4002771 AVANCES 25-3.indb - Sociedad Española de Diabetes

avances en
DiabetologíaISSN: 1134-3230
revista oficial
de la sociedad española
Sociedad Española de Diabetes
volumen 25 • número 3
Sociedad Española
de diabetes
de Diabetes
mayo-junio 2009
172
175
187
192
198
205
209
213
219
222
229
234
246
247
250
e1
sumario
Editorial
Convergencias y divergencias entre las últimas guías clínicas publicadas
para el tratamiento de la diabetes
Revisión
Genetics of type 1 diabetes: recent progress and future perspectives
Seminarios de diabetes
Tratamiento de la hipertensión arterial en la diabetes
Objetivos de presión arterial en diversas situaciones clínicas en pacientes con diabetes
Algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial en la diabetes mellitus tipo 2
Ventajas potenciales de aliskiren, el primer inhibidor de la renina
Artículos originales
Quality of life outcomes in subjects with type 1 diabetes with and without repeated
hypoglycaemia. Short-term results of CSII treatment
Teleophthalmology as screening method for diabetic retinopathy
Caso clínico comentado por expertos
Diabetes tipo 2 y otras comorbilidades en un paciente anciano
Nuevos retos en la práctica clínica
Agentes orales en la diabetes mellitus tipo 2: terapia combinada precoz
frente a tratamiento clásico escalonado
Tema de actualidad
Beneficios del control glucémico en la diabetes tipo 2.
Certezas e incertidumbres derivadas de los últimos estudios
Educación terapéutica en diabetes
Monitorización de la glucemia en la diabetes gestacional
Historical perspective
From pancreatic extracts to artificial pancreas: history, science and controversies about the discovery
of the pancreatic antidiabetic hormone. III. Purification of the pancreatic extract: John James
Rickard Macleod, Professor of Physiology and James Bertrand Collip, Professor of Biochemistry
Diabetes en imágenes
Lipodistrofia en paciente con diabetes tipo 2 e infección crónica por VIH
Artículos originales seleccionados y analizados por expertos
Noticias de la SED
Sólo disponible online
Documento de consenso
Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española
del CEIP 2008 (III/III)

avances en
Diabetología
ÓRGANO DE EXPRESIÓN DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE DIABETES
Vol. 25 Núm. 3 • Mayo-Junio 2009
Director: Dr. Francisco Javier Ampudia-Blasco, Valencia
Redactor Jefe: Dr. Juan Girbés Borrás, Valencia
Secretaria de Redacción: Dra. Pilar Martín Vaquero, Madrid
Editor asociado para la edición inglesa: Dr. Enrique Roche Collado
Comité Editorial
Dr. Domingo Acosta Delgado, Sevilla
Dr. Ignacio Conget Donlo, Barcelona
Dr. Elías Delgado Álvarez, Oviedo
Dr. José Manuel Fernández-Real, Girona
Dr. J. Francisco Merino Torres, Valencia
Dr. Eduard Montanya Mias, Barcelona
Dr. Pedro de Pablos Velasco, Las Palmas de Gran Canaria
Dr. Antonio L. Cuesta Muñoz, Málaga
Dr. Antonio Pérez Pérez, Barcelona
Dr. Luis Castaño González, Bilbao
Comité Asesor
Dr. Rafael Carmena Rodríguez, Valencia
Dr. Alberto de Leiva Hidalgo, Barcelona
Dr. Santiago Durán García, Sevilla
Dr. Eduardo Faure Nogueras, Zaragoza
Dr. Ramón Gomis de Barbara, Barcelona
Dr. L.F. Pallardo Sánchez, Madrid
Dr. José Antonio Vázquez García, Bilbao
International Advisory Committee
Dr. Geremia B. Bolli, Perugia (Italy)
Dr. Enrique Caballero, Boston (USA)
Dr. Brian Frier, Edinburgh, Scotland (UK)
Dr. Satish Garg, Denver, Colorado (USA)
Lutz Heinemann, PhD, Neuss (Germany)
Dra. Chantal Mathieu, Leuven (Belgium)
Dr. John Pickup, London (UK)
Dr. Julio Rosenstock, Dallas, Texas (USA)
Comité Iberoamericano
Dr. Pablo Aschner, Bogotá (Colombia)
Dra. Felicita Cañete, Asunción (Paraguay)
Dr. Benhard Hasbum, San José (Costa Rica)
Dra. Ana María Jorge Terni, Montevideo (Uruguay)
Dr. Iván Darío Sierra Ariza, Bogotá (Colombia)
Dr. Marcelo Slimel, Resistencia, Chaco (Argentina)
Dr. Adolfo V. Zavala, Buenos Aires (Argentina)
Colaboradores/Revisores
Dr. F. Javier Acha Pérez, Zaragoza
Dra. Sharona Azriel Mira, Madrid
Dra. Raquel Barrio Castellanos, Madrid
Dra. Roser Casamitjana Abellá, Barcelona
Dr. Hermenegildo de la Calle Blasco, Madrid
Dra. Isabel Esteva de Antonio, Málaga
Dr. Albert Goday Arno, Barcelona
Dr. Ignacio Goicolea Opacua, Bilbao
Dr. Luis Alberto Gómez Gómez, Mallorca
Dr. Fernando Gómez Peralta, Salamanca
Dr. José Miguel González Clemente, Barcelona
Dr. Antonio Hernández Mijares, Valencia
Dra. María Reyes Luna Cano, Vigo
Dr. José Antonio Mato Mato, Orense
Dr. Didac Mauricio Puente, Barcelona
Dra. M.ª del Pino Navarro Téllez, Alicante
Dra. Anna Maria Novials Sardá, Barcelona
Dr. Gonzalo Piédrola Maroto, Granada
Dr. José María Pou Torelló, Barcelona
Dr. Pablo Vidal-Ríos Vázquez, A Coruña
Junta Directiva de la Sociedad Española de Diabetes - abril 2008
Presidente:
Vicepresidente 1º:
Dr. Manuel Aguilar Diosdado
Dr. Luis Castaño González
Vicepresidente 2º:
Dr. Edelmiro Menéndez Torre
Secretaria:
Dra. Lucrecia Herranz de la Morena
Vicesecretario:
Dr. Antonio Pérez Pérez
Tesorero:
Dr. José Manuel Fernández Real
Vocal 1ª: Dra. Sara Artola Menéndez
Vocal 2ª: Dra. Marisol Ruiz de Adana Navas
Vocal 3º: Dr. Alberto Moreno Carazo
Vocal 4º: Dr. Francisco Javier García Soidán
Vocal 5º: Dr. Javier Lafita Tejedor
c/ Aribau, 185-187
08021 Barcelona
Tel.: 93 209 02 55
Fax: 93 202 06 43
avancesendiabetologia@edicionesmayo.es
www.edicionesmayo.es
Publicación bimestral
Impresor: Press Line
Depósito legal: M-17915-1988
ISSN: 1134-3230
© Sociedad Española de Diabetes
© Ediciones Mayo
www.sediabetes.org
Control voluntario
de la difusión por
Reservados todos los derechos.
Queda prohibida la reproducción total
o parcial de los contenidos, aun citando
la procedencia, sin la autorización
del editor.

avances en
Diabetología
SUMARIOsumario
Editorial
172 Convergencias y divergencias entre las últimas guías clínicas publicadas para el tratamiento de la diabetes
F.J. Escalada San Martín
Revisión
175 Genetics of type 1 diabetes: recent progress and future perspectives
A.M. Wägner, J.C. Wiebe
Seminarios de diabetes
Tratamiento de la hipertensión arterial en la diabetes
187 Objetivos de presión arterial en diversas situaciones clínicas en pacientes con diabetes
M. de la Figuera von Wichmann
192 Algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial en la diabetes mellitus tipo 2
P. Pedrianes Martín, P.L. de Pablos Velasco
198 Ventajas potenciales de aliskiren, el primer inhibidor de la renina
J.A. García-Donaire, L.M. Ruilope Urioste
Artículos originales
205 Quality of life outcomes in subjects with type 1 diabetes with and without repeated hypoglycaemia.
Short-term results of CSII treatment
M. Giménez, M. Lara, M. Jansà, M. Vidal, I. Levy, I. Conget
209 Teleophthalmology as screening method for diabetic retinopathy
B. Mataix, B. Ponte
Caso clínico comentado por expertos
213 Diabetes tipo 2 y otras comorbilidades en un paciente anciano
X. Mundet Tuduri
Nuevos retos en la práctica clínica
219 Agentes orales en la diabetes mellitus tipo 2: terapia combinada precoz frente a tratamiento clásico escalonado
A.J. Blanco, M. Puig Domingo
Tema de actualidad en diabetes
222 Beneficios del control glucémico en la diabetes tipo 2. Certezas e incertidumbres derivadas de los últimos estudios
R. Gómez Huelgas
Educación terapéutica en diabetes
229 Monitorización de la glucemia en la diabetes gestacional
E. Cortés García, R.M. Ortiz Sánchez, F. Gómez Peralta
Historical perspective
234 From pancreatic extracts to artificial pancreas: history, science and controversies about the discovery of the pancreatic
antidiabetic hormone. III. Purification of the pancreatic extract: John James Rickard Macleod, Professor of Physiology
and James Bertrand Collip, Professor of Biochemistry
A. de Leiva Hidalgo, E. Brugués Brugués, A. de Leiva Pérez
Diabetes en imágenes
246 Lipodistrofia en paciente con diabetes tipo 2 e infección crónica por VIH
C.R. Argente Villaplana, F.J. Ampudia-Blasco, R. Carmena Rodríguez
247 Artículos originales seleccionados y analizados por expertos
M. Torres Lacruz
250 Noticias de la SED
Sólo disponible online
e1
Documento de consenso
Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española del CEIPC 2008 (III/III)
J.M. Lobos, M.Á. Royo-Bordonada, C. Brotons, L. Álvarez-Sala, P. Armario5, A. Maiques, D. Mauricio, S. Sans,
F. Villar, Á. Lizcano, A. Gil-Núñez, F. de Álvaro, P. Conthe, E. Luengo, A. del Río, O. Rico, A. de Santiago,
M.A. Vargas, M. Martínez, V. Lizarbe

