br />
de calcio<br />
Capacidad de<br />
concentración<br />
urinaria<br />
Aumento de<br />
prostaglandinas<br />
S. Bartter<br />
neonatal<br />
Ausente o<br />
excepcional<br />
S.Bartter Clásico<br />
Ocasionalmente<br />
presente<br />
Síndrome de<br />
Gitelman<br />
Presente<br />
Muy alta Normal o alta Baja<br />
Alterada Alterada Normal<br />
Presente (puede<br />
retardarse)<br />
Presente<br />
Ausente
Evolución Caso clínico<br />
Año Dic 2006 Mayo 2007<br />
Creatinina 0.4 0.66<br />
Sodio 138 134<br />
Potasio 1.8 3.0<br />
Cloro 94 90<br />
Calcio 9.0 10.2<br />
Mg 1.8<br />
pH (venoso) 7.56 7.49<br />
Bicarbonato 39 32
Evolución Caso clínico<br />
Año Dic 2006 Mayo 2007<br />
EF Na 1.86 0.45<br />
EF K 28.03 31.29<br />
Eliminación Cl 295 83<br />
Calcio/Crea 0.26<br />
Inferior límite<br />
detección<br />
Proteinuria 158 121
Resolución Caso<br />
• Regreso a los 5 meses<br />
• Mejora gracias al tratamiento farmacológico<br />
• K: Aumento de reservas<br />
• Indometacina: Disminución síntesis de PGE2<br />
• Bartter tipo III
º<br />
MUCHAS<br />
GRACIAS
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