Amiloidosis AL. - EXTRANET - Hospital Universitario Cruces
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CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN DE UNA SERIE DE<br />
52 PACIENTES<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong><br />
• La amiloidosis está presente en el campo de varias<br />
subespecialidades médicas<br />
• Pero con frecuencia se ignora como posibilidad<br />
diagnóstica<br />
• Los tratamientos disponibles tardan en hacer efecto,<br />
cuando son activos<br />
• Los retrasos diagnósticos suelen tener consecuencias<br />
irreparables<br />
• Pongamos varios ejemplos y una revisión de esta<br />
patología en nuestro entorno<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 30 años(1996)<br />
• SAG, dolor abdominal; hepatomegalia(20 cm);<br />
masa retro peritoneal(TAC)<br />
• Intervención: amiloidosis hepática, esplénica y<br />
retro peritoneal<br />
• Analítica: Falcal. ↑(3976U); ↑colesterol y TG;<br />
proteinuria(1.6g/d);trombocitosis (818000/µL)<br />
• No componente monoclonal (posteriormente:Gκ)<br />
• Médula ósea:plasmocitosis k y abundante<br />
amiloide<br />
• Otros datos: tabique cardíaco:1.5 cm.<br />
• Electroneurografía:Túnel carpiano<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 30 años(1996)<br />
• Diagnóstico:amiloidosis <strong>AL</strong> con afectación<br />
digestiva, renal, cardíaca, ósea y<br />
neuropatía periférica<br />
• Inicia tto con melfalan-prednisona sin<br />
respuesta ⇨<br />
• Melfalan-200 con autotrasplante de<br />
precursores hemopoyéticos(ATPH):<br />
• respuesta hematológica completa<br />
• mejoría renal(proteinuria:11⇨0.6 g/d) y<br />
hepática(20⇨5 cm)<br />
• Aplastamientos vertebrales<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 30 años(1996)<br />
• 2002:progresión ⇨ nueva dosis de melfalan-200 y<br />
ATPH:mejoría de estado general y afectación orgánica<br />
• 2005:nueva progresión(renal, cardíaca):<br />
• Hemodiálisis<br />
• Talidomida: síncopes ⇨dexametasona en ciclos:estabilización<br />
• 2007:bortezomib:enfermedad estable<br />
• 2008:bloqueo AV c0mpleto:marcapasos<br />
• Agosto-2008:fallece por neumonía con shock( a los 12 años del<br />
diagnóstico)<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Mujer de 51 años.Dic.1996<br />
• Enviada desde reumatología(poliartritis<br />
seronegativa) por gammapatía monoclonal G λ<br />
(1.1g/dl).AP:s. de túnel carpiano intervenido<br />
• Clínica:astenia, dolores generalizados,<br />
macroglosia, disfagia, disfonía<br />
• Ecocardio:normal.F.renal normal<br />
• Rojo Congo:negativo en grasa abdominal, mucosa<br />
rectal, túnel carpiano(nueva intervención).<br />
Finalmente positivo en grasa abdominal<br />
• Plasmocitosis medular λ de 20%<br />
• Diagnóstico:amiloidosis <strong>AL</strong> con afectación<br />
articular, digestiva y neurológica<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Mujer de 51 años.Dic.1996<br />
• Tto:melfalan-prednisona:no respuesta<br />
⇨melfalan-200 y ATPH en mayo-1998: no<br />
respuesta hematológica ni sintomática ⇨<br />
insuficiencia cardíaca<br />
• Dexametasona: respuesta hematológic a completa<br />
y estabilización de órganos; se suspende por<br />
fractura de cadera en 2001<br />
• Dic.02:progresión ,con tumefacción de glándulas<br />
submandibulares y s.seco; FEVI:43% ⇨<br />
dexametasona: estabilización<br />
• Fallece en octubre -05 por insuficiencia<br />
cardíaca(a los 9 años del diagnóstico)<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 61 años.Julio.2006<br />
• Ingresa en U.coronaria por mareos, disnea con pequeños esfuerzos y<br />
sospecha de infarto<br />
• Rx:ligera cardiomegalia;congestión venosa<br />
• ECG: Q diafragmática y anterior;elev. ST V1-4. Troponina T:0.08-<br />
