GENÉTICA Y ECV. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR (OMIN 143890)
Carolina Peña Tejeiro
MIR 4ºaño
Análisis Clínicos
H.U. de la Princesa

Introducción
• Aumento del cLDL
• Xantomas tendinosos
• Elevado riesgo cardiovascular
• Mutaciones en el gen del receptor LDL
• Brazo corto del cromosoma 19(19p13.1-13.3)
• Más de 850 mutaciones
• Penetrancia cerca del 100%
• Afecta por igual a hombres y mujeres

Introducción
• Mundo: 10.000.000 afectados
- < 10% están diagnosticados
- < 25% en tratamiento hipolipemiante
• Problema de salud pública
- Aumentada incidencia de ECV prematura
- Reducción esperanza de vida en las familias
• Enfermedad coronaria prematura como
principal causa de muerte
• 200.000 muertes al año

Introducción
• El cLDL es eliminado de la sangre mediante
receptores específicos (rLDL).
• rLDL proteína de 839 aa que capta e
internaliza las LDL
• Si rLDL defectuoso, el col no entra en las
células, acumulándose en sangre y
depositándose en arterias y tejidos

Introducción
• Arterias : aterosclerosis prematura
• Córnea : arco corneal.
• Párpados : xantelasmas
• Tendones : xantomas.Tendón de aquiles.
Patognomónico

Genética
• AD
• En la HF el gen mutado es el que codifica la
proteína del rLDL.
• Localizado en brazo corto del cromosoma 19
• Cada persona tiene 2 genes que codifican
estos rLDL, uno heredado del padre y otro de
la madre
• Un paciente con HFh tiene el 50% de los
rLDL normales y el otro 50% ausente o mal
funcionantes

Genética
• Se conocen más de 850 mutaciones del gen
del rLDL en individuos con HF
• En España más de 200 mutaciones,64
autóctonas
• Existen 5 clases de mutaciones en el gen del
rLDL

Genética
• Clase I o alelos nulos: no síntesis del R.
• Clase II o alelos defectuosos para el trasporte. Más
frecuente
• Clase III o defectos en la unión. No unión LDL-R
• Clase IV o alelos defectuosos para la internalización.
• Clase V o defectos de reciclaje. R no regresa a
superficie celular
1 2 3
4
5

Genética
• Mutaciones presentan gran variabilidad
regional
• En nuestro país,en la zona mediterránea
el 55% de los pacientes con HFh tenían una
“mutación nula”
1

HF heterocigota (HFh)
• Desde el nacimiento
• Sujeto hereda un alelo normal y otro
defectuoso
• 1/500 personas padece HFh
• LDLc entre 300-500 mg/dl
• En España, 80.000-100.000 afectados
• 85% hombres y el 55% de mujeres, eventos
coronarios antes de los 55 años

HF homocigota
• Es una forma grave de enfermedad.
• Un sujeto hereda el gen defectuoso de
ambos padres afectos de HF.
• 1/1.000.000 habitantes afectados
• LDLc entre 600-1200 mg/dl
• Aparición de IAM en tres primeras décadas
de vida.

Diagnóstico
• Mayoría de pacientes con HF no están
diagnosticados:
- < 30% bien diagnosticados
- La mayoría sin tto adecuado
• Si dgco y tto no correctos, muchos morirán
entre los 35-65 años
• Con dgco y tto precoz, mejora de
supervivencia y calidad de vida, ya que se
reduce la incidencia de episodios coronarios

Diagnóstico HF
• Consejos OMS para dgco ,tto y seguimiento
a largo plazo:
- Identificación de casos índice
- Búsqueda selectiva entre los familiares
(50% pueden presentar la enfermedad)

Diagnóstico
SOSPECHA
• Signos clínicos típicos
• Datos bioquímicos: Ct >300 mg/dl heterocigoto o
>600 en homocigoto; LDLc 190 - 400mg/dl
• Hª familiar del paciente: en familiares de primer
grado son importantes los antecedentes de:
- Hipercolesterolemia
- Enfermedad coronaria prematura y/o
- Xantomas tendinosos, arco corneal o
xantelasmas.

Diagnóstico HF
Criterios Med PED de la OMS
• Historia familiar
-Familiar de primer grado con cLDL > p95 1
-Familiar de primer grado con antecedentes de enfermedad cardiaca 1
-Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal ( p95 2
• Historia personal
-Evidencia de enfermedad coronaria prematura 2
-Evidencia de enfermedad cerebrovascular o periférica prematura 1
• Exámen
físico
-Xantomas 6
-Arco corneal 330 mg/dl 8
-cLDL 250-329 mg/dl 5
-cLDL 190-249 mg/dl 3
-cLDL 155-189 mg/dl 1
• Análisis genético
-Mutación para el gen del receptor del cLDL 8
• SEGURO 8 PTOS
• PROBABLE 6-8
• POSIBLE 3-5

Diagnóstico
CONFIRMACIÓN: ESTUDIO GENÉTICO
• Útil para identificar familiares afectos de
primer grado
• Limitaciones: gran variabilidad genética
individual y gran cantidad de mutaciones
diferentes en el gen del rLDL.
• No demostrar mutación, no descarta dgco de
HF. Ocurre en un 12,5% de sujetos que
cumplen criterios de la OMS

Morbi-mortalidad
• Muy elevada por el altísimo riesgo de ECV
prematura, sobre todo,la coronaria, que es la
manifestación clínica más grave de la HF.
• Concentración plasmática de LDLc y tº de
exposición como determinantes más
importantes del desarrollo de arteriosclerosis

Morbi-mortalidad
• Gravedad de HF y del IAM es variable
- Heterocigotos: alcanzan la 7ª u 8ª década sin
complicaciones
- Homocigotos: infarto en edades muy jóvenes
• Depende de:
- Edad y sexo
- Tipo de mutación (“nula”)
- Interacción con otros factores genéticos (HDL)
- Importancia de los factores ambientales (col y
grasas)

Tratamiento
• Fármacos reducen el cLDL hasta
50%.Reducciones mayores si se asocian
varios fármacos
• Enormemente eficiente,por ello al
diagnosticar un caso índice, búsqueda
activa de la enfermedad en familiares
• Con tto adecuado, pacientes podrían reducir
los niveles de LDLc e incrementar su
expectativa de vida 10-30 años

CUDILLERO
A pesar de la gravedad de la enfermedad, su tto eficaz
y sencillo, y la posibilidad de identificar a partir del
caso índice a los familiares de primer grado, no hay en
nuestro medio programas activos de búsqueda de HF

MUCHAS GRACIAS