avances en
Diabetología
CONTENTS
contents
Editorial
172 Similarities and differences between the last published clinical guidelines for the treatment of diabetes
F.J. Escalada San Martín
Review
175 Genetics of type 1 diabetes: recent progress and future perspectives
A.M. Wägner, J.C. Wiebe
Seminars of Diabetes
Management of hypertension in diabetes
187 Blood pressure targets in various clinical situations in diabetic patients
M. de la Figuera von Wichmann
192 Treatment algorithm of high blood pressure in type 2 diabetes
P. Pedrianes Martín, P.L. de Pablos Velasco
198 Potential advantages of aliskiren, the first renin inhibitor
J.A. García-Donaire, L.M. Ruilope Urioste
Original Articles
205 Quality of life outcomes in subjects with type 1 diabetes with and without repeated hypoglycaemia.
Short-term results of CSII treatment
M. Giménez, M. Lara, M. Jansà, M. Vidal, I. Levy, I. Conget
209 Teleophthalmology as screening method for diabetic retinopathy
B. Mataix, B. Ponte
Case report of diabetes discussed by experts
213 Type 2 diabetes and other comorbidities in an elderly patient
X. Mundet Tuduri
New challenges in clinical practice
219 Oral agents in type 2 diabetes: early combined therapy vs. classical stepwise treatment
A.J. Blanco, M. Puig Domingo
Current issues
222 Benefits of glycemic control in type 2 diabetes. News certainties and old doubts
R. Gómez Huelgas
Therapeutic education in diabetes
229 Monitoring of blood glucose in gestational diabetes mellitus
E. Cortés García, R.M. Ortiz Sánchez, F. Gómez Peralta
Historical perspective
234 From pancreatic extracts to artificial pancreas: history, science and controversies about the discovery of the pancreatic
antidiabetic hormone. III. Purification of the pancreatic extract: John James Rickard Macleod, Professor of Physiology
and James Bertrand Collip, Professor of Biochemistry
A. de Leiva Hidalgo, E. Brugués Brugués, A. de Leiva Pérez
Pictures in clinical diabetes
246 Lipodystrophy in a patient with type 2 diabetes and chronic HIV infection
C.R. Argente Villaplana, F.J. Ampudia-Blasco, R. Carmena Rodríguez
247 Selected original articles analysed by experts
M. Torres Lacruz
250 News
Only online available
e1
Consensus Document
European Guidelines on Cardiovascular Disease. Prevention in Clinical Practice: Spanish Version from the CEIPC 2008 (III/III)
J.M. Lobos, M.Á. Royo-Bordonada, C. Brotons, L. Álvarez-Sala, P. Armario5, A. Maiques, D. Mauricio, S. Sans,
F. Villar, Á. Lizcano, A. Gil-Núñez, F. de Álvaro, P. Conthe, E. Luengo, A. del Río, O. Rico, A. de Santiago,
M.A. Vargas, M. Martínez, V. Lizarbe

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:172-4
Editorial
Convergencias y divergencias entre las
últimas guías clínicas publicadas para
el tratamiento de la diabetes
Similarities and differences between the last published clinical
guidelines for the treatment of diabetes
F.J. Escalada San Martín
Departamento de Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad
compleja y heterogénea, con múltiples
variables que pueden influir en su tratamiento.
Por ejemplo, puede aparecer en un
amplio rango de edades, el tiempo de evolución
es muy variable, los pacientes suelen tener
sobrepeso u obesidad, pero también pueden
tener un peso normal, puede haber enfermedades
concomitantes que contraindiquen el
uso de determinados antihiperglucemiantes,
la tolerancia a los fármacos es individual, etc.
Por otra parte, su prevalencia es alarmantemente
alta, con un crecimiento constante en
los últimos años. No parece que vaya a detenerse
al menos en la próxima década, con una
estimación de más de 300 millones de pacientes
con DM2 en todo el mundo. Sólo estas
dos últimas características explican el porqué
de la avalancha de consensos y guías
publicadas recientemente sobre el tratamiento
de la DM2. Su heterogeneidad puede hacer
Fecha de recepción: 16 de marzo de 2009
Fecha de aceptación: 21 de abril de 2009
Correspondencia:
F.J. Escalada San Martín. Consultor. Departamento de
Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra.
Avda. Pío XII, 36. 31008 Pamplona.
Correo electrónico: fescalada@unav.es
Lista de acrónimos citados en el texto:
ADA: American Diabetes Association; CDA: Canadian Diabetes
Association; DM2: diabetes mellitus tipo 2; DPP-4: dipeptidil
peptidasa 4; EASD: European Association for the Study of
Diabetes; GEDAPS: Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención
Primaria de la Salud; GLP-1: glucagon-like peptide-1;
HbA 1c : hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal;
MSC: Ministerio de Sanidad y Consumo; NICE: National Institute
for Clinical Excellence.
dudar de cuál puede ser la mejor opción terapéutica
para un determinado paciente, y su
alta prevalencia hace que las autoridades sanitarias/gubernamentales
tomen parte activa
con la intención de evitar una abultada factura
farmacéutica. Además, en la actualidad
disponemos de más de 30 agentes antihiperglucemiantes
pertenecientes a nueve grupos
terapéuticos diferentes (biguanidas, inhibidores
de alfa-glucosidasas, sulfonilureas, glinidas,
glitazonas, inhibidores de dipeptidil peptidasa
4 [DPP-4], análogos del glucagon-like
peptide-1 [GLP-1], insulina basal e insulina
rápida), que necesitan encontrar su lugar en
el esquema terapéutico de la DM2.
Durante 2008 hemos asistido a la publicación
casi simultánea de un importante número de
consensos y guías sobre el tratamiento de la
DM2 que, aunque dirigidos a un mismo objetivo,
difieren en la forma de conseguirlo. De todos
ellos, quizás el más conocido es el consenso
de la American Diabetes Association-European
Association for the Study of Diabetes (ADA-
EASD), publicado a finales de 2008, y que ha
suscitado cierta polémica entre la comunidad
científica 1 . Sin embargo, existen otras guías y
consensos que también han visto la luz durante
el mismo año y que merecen nuestra atención.
Por ello, a continuación se analizan las características
del ya citado consenso ADA-EASD y
del National Institute for Clinical Excellence
(NICE) 2 , el consenso de la Canadian Diabetes
Association (CDA) 3 , la guía del Ministerio de
Sanidad y Consumo (MSC) de España y la del
Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención
172

Editorial
Guías clínicas para el tratamiento de la diabetes. F.J. Escalada San Martín
Tabla 1. Comparación de las guías y consensos según los diferentes escalones terapéuticos
para la diabetes mellitus tipo 2
ADA-EASD NICE CDA MSC GEDAPS
Primer escalón terapéutico EV + M EV
M a
EV
M b
EV
M a
EV
M a
Segundo escalón terapéutico M + S M + S M + otros d M + S M + otros d
M + IB c
Tercer escalón terapéutico M + II M + S + IB
M + S + G e Según previo f M + S + NPH Según previo f
EV: estilo de vida (dieta y ejercicio); G: glitazonas; IB: insulina basal; II: insulina intensiva; M: metformina; S: sulfonilureas.
a
Metformina sólo si EV fracasa tras, al menos, 3 meses (HbA 1c >7%). b Metformina si EV fracasa y HbA 1c = 9%; si HbA 1c >9%, metformina más
otro fármaco. c Dos opciones, pero metformina más insulina basal sólo si HbA 1c >8,5%. d Recomiendan individualizar el fármaco para añadir a
metformina (múltiples opciones); en el caso del GEDAPS, se priorizan las sulfonilureas, pero se dan otras opciones. e Sólo si la insulina basal es
inaceptable o inefectiva. f Añadir un tercer fármaco o insulina basal, o intensificar el tratamiento con insulina.
Primaria de la Salud (GEDAPS). Para poder
compararlos, hablaremos del primer, segundo y
tercer escalón de tratamiento.
Objetivo terapéutico
El objetivo terapéutico viene determinado por la
hemoglobina glucosilada (HbA 1c ). Prácticamente
todos basan sus actuaciones terapéuticas en
conseguir una HbA 1c menor del 7%. Sólo el NI-
CE busca una HbA 1c menor del 6,5% inicialmente,
pasando a un objetivo de una HbA 1c 35
kg/m 2 y si existen repercusiones psicológicas derivadas
de la obesidad. En caso de considerar el
tratamiento con glitazonas, se recomienda pioglitazona.
No se contempla el tratamiento con inhibidores
de la DPP-4 ni con insulina detemir, que
se analizarán en un documento específico que
verá la luz en los próximos meses.
En el consenso canadiense se otorga importancia
al control de la glucemia posprandial y se
explica qué fármacos pueden controlarla específicamente.
No se excluye la rosiglitazona porque
se considera que no hay evidencias claras
de su implicación en un mayor riesgo cardiovascular.
No se incluyen los agonistas del GLP-1,
sin especificar ningún motivo, ni se suspenden
las sulfonilureas al iniciar la insulina basal.
En la guía del MSC, se considera la posibilidad
de las sulfonilureas como inicio de tratamiento
en caso de normopeso, se aconseja el
tratamiento con glitazonas sólo como segunda
opción en caso de intolerancia/contraindicación
a otros fármacos, y se recomienda el uso
de pioglitazona. En caso de intolerancia a metformina
en el primer escalón, se recomiendan
las sulfonilureas, y en el segundo escalón pioglitazona.
No incluye los agonistas del GLP-1
ni los inhibidores de la DPP-4, al parecer por
falta de datos sobre su seguridad a largo plazo.
Finalmente, la Red GEDAPS no aconseja suspender
las sulfonilureas al iniciar la insulina basal,
tampoco incluye la insulina en el segundo es-
173

Av Diabetol. 2009;25:172-4
calón ni incorpora los agonistas del GLP-1. Estos
dos últimos aspectos están siendo reevaluados,
con una alta probabilidad de que se incluyan en
una muy próxima actualización de la guía.
Este análisis se podría concluir con la siguiente
frase: «mismo problema, diferentes consensos».
Las principales discrepancias girarían en
torno a administrar o no metformina desde el
diagnóstico, cómo actuar cuando falla la primera
opción terapéutica (algunos autores recomiendan
añadir sulfonilureas, y otros elegir el
fármaco según las características del paciente)
y qué hacer en el tercer escalón terapéutico
(tercer fármaco frente a añadir insulina). Respecto
a las debilidades comunes, podríamos
citar que todos los consensos recomiendan empezar
igual, sin tener en cuenta la HbA 1c inicial,
excepto el consenso canadiense, que categoriza
según el nivel de HbA 1c (9%).
Tampoco hay demasiadas especificaciones sobre
qué hacer si metformina está contraindicada
o no se tolera, puesto que no parece lógico
desde un punto de vista fisiopatológico recurrir
directamente a las sulfonilureas. Tampoco
se profundiza en las diferencias que existen
entre las distintas sulfonilureas que podemos
elegir si se consideran indicadas, excepto el
consejo de evitar glibenclamida. Finalmente,
todo se basa en la HbA 1c . Sin embargo, sabemos
que cuando nos acercamos al objetivo terapéutico,
por ejemplo con una HbA 1c