0.11. CK normal<br />
• Ecocardiografía:miocardiopatía hipertrófica (tabique:1.3 cm)<br />
• Diagnóstico:Insuficiencia cardíaca izquierda<br />
• Pasa a planta:hematuria transitoria y proteinuria(1.2 g/d)<br />
• Se solicita consulta a medicina interna para evaluación de SAG: no<br />
se detecta c.monoclonal; Rojo Congo en grasa abdominal (-)<br />
• Alta para control ambulatorio<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 61 años.Julio.2006<br />
• Sep-08:En Urgencias por deterioro, edemas, ortopnea,<br />
distensión abdominal, ascitis ligera- (ecografía) y<br />
discreto derrame pleural. Alta con furosemida:<br />
mejoría de edemas<br />
• Ingreso en MI para reevaluación, con deterioro de<br />
estado general, capacidad funcional, mareos y<br />
fonastenia<br />
• Ligero ↑ de PV ; cardiomegalia; ↑[Falc γ-GT],<br />
proteinuria(2g/d);↓[Alb] ;cadenas ligeras libres (k/<br />
λ:1/8.6 mg/dl).TroponinaT:0.13; BPN:540 pg/ ml<br />
• Grasa abdominal negativa para Rojo Congo.<br />
Plasmocitosis medular: 10%(λ >>k)<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 61 años.Nov.2006<br />
• Cateterismo:disfunción diastólica ; bajo gasto;<br />
ligero ↑de PAP<br />
• Biopsia de mucosa rectal:amiloide<br />
• Diagnóstico: amiloidosis con afectación<br />
cardíaca, renal y hepática<br />
• Se desestima ATPH por cardiopatía. Se inicia<br />
melfalan iv-dexametasona; episodio de neutropenia<br />
febril<br />
• No mejoría clínica; petequias, equimosis;<br />
normalización del cociente k/ λ<br />
• Se cambia a bortezomib-dexa: íleo adinámico,<br />
hipotensión ortostática; herpes zoster; reducción de<br />
proteinuria; persistencia de insuf cardíaca y<br />
empeoramiento de anal.hepatica .<br />
• Fallece a primeros de abril-2007<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 65 años<br />
• AP:gota; cardiopatía hipertensiva. Ecocardio<br />
previa(2006):tabique de 1.5 cm<br />
• S-08:Astenia, mareos, pérdida de 14 k de peso,<br />
disnea de esfuerzo, dolor abdominal<br />
postprandial.Hepato-↑(6cm)<br />
• Analítica:↑creatinina(2-3mg/dl), colesterol<br />
(398), TG(702mg/dl), F.alcalina(536),γ-GT<br />
(909);proteinuria(7.8 g/d); ↓albúmina (2.8 g)<br />
• Componente monoclonal sérico Aλ(1.2 g);<br />
plasmocitosis medular λ de 16%<br />
• Rojo Congo en grasa abdominal(2): negativo;<br />
sospecha de amiloide en mucosa rectal y<br />
aspirado de médula ósea(no<br />
confirmado)(BMO:no válida)<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 65 años<br />
• Reevaluación:Hepato-↑(9 cm).Rojo Congo en<br />
grasa abdominal y mucosa rectal negativos.<br />
Médula ósea:plasmocitosis de 6%, con<br />
amiloide<br />
• Troponina T:0.11; BPN:1077 pg/ml<br />
• Ecocardio:tabique:2.5 cm.FEVI:65%<br />
• Resumen: amiloidosis <strong>AL</strong> con afectación<br />
cardíaca, renal y hepática<br />
• Inicia tratamiento con velcade -dexametasona<br />
• Mala tolerancia:distensión abdominal,<br />
estreñimiento, edemas<br />
• No se puede completar el primer ciclo en el<br />
tiempo previsto<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 65 años<br />
• Al iniciar el segundo empeora el íleo y los<br />
edemas; ↓ CMS(0.4g/dl) y tabique(1.5 cm)<br />
• Pico febril asociado a flebitis: bacteriemia<br />
por staph aureus (3HC) resistente a meticilina<br />
con bacteriuria>10 5 col/cc ⇨shock sépticocardiogénico<br />
⇨ insuficiencia renal aguda ⇨<br />
hemodiálisis. Ecocardio:no endocarditis<br />
• Se controla el cuadro febril (daptomicina,<br />
linezolid) pero no recupera función renal<br />
• Precisa dopamina por la insuficiencia<br />
cardíaca y hemodiálisis<br />
• Persiste la paresia intestinal<br />
• Fallece en enero-2009<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 31 años.1986<br />
• S.de afectación general, tumoración costal,<br />
lesiones líticas craneales<br />
• C. monoclonal urinario k(1.5 g/d)<br />
• No C. monoclonal sérico<br />
• Biopsia costal: plasmocitoma<br />
• M. ósea: plasmocitosis(14%)<br />
• Biopsia gástrica: amiloide<br />
• Biopsia rectal: amiloide<br />
• Diagnóstico:<br />
• Mieloma múltiple de cadena ligera k<br />
• <strong>Amiloidosis</strong> <strong>AL</strong> asociada sin repercusiónn<br />
analítica ni probablemente clínica<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:casos<br />
clínicos<br />
• Varón de 31 años.1986<br />
• Tto:PQT:remisión completa del mieloma<br />
• 1991:recaída:nueva remisión con PQT y<br />
mantenimiento con interferon<br />
• Progresión en enero-94:VAD y doble<br />
autotrasplante de precursores hemopoyéticos<br />
en tandem: remisión completa<br />
• Mantenimiento con interferon hasta febrero-<br />
2002;se suspende por depresión<br />
• Se mantiene en remisión hasta la actualidad<br />
(>24 años)<br />
• La amiloidosis no ha tenido repercusión<br />
clínica<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: nuestra<br />
experiencia<br />
• MOTIVACIÓN<br />
• La presentación clínica, evolución y respuesta al tratamiento de la<br />
amiloidosis <strong>AL</strong> es heterogenea, con frecuente desenlace fatal a corto<br />
plazo<br />
• Todo ello dificulta la evaluación de la eficacia de los diversos tratamientos<br />
utilizados<br />
• La coexistencia de un síndrome linfoproliferativo introduce más<br />
incertidumbre<br />
• Las referencias publicadas respecto a resultados terapéuticos proceden de<br />
estudios multicéntricos , expuestos a sesgos de selección, por exclusión de<br />
pacientes con comorbilidad<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: nuestra<br />
experiencia<br />
• OBJETIVO<br />
• Evaluar en nuestro entorno:<br />
• Variantes y severidad de presentación clínica de la amiloidosis <strong>AL</strong><br />
• Evolución clínica y supervivencia<br />
• Respuesta al tratamiento<br />
• Diferencias clínicas y evolutivas entre amiloidois <strong>AL</strong> primaria y la asociada a<br />
síndromes linfoproliferativos<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: nuestra<br />
experiencia<br />
• PACIENTES Y MÉTODOS<br />
• Diseño: estudio retrospectivo<br />
• Entorno: servicio de medicina interna del hospital de <strong>Cruces</strong><br />
• Período:1986-2008<br />
• Criterios de inclusión:<br />
• Demostración de amiloide, clonalidad B y exclusión de otras etiologías<br />
• Coexistencia o no de síndrome linfoproliferativo B<br />
• Variables analizadas<br />
• Afectación de órganos relevantes(corazón, riñón, aparato digestivo, sistema<br />
nervioso periférico)<br />
• Evolución clínica y respuesta hematológica y orgánica a los tratamientos<br />
aplicados<br />
• Métodos estadísticos:chi 2 , t de Student, Kaplan-Meier, log-rank test<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: SERIE DE 52<br />
PACIENTES<br />
• RESULTADOS<br />
• Pacientes:52(31 hombres, 21 mujeres).<br />
• Edad:media:65 años(31-82). Mediana:67<br />
Tipos clínicos iniciales (n;%)<br />
Tipos evolutivos (n;%)<br />
<strong>AL</strong> 1ª asintomática:5 (9.5) Poco/asintomáticos: 9(17)<br />
<strong>AL</strong> 1ª sintomática:31 (61.5)<br />
<strong>AL</strong>-SLP:16 (29)(MM:14;LLC:2)<br />
No valorables∽respuesta:5(10)<br />
Situación terminal:4(8)<br />
Valorables para respuesta a tratamiento:34<br />
• <strong>Amiloidosis</strong> <strong>AL</strong>:23(44%)<br />
<strong>AL</strong>-SLP:11(34%)<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: SERIE DE 52<br />
PACIENTES<br />
• RESULTADOS: órganos afectados ;tipo de biopsias positivas para<br />
amiloide (n:pacientes) y de componente monoclonal<br />
Órganos TGI Corazón Riñon Snervioso Nºórg:0-1 Nº≥2<br />
n 22 30 32 22 16 36<br />
% 42 58 63 42 31 69<br />
Biopsias + Grasa Recto Corazón Riñón Med ósea Otras<br />
n 28 9 3 11 3 12<br />
% 54 17 6 21 6 23<br />
C. monoclonal G A K L<br />
N 20 6 15 31<br />
% 43 13 33 67<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: SERIE DE 52<br />
PACIENTES<br />
• RESULTADOS: respuesta al tratamiento<br />
TT1º:tipo Melf-pred Meldexa Dexa Bortezomib PQT<br />
N:34 20 1 4 2 7<br />
% 59 3 12 6 20<br />
• Grado de respuesta:n(%)<br />
Primer tto Nula Enf.estable Parcial Completa<br />
Hemática(n:30) 16(53) 5(17) 7(23) 2(7)<br />
Orgánica(n:34) 25(73) 5(15) 4(12) 0<br />
Respuesta máxima Nula Enf. estable Parcial Completa<br />
Hemática(n:30) 14(47) 3(10) 7(23) 6(20)<br />
Orgánica(n:34) 19(56) 7(21) 8(23) 0<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: SERIE DE 52<br />
PACIENTES<br />
Mediana de supervivencia:2.1 años<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: SERIE DE 52<br />
PACIENTES<br />
• RESULTADOS<br />
• Comparación entre los grupos <strong>AL</strong> 1ª y <strong>AL</strong>-SLP<br />
<strong>AL</strong> 1ª <strong>AL</strong>-SLP p<br />
Nº de órganos(media) 2.4 1.8 0.058<br />
Tipo de órganos afectados<br />
ns<br />
Nº de pautas de tto. (media) 1.7 2.6 0.08<br />
Sexo H>M 0.02<br />
Respuesta hemat/orgán.<br />
ns<br />
Mediana de supervivencia 2.1 años 1.2 años ns<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: SERIE DE 52<br />
PACIENTES<br />
• CONCLUSIONES<br />
• Evolución clínica muy variable<br />
• Frecuente reconocimiento tardío de la enfermedad<br />
• Baja sensibilidad de las pruebas diagnósticas en nuestro<br />
entorno<br />
• Deficiente respuesta hematológica<br />
• Más decepcionante respuesta de órgano<br />
• No hay diferencias clinicoevolutivas entre amilodoidosis<br />
<strong>AL</strong> primarias o asociadas a SLP<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>: comentarios<br />
• PROCESO DIAGNÓSTICO DE LA<br />
AMILOIDOSIS<br />
• Diagnóstico sindrómico:<br />
• síndrome nefrótico<br />
• insuficiencia cardíaca<br />
• polineuropatía<br />
• macroglosia<br />
• túnel carpiano<br />
• equimosis sin causa clara<br />
• componente monoclonal….<br />
• Detección de amiloide en tejidos<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:comentarios<br />
• PROCESO DIAGNÓSTICO DE LA<br />
AMILOIDOSIS<br />
• Identificación del tipo de amiloide<br />
• Métodos:<br />
• Indirectos:<br />
• Historia familiar<br />
• Inflamación crónica( AR, EA)<br />
• Insuficiencia renal crónica (B-amiloide)<br />
• Componente monoclonal sérico<br />
• Directos<br />
• Inmunohistoquimia<br />
• Mutaciones de genes:TTR…<br />
• Secuenciación de aminoácidos(TTR)<br />
• Espectrometría de masas<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:comentarios<br />
• PROCESO DIAGNÓSTICO DE LA AMILOIDOSIS<br />
• PROBLEMAS EN RELACIÓN CON EL DIAGNÓSTICO ESPECÍFICO DE AMILOIDOSIS<br />
• Coincidencia de dos posibles etiologías<br />
• En edad avanzada: más frecuente gammapatías monoclonales y amiloidosis sistémica<br />
senil (ATTR no mutada)<br />
• Pacientes de raza negra: más frecuente amiloidosis familiar y gammapatía monoclonal<br />
• La inmunohistoquímica tiene problemas de sensibilidad y especificidad<br />
• Las mutaciones en el gen de TTR no implica que el amiloide sea ATTR<br />
• En UK: en una serie 10% de presuntas amiloidosis <strong>AL</strong> eran AF<br />
• Consecuencias de una adecuada identificación del tipo de amiloide:<br />
• Terapéuticas(del ATPH al trasplante hepático…..)<br />
• Pronósticas para el paciente y familiares<br />
• Métodos más fiables:<br />
• Inmuno-ME con oro<br />
• Espectrometría de masas<br />
• Problema:no disponibilidad en la mayor parte de hospitales<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:comentarios<br />
• TRATAMIENTO DE LA AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:<br />
• Opciones iniciales reconocidas en la actualidad:<br />
• Melfalan-dexametasona(ciclos de 28 días)<br />
• Melfalan -200mg/m2 iv-ATPH<br />
• Condiciones a cumplir para ATPH:<br />
• Dos o menos órganos afectados(corazón, riñón, a.digestivo, s.nervioso)<br />
• FEVI>50%; difusión >50%; PA sistólica >90 mmHg<br />
• Sólo 1/3 de pacientes cumplen estas condiciones<br />
• Otros tratamientos en evaluación:<br />
• Bortezomib-melfalan-dexa<br />
• Talidomida-dexa-ciclofosfamida<br />
• Lenelidomida-dexametasona<br />
• Consolidación en remisión parcial post-ATPH con talido-dexa/borte-dexa<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong>:comentarios<br />
• TRATAMIENTO DE LA AMILOIDOSIS <strong>AL</strong><br />
• Respuestas en <strong>AL</strong> a melfalan-ATPH(algún grado de respuesta)<br />
• HEMATOLÓGICA<br />
• 32-71%, según series<br />
• Completa:16-33%<br />
• DE ÓRGANOS<br />
• En general parciales:26%<br />
• La respuestas renales y cardíacas no son estables, con facilidad para presentar<br />
complicaciones(agudización de insuficiencia renal o cardíaca, arritmia, muerte súbita..)<br />
• Se están obteniendo en algunas series mayor proporción de respuesta<br />
hematológica completa con velcade-dexametasona<br />
• Mortalidad de melfalan-ATPH:16-27%<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong><br />
• REFLEXIONES FIN<strong>AL</strong>ES<br />
• El diagnóstico de amiloidosis <strong>AL</strong> no tiene una connotación pronóstica precisa<br />
• El pronóstico está determinado por:<br />
• tipo, grado y número de órganos afectados (particularmente cardiopatía)<br />
• rapidez de acumulación de amiloide y su repercusión en el funcionamiento de<br />
órganos<br />
• grado y precocidad de la respuesta hematológica(persistencia o no de síntesis de<br />
amiloide) a los tratamientos<br />
• aplicabilidad y tolerancia a los tratamientos, en función de covariables de<br />
comorbilidad, edad, toxicidad aditiva a la propia de la amiloidosis…<br />
• La respuesta hematológica, de órganos y tolerancia a los<br />
tratamientos no son predecibles<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong><br />
• REFLEXIONES FIN<strong>AL</strong>ES<br />
• Todo ello dificulta asumir como generalizables las respuestas observadas en<br />
un determinado grupo de pacientes<br />
• Hay datos esperanzadores de eficacia de nuevas combinaciones de fármacos,<br />
pero su resultado es impredecible<br />
• El contrapunto de la “práctica clínica habitual” es imprescindible, como<br />
contraste , respecto a los estudios terapéuticos en uso, posiblemente<br />
sometidos a sesgos de selección de pacientes, por exclusión de los de peor<br />
pronóstico<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010
AMILOIDOSIS <strong>AL</strong><br />
• REFLEXIONES FIN<strong>AL</strong>ES<br />
• Hay mucho que mejorar en nuestro entorno en relación con el diagnóstico y<br />
tratamiento de la amiloidosis<br />
• La amiloidosis en general, y la <strong>AL</strong> en particular, son áreas propias del<br />
internista, tanto en la fase de diagnóstico como en la de tratamiento, y no<br />
parece asumible que decline esta responsabilidad<br />
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN<br />
Bibliografía:<br />
Comenzo RL.How I treat amyloidosis.Blood 2009;114:3147-53<br />
Vesole DH et al.High-dose therapy and ASCT…Mayo Clin Proc 2006;81:880-8<br />
Palladini G et al.Treatment with oral melfalan…Blood 2007;110:787-788<br />
JJ Alonso.SMI.23-VI-2010