epilepsia refractaria - Grupo de Epilepsia de la SEN

Resultados del tratamiento quirúrgico en la
epilepsia refractaria
Jaime Parra Gómez
Instituto de Epilepsia de Holanda. Heemstede, Holanda
Introducción
A lo largo de los años la cirugía de la epilepsia se
ha consolidado como una alternativa terapéutica
ampliamente aceptada para un grupo bien seleccionado
de pacientes que no responden adecuadamente
al tratamiento con fármacos antiepilépticos
(FAES) 1,2 . El objetivo principal de este procedimiento
es conseguir el control de las crisis, el cual
debería traducirse en una mejora significativa de la
calidad de vida para el paciente y sus familiares,
con una mejoría de la problemática psicosocial y
del estatus social y laboral. En este artículo nos
centraremos exclusivamente en los resultados de
la cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal en el
adulto, al ser esta patología de la que disponemos
información más consistente. A todos los efectos,
podemos asumir que los resultados para epilepsia
de origen extratemporal son inferiores a los de la
epilepsia del lóbulo temporal.
¿Está la efectividad de la cirugía
basada en la evidencia?
Hasta la fecha, tan sólo contamos con un estudio
de clase I que ha demostrado claramente el efecto
beneficioso de la cirugía en el tratamiento de la epilepsia
del lóbulo temporal en un grupo seleccionado
de pacientes 3 . Aprovechando el tiempo de espera
en el servicio canadiense de salud, Wiebe et al.,
aleatorizaron 80 pacientes a seguir un tratamiento
quirúrgico temprano o a permanecer durante 12
meses siguiendo tratamiento médico. La gran mayoría
de los pacientes operados (70%) presentaba
esclerosis medial temporal, mientras que un 15%
tenía una resonancia magnética (RM) normal. Tras
un año de seguimiento, de los 36 pacientes que
finalmente fueron intervenidos, un 42% estaba
totalmente libre de crisis y un 64% estaba sin crisis
invalidantes, frente a tan sólo un 8% en el grupo que
siguió tratamiento médico. Los pacientes operados
alcanzaron una calidad de vida superior que los que
continuaban con tratamiento médico y con tendencia
a tener mejor situación laboral y a estar más
escolarizados. Tan sólo cuatro pacientes presentaron
complicaciones tras la cirugía, mientras que un
paciente asignado al grupo de tratamiento médico
falleció durante el transcurso del estudio.
Salvo esta excepción, la evidencia sobre la efectividad
de la cirugía en el tratamiento de la epilepsia se
fundamenta en estudios observacionales (clase IV),
de naturaleza retrospectiva, con números bajos de
pacientes y con un sesgo de selección muy marcado
inherente al proceso de selección en los distintos
centros 4-7 . La gran mayoría de ellos son estudios
de cohorte o de sección transversal no
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Resultados del tratamiento quirúrgico en la epilepsia refractaria
aleatorizados, con notables diferencias metodológicas,
tales como el punto inicial de enrolamiento,
diferentes criterios de inclusión, aplicación de distintas
tecnologías y procedimientos de evaluación,
así como una heterogénea valoración de los resultados,
en general, a muy corto plazo. Además, la
evaluación del resultado de la cirugía no se realiza
de forma enmascarada, lo que puede introducir
subjetividad en el análisis. La falta de control del
efecto placebo es muy importante pero muy difícil
de analizar en la práctica, aunque no imposible: en
la serie de Penfield y Steelman de 1947, 5 de los 16
pacientes estudiados (32%) recibieron una craneotomía
pero no fueron operados y presentaron una
reducción de las crisis igual o superior al 50% 8 .
Resulta difícil pensar que un estudio controlado
con placebo de estas características pudiera llevarse
a cabo en la actualidad.
En el parámetro práctico de la Academia Americana
de Neurología sobre cirugía de epilepsia se
estimaba que aproximadamente dos tercios de los
pacientes quedarán libres de crisis “incapacitantes”
tras una resección del lóbulo temporal, mientras
que en torno al 10-15% no mejorarán 5 . Las
complicaciones rondan el 11% con tan sólo un escaso
porcentaje (3%) con déficits permanentes.
¿Cuál es el poder curativo de la
cirugía de la epilepsia del lóbulo
temporal a largo plazo?
Si bien la cirugía ha demostrado su eficacia a corto
plazo en el tratamiento quirúrgico de la epilepsia
refractaria, sus resultados son más inciertos cuando
se consideran periodos de seguimiento más amplios
7,9,10 . Aspectos metodológicos complican el
análisis de los datos de las series con periodo de
seguimiento más largo, dado que la gran mayoría
de estudios reflejan el estado durante el último año
o al llegar la última visita, por lo que resulta complicado
determinar cuántos pacientes quedaron libres
de crisis desde el primer momento tras la cirugía.
McIntosh et al. 11 , en un estudio retrospectivo que
incluyó a 325 pacientes con un periodo de seguimiento
medio de 9,6 años, estimaron que la probabilidad
de quedar completamente libre de crisis
tras la cirugía es de un 55,3% tras dos años, un
47,7% y tan sólo un 41% tras diez años. Este estudio
puso en evidencia que las recurrencias de las crisis
son relativamente frecuentes incluso tras dos años
sin crisis, siendo del 14% a cinco años y del 25% a
diez años. En otras palabras, la cuarta parte de los
pacientes libres de crisis por dos años presentarán
una recurrencia antes de diez años. Pacientes libres
de crisis al primer año tienen una posibilidad de
recurrencia del 17% en cinco años y del 30% en diez
años. El periodo de mayor riesgo para recurrencia
de las crisis es el de los primeros seis meses tras la
cirugía. Estos autores no pudieron identificar factores
asociados con recurrencias tardías (más allá de
los dos años), incluyendo la retirada de FAES.
La ausencia de lesión demostrable con RM conlleva
generalmente peores resultados: Blume et al. 12 estudiaron
a 70 pacientes con epilepsia no lesional y
con un seguimiento medio de ocho años reportaron
un 37% de pacientes libre de crisis mientras que un
39% no mejoraron. Aquellos libres de crisis, por dos
años tienen un 74% de probabilidades de seguir
libres de crisis por diez años.
Schmidt et al. 7,13 revisaron el papel curativo de la
cirugía de la epilepsia, definido como “la remisión
prolongada de las crisis (cinco años o más libre de
crisis) y sin tratamiento con FAES”, concluyendo
que aproximadamente un 25% de los pacientes
puede llegar a estar libre de crisis sin tratamiento
médico. Sin embargo, tan sólo un 20% de los estudios
mostraba cambios en la terapia antiepiléptica
tras la cirugía. El número de FAES se reduce generalmente
tras la cirugía, si bien su dosis puede
aumentar, aunque raramente se reporta este
hecho. Aproximadamente un 55% de los pacientes
que quedan libres de crisis invalidantes tras la cirugía
continúan en tratamiento con FAES hasta
cinco años después de la cirugía, por lo que resulta
imposible saber si están curados o no. En líneas
generales, de los dos tercios de pacientes que
alcanzan una remisión tras la cirugía de epilepsia
puede esperarse una recurrencia de las crisis en un
tercio de los pacientes al tratar de retirar la medicación,
dejando aproximadamente a sólo un tercio
de los pacientes curados tras la operación.
Wieser y Hane 14 publicaron sus resultados con la
técnica de amigdalo-hipocampectomía en una serie
de 376 pacientes que fueron seguidos durante un
periodo de hasta 18 años. Si bien hasta un 49,5% de
los pacientes consiguieron un estado libre de crisis
invalidantes y sin FAES al menos por dos años
durante algún momento del seguimiento, tan sólo
un 18% quedaron libres de crisis invalidantes desde
el momento de la cirugía por más de un año. De los
pacientes que sufrieron recidiva, un 77% recuperaron
el control a lo largo de los tres años siguientes,
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pero en un 23% no se recuperó el control de las crisis
en el periodo de seguimiento.
Berg et al. 15 , analizaron los resultados del estudio
multicéntrico americano, estudiando el rango de
recurrencias tras discontinuar o reducir la medicación
en los 301 pacientes que lograron una remisión
de las crisis un año tras la cirugía. En total, 114
pacientes (39%) presentaron recurrencias: 73 (45%)
de los 162 en los que no se redujo la medicación
frente a 41 (32%) de los 129 pacientes en los que se
redujeron los FAES a monoterapia o se discontinuaron.
El factor que emergió del análisis como el
más importante para estimar el riesgo de recurrencia
fue la obtención de una remisión tardía. El 20%
de los pacientes que resultaron libres de crisis tras
la cirugía desde el principio y que estuvieron más
de dos años libres de crisis tuvieron recurrencia de
las crisis, pero dos tercios de ellos volvieron a
alcanzar remisión. Aquellos que recurrieron durante
la disminución de FAES tienen un mejor pronóstico
para volver a alcanzar la remisión que los que
lo hicieron por otros motivos.
En un estudio multicéntrico realizado en
EE.UU. 16 , con un total de 396 pacientes operados
con lobectomía temporal seguidos durante más de
dos años, un 66% de los pacientes alcanzaron una
remisión de su epilepsia por más de dos años,
siendo esta cifra superior para resecciones mediales
temporales (68%) que para resecciones neocorticales
(50%). Sin embargo, hasta un 25% presentó
de nuevo crisis tras este periodo. En los 202
pacientes con resección medial temporal el riesgo
de recurrencia de las crisis a un año era del 13%,
del 23% a los dos años y del 30% a tres años.
Aquellos pacientes que quedan libres de crisis
desde el primer momento tienen menos posibilidad
de recurrencia (23%) que los que tienen unas
cuantas crisis y luego entran en remisión (30%).
No se encontró influencia de la retirada de FAES
en el riesgo de recurrencia.
De estos datos se deduce que la influencia de la
reducción de los FAES en los pacientes operados
que alcanzan remisión constituye un tema controvertido.
Aún no disponemos de información contrastada
sobre cuándo, cómo y en qué pacientes se
debe proceder a retirar los FAES y cuál es el posible
riesgo de recurrencia que ello implica. Las variaciones
entre los distintos centros son significativas.
En un estudio sobre las pautas en diversos
centros americanos, Berg et al. 17 , observaron que,
si bien la mayoría (62%) se retiraban los FAES tras
al menos dos años libres de crisis (pauta recomendada
por nuestros centros), un 25% lo hacía tras
tan sólo un año. En un 9% se estimaba que nunca
dejarán de tomar FAES. En nuestros centros se
consigue retirar la medicación en aproximadamente
un 20% de los pacientes operados, comenzando
a los dos años libres de crisis. Sin embargo, esta
disminución progresiva de los FAES puede prolongarse
mucho en el tiempo, con una media de hasta
cuatro o cinco años hasta conseguir la discontinuación
de los FAES. Con este prolongado periodo
de tiempo resulta difícil determinar una relación
causal entre la recurrencia de las crisis y la disminución
progresiva de la medicación.
¿Cuál es el pronóstico de los
pacientes que finalmente no son
operados?
Diversos estudios han sugerido que el pronóstico
a largo plazo en pacientes con epilepsia refractaria
que finalmente no fueron operados por diversas
causas puede ser mejor de lo esperado. Por
ejemplo, Selwa et al. 18 , reflejaron en un estudio
retrospectivo del seguimiento de pacientes evaluados
para cirugía de epilepsia que al final
rechazaron cirugía o que no fueron buenos candidatos,
que hasta un 21% alcanzaron periodos prolongados
libres de crisis de hasta dos años y medio.
Un 44% de estos pacientes referían incluso
una mejora en su calidad de vida. Ninguno de los
que quedaron libres de crisis tenían esclerosis
medial temporal. Un reciente estudio mostraba
que hasta un 16,6% de los pacientes considerados
refractarios al tratamiento médico obtenían el
estado de libre de crisis incluso habiendo fallado
el tratamiento con 2-5 FAES 19 .
Schmidt y Stavem 4 han revisado sistemáticamente
los estudios controlados publicados sobre el efecto
a largo plazo de la cirugía de epilepsia frente a
no realizar cirugía, para tratar de determinar cuántos
pacientes quedan libres de crisis a causa de la
cirugía en sí misma y no debido a cambios en los
FAES o fluctuaciones espontáneas en el número
de crisis. Estos autores concluyeron que la cirugía
de la epilepsia resulta cuatro veces más efectiva
que únicamente el tratamiento médico para obtener
la transformación de epilepsia resistente al tratamiento
médico en epilepsia sensible a los FAES.
Sorprendentemente, hasta un 12% de los pacientes
con epilepsia farmacorresistente puede quedar libre
de crisis con tratamiento médico.
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Resultados del tratamiento quirúrgico en la epilepsia refractaria
¿Podemos anticipar el resultado
de la cirugía de la epilepsia?
El abordaje sistemático de esta cuestión plantea
también importantes problemas metodológicos
20,21 . A pesar de las diferencias puntuales entre
centros, los protocolos usados en la evaluación
prequirúrgica son tan similares que la variabilidad
de los factores predictivos para analizar el resultado
de la cirugía o el riesgo de recaída resulta
muy limitada. Por ello, únicamente factores distintos
a los utilizados rutinariamente en la selección
de los pacientes pueden ser adecuadamente
examinados, tales como la ausencia de crisis
generalizas tónico-clónicas, que no es factor
excluyente a la hora de seleccionar a los pacientes.
En un reciente estudio, Uijl et al. 20 , utilizando
un complejo análisis estadístico combinando distintos
factores de la literatura, encontraron que, si
bien el 85% de pacientes con buenos factores predictivos
logran permanecer al menos un año libres
de crisis, hasta un 40% de aquellos con malos factores
predictivos también lo consiguen. Por tanto,
puede resultar más difícil predecir quién no quedará
libre de crisis que aquellos que sí van a responder
favorablemente a la cirugía. Además, los
factores predictivos a corto plazo pueden no ser
tan válidos para predecir el resultado de la cirugía
a largo plazo 22 y se ven influenciados significativamente
por el sistema de clasificación utilizado. En
este sentido, resulta importante mencionar el
alcance de las crisis precoces perioperatorias tradicionalmente
no consideradas de importancia
para valorar el efecto a largo plazo de la cirugía. Sin
embargo, nuevos datos parecen indicar que las crisis
que acontecen en el primer mes tras la cirugía
auguran un pronóstico incierto con un mayor riesgo
de recurrencia, hasta ocho veces superior en
aquellos pacientes con crisis postoperatorias sin
factor precipitante 23 .
¿Cómo influye nuestra escala
de medida en los resultados
de la cirugía de la epilepsia?
Un factor inherente a toda medida es el sistema
utilizado para efectuar esta valoración cuantitativa.
Diversos estudios han puesto de manifiesto los
problemas metodológicos de la valoración de los
resultados de la cirugía de la epilepsia 4,6,21 . Un problema
crítico radica en la definición del estado
“libre de crisis”, que es muy heterogénea en los distintos
estudios.
Antes de que se publicase la clasificación de Engel
24 , la de uso más extendido, se habían recogido
resultados de la cirugía utilizando al menos 11 clasificaciones
(1975-1993). A pesar de su extendido
uso, tan sólo un 25% de los estudios sobre cirugía
de la epilepsia la utilizan, mientras que un 40% de
los mismos no aportan una definición clara de
cómo se estima el estado libre de crisis 4 . Sus limitaciones
han quedado patentes con el tiempo. Una
de las principales críticas radica en la ambigüedad
y subjetividad implícita en la definición de
mejora significativa (clase III), que es interpretada
en distintos centros con un asombroso margen
de variabilidad que va desde el 50% libre de crisis
hasta el 90% libre de crisis. Además, la categoría I
de Engel incluye tanto pacientes libres de crisis
como otros que aún tienen crisis. La presencia de
auras puede tener un efecto significativo en la
calidad de vida del paciente. Si bien la categoría
Ia sí hace referencia a pacientes totalmente libres
de crisis, esta subdivisión no se suele mencionar
en la mayoría de los estudios.
El reconocimiento de estas limitaciones llevó a la
ILAE a proponer una nueva clasificación 25 cuya
novedad principal consiste en mostrar el resultado
y la frecuencia de días con crisis en cada aniversario
de la fecha de la cirugía, permitiendo que un
paciente pueda cambiar de categoría en los años
sucesivos. De este modo se consigue que aquellos
pacientes libres de crisis desde el primer momento
tras la cirugía sean fácilmente identificados,
incluyendo aquellos que discontinúen los FAES.
Recientes estudios han referido sus resultados en
ambas clasificaciones, quedando de manifiesto la
importancia del sistema de referencia que utilizamos
para definir el éxito de la operación. En el estudio
de Okzara et al. 26 , un 77% estaba libre de crisis
al primer año según la clasificación de Engel,
por tan sólo un 53% con la clasificación de la ILAE.
Otro estudio austriaco 22 mencionaba disparidades
similares, refiriendo cómo la proporción de pacientes
libres de crisis se mantenía estable (70-79%)
aplicando la clasificación de Engel, mientras que
bajaba del 64% al 46% en cinco años si se aplicaba
la clasificación de la ILAE.
Resulta pues evidente que el uso riguroso de una
escala de valoración de los resultados es un punto
crítico que va a poder permitir estimar el verdadero
valor añadido de la cirugía de la epilepsia al tratamiento
de estos pacientes, al tiempo que ayudará
a identificar factores pronósticos relevantes.
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Conclusiones
En la mayoría de los pacientes la cirugía no ha
demostrado curar la epilepsia, sino que la transforma
de refractaria al tratamiento médico en controlada
con tratamiento médico. Sus resultados terapéuticos
a largo plazo resultan más inciertos y, posiblemente,
menos optimistas que el obtenido a
corto plazo, ya que el riesgo de recurrencia (25-
30% a 10 años) se mantiene incluso hasta tras 15
años libres de crisis. El papel de la retirada de los
FAES en estas recurrencias necesita ser clarificado.
Los pacientes deben recibir expectativas realistas
sobre el resultado de la cirugía a largo plazo.
Artículo dedicado a la memoria de la Dra. Mari Carmen Díaz Obregón.
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