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:175-86
Revisión
Genetics of type 1 diabetes:
recent progress and future perspectives
A.M. Wägner, J.C. Wiebe
Endocrinology Dept. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
Abstract
Type 1 diabetes (T1D) is a chronic immune-mediated disease, characterised
by a selective loss of insulin-producing β-cells in the pancreatic
islets. Susceptibility is determined by interactions of multiple genes with
unknown environmental factors. Around 50% of the genetic risk of the
disease is explained by HLA, although other genes with a smaller effect
are also involved. Most of the known risk genes for T1D play a role in
immunity, mostly through T-cell regulation (CTLA4, PTPN22, IL-2RA)
and cytokine production or modulation (VDR, SUMO4). The insulin gene
(INS) represents and exception to this, and is probably the only gene
specifi cally associated with T1D and not with other autoimmune diseases.
Ongoing genome-wide association studies are providing evidence
of multiple known and previously unknown risk genes. New analytical
tools are continuously being developed to handle the vast
amounts of data produced, as well as to account for multiple comparisons
and assess combined effects such as gene-gene and gene-environment
interactions. In this review, we will give an overview of the most
important genes identifi ed to date, analyse the genetic evidence supporting
them as T1D susceptibility genes and discuss the mechanisms
mediating their contribution to the pathogenesis of the disease.
Keywords: autoimmune, insuline-dependent, family risk, prediction.
Introduction
Type 1 diabetes (T1D) is one of the most common chronic
diseases in childhood, with an incidence ranging from
Date received: 24 th November 2008
Date accepted: 7 th May 2009
Correspondence:
A.M. Wägner, MD PhD. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital
Universitario Insular de Gran Canaria. Avda. Marítima del Sur, s/n.
35016 Las Palmas de Gran Canaria. E-mail: awagfah@gobiernodecanarias.org
Abbreviations:
HLA: human leukocyte antigen; INS: insulin gene; IL-2: interleukin-2; IL-2RA:
interleukin-2 receptor; Lyp: lymphoid protein tyrosine kinase; MHC: major
compatibility complex; PTPN22: protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22;
SNP: single-nucleotide polymorphisms, SUMO: small ubiquitin-like modifier; T1D:
type 1 diabetes; VDR: vitamin D receptor; VNTR: variable number of tandem repeat.
0.1 to 64/100 000 per year (China vs Finland) and increasing
in most of the countries where it has been studied
DIAMOND and EURODIAB. 1,2-5 In Spain, according
to most studies, the incidence per 100,000 inhabitants
and year ranges between 9.5 and 16.4 for children diagnosed
before the age of 15. 6-13 An exception to these are
represented by recent results from Castilla-Leon, showing
an incidence of 22/100,000/yr, 14 from Ciudad Real
(26/100,000/yr) 15 and data from the Canary Islands. The
latter region has the highest rate of childhood T1D ever
reported in Spain, with the most recent incidence
(32/100,000/yr on the island of La Palma) approaching
that of some Northern European countries. 16,17 In addition,
some studies show an increasing trend in the incidence
of T1D in Spain, 12,16 whereas others do not. 6
Type 1A diabetes (T1D) is a complex, multifactorial disease,
which leads to the autoimmune destruction of pancreatic,
insulin-producing, β-cells. Its ultimate cause is unknown,
but both environmental and genetic factors have
proved to play a role in its development. The present review
will focus on the latter. Although only 10-12% of patients
with T1D have a family history of the disease at diagnosis,
with longer follow-up the frequency increases to up to
25%. 18 In addition, having a first degree relative with the
disease increases the risk from 2.5 to more than 100 times,
depending on who the affected family member is (table 1).
The most established genetic locus contributing to T1D
and many other autoimmune diseases is the major histocompatibility
complex (MHC), which includes the genes
encoding the human leukocyte antigen gene (HLA), crucial
in antigen presentation. In addition, several other
genes have been established as contributing to the development
of the disease, although to a smaller extent than
HLA. More than 20 different loci have been proposed to
account for the genetic risk of T1D (figure 1), but only a
minority had been confirmed until very recently. At
175

Av Diabetol. 2009;25:175-86
Table 1. Risk of T1D for a given individual according
to the family member affected 18,170-172
Relative risk Absolute risk (%)
No family history 1 0,4
Mother 2.5-5 1-2
Father 12.5-15 5-6
Sibling 15-22.5 6-9
One sibling + one parent 62,5 25
HLA-identical sibling 50 20
Monozygotic twin 75-175 30-70
present, we are witnessing an «explosion» of risk genes,
thanks to the availability of new genotyping technologies
and bioinformatic tools.
Recent development in genetic research
The genotyping and analytical tools made available in
recent years have profoundly changed the way we understand
genetics research. Genotyping methods have allowed
for several hundreds of thousands genetic variations
to be studied, as opposed to only a few at a time
with previous technology. This fact has also changed the
strategy of studies, moving from directed, hypothesisbased
search for candidate genes to non hypothesisbased,
unbiased whole genome association studies which
complement the former. Sample sizes have increased
from a few hundreds to many thousands of patients. In
complex diseases like diabetes, this increase in sample
size is crucial if we aim to identify genes with moderate
effects on disease risk. In that sense, we have moved
from competition to collaboration between research
groups and large networks and consortia have been
established: the Type 1 Diabetes Genetics Consortium
–T1DGC–, the Wellcome Trust Case Control Consortium
–WTCCC– and The Genetics Association Information
Network –GAIN–.
Finally, new analytical tools have had to be developed in
order to tackle the vast amounts of information delivered
by high through-put genotyping technologies. Both linkage
and association studies become more complex with
increasing number of genes being simultaneously included.
The risk of false positive results has to be accounted
for, interaction analyses are necessary to elucidate
combined genetic effects, and new tools for analysis
are in continuous development. 19-21
Most established risk genes
Major Histocompatibility Complex
The genetic region encoding the human MHC, HLA, also
designated as IDDM1, is by far the most solidly estab-
Figure 1. Genomic regions linked or associated with type 1 diabetes. With permission from www.t1dbase.org
176
Image Key
Genome Wilde Associated Region Candidate Region
Chr1 1p13 Chr2 2q24 Chr3 IDDM9 Chr4 4q27 Chr5 IDDM18 Chr6 6p21
6p21
IDDM7
IDDM1
IDDM15
Chr7
Chr8

Revisión
Genetics of type 1 diabetes. A.M. Wägner, et al.
Figure 2. Description of the MHC region on chromosome 6
lished risk locus for T1D. 22-24 It is located on the short DR4 in one genotype. The “neutral” category of haplotypes
includes Complex (6p21.3) DRB1*0800 DQB1*0402, DRB1*0901
arm of chromosome 6 (6p21.3), a dense region of Major highly Histocompatibility
polymorphic genes extending for 3.5 Mb. The classical DQB1*0303 (DR9) and DRB1*0100 DQB1*0501
class I HLA loci (telomeric) comprise HLA-A, -B, and - (DR1) 0301 and the most protective includes DRB1*1400
C, and class II (centromeric) comprise HLA-DR (DRA, DQB1*0503
0405
Alleles
and DRB1*1500 DQB1*0602 (DR2).
0402
26
0200
DRB), -DQ (DQA, DQB) and -DP (DPA, DPB). The Results 0401 from 0301 the T1DGC expand these haplotypes to include
DQA1, as well as DRB1 and DQB1 27 (table 2).
class III HLA region Genes (located between class I and class
II) includes the complement genes C2, C4, Bf, heat shock Their results also indicate that the risk associated with
proteins genes Telomere (HSP70), tumour necrosis factor genes certain HLA haplotypes can be influenced by Centromere the genotypic
context, as exemplified by the high risk conferred
(TNF), 21-hydroxylase (21-OH) and others (figure 2).
Frequent
by Inrequent the trans-complementing Frequent DQ heterodimer encoded
recombination
HLA accounts for up to 50% of the genetic risk, 25 recombination
recombination
with by the DQA*0501 allele on DR3 and the DQB1*0302
major effects attributed to certain DR and DQ genes. on some DR4 haplotypes. 27
However, due to high linkage disequilibrium Class I in Class the IIIre-
gion (DR and DQ alleles tend to be inherited together) it In Spain, unlike in other European populations, DR3
Class II
is difficult to determine those responsible for the risk. Indeed,
associations of HLA alleles with T1D should be ing to most, 28,29 albeit DRB1 *0401 not all DQB1 of the *0301 studies. 7 These find-
seems to confer a higher alleles risk of + T1D alleles than haplotypes DR4 accord-
MHC
*0402 DR4-DQ8
considered haplotype specific rather than allele specific. ings may be due to the *0405 particularly high-risk } haplotypes
A recent meta-analysis of 38 studies confirmed that haplotypes
comprised of DRB1*0401, *0402 or *0405 Chr6and
DQB1*0301 (DR4-DQ8) were associated with the high-
Although DR and DQ alleles confer most of the genetic
associated with DR3 DRB1 in *0301 Spain. DQB1 28,30 *0200 } DR3-DQ2
est risk of T1D, followed by DRB1*0301 DQB1*0200 risk for T1D, class I alleles and maybe other loci within
(DR3-DQ2) and DRB1*0404 DQB1*0302. The highest the MHC region are also important in the development
risk of T1D is given by the combination of DR3 and of the disease. Further genotyping of class I alleles in
A
4000kbp
C
6p21.3
B
MICA
2000kbp
TNF
HSP70
C4A
CYP21B
1000kbp
DRA
DRB1
DQA1
DQB1
TAP2
LAP7
TAP1
LMP2
0kbp
DPA1
DPB1
177

Av Diabetol. 2009;25:175-86
Table 2. HLA class II haplotypes conferring the highest
and the lowest risk of type 1 diabetes
Haplotype
High risk
Risk of T1D
(odds ratio)
DRB1*0405 DQA1*0301 DQB1*0302 (DR4) 11.37
DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302 (DR4) 8.39
DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201 (DR3) 3.64
DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302 (DR4) 3.63
DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402 (DR8) 1.59
Protection
DRB1*0701 DQA1*0201 DQB1*0303 (DR7) 0.02
DRB1*1401 DQA1*0101 DQB1*0503 (DR6) 0.02
DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602 (DR2) 0.03
DRB1*1104 DQA1*0501 DQB1*0301 (DR11) 0.07
DRB1*1303 DQA1*0501 DQB1*0301 0.08
Based on Erlich et al. 27
carriers of high-risk class II HLA haplotypes has given
further insight into this matter. 31,32 Siblings of patients
with T1D, identical for their DR3/DR4-DQ8 genotypes,
who share both HLA haplotypes (defined by HLA A and
B, too) with the proband, have a 55% risk of developing
T1D by the age of 12 (vs 5% of those sharing 1 or no
haplotype). 32 Furthermore, the remarkably conserved
HLA A1-B8-DR3 haplotype 33 seems to reduce the risk
conferred by DR3-DQ2. 34 Several other reports support
an effect of HLA class I genes on disease susceptibility,
in particular the HLA-A*2401, *0101 and *0302 and
HLA-B*39 alleles. 34-38 A highly conserved haplotype
(B18 AH 18.2), particularly prevalent in the Spanish
population, modulates the risk conferred by the DR3-
DQ2 alleles. In fact, markers included in the HLA class
III region (BAT-2*2 and TNFa2bI) have been found to
predict risk in carriers of DR3-DQ2, 30 though it is uncertain
whether this effect persists after accounting for class
I genes. In addition, a recent report from the T1DGC
MCH fine-mapping project identifies additional risk single-nucleotide
polymorphisms (SNPs) in the vicinity of
HLA-G, COL11A2 and RING1. 39 Other genes within the
MHC region that have been reported to be associated
with T1D include MIC-A 40 and ITP3, 41 but the results
have not been replicated when LD with other class I and
class II genes has been taken into account. 42,43
Finally, a new locus telomeric to MHC (UBD/MAS1L)
has shown to predict development of type 1 diabetes independently
of class I and class II genes. 44 Replication in
other populations, as well as functional studies of the
candidate genes should provide information about their
role in the pathogenesis of the disease.
Non-MHC genes
Although HLA is responsible for up to 50% of the genetic
risk of T1D, other genes are involved, too, albeit with
a weaker effect (odds ratios in the 1.15-1.3 range). Most
of these genes play important roles in immunity and
many are not specific to T1D, but also influence risk for
other autoimmune diseases (table 3).
INS
The insulin gene (INS), located on chromosome 11p15.5
(IDDM2), is expressed in β-cells and in the human thymus,
an expression site likely to be involved in immune
tolerance. Two recent studies confirmed that insulin is a
major and primary target for autoreactive T-cells both in
humans with T1D and in NOD mice. 45,46 The susceptibility
locus IDDM2 maps to a minisatellite composed of a
variable number of tandem repeat (VNTR) polymorphism
situated 0.5 kb upstream of INS, in the promoter
region of the gene. 47 In Caucasians, the main classes of
VNTR region minisatellites are named VNTR I (26-63
repeating units) and VNTR III (140-210 units) alleles, 48
where the former is associated with the highest risk of
T1D, 49,50 Although the precise function of the VNTR is
still uncertain, the feature of the promoter region of INS
may influence the binding of the AIRE transcription factor.
The latter regulates the expression of self antigens 51
and controls the thymic expression of insulin and the deletion
of autoreactive T-cells during negative selection.
The development of immune tolerance to insulin may be
reduced through reduction of insulin transcription in
thymic medullary epithelial cells. 23,52 Indeed, the level of
insulin expression in the human thymus correlates with
the VNTR polymorphism, which in turn correlates with
diabetes susceptibility. 53,54 Recent studies of the INS locus
showed that the SNPs -2221MspI, -23HphI (A/T)
and +1140 (A/C) confer the highest susceptibility to
T1D. Because of their strong linkage disequilibrium with
the VNTR, these polymorphism can even be used as
markers of the latter. 49,55-57
CTLA4
The cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA4) plays
an important role in immune response regulation and is
strongly associated with autoimmune diseases. 58,59 This
178

Revisión
Genetics of type 1 diabetes. A.M. Wägner, et al.
Table 3. Summary of genes associated with the risk of type 1 diabetes
Gene/region
(IDDM)
Reference Location Functional
studies
Role Causal variants Association
to other AID
HLA (IDDM1) 173,174 6p21.3 Yes Antigen presentation Class II, Class I and others Yes
INS (IDDM2) 48,49,53 11p15.5 Yes Insulin gene VNTR I/III No
CTLA4 (IDDM12) 59,175 2q31 Yes Regulator of T-cell activation -319C>T, +49A>G, +6230G>A (CT60) Yes
PTPN22 90,176 1p13 Yes Inhibits T-cell receptor signalling Arg 620 Trp (+1 858C>T) Yes
IL2RA (IDDM10) 102,103 10p15-p14 Yes α-chain of IL-2 receptor CD25 rs706778 (A/G), rs3118470 (C/T),
ss52580101, rs11594656
Yes
SUMO4 (IDDM5) 136 6p25 Yes Inhibits NFκB Met 55 Val (163A>G) Yes
VDR 122,123 12q13 Yes Vitamin D receptor. It mediates
Class II MHC down-regulation
and IL12 inhibition
FokI (ATG>ACG)
Yes
IFIH1 (IDDM19)
(mda-5 or Helicard)
KIAA0350
(CLEC16A)
138-140 2q24 Yes Is involved in antiviral immune
response
rs13422767, rs2111485, rs1990760,
(A946T) rs3747517
146,177 16p13 No Encodes a C-type lectin rs2903692, rs725613, rs17673553,
rs887864
PTPN2 144,157 18p11 No encodes a T-cell protein tyrosine
phosphatase
UBASH3A
(TULA, CLIP4, STS-2)
Controversial
rs1893217, rs478582
rs876498
22 21q22.3 No cellular regulator, may be involved
tolerance 178
in maintenance of immunological
AID: autoimmune diseases. VNTR: variable number of tandem repeats. : not known at the time of the review.
Yes
CD28 homologue is mapped to the genetic region of the
human IDDM12 locus on chromosome 2q31 60 and its exclusive
expression on activated CD4 + and CD8 + T-cells
carrying CD28 61 in mice seems to be controlled by the
Foxp3 gene. 62-64 CTLA4 appears to attenuate immune responses
by several mechanisms. As a negative regulator
of T-cell activation, CTLA4 inhibits T-cell co-stimulation
through intercellular interaction, competing for
CD28 ligands (CD80/CD86) that are expressed on the
surface of antigen presenting cells (APCs). Unlike CD28,
which contributes to T-cell activation and maintenance
of T-cell response (two signal hypothesis), 65,66 CTLA4
restricts the initiation and progression of T-cell immunity.
67-69 It also inhibits T-cell activation by different intracellular
signalling pathways, 70,71 mediates apoptosis of
activated human T lymphocytes in an antigen-restricted
way 72,73 and has an effect on the suppressive activity of
regulatory T-cells (Tregs). 74-78 The latter are important
for maintenance of self-tolerance and immune homeostasis
in the absence of exogenous antigens (Ag) and for
control of Ag-specific responses. 79 Specific deficiency of
CTLA4 in Tregs in knock-out mice impairs suppressive
function of Tregs and results in spontaneous development
of systemic lymphoproliferation and fatal T-cellmediated
autoimmune disease with multiorgan lymphocytic
infiltration and tissue destruction. 58,80,81
The T1D-associated CTLA4 haplotype contains several
polymorphisms in tight linkage disequilibrium (LD), any
one of which or a combination thereof could determine
the functional effect. The SNP +6230G>A (CT60
rs30807243), located in the 3’ flanking region of CTLA4,
has been associated with splicing or altered levels of
steady state CTLA4 mRNA. 59,60 However, recent results
82,83 deny the effect of this SNP on modulation of
steady-state mRNA of any known CTLA4 isoform but do
not rule out its potential role in the development of T1D.
Promoter polymorphisms -319C>T and -1661A>G (the
latter in Moroccan and Indian population) possibly contribute
to T1D through transcriptional effects on expression,
60,84,85 and SNP +49A>G on exon 1 of CTLA4 86
causes a change in the signal peptide, resulting in less
CTLA4 at the cell surface. This explains the reduced inhibitory
function of CTLA4 reported in individuals with
the +49G allele and is associated with reduced control of
T-cell proliferation. 87,88 Both the CD28 and CTLA4 pathways
are targets for current immunomodulatory therapies.
89
179

Av Diabetol. 2009;25:175-86
PTPN22
Similar to CTLA4, PTPN22 (protein tyrosine phosphatase
non-receptor type 22) is a diabetes susceptibility locus
that is shared by several autoimmune diseases. 90,91 It is located
on chromosome 1p13 and encodes a lymphoid protein
tyrosine kinase (Lyp). Lyp is expressed in lymphoid
T-cells, where it modulates the activation of protein kinases
involved in early T-cell receptor (TCR) mediated
signalling events, 92 acting as a negative regulator of TCR
signalling. 92-94 The Arg 620 Trp (1858C/T) SNP in PTPN22
appears to promote autoimmunity in multiple ways,
though there is only limited data regarding the mechanism
by which variations in this gene contribute to the
pathogenesis of T1D and how they affect immune function
in humans. The Arg 620 Trp variant has been reported
to be associated with the development of insulin autoantibodies
(in contrast to GAD and IA-2 antibody levels,
which were not significantly influenced by this polymorphism)
and an accelerated progression of the autoimmune
process in T1D. 95 According to two studies, 93,96 the Arg
620 Trp variant causes a gain-of-inhibitory function that
leads to enhanced suppression of TCR signal transduction,
a profound defect in T-cell responsiveness to antigen
stimulation and decreased interleukin 2 (IL-2) secretion
in T-cells. IL-2 is mainly produced by activated T-cells,
promoting their proliferation and expansion. 97 Homozygosity
for the Arg 620 Trp variant is associated with reduced
CD4 + T-cell and B-cell activation and a shift in the memory
T- and B-cell populations to an increase in circulating
memory T-cells and fewer and less effective memory B-
cells. 94,90 Lower T-cell signalling may allow the escape of
self-reactive T-cells from thymic deletion and lead to impaired
self tolerance and reduced Treg development, 96,98
and cause autoimmunity. 52 There have been attempts to
assess whether the SNPArg 620 Trp is the sole T1D susceptibility
variant in PTPN22 and, although it seems to be
the major risk variant for T1D in this chromosomic region
in European populations, the possibility still remains
that a yet unidentified variant could have a role in susceptibility
to the disease. 99-101
IL-2RA
A polymorphism in Interleukin-2 receptor (IL-2RA), located
on chromosome 10p15-p14, 102 has recently shown
an association with risk of T1D. IL-2RA encodes the α-
chain of the high-affinity heterodimeric IL-2 cytokine receptor
(CD25), highly expressed by activated Tregs. 103,104
Genetic evidence also suggests a crucial role for IL-2 in
T1D. 102,103 Located on chromosome 4q27, IL-2 plays a
critical role in programming T-cells for activation-induced
cell death and interferes with immune regulation. 52 IL-2 or
IL-2RA knock-out mice completely lack Tregs and suffer
from a lymphoproliferative syndrome and spontaneous
autoimmune disease. 105 The association of IL-2 and IL-
2RA to T1D is probably due to reduced proliferation of a
variety of lymphocytes, including Tregs, whose depletion
and altered function directly contribute to T1D pathogenesis.
106 Still, the precise role by which IL-2RA/IL-2 are involved
in T1D susceptibility needs to be evaluated.
VDR
Epidemiological studies show differences in T1D incidence
which are associated with geographical latitude
and sun exposure 107 and vitamin D intake before 108 and
during infancy 109-112 seems to protect against the disease.
In vitro, vitamin D suppresses the antigen-presenting capacity
of T-cells and dendritic cells. 113 In fact, down-regulation
of MHC class II molecules and adhesion molecules
114 and inhibition of IL-12 is seen after treatment
with vitamin D or its analogues. 115-119 The relationship
between Vitamin D and autoimmune diseases has been
thoroughly reviewed elsewhere. 120,121
Vitamin D actions are mediated by the highly polymorphic
vitamin D receptor 115 which is encoded by VDR, located
on 12q12-14. 122 The FokI polymorphism in exon 2
leads to a shorter and more active form of VDR protein,
and displays a different distribution (P 0.0049) in subjects
with T1D and controls. 112 However, genetic studies
are somewhat contradictory, with some showing an association
between VDR variations and T1D, 122-131 whereas
others do not. 132-134 Population heterogeneity and differences
in exposure to ultraviolet radiation may account
for these differences. A recent meta-analysis of 16 studies
in 19 regions showed an interaction with ambient
winter ultraviolet radiation and association between certain
VDR alleles and T1D. 135 This study supports the role
of vitamin D in the development of T1D, though further
studies combining genetic data and information on exposure
to ultraviolet radiation and vitamin D status should
further clarify this matter.
SUMO4
The association of the small ubiquitin-like modifier
(SUMO) gene, SUMO4, located in the IDDM5 locus on
chromosome 6q25, has been confirmed in Asian populations
despite controversial observations in Caucasians. A
single amino acid substitution (163A>G, Met 55 Val) at an
180

Revisión
Genetics of type 1 diabetes. A.M. Wägner, et al.
evolutionarily conserved residue of SUMO4 enhances
NFκB transcriptional activity and IL-12B expression
and is associated with increased risk for T1D. 136,137
Other genes and regions
Interferon induced with helicase C domain 1 gene
(IFIH1), involved in anti-viral response, is the most plausible
risk gene for T1D in a linkage disequilibrium block
on chromosome 2q24 (IDDM19), 138-140 though its association
with other autoimmune diseases, like Graves’
disease 141,142 and multiple sclerosis, 143 is controversial.
A number of other associations with type 1 diabetes have
been identified and replicated for SNPs in two regions
on chromosome 12, 12q24 near C12orf30 and 12q13
near erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3
(ERBB3), a region on 16p13 near C-type lectin domain
family 16, member A (CLEC16A/KIAA0350), a region
on 18p11 near protein tyrosine phosphatase, nonreceptor
type 2 (PTPN2), a region on 2q12-22 encoding interleukin
1 receptor 1 and a region on 21q22.3 in the ubiquitin
associated and SH3 domain containing, A (UBA-
SH3A, STS/TULA family) locus. 22,112,144-148 Many other
chromosomic regions are likely to be discovered during
ongoing analysis of the data obtained from the WTCCC,
T1DGC and GAIN consortia. Detailed and updated information
about T1D associated loci can be found in
T1DBase (www.t1dbase.org ).
Additional candidate genes
A different approach to identifying new genes involved
in T1D consists of trying to replicate results found in
closely related diseases, such as T2D, autoimmune diabetes
presenting as part of a syndrome and other autoimmune
diseases.
Several attempts have been made at associating T2D
genes to T1D, but most have been negative. 149,150 Patients
with autoimmune diabetes diagnosed after the age of 35
and with a clinical presentation more close to T2D (LA-
DA) are an exception. These patients have features of
both type 1 and type 2 diabetes, clinically as well as genetically.
151-153
Autoimmune diabetes is also a minor component of severe
monogenic syndromes such as APS-I or IPEX.
APS1 (autoimmune polyglandular syndrome type 1)
or autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal
dystrophy (APECED) 154-156 is a recessive disease
caused by mutations of the AIRE gene, 157 located on
21q22, 158 which encodes a transcription factor with an
important role in promoting tolerance and preventing autoimmunity.
159-161 Children with the IPEX syndrome
(immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy,
X-linked), also termed the XPID syndrome (Xlinked
Polyendocrinopathy, Immune Dysfunction and
Diarrhoea), present with severe multiorgan autoimmunity
(including diabetes) and lymphoproliferation which
may lead to death in the first 2 years of life, 162 caused by
regulatory T-cell failure due to mutations in FOXP3, located
on Xq11.23-Xq13.3. 163-165
Perspectives
At present, the clinically useful application of genetics in
type 1 diabetes is limited to identifying monogenic forms
of diabetes where an atypical clinical presentation of
T1D (eg: in the first 6 months of life, with a strong family
history of diabetes or as part of a distinct syndrome)
suggests a monogenic etiology of the disease and where
treatments other than insulin may be considered. In addition,
identification of individuals at a high risk of developing
T1D may be of clinical interest in the future, if
interventions that are presently being tested in clinical
trials 166-168 prove to be safe and effective.
HLA genotyping is a complex process, due to the highly
polymorphic nature of the genetic region. Taking advantage
of the high linkage disequilibrium in the HLA region,
high-risk HLA can be detected by simply analysing
a few SNPs 169 and thus, high-risk individuals,
candidates for intervention, could be easily identified.
The already established markers of disease plus the discovery
of additional ones may allow further definition in
risk assessment. Nevertheless, for the time being, genetic
counselling to families of patients with T1D cannot be
accompanied by preventive measures.
Conclusions
T1D is a complex autoimmune disease with a proved genetic
background. Most (around 50%) of its genetic risk
is accounted for by class I and class II HLA haplotypes,
although other genes with a smaller effect are also involved.
Most of the known risk genes for T1D play a
role in immunity, mostly through T-cell regulation (CT-
181

Av Diabetol. 2009;25:175-86
Practical considerations
• Genetics can improve risk prediction in type 1
diabetes.
• HLA haplotypes can explain the main part of genetic
risk in type 1 diabetes.
• Due to the lack of effi cient intervention protocols/
measures, routine genotyping of type 1 diabetes
patients and relatives is not recommended at
present.
LA4, PTPN22, IL-2RA) and cytokine production or modulation
(VDR, SUMO4). The insulin gene (INS) represents
and exception to this, and is probably the only gene
specifically associated with T1D and not with other autoimmune
diseases.
Ongoing genome-wide association studies are providing
evidence of multiple known and previously unknown
risk genes. New analytical tools are continuously being
developed to handle the vast amounts of data produced,
as well as to account for multiple comparisons and assess
combined effects such as gene-gene and gene-environment
interactions. ■
Acknowledgements:
JCW is being supported by a research grant from the
EFSD/ JDRF/ Novo Nordisk Programme 2008.
Potential conflicts of interest
The authors are not aware of any conflicts of interest related to
the subject of the review.
References
1. Robles DT, Eisenbarth GS. Type 1A diabetes induced by infection and
immunization. J Autoimmun. 2001;16:355-62.
2. Svensson J, Carstensen B, Molbak A, Christau B, Mortensen HB, Nerup J,
et al. Increased risk of childhood type 1 diabetes in children born after
1985. Diabetes Care. 2002;25:2197-201.
3. Gottlieb PA, Eisenbarth GS. Insulin-specifi c tolerance in diabetes. Clin
Immunol. 2002;102:2-11.
4. Harjutsalo V, Sjoberg L, Tuomilehto J. Time trends in the incidence of type 1
diabetes in Finnish children:a cohort study. Lancet. 2008;371:1777-82.
5. Soltesz G, Patterson CC, Dahlquist G. Worldwide childhood type 1 diabetes
incidence--what can we learn from epidemiology Pediatr Diabetes.
2007;8 Suppl 6:6-14.
6. Chueca M, Oyarzabal M, Reparaz F, Garagorri JM, Sola A. Incidence of
type I diabetes mellitus in Navarre, Spain (1975-91). Acta Paediatr.
1997;86:632-7.
7. Escribano-de-Diego J, Sanchez-Velasco P, Luzuriaga C, Ocejo-Vinyals JG,
Paz-Miguel JE, Leyva-Cobian F. HLA class II immunogenetics and
incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in the population of
Cantabria (Northern Spain). Hum Immunol. 1999;60:990-1000.
8. Lora-Gomez RE, Morales-Perez FM, Arroyo-Diez FJ, Barquero-Romero J.
Incidence of Type 1 diabetes in children in Caceres, Spain, during 1988-
1999. Diabetes Res Clin Pract. 2005;69:169-74.
9. Morales-Perez FM, Barquero-Romero J, Perez-Miranda M. Incidence of
type I diabetes among children and young adults (0-29 years) in the
province of Badajoz, Spain during 1992 to 1996. Acta Paediatr.
2000;89:101-4.
10. Ruiz-Ramos M, Escolar-Pujolar A, Mayoral-Sanchez E, Corral-San
Laureano F, Fernandez-Fernandezc I. [Mellitus diabetes in Spain:death
rates, prevalence, impact, costs and inequalities.]. Gac Sanit. 2006;20
Suppl 1:15-24.
11. Soria J, Garagorri JM, Rodriguez M, Rodriguez G, Larrad L, Elizalde
M. Epidemiology and genetic risk of type 1 diabetes among children
in Aragon community, Spain. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79:
112-6.
12. Lopez Siguero JP, Martinez-Aedo Ollero MJ, Moreno Molina JA, Lora
Espinosa A, Martinez Valverde A. [The development of the incidence of
diabetes mellitus I in children 0 to 14 years of age in Malaga (1982-
1993)]. An Esp Pediatr. 1997;47:17-22.
13. Cepedano Dans A, Barreiro Conde J, Pombo Arias M. [Incidence and
clinical manifestations at onset of type 1 diabetes mellitus in Galicia
(Spain):2001-2002]. An Pediatr (Barc). 2005;62:123-7.
14. Bahillo MP, Hermoso F, Ochoa C, Garcia-Fernandez JA, Rodrigo J,
Marugan JM, et al. Incidence and prevalence of type 1 diabetes in
children aged

Revisión
Genetics of type 1 diabetes. A.M. Wägner, et al.
26. Thomson G, Valdes AM, Noble JA, Kockum I, Grote MN, Najman J, et al.
Relative predispositional effects of HLA class II DRB1-DQB1 haplotypes
and genotypes on type 1 diabetes:a meta-analysis. Tissue Antigens.
2007;70:110-27.
27. Erlich H, Valdes AM, Noble J, Carlson JA, Varney M, Concannon P, et al.
HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk:analysis
of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes.
2008;57:1084-92.
28. Vicario JL, Martinez-Laso J, Corell A, Martin-Villa JM, Morales P, Lledo G,
et al. Comparison between HLA-DRB and DQ DNA sequences and classic
serological markers as type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus
predictive risk markers in the Spanish population. Diabetologia.
1992;35:475-81.
29. Goday A, Motana E, Ercilla G, Fernandez J, Gomis R, Vilardell E. HLA
antigens in Spanish type 1 diabetic population. Correlations with clinical,
biological and autoimmune markers. Acta Diabetol Lat. 1990;27:
215-22.
30. Urcelay E, Santiago JL, de la Calle H, Martinez A, Mendez J, Ibarra JM, et
al. Type 1 diabetes in the Spanish population:additional factors to class II
HLA-DR3 and -DR4. BMC Genomics. 2005;6:56.
31. Robinson BH, Dosch HM, Martin JM, Akerblom HK, Savilahti E, Knip M, et
al. A model for the involvement of MHC class II proteins in the
development of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in response
to bovine serum albumin peptides. Diabetologia. 1993;36:364-8.
32. Aly TA, Ide A, Jahromi MM, Barker JM, Fernando MS, Babu SR, et al.
Extreme genetic risk for type 1A diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A.
2006;103:14074-9.
33. Aly TA, Eller E, Ide A, Gowan K, Babu SR, Erlich HA, et al. Multi-SNP
analysis of MHC region:remarkable conservation of HLA-A1-B8-DR3
haplotype. Diabetes. 2006;55:1265-9.
34. Noble JA, Martin A, Valdes AM, Lane JA, Galgani A, Petrone A, et al. Type
1 diabetes risk for human leukocyte antigen (HLA)-DR3 haplotypes
depends on genotypic context:association of DPB1 and HLA class I loci
among DR3- and DR4-matched Italian patients and controls. Hum
Immunol. 2008;69:291-300.
35. Chuang LM, Jou TS, Wu HP, Tai TY, Lin BJ. A rapid method to study heat
shock protein 70-2 gene polymorphism in insulin-dependent diabetes
mellitus. Pancreas. 1996;13:268-72.
36. Chuang LM, Wu HP, Tsai WY, Lai CS, Tai TY, Lin BJ. Mitochondrial gene
mutations in patients with insulin-dependent diabetes mellitus in Taiwan.
Pancreas. 1996;12:243-7.
37. Karjalainen J, Salmela P, Ilonen J, Surcel HM, Knip M. A comparison of
childhood and adult type I diabetes mellitus. N Engl J Med.
1989;320:881-6.
38. Nejentsev S, Howson JM, Walker NM, Szeszko J, Field SF, Stevens HE, et
al. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the MHC class I genes
HLA-B and HLA-A. Nature. 2007;450:887-92.
39. Eike MC, Becker T, Humphreys K, Olsson M, Lie BA. Conditional analyses
on the T1DGC MHC dataset:novel associations with type 1 diabetes
around HLA-G and confi rmation of HLA-B. Genes Immun. 2008.
40. Bilbao JR, Martin-Pagola A, Calvo B, Perez de Nanclares G, Gepv N,
Castano L. Contribution of MIC-A polymorphism to type 1 diabetes
mellitus in Basques. Ann N Y Acad Sci. 2002;958:321-4.
41. Roach JC, Deutsch K, Li S, Siegel AF, Bekris LM, Einhaus DC, et al.
Genetic mapping at 3-kilobase resolution reveals inositol 1,4,5-
triphosphate receptor 3 as a risk factor for type 1 diabetes in Sweden. Am
J Hum Genet. 2006;79:614-27.
42. Field SF, Nejentsev S, Walker NM, Howson JM, Godfrey LM, Jolley JD, et
al. Sequencing-based genotyping and association analysis of the MICA
and MICB genes in type 1 diabetes. Diabetes. 2008;57:1753-6.
43. Qu HQ, Marchand L, Szymborski A, Grabs R, Polychronakos C. The
association between type 1 diabetes and the ITPR3 gene polymorphism due
to linkage disequilibrium with HLA class II. Genes Immun. 2008;9:264-6.
44. Aly TA, Baschal EE, Jahromi MM, Fernando MS, Babu SR, Fingerlin TE, et
al. Analysis of single nucleotide polymorphisms identifi es major type 1A
diabetes locus telomeric of the major histocompatibility complex. Diabetes.
2008;57:770-6.
45. Kent SC, Chen Y, Bregoli L, Clemmings SM, Kenyon NS, Ricordi C, et al.
Expanded T cells from pancreatic lymph nodes of type 1 diabetic subjects
recognize an insulin epitope. Nature. 2005;435:224-8.
46. Nakayama M, Abiru N, Moriyama H, Babaya N, Liu E, Miao D, et al. Prime
role for an insulin epitope in the development of type 1 diabetes in NOD
mice. Nature. 2005;435:220-3.
47. Pugliese A, Miceli D. The insulin gene in diabetes. Diabetes Metab Res
Rev. 2002;18:13-25.
48. Bell GI, Horita S, Karam JH. A polymorphic locus near the human insulin
gene is associated with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes.
1984;33:176-83.
49. Barratt BJ, Payne F, Lowe CE, Hermann R, Healy BC, Harold D, et al.
Remapping the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes. Diabetes.
2004;53:1884-9.
50. Bennett ST, Lucassen AM, Gough SC, Powell EE, Undlien DE, Pritchard
LE, et al. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined
by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus. Nat
Genet. 1995;9:284-92.
51. Cheng MH, Shum AK, Anderson MS. What’s new in the Aire Trends
Immunol. 2007;28:321-7.
52. Chentoufi AA, Binder NR, Berka N, Abunadi T, Polychronakos C. Advances
in type I diabetes associated tolerance mechanisms. Scand J Immunol.
2008;68:1-11.
53. Pugliese A, Zeller M, Fernandez A, Jr., Zalcberg LJ, Bartlett RJ, Ricordi C,
et al. The insulin gene is transcribed in the human thymus and
transcription levels correlated with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2
susceptibility locus for type 1 diabetes. Nat Genet. 1997;15:293-7.
54. Vafi adis P, Bennett ST, Todd JA, Nadeau J, Grabs R, Goodyer CG, et al.
Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at
the IDDM2 locus. Nat Genet. 1997;15:289-92.
55. Awata T, Kawasaki E, Ikegami H, Kobayashi T, Maruyama T, Nakanishi K,
et al. Insulin gene/IDDM2 locus in Japanese type 1 diabetes:contribution
of class I alleles and infl uence of class I subdivision in susceptibility to type
1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1791-5.
56. Ramos-Lopez E, Lange B, Kahles H, Willenberg HS, Meyer G, Penna-
Martinez M, et al. Insulin gene polymorphisms in type 1 diabetes,
Addison‘s disease and the polyglandular autoimmune syndrome type II.
BMC Med Genet. 2008;9:65.
57. Haller K, Kisand K, Nemvalts V, Laine AP, Ilonen J, Uibo R. Type 1 diabetes
is insulin -2221 MspI and CTLA-4 +49 A/G polymorphism dependent.
Eur J Clin Invest. 2004;34:543-8.
58. Kristiansen OP, Larsen ZM, Pociot F. CTLA-4 in autoimmune diseases--a
general susceptibility gene to autoimmunity Genes Immun. 2000;1:170-84.
59. Ueda H, Howson JM, Esposito L, Heward J, Snook H, Chamberlain G, et
al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to
autoimmune disease. Nature. 2003;423:506-11.
60. Anjos SM, Tessier MC, Polychronakos C. Association of the cytotoxic T
lymphocyte-associated antigen 4 gene with type 1 diabetes:evidence for
independent effects of two polymorphisms on the same haplotype block.
J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6257-65.
61. Lindsten T, Lee KP, Harris ES, Petryniak B, Craighead N, Reynolds PJ, et
al. Characterization of CTLA-4 structure and expression on human T cells.
J Immunol. 1993;151:3489-99.
62. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development
by the transcription factor Foxp3. Science. 2003;299:1057-61.
63. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, et al.
Foxp3 controls regulatory T-cell function by interacting with AML1/Runx1.
Nature. 2007;446:685-9.
64. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T, Miyara M, Fehervari Z, et
al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science.
2008;322:271-5.
65. Bretscher PA, Cohn M. Minimal model for the mechanism of antibody
induction and paralysis by antigen. Nature. 1968;220:444-8.
183

Av Diabetol. 2009;25:175-86
66. Bluestone JA. New perspectives of CD28-B7-mediated T cell
costimulation. Immunity. 1995;2:555-9.
67. Krummel MF, Allison JP. CTLA-4 engagement inhibits IL-2 accumulation
and cell cycle progression upon activation of resting T cells. J Exp Med.
1996;183:2533-40.
68. Krummel MF, Sullivan TJ, Allison JP. Superantigen responses and costimulation:CD28
and CTLA-4 have opposing effects on T cell expansion
in vitro and in vivo. Int Immunol. 1996;8:519-23.
69. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the
response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995;182:459-65.
70. Chuang E, Lee KM, Robbins MD, Duerr JM, Alegre ML, Hambor JE, et al.
Regulation of cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 by Src
kinases. J Immunol. 1999;162:1270-7.
71. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I,
Kobayashi SV, et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by
distinct mechanisms. Mol Cell Biol. 2005;25:9543-53.
72. Gribben JG, Freeman GJ, Boussiotis VA, Rennert P, Jellis CL, Greenfi eld E,
et al. CTLA4 mediates antigen-specifi c apoptosis of human T cells. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1995;92:811-5.
73. Noel PJ, Boise LH, Thompson CB. Regulation of T cell activation by CD28
and CTLA4. Adv Exp Med Biol. 1996;406:209-17.
74. Ziegler SF. FOXP3:of mice and men. Annu Rev Immunol. 2006;24:
209-26.
75. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory
T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat Immunol.
2005;6:345-52.
76. Fontenot JD, Rudensky AY. A well adapted regulatory contrivance:
regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor
Foxp3. Nat Immunol. 2005;6:331-7.
77. Jiang H, Chess L. Regulation of immune responses by T cells. N Engl J
Med. 2006;354:1166-76.
78. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and
function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol. 2003;4:330-6.
79. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Shimizu J, Yamazaki S, Sakihama T, Itoh M, et
al. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells:
their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and
transplantation tolerance. Immunol Rev. 2001;182:18-32.
80. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH.
Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan
tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4.
Immunity. 1995;3:541-7.
81. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP,
et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice defi cient in
Ctla-4. Science. 1995;270:985-8.
82. Anjos SM, Shao W, Marchand L, Polychronakos C. Allelic effects on gene
regulation at the autoimmunity-predisposing CTLA4 locus:a re-evaluation
of the 3’ +6230G>A polymorphism. Genes Immun. 2005;6:305-11.
83. Mayans S, Lackovic K, Nyholm C, Lindgren P, Ruikka K, Eliasson M, et al.
CT60 genotype does not affect CTLA-4 isoform expression despite
association to T1D and AITD in northern Sweden. BMC Med Genet.
2007;8:3.
84. Bouqbis L, Izaabel H, Akhayat O, Perez-Lezaun A, Calafell F, Bertranpetit J,
et al. Association of the CTLA4 promoter region (-1661G allele) with type
1 diabetes in the South Moroccan population. Genes Immun.
2003;4:132-7.
85. Baniasadi V, Narain N, Goswami R, Das SN. Promoter region -318 C/ T
and -1661 A/G CTLA-4 single nucleotide polymorphisms and type 1
diabetes in North Indians. Tissue Antigens. 2006;67:383-9.
86. Donner H, Rau H, Walfi sh PG, Braun J, Siegmund T, Finke R, et al. CTLA4
alanine-17 confers genetic susceptibility to Graves’ disease and to type 1
diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:143-6.
87. Kouki T, Sawai Y, Gardine CA, Fisfalen ME, Alegre ML, DeGroot LJ. CTLA-
4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the inhibitory
function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves’
disease. J Immunol. 2000;165:6606-11.
88. Maurer M, Loserth S, Kolb-Maurer A, Ponath A, Wiese S, Kruse N, et al. A
polymorphism in the human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 ( CTLA4)
gene (exon 1 +49) alters T-cell activation. Immunogenetics. 2002;54:1-8.
89. Tang AL, Teijaro JR, Njau MN, Chandran SS, Azimzadeh A, Nadler SG, et
al. CTLA4 expression is an indicator and regulator of steady-state CD4+
FoxP3+ T cell homeostasis. J Immunol. 2008;181:1806-13.
90. Bottini N, Musumeci L, Alonso A, Rahmouni S, Nika K, Rostamkhani M, et
al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with
type I diabetes. Nat Genet. 2004;36:337-8.
91. Onengut-Gumuscu S, Ewens KG, Spielman RS, Concannon P. A functional
polymorphism (1858C/T) in the PTPN22 gene is linked and associated
with type I diabetes in multiplex families. Genes Immun. 2004;5:678-80.
92. Cohen S, Dadi H, Shaoul E, Sharfe N, Roifman CM. Cloning and
characterization of a lymphoid-specifi c, inducible human protein tyrosine
phosphatase, Lyp. Blood. 1999;93:2013-24.
93. Vang T, Congia M, Macis MD, Musumeci L, Orru V, Zavattari P, et al.
Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain-offunction
variant. Nat Genet. 2005;37:1317-9.
94. Rieck M, Arechiga A, Onengut-Gumuscu S, Greenbaum C, Concannon P,
Buckner JH. Genetic variation in PTPN22 corresponds to altered function
of T and B lymphocytes. J Immunol. 2007;179:4704-10.
95. Hermann R, Lipponen K, Kiviniemi M, Kakko T, Veijola R, Simell O, et al.
Lymphoid tyrosine phosphatase (LYP/PTPN22) Arg620Trp variant
regulates insulin autoimmunity and progression to type 1 diabetes.
Diabetologia. 2006;49(6):1198-208.
96. Aarnisalo J, Treszl A, Svec P, Marttila J, Oling V, Simell O, et al. Reduced
CD4+T cell activation in children with type 1 diabetes carrying the
PTPN22/Lyp 620Trp variant. J Autoimmun. 2008;31:13-21.
97. Burchill MA, Yang J, Vang KB, Farrar MA. Interleukin-2 receptor signaling
in regulatory T cell development and homeostasis. . Immunol Lett
2007;114:1-8.
98. Jacobson EM, Tomer Y. The CD40, CTLA-4, thyroglobulin, TSH receptor,
and PTPN22 gene quintet and its contribution to thyroid autoimmunity:
back to the future. J Autoimmun. 2007;28:85-98.
99. Onengut-Gumuscu S, Buckner JH, Concannon P. A haplotype-based
analysis of the PTPN22 locus in type 1 diabetes. Diabetes.
2006;55:2883-9.
100. Smyth DJ, Cooper JD, Howson JM, Walker NM, Plagnol V, Stevens H, et
al. PTPN22 Trp620 explains the association of chromosome 1p13 with
type 1 diabetes and shows a statistical interaction with HLA class II
genotypes. Diabetes. 2008;57:1730-7.
101. Cinek O, Hradsky O, Ahmedov G, Slavcev A, Kolouskova S, Kulich M, et al.
No independent role of the -1123 G>C and+2740 A>G variants in the
association of PTPN22 with type 1 diabetes and juvenile idiopathic arthritis
in two Caucasian populations. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:297-
303.
102. Vella A, Cooper JD, Lowe CE, Walker N, Nutland S, Widmer B, et al.
Localization of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 region by use of
tag single-nucleotide polymorphisms. Am J Hum Genet. 2005;76:773-779.
103. Chistiakov DA, Voronova NV, Chistiakov PA. The crucial role of IL-2/IL-
2RA-mediated immune regulation in the pathogenesis of type 1 diabetes,
an evidence coming from genetic and animal model studies. Immunol
Lett. 2008;118:1-5.
104. Lowe CE, Cooper JD, Brusko T, Walker NM, Smyth DJ, Bailey R, et al.
Large-scale genetic fi ne mapping and genotype-phenotype associations
implicate polymorphism in the IL2RA region in type 1 diabetes. Nat Genet.
2007;39:1074-82.
105. Schimpl A, Berberich I, Kneitz B, Kramer S, Santner-Nanan B, Wagner S,
et al. IL-2 and autoimmune disease. Cytokine Growth Factor Rev.
2002;13:369-78.
106. Tree TI, Roep BO, Peakman M. A mini meta-analysis of studies on CD4+
CD25+ T cells in human type 1 diabetes:report of the Immunology of
Diabetes Society T CellWorkshop. Ann NY Acad Sc 2006;1079:9-18.
107. Mathieu C, Gysemans C, Giulietti A, Bouillon R. Vitamin D and diabetes.
Diabetologia. 2005;48:1247-57.
184

Revisión
Genetics of type 1 diabetes. A.M. Wägner, et al.
108. Fronczak CM, Baron AE, Chase HP, Ross C, Brady HL, Hoffman M, et al.
In utero dietary exposures and risk of islet autoimmunity in children.
Diabetes Care. 2003;26:3237-42.
109. Stene LC, Joner G. Use of cod liver oil during the fi rst year of life is
associated with lower risk of childhood-onset type 1 diabetes:a large,
population-based, case-control study. Am J Clin Nutr. 2003;78:1128-34.
110. Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Intake of
vitamin D and risk of type 1 diabetes:a birth-cohort study. Lancet.
2001;358:1500-3.
111. EURODIAB. Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I
(insulin-dependent) diabetes mellitus. The EURODIAB Substudy 2 Study
Group. Diabetologia. 1999;42:51-4.
112. Zemunik T, Skrabic V, Boraska V, Diklic D, Terzic IM, Capkun V, et al. FokI
polymorphism, vitamin D receptor, and interleukin-1 receptor haplotypes
are associated with type 1 diabetes in the Dalmatian population. J Mol
Diagn. 2005;7:600-4.
113. van Etten E, Decallonne B, Bouillon R, Mathieu C. NOD bone marrowderived
dendritic cells are modulated by analogs of 1,25-dihydroxyvitamin
D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89-90:457-9.
114. Griffi n MD, Lutz WH, Phan VA, Bachman LA, McKean DJ, Kumar R. Potent
inhibition of dendritic cell differentiation and maturation by vitamin D
analogs. Biochem Biophys Res Commun. 2000;270:701-8.
115. D’Ambrosio D, Cippitelli M, Cocciolo MG, Mazzeo D, Di Lucia P, Lang R, et
al. Inhibition of IL-12 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3.
Involvement of NF-kappaB downregulation in transcriptional repression of
the p40 gene. J Clin Invest. 1998;101:252-62.
116. Penna G, Adorini L. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation,
maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired
alloreactive T cell activation. J Immunol. 2000;164:2405-11.
117. Overbergh L, Decallonne B, Valckx D, Verstuyf A, Depovere J, Laureys J,
et al. Identifi cation and immune regulation of 25-hydroxyvitamin D-1-
alpha-hydroxylase in murine macrophages. Clin Exp Immunol.
2000;120:139-46.
118. Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HF, O’Garra A.
1alpha,25-Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T
cells to enhance the development of Th2 cells. J Immunol.
2001;167:4974-80.
119. Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S, Uskokovic M, Adorini L. A 1alpha,25-
dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests
autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2002;51:1367-74.
120. Adorini L, Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D
endocrine system. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4:404-12.
121. Szodoray P, Nakken B, Gaal J, Jonsson R, Szegedi A, Zold E, et al. The
complex role of vitamin D in autoimmune diseases. Scand J Immunol.
2008;68(3):261-9.
122. Pani MA, Knapp M, Donner H, Braun J, Baur MP, Usadel KH, et al. Vitamin
D receptor allele combinations infl uence genetic susceptibility to type 1
diabetes in Germans. Diabetes. 2000;49:504-7.
123. McDermott MF, Ramachandran A, Ogunkolade BW, Aganna E, Curtis D,
Boucher BJ, et al. Allelic variation in the vitamin D receptor infl uences
susceptibility to IDDM in Indian Asians. Diabetologia. 1997;40(8):971-5.
124. Ban Y, Taniyama M, Yanagawa T, Yamada S, Maruyama T, Kasuga A, et al.
Vitamin D receptor initiation codon polymorphism infl uences genetic
susceptibility to type 1 diabetes mellitus in the Japanese population. BMC
Med Genet. 2001;2:7.
125. Ogunkolade BW, Boucher BJ, Prahl JM, Bustin SA, Burrin JM, Noonan K,
et al. Vitamin D receptor (VDR) mRNA and VDR protein levels in relation to
vitamin D status, insulin secretory capacity, and VDR genotype in
Bangladeshi Asians. Diabetes. 2002;51:2294-300.
126. Yokota I, Satomura S, Kitamura S, Taki Y, Naito E, Ito M, et al. Association
between vitamin D receptor genotype and age of onset in juvenile
Japanese patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:1244.
127. Motohashi Y, Yamada S, Yanagawa T, Maruyama T, Suzuki R, Niino M, et
al. Vitamin D receptor gene polymorphism affects onset pattern of type 1
diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3137-40.
128. Marti G, Audi L, Esteban C, Oyarzabal M, Chueca M, Gussinye M, et al.
[Association of vitamin D receptor gene polymorphism with type 1 diabetes
mellitus in two Spanish populations]. Med Clin (Barc). 2004;123:286-90.
129. Ramos-Lopez E, Jansen T, Ivaskevicius V, Kahles H, Klepzig C, Oldenburg
J, et al. Protection from type 1 diabetes by vitamin D receptor haplotypes.
Ann N Y Acad Sci. 2006;1079:327-34.
130. Shimada A, Kanazawa Y, Motohashi Y, Yamada S, Maruyama T, Ikegami H,
et al. Evidence for association between vitamin D receptor BsmI
polymorphism and type 1 diabetes in Japanese. J Autoimmun.
2008;30:207-11.
131. Boraska V, Skrabic V, Zeggini E, Groves CJ, Buljubasic M, Peruzovic M, et
al. Family-based analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms and
type 1 diabetes in the population of South Croatia. J Hum Genet.
2008;53:210-4.
132. Nejentsev S, Cooper JD, Godfrey L, Howson JM, Rance H, Nutland S, et
al. Analysis of the vitamin D receptor gene sequence variants in type 1
diabetes. Diabetes. 2004;53:2709-12.
133. Turpeinen H, Hermann R, Vaara S, Laine AP, Simell O, Knip M, et al.
Vitamin D receptor polymorphisms:no association with type 1 diabetes in
the Finnish population. Eur J Endocrinol. 2003;149:591-6.
134. Lemos MC, Fagulha A, Coutinho E, Gomes L, Bastos M, Barros L, et al.
Lack of association of vitamin D receptor gene polymorphisms with
susceptibility to type 1 diabetes mellitus in the Portuguese population.
Hum Immunol. 2008;69:134-8.
135. Ponsonby AL, Pezic A, Ellis J, Morley R, Cameron F, Carlin J, et al.
Variation in associations between allelic variants of the vitamin D receptor
gene and onset of type 1 diabetes mellitus by ambient winter ultraviolet
radiation levels:a meta-regression analysis. Am J Epidemiol.
2008;168:358-65.
136. Guo D, Li M, Zhang Y, Yang P, Eckenrode S, Hopkins D, et al. A functional
variant of SUMO4, a new I kappa B alpha modifi er, is associated with type
1 diabetes. Nat Genet. 2004;36:837-41.
137. Wang CY, She JX. SUMO4 and its role in type 1 diabetes pathogenesis.
Diabetes Metab Res Rev. 2008;24:93-102.
138. Liu S, Wang H, Jin Y, Podolsky R, Linga Reddy MV, Pedersen J, et al. The
IFIH1 Polymorphisms Are Signifi cantly Associated with Type 1 Diabetes
and IFIH1 Gene Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells. Hum
Mol Genet. 2008.
139. Qu HQ, Marchand L, Grabs R, Polychronakos C. The association between
the IFIH1 locus and type 1 diabetes. Diabetologia. 2008;51:473-5.
140. Smyth DJ, Cooper JD, Bailey R, Field S, Burren O, Smink LJ, et al. A
genome-wide association study of nonsynonymous SNPs identifi es a type
1 diabetes locus in the interferon-induced helicase (IFIH1) region. Nat
Genet. 2006;38:617-9.
141. Sutherland A, Davies J, Owen CJ, Vaikkakara S, Walker C, Cheetham TD,
et al. Genomic polymorphism at the interferon-induced helicase (IFIH1)
locus contributes to Graves’ disease susceptibility. J Clin Endocrinol
Metab. 2007;92:3338-41.
142. Zhao ZF, Cui B, Chen HY, Wang S, Li I, Gu XJ, et al. The A946T
polymorphism in the interferon induced helicase gene does not confer
susceptibility to Graves’ disease in Chinese population. Endocrine.
2007;32:143-7.
143. Martinez A, Santiago JL, Cenit MC, de Las Heras V, de la Calle H,
Fernandez-Arquero M, et al. IFIH1-GCA-KCNH7 locus:infl uence on
multiple sclerosis risk. Eur J Hum Genet. 2008;16:861-4.
144. Todd JA, Walker NM, Cooper JD, Smyth DJ, Downes K, Plagnol V, et al.
Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide
analyses of type 1 diabetes. Nat Genet. 2007;39:857-64.
145. Hakonarson H, Qu HQ, Bradfi eld JP, Marchand L, Kim CE, Glessner JT, et al.
A novel susceptibility locus for type 1 diabetes on Chr12q13 identifi ed by a
genome-wide association study. Diabetes. 2008;57:1143-6.
146. Zoledziewska M, Costa G, Pitzalis M, Cocco E, Melis C, Moi L, et al.
Variation within the CLEC16A gene shows consistent disease association
with both multiple sclerosis and type 1 diabetes in Sardinia. Genes
Immun. 2008.
185

Av Diabetol. 2009;25:175-86
147. Bergholdt R, Larsen ZM, Andersen NA, Johannesen J, Kristiansen OP,
Mandrup-Poulsen T, et al. Characterization of new polymorphisms in the
5’ UTR of the human interleukin-1 receptor type 1 (IL1R1) gene:linkage
to type 1 diabetes and correlation to IL-1RI plasma level. Genes Immun.
2000;1:495-500.
148. Thomas HE, Irawaty W, Darwiche R, Brodnicki TC, Santamaria P, Allison J,
et al. IL-1 receptor defi ciency slows progression to diabetes in the NOD
mouse. Diabetes. 2004;53:113-21.
149. Qu HQ, Grant SF, Bradfi eld JP, Kim C, Frackelton E, Hakonarson H, et al.
Association analysis of type 2 diabetes Loci in type 1 diabetes. Diabetes.
2008;57:1983-6.
150. Brorsson C, Bergholdt R, Sjogren M, Eising S, Sorensen KM, Hougaard
DM, et al. A non-synonymous variant in SLC30A8 is not associated with
type 1 diabetes in the Danish population. Mol Genet Metab.
2008;94:386-8.
151. Cervin C, Lyssenko V, Bakhtadze E, Lindholm E, Nilsson P, Tuomi T, et al.
Genetic similarities between latent autoimmune diabetes in adults, type 1
diabetes, and type 2 diabetes. Diabetes. 2008;57:1433-7.
152. Bakhtadze E, Cervin C, Lindholm E, Borg H, Nilsson P, Arnqvist HJ, et al.
Common variants in the TCF7L2 gene help to differentiate autoimmune
from non-autoimmune diabetes in young (15-34 years) but not in
middle-aged (40-59 years) diabetic patients. Diabetologia.
2008;51:2224-32.
153. Leslie RD, Kolb H, Schloot NC, Buzzetti R, Mauricio D, De Leiva A, et al.
Diabetes classifi cation:grey zones, sound and smoke:Action LADA 1.
Diabetes Metab Res Rev. 2008;24:511-9.
154. Halonen M, Eskelin P, Myhre AG, Perheentupa J, Husebye ES, Kampe O,
et al. AIRE mutations and human leukocyte antigen genotypes as
determinants of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal
dystrophy phenotype. J Clin Endocrinol Metab.
2002;87:2568-74.
155. DeVoss JJ, Anderson MS. Lessons on immune tolerance from the
monogenic disease APS1. Curr Opin Genet Dev. 2007;17:193-200.
156. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal
dystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2843-50.
157. WTCCC WTCCC. Genome-wide association study of 14,000 cases of
seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature.
2007;447:661-78.
158. Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, et al.
Positional cloning of the APECED gene. Nat Genet. 1997;17:393-8.
159. Mathis D, Benoist C. Back to central tolerance. Immunity.
2004;20(5):509-16.
160. Anderson MS, Venanzi ES, Chen Z, Berzins SP, Benoist C, Mathis D. The
cellular mechanism of Aire control of T cell tolerance. Immunity.
2005;23:227-39.
161. Gotter J, Brors B, Hergenhahn M, Kyewski B. Medullary epithelial cells of the
human thymus express a highly diverse selection of tissue-specifi c genes
colocalized in chromosomal clusters. J Exp Med. 2004;199:155-66.
162. van der Vliet HJ, Nieuwenhuis EE. IPEX as a result of mutations in FOXP3.
Clin Dev Immunol. 2007:89017.
163. Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, et al. X-
linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy
syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet.
2001;27:18-20.
164. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L,
et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-
linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet.
2001;27:20-1.
165. Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, et
al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfi n, results in
the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet.
2001;27:68-73.
166. Ludvigsson J, Faresjo M, Hjorth M, Axelsson S, Cheramy M, Pihl M, et al.
GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N
Engl J Med. 2008;359:1909-20.
167. Elias D, Avron A, Tamir M, Raz I. DiaPep277 preserves endogenous insulin
production by immunomodulation in type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci.
2006;1079:340-4.
168. Gandhi GY, Murad MH, Flynn DN, Elamin MB, Erwin PJ, Montori VM, et al.
Immunotherapeutic agents in type 1 diabetes:a systematic review and metaanalysis
of randomized trials. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:244-52.
169. Barker JM, Triolo TM, Aly TA, Baschal EE, Babu SR, Kretowski A, et al.
Two Single Nucleotide Polymorphisms Identify Highest-Risk Diabetes
Human Leukocyte Antigen Genotype:Potential for Rapid Screening.
Diabetes. 2008.
170. Redondo MJ, Yu L, Hawa M, Mackenzie T, Pyke DA, Eisenbarth GS, et al.
Heterogeneity of type I diabetes:analysis of monozygotic twins in Great
Britain and the United States. Diabetologia. 2001;44:354-62.
171. Redondo MJ, Rewers M, Yu L, Garg S, Pilcher CC, Elliott RB, et al. Genetic
determination of islet cell autoimmunity in monozygotic twin, dizygotic
twin, and non-twin siblings of patients with type 1 diabetes:prospective
twin study. BMJ. 1999;318:698-702.
172. Lorenzen T, Pociot F, Stilgren LS, Kristiansen OP, Johannesen J, Olsen PB,
et al. [Markers for risk of IDDM in children of Danish patients with IDDM. A
population-based, historical prospective study]. Ugeskr Laeger.
1999;161:953-8.
173. Jenkins D, Mijovic C, Fletcher J, Jacobs KH, Bradwell AR, Barnett AH.
Identifi cation of susceptibility loci for type 1 (insulin-dependent) diabetes
by trans-racial gene mapping. Diabetologia. 1990;33:387-95.
174. Todd JA, Mijovic C, Fletcher J, Jenkins D, Bradwell AR, Barnett AH.
Identifi cation of susceptibility loci for insulin-dependent diabetes mellitus
by trans-racial gene mapping. Nature. 1989;338:587-9.
175. Wicker LS, Chamberlain G, Hunter K, Rainbow D, Howlett S, Tiffen P, et al.
Fine mapping, gene content, comparative sequencing, and expression
analyses support Ctla4 and Nramp1 as candidates for Idd5.1 and Idd5.2
in the nonobese diabetic mouse. J Immunol. 2004;173:164-73.
176. Zheng W, She JX. Genetic association between a lymphoid tyrosine
phosphatase (PTPN22) and type 1 diabetes. Diabetes. 2005;54:
906-8.
177. Hakonarson H, Grant SF, Bradfi eld JP, Marchand L, Kim CE, Glessner JT,
et al. A genome-wide association study identifi es KIAA0350 as a type 1
diabetes gene. Nature. 2007;448:591-4.
178. Tsygankov AY. Multidomain STS/TULA proteins are novel cellular
regulators. IUBMB Life. 2008;60:224-31.
186

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:187-91
Seminarios de diabetes
TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA DIABETES
Objetivos de presión arterial en diversas
situaciones clínicas en pacientes con diabetes
Blood pressure targets in various clinical situations in diabetic patients
M. de la Figuera von Wichmann
EAP Sardenya. Servei Català de la Salut. Barcelona
Resumen
El objetivo de este trabajo es revisar las evidencias que avalan las recomendaciones
de las guías de práctica clínica sobre la hipertensión
arterial y la diabetes mellitus en relación con los objetivos de control
de la presión arterial (PA). En la actualidad, la práctica totalidad de las
guías coinciden, con algunos matices, en que los objetivos son alcanzar
y mantener unas cifras de presión arterial sistólica (PAS)

Av Diabetol. 2009;25:187-91
variable continua, de manera que los límites para establecer
el diagnóstico de HTA son arbitrarios. Los estudios
epidemiológicos demuestran que unas cifras de PA
>115/75 mmHg se asocian a un aumento de la incidencia
de episodios cardiovasculares (CV) y de mortalidad en
sujetos con diabetes. En este sentido, las GPC de las Sociedades
Europeas de HTA y Cardiología del año 2007 1 ,
y la American Diabetes Association (ADA) en su documento
del año 2009 2 , consideran unos niveles más bajos
de PA (≥130/80 mmHg, en comparación con las recomendaciones
de ≥140/90 mmHg, en general) para establecer
el diagnóstico de HTA y recomendar el inicio del
tratamiento antihipertensivo.
Por tanto, el tratamiento del paciente con diabetes, en relación
con la PA, tiene unas particularidades que lo diferencian
de otras situaciones clínicas. Como ya se ha comentado
con anterioridad, las GPC proponen iniciar el
tratamiento antihipertensivo más precozmente y desde
niveles de PA más bajos. Además, y en concordancia con
lo anterior, los objetivos de control tensional recomendados
en las GPC 1-4 son más estrictos en los pacientes diabéticos
que en otros pacientes hipertensos sin diabetes.
La propuesta más consensuada es alcanzar y mantener
unas cifras de PA

Seminarios de diabetes
Objetivos de control de presión arterial en diabetes. M. de la Figuera von Wichmann
200
190
180
170
PAS
Micro-HOPE
CAPPP
INSIGHT
VALUE
HOT
UKPDS
120
110
100
PAD
mmHg
160
150
140
STOP-2
FACET
LIFE
RENAAL
IDNT
IRMA
mmHg
90
80
130
ABCD
70
120
60
B T B T
Figura 1. Efectos del tratamiento antihipertensivo sobre la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en hipertensos con diabetes en varios
ensayos. Las líneas discontinuas corresponden a los objetivos de las guías (PA

Av Diabetol. 2009;25:187-91
Tabla 1. Objetivos de control de la presión arterial (mmHg) en diversas GPC sobre HTA y diabetes
JNC-7 24 2003 NICE 23 2006 ESH/ESC 1 2007 CHEP 3 2009 ADA 2 2009
General

Seminarios de diabetes
Objetivos de control de presión arterial en diabetes. M. de la Figuera von Wichmann
Consideraciones prácticas
• La coexistencia de hipertensión arterial y diabetes
mellitus acelera la progresión de la aterosclerosis
y, con ello, la aparición de complicaciones
microvasculares y macrovasculares.
• Existe una amplia la evidencia que demuestra que
el control de la presión arterial en los pