Tratamiento del estado de mal epiléptico - Grupo de Epilepsia de la ...

Tratamiento del estado
de mal epiléptico
Irene García Morales
Servicio de Neurología, Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid
Hospital Ruber Internacional. Madrid
Introducción
El estado de mal epiléptico es una emergencia médica
de etiología diversa en la que se producen crisis
epilépticas recurrentes.
Independientemente de la causa, podemos distinguir
dos grandes grupos en función del tipo de crisis:
estatus convulsivo o generalizado y estatus no
convulsivo o focal. El primero entraña mayor gravedad
y requiere de una actuación rápida y un tratamiento
agresivo para controlar las crisis, ya que
éstas pueden provocar daños irreversibles. En el
tratamiento del segundo existe una mayor controversia
entre la necesidad de un tratamiento agresivo
y los riesgos que éste puede suponer.
Las definiciones han ido variando a lo largo de los
últimos años sobre todo en cuanto a la duración
mínima de las crisis para empezar a considerarlas
como un estado de mal epiléptico. Los tiempos se
han ido reduciendo y actualmente tenemos una
definición más práctica en la que cualquier crisis
que dura cinco minutos se considera que potencialmente
puede dar lugar a un estatus y se trata como
tal, con el fin de no perder tiempo, que puede ser
vital para evitar daños secundarios 1 .
A pesar del descubrimiento de nuevos fármacos
antiepilépticos (FAE) en los últimos años y de los
avances en las Unidades de Cuidados Intensivos
(UCI), no se ha avanzado mucho en el tratamiento
del estatus, que sigue generando una importante
morbilidad y mortalidad.
A lo largo de este capítulo nos centraremos fundamentalmente
en el tratamiento del estado de
mal convulsivo o generalizado, de diagnóstico
más fácil y tratamiento mejor establecido, aunque
haremos también una breve referencia al manejo
del estatus focal.
Fisiopatología del estatus.
Mecanismos de resistencia
Suponemos que en el estado de mal epiléptico existe
una hiperexcitabilidad neuronal mantenida que
favorece la persistencia de las crisis epilépticas.
Diversos estudios en animales han demostrado que
ya en las primeras horas del estatus se producen
alteraciones tanto estructurales como funcionales
que van a favorecer la recurrencia de las crisis 2 . En
líneas generales, a nivel celular se produce un fallo
en los mecanismos inhibitorios, principalmente
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Tratamiento del estado de mal epiléptico
mediados por el GABA, que favorece y aumenta la
proliferación y activación de vías excitatorias. Se
han descrito cambios en la estructura de los receptores
GABA y en los canales de sodio, que alteran
el equilibrio de la membrana neuronal, y por otro
lado un aumento de glicoproteínas P, que dificulta
la llegada de los FAE al sistema nervioso 3 . Se genera
así una situación en la que se favorece la persistencia
de las crisis y de una actividad epileptiforme
continua, no sólo por el desequilibrio mantenido
entre los mecanismos excitatorios e inhibitorios,
sino también por la dificultad de que los FAE, que
intentan evitarlo, puedan ejercer su función 4 .
Además de los cambios descritos, en los últimos
años hay cada vez más estudios que señalan la presencia
de alteraciones inflamatorias e inmunológicas,
que se reflejan en una proliferación de la glía
y de los vasos cerebrales y una alteración en receptores
de glutamato, que aunque pueden ser una respuesta
a la situación que generan las crisis recurrentes,
también podrían tener que ver con el daño
neuronal y la epileptogénesis 5,6 .
La mayoría de los autores coinciden en que un
mayor conocimiento de la fisiopatología de los primeros
momentos del estatus es fundamental para
mejorar el tratamiento e intentar evitar la situación
de resistencia a fármacos que se genera en algunos
casos y el daño neuronal asociado.
En la tabla I se exponen algunos de los mecanismos
celulares que favorecen la iniciación y el mantenimiento
del estatus.
Líneas generales de tratamiento
Teniendo en cuenta que ya desde el primer momento
en el que ocurren las crisis se están produciendo
cambios a nivel celular que pueden dificultar nuestra
actuación posterior, está claro que el tratamiento
debe iniciarse lo más rápidamente posible.
A pesar de que esto es una norma general y se tiene
en cuenta y se enfatiza en todos los protocolos,
se deben seguir buscando estrategias que favorezcan
y mejoren la celeridad y la prontitud del manejo
farmacológico 7 .
Como apuntan algunos autores, la mayoría de los
fallos en el manejo farmacológico del estado de mal
epiléptico se pueden resumir en una frase, “too slow
and too low”, haciendo referencia con esto a la tardanza
en administrar los FAE, que además muchas
veces se utilizan en dosis insuficientes 8 .
Aunque es fundamental actuar con rapidez, no debemos
olvidar la importancia de ciertas cuestiones
básicas que siempre se deben tener en cuenta y que
pueden llevar a la solución del problema. La obtención
de determinada información nunca debe retrasar
el inicio del tratamiento, pero sí puede darnos
pistas sobre la causa del estatus y la gravedad de la
situación, y por tanto ayudarnos a solucionarlo.
Tabla I. Mecanismos celulares de resistencia del estatus
Inicio Bloqueantes de la Bloqueantes de la
fase inicial
fase de mantenimiento
Disminución
Na/aumento K
Antangonistas
GABAa
Bloqueantes de canales
de Na
Agonistas del GABA
Agonistas de Antagonistas NMDA, Antagonistas NMDA
glutamato: NMDA, AMPA y kainato
AMPA, kainato
Disminución
de Mg y Ca
Agonistas
muscarínicos
Mg
Antagonistas muscarínicos
Antagonistas Agonistas de galanina Galanina
de galanina
Agonistas de opiáceos Antagonistas de opiáceos δ
δ y antagonistas de Agonistas de opiáceos Κ
opiáceos Κ
Dinorfina
Modificada de: Omotola Hope y Blumenfeld. Status Epilepticus. A Clinical Perspectiva. Totowa New
Yersey Drislane Eds. Humana Press. 2005.
Uno de los datos más importantes a la llegada del
paciente al hospital es conocer el tiempo que ha
transcurrido desde el inicio del estatus. Teniendo en
cuenta todo lo mencionado sobre la fisiopatología
de los primeros momentos, es evidente que cuanto
mayor haya sido la duración de las crisis, más difícil
va a resultar que cesen con el tratamiento, ya que
los cambios celulares que marcan la resistencia a
los FAE, como la internalización de los receptores
GABA, que hace menos efectivas a las benzodiazepinas
(BZD), o el aumento de proteínas transportadoras,
que dificulta la llegada de los fármacos al sistema
nervioso, se producen en las fases iniciales. Es
importante, por tanto, que actuemos en el intervalo
terapéutico durante el cual es posible que las crisis
se controlen con mayor facilidad, antes de que se
produzcan los cambios mencionados. Si la duración
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I. García Morales
supera un tiempo determinado no claramente establecido
(posiblemente en torno a 30-40 minutos
según apuntan la mayoría de los estudios en modelos
animales) es recomendable iniciar un tratamiento
más agresivo y trasladar al enfermo a una Unidad
de Cuidados Intensivos, porque el manejo terapéutico
va a ser más complicado 9 . Otra información
relevante es la de los antecedentes médicos del
enfermo y su situación basal, ya que determinan en
gran medida la gravedad del cuadro y la probabilidad
de las complicaciones sistémicas, y por tanto
son fundamentales para decidir el traslado a una
Unidad de Cuidados Intensivos.
Algo también fundamental en el manejo de estos
pacientes, que contribuye en gran medida a la buena
evolución y pronóstico, es el mantenimiento de una
situación hemodinámica estable desde el inicio. El
control de las constantes vitales no debe descuidarse
en ningún momento, ya que tanto las crisis como los
fármacos que se utilizan pueden tener efectos sistémicos
graves que hay que conocer y tratar de evitar.
A nivel hospitalario, los protocolos de actuación en
el estatus están bien establecidos (fig. 1), pero para
mejorar los tiempos de inicio del tratamiento se
debe hacer mayor hincapié en el tratamiento extrahospitalario.
A diferencia de otras patologías urgentes,
no existen pautas claras y, por otro lado, antes
de la llegada de los servicios médicos no siempre es
fácil mantener la calma, actuar con rapidez y disponer
de los fármacos adecuados para iniciar el tratamiento
10 . En este primer nivel, las BZD adquieren
un papel relevante y deben tener un uso más generalizado
por los familiares de los pacientes con riesgo
de estatus epilepticus. La posibilidad de la administración
por vía rectal (diazepam), oral o nasal
(midazolam) facilita su uso precoz.
Dos cuestiones que hay que tener siempre en cuenta
antes o simultáneamente a iniciar el tratamiento
son la medición de la glucemia y la administración
de tiamina intravenosa (iv) para evitar complicaciones
al administrar sueros glucosados.
Fármacos utilizados
en el estatus epilépticus
Podemos dividirlos en tres grupos en función del
orden de utilización (tabla II).
En cuanto al tratamiento inicial de las crisis, hay
pocas dudas de que las BZD son los FAE que deben
Figura 1. Manejo inicial
básico del status.
utilizarse en primer lugar, ya que, como hemos comentado,
pueden administrarse fácilmente y precozmente
en el medio extrahospitalario. En un estudio
se ha probado que la administración de 2 mg
de lorazepam y 5 mg de diazepam consigue resultados
significativamente mejores que la del placebo
en la terminación de las crisis 11 . La de elección
es el lorazepam, de la que no disponemos un preparado
iv en España. El diazepam y el midazolam
son las otras BZD que se utilizan y de las que disponemos
de preparados para administración iv,
rectal, bucal y nasal, que facilitan mucho su uso
precoz 12 . Estos FAE tienen unas ventajas e inconvenientes,
que exponemos a continuación junto
con las dosis de administración 13 (tabla III).
Si las BDZ no consiguen controlar la situación incluso
ya a nivel hospitalario, simultáneamente al inicio
de las BDZ, y aunque éstas hayan controlado inicial-
Tabla II. Fármacos en el tratamiento del estado
de mal epiléptico
1.ª línea 2.ª línea 3.ª línea
Benzodiazepinas Fenitoína Fenobarbital
Fosfofenitoína
Fármacos nuevos
Fenobarbital: neonatos Anestésicos
Valproico
Otros fármacos
Levetiracetam
Vitaminas
Topiramato*
Cofactores
Modificada de: Omotola Hope y Blumenfeld. Status Epilepticus. A Clinical
Perspectiva. Totowa New Yersey Drislane Eds. Humana Press. 2005.
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Tratamiento del estado de mal epiléptico
Tabla III. Ventajas e inconvenientes de las benzodiazepinas en el estado de mal epiléptico
Lorazepam Diazepam Midazolam
Ventajas Acción rápida iv Acción rápida vía iv Acción rápida por cualquier vía
Acción prolongada tras una sola inyección Vía rectal Solubilidad en agua
Amplia experiencia en niños y adultos Mucha experiencia en niños y adultos
Eficacia demostrada en
Disponible
ensayos clínicos
Inconvenientes Tolerancia rápida Acción corta por redistribución Corta duración: riesgo recurrencia crisis
Efectos adversos por solvente
Acumulación y riesgo de sedación
prolongada y depresión respiratoria
Efectos adversos por solvente
Dosis Adultos: 4 mg iv Adultos: 10 mg iv iv: 0,2 mg/kg bolo, máximo 2 mg/kg
Niños: 0,1 mg/kg iv (máximo 4 mg) Niños: 0,3 mg/kg iv (máximo 10 mg) Bucal/nasal: 0,5 mg/kg
Perfusión: 0,05-2 mg/kg/hora
Modificada de: Omotola Hope y Blumenfeld. Status Epilepticus. A Clinical Perspectiva. Totowa New Yersey Drislane Eds. Humana Press. 2005.
mente las crisis, debemos empezar a administrar un
FAE de segunda línea para complementar el tratamiento,
ya que se ha demostrado que el inicio con
dos fármacos con diferentes mecanismos de acción
mejora la respuesta y el pronóstico. El fármaco de
elección, en general y salvo excepciones, es la fenitoína
(PHT), y en los lugares que disponen de ella la
fosfofenitoína (PPHT). A pesar de la amplia experiencia
que hay con la PHT, debido a sus efectos
adversos y sobre todo al potencial riesgo de complicaciones
cardiológicas se tiende a usar en dosis
bajas y a menudo insuficientes. Sin embargo, se ha
comprobado que las complicaciones cardiológicas a
las dosis a las que suele administrarse no son frecuentes
en pacientes sin cardiopatía previa y por
tanto el riesgo de que el estatus no se controle por
tratamiento insuficiente supera el riesgo cardiológico
y no justifica el uso a dosis bajas 14 . Si existe patología
cardiaca conocida o riesgo de hipotensión una
buena y aceptada alternativa es el valproico (VPA)
iv 15 , que tiene la ventaja de que se puede administrar
de forma rápida sin riesgos de complicaciones cardiovasculares.
Además no empeora ningún tipo de
crisis como puede ocurrir con la PHT, que se debe
evitar en epilepsias generalizadas idiopáticas y mioclónicas
progresivas 16 .
Si las crisis no se controlan con BDZ, PHT o VPA es
poco probable que se controlen con un tercer FAE y
se debe pensar en trasladar al paciente a la UCI; sin
embargo, hay otros fármacos considerados también
de segunda línea que se pueden utilizar (tabla IV).
Aunque todavía no disponemos de estudios prospectivos
aleatorizados que hayan evaluado comparativamente
el uso de LEV en la fase aguda del estatus, este
fármaco ofrece una serie de ventajas (preparación iv,
fácil administración, ausencia de interacciones con
otros fármacos, etc.) que hacen que se considere
entre los fármacos de segunda línea para el tratamiento
17,18 . Existen ya varias series cortas publicadas
en las que ha sido eficaz en el tratamiento del
estatus 19,20 . También el topiramato (TPM) se ha visto
que es efectivo administrado por vía oral y hay
varias series de pacientes en los que ha sido eficaz y
Tabla IV. Fármacos de segunda línea en el estado
de mal epiléptico
Fármacos 2.ª línea: Dosis Ritmo infusión
Fenitoína 10-20 mg/kg; repetición < 30 mg/min
Ampollas fenitoína dosis 10 mg/kg Habitualmente 1.000 mg
Rubio: 5 cm 3 : 250 mg Máximo 20-40 mg/kg en 40-45 min
Fosfofenitoina Intramuscular: 150 mg/min
Ampollas Cereneu: 20 mg/kg en 3 dosis 1.000 mg en 7 min
2 cm 3 = 100 mg Intravenosa: 15-20 mg/kg
en 2-3 dosis
Valproico 15-20 mg/kg en 3-5 min. A los 30 min. del
Ampollas Depakine: Repetición dosis 15 mg/kg bolo inicial:
4 cm 3 = 400 mg Máximo 45 mg/kg 0,25-1,25 mg/kg/h
(6 mg/kg/min)
Levetiracetam 2.000-3.000 mg < 60 mg/min
Ampollas Keppra: en 15 minutos
5 ml: 500 mg, Incluso 1.500-2.500
100 mg/ml en 5 minutos
Fenobarbital Intramuscular: 10-20 mg/kg
(neonatos)
Intravenosa: 10-20 mg/kg
Ampollas Luiminal: 15-30 mg/kg en recién
2 cm 3 = 200 mg. nacidos
En España: no preparado Repetición: 10 mg/kg
intravenoso, utilizar Máximo: 35-40 mg/kg
intramuscular diluído
en agua destilada al 20%
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I. García Morales
Tabla V. Tratamiento del status en la UCI
Tiempo Fármaco Medidas generales Monitorización
> 60 min. Anestesia general Cuidados intensivos: ventilación ECG
y mantenimiento hemodinámico EEG: control patrón brote supresión
Tiopental 3-5 mg/kg bolo; 3-5 mg/kg/h Control de presión intracraneal Control iones
Pentobarbital 10-15 mg/kg; 0,1-1mg/kg/h
Control niveles de fármacos
Midazolam: bolos de 0,2 mg/kg
(máximo 2 mg/kg); 0,05 mg/kg/h
Propofol 1-2 mg/kg bolo (máximo 10 mg/kg);
2-10 mg/kg/h
que apoyan su utilización 21,22 . Se está estudiando una
preparación iv de TPM así como de carbamacepina
(CBZ). Otro fármaco aprobado y comercializado
recientemente, que potencialmente podría utilizarse
en el tratamiento del status al disponer de preparación
iv, es la lacosamida. Aunque hay series cortas
de casos en las que se ha utilizado con buenos resultados,
son necesarios más estudios, que avalen su
empleo en el status epilepticus 23 .
El estatus refractario es una situación que se asocia
a elevada mortalidad y morbilidad y el paciente debe
ser trasladado la UCI para la inducción de coma barbitúrico
y para conseguir una mayor estabilidad
hemodinámica y corregir las complicaciones que
surjan. En esta fase las opciones terapéuticas pueden
resumirse en tres: barbitúricos (pentobarbital o
tiopental), midazolam o propofol (tabla V) (fármacos
de tercera línea). Aunque no hay estudios aleatorizados
que comparen los tres fármacos, hay
datos de un metaanálisis que afirman que los tres
presentan los mismos riesgos cuando se usan por
vía iv para conseguir el patrón de brote supresión 24 .
El pentobarbital se ha asociado a hipotensión grave
y en algunas guías sugieren que se utilicen preferentemente
el midazolam o el propofol.
Si a pesar del tratamiento con estos FAE no conseguimos
controlar las crisis, es importante reevaluar
determinadas cuestiones que ya han debido ser
consideradas al inicio:
• Replantear la etiología y buscar cuidadosamente
causas tratables como patología infecciosa, inflamatoria
o metabólica, o bien lesiones estructurales
que hayan podido pasar desapercibidas en las
primeras horas en las pruebas de imagen.
• Determinar los niveles de fármacos en sangre y
verificar que son correctos (tanto si son bajos
como si son demasiado altos pueden ser perjudiciales
y favorecer las crisis). Valorar si puede haber
interacciones que no permitan una correcta
actuación de los FAE.
• Analizar cuidadosamente el EEG, por un lado para
confirmar el diagnóstico de estatus y, por otro,
para monitorizar el patrón de brote supresión.
Otras alternativas terapéuticas que se ensayan en
último término se exponen en la tabla VI. Entre estas
se encuentra la cirugía, que se considera en casos
en los que se identifica claramente una lesión focal
como responsable del estatus. Aunque lo deseable
es haber actuado con éxito antes de llegar a este
punto, hay algunos casos en la literatura en los que
esta opción terapéutica ha sido eficaz 25 . Las otras
alternativas no farmacológicas han sido poco estudiadas
en humanos y son necesarios más datos que
apoyen su uso en el estatus epilepticus.
Tabla VI. Alternativas terapéuticas del estatus
altamente refractario
No farmacológicas
Cirugía
Estimulación cerebral profunda
Estimulación magnética transcraneal
Terapia electroconvulsiva
Farmacológicas
Ketamina
Lidocaína
Anestésicos inhalados
Consideraciones especiales en el
estatus no convulsivo o focal
No hay claras guías en el manejo del estatus no convulsivo.
En primer lugar, el diagnóstico suele ser
difícil, ya que los datos clínicos pueden ser muy sutiles
y hay que sospecharlo para detectarlo y confirmar
el diagnóstico mediante un EEG o preferiblemente
una monitorización vídeo-EEG prolongada.
Dado que no siempre podemos tener un diagnóstico
de certeza, porque el vídeo-EEG no siempre
está disponible y la clínica es a veces engañosa, es
34
REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • NOVIEMBRE 2009

Tratamiento del estado de mal epiléptico
frecuente que tengamos que iniciar un tratamiento
empírico y observar la evolución del paciente.
Teniendo en cuenta esta dificultad en el diagnóstico,
muchos autores recomiendan considerar esta
entidad y tratarla ante pacientes en coma sin etiología
conocida.
A pesar de que tradicionalmente se ha considerado
que no dejaba secuelas y que por tanto el tratamiento
no debía ser tan agresivo, no tenemos evidencias
tan claras de la ausencia de secuelas. La mayoría
de autores recomiendan que el tratamiento no sea
tan agresivo y que se sigan los pasos que se han
comentado previamente pero sin llegar a la fase de
la anestesia a no ser que el paciente presente deterioro
del grado de consciencia.
Tendencias futuras
Las investigaciones en el tratamiento del estatus
buscan, por un lado, nuevas terapias que consigan
controlar las crisis antes y mejor y, por otro, estrategias
para prevenir el desarrollo de epilepsia
(antiepileptogénesis) y el daño cerebral secundario
(neuroprotección).
consiste en actuar sobre vías excitotóxicas (bloqueo
de receptores NMDA y canales de calcio); sin
embargo todavía no tenemos información suficiente
que permita recomendar el uso de estos fármacos
en el humano (tabla VII). Otro punto importante
es que ninguno de estos fármacos con probado
efecto neuroprotector y restaurador del daño celular
es antiepileptogénico, por lo que no hay una
relación tan directa y tan clara entre el daño estructural
macro y microscópico y el desarrollo de
epilepsia y hay que intentar descubrir qué otros
mecanismos están implicados en la génesis de las
crisis tanto en cerebros aparentemente normales
como en aquellos con lesiones.
Un tratamiento no farmacológico que se está ensayando
para conseguir el control de las crisis es la
hipotermia. Aunque no hay demasiados datos sobre
este procedimiento, sí hay alguna evidencia de que
favorece la terminación de crisis, ya que aumenta el
umbral convulsivógeno. La combinación de la hipotermia
moderada con tiopental fue efectiva en el tratamiento
del estatus en un grupo de niños.
Conclusiones
En la fisiopatología del cese de las crisis hay múltiples
mecanismos implicados, sin embargo, hasta el
momento sólo se han desarrollado
fármacos que actúan
sobre una minoría de
ellos, por lo que tenemos un
amplio campo de estudio y
de búsqueda de nuevas terapias,
farmacológicas o no,
que modulen estas vías 26 .
En los últimos años cada
vez se da más importancia a
la búsqueda de tratamientos
neuroprotectores y las líneas
de investigación crecen
en este campo. La prevención
del daño celular es
importante no sólo porque
puede evitar secuelas neurológicas,
sino también porque
podría evitar el desarrollo
de epilepsia. Se están
ensayando numerosos compuestos
en modelos de estatus
en animales cuyo principal
mecanismo de acción
Teniendo en cuenta los hallazgos de las investigaciones
recientes que revelan la existencia de cam-
Tabla VII. Estrategias en el tratamiento neuroprotector
Tipo Compuesto Modelo animal Tiempo hasta Dísminuye Epileptogénesis
inicio de tto. pérdida celular
Antagonista Ketamina Ácido kaínico (AK) y 15 min CA1, amígdala,
de receptor Litio-pilocarpina (LP) tálamo iriforme
NMDA MK-108 AK y estimulación 90 min
eléctrica (Ee)
Fenilciclina AK ¿
GCP 40116 LP 15 min
Inhibidores Inhibidores
de apoptosis de caspasa AK y Ee 90 min
FAE Gabapentina (AK) 24 horas
LEV Pilocarpina (P) 30 min
Fenobarbital P y (Ee) 1 h
VPA Ee y AK 4 h
Vigabatrina Ee y LP 48 h
Pregabalina P 20 min
TPM LP 1 h
Estrógenos Benzoato de AK 24 h antes
estradiol
Otros Dosis bajas LP 15 días antes
de cafeína
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I. García Morales
bios muy precoces en el estatus, tanto estructurales
como inflamatorios e inmunológicos, la búsqueda
de nuevas estrategias terapéuticas y de fármacos
con poder antiepileptogénico y neuroprotector probablemente
debe centrarse en estas primeras fases
del estado de mal epiléptico, intentando evitar que
se generen mecanismos de resistencia y mecanismos
que perpetúen la hiperexcitabilidad.
Por otro lado, y a nivel más clínico, sería interesante
conseguir un registro sistemático de pacientes
con estado de mal epiléptico de diferentes centros
hospitalarios para poder analizar y comparar los
tratamientos ensayados y su eficacia y valorar nuevas
etiologías potencialmente tratables, como las
alteraciones inmunológicas, que parece que juegan
un papel importante en estos casos.
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REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • NOVIEMBRE 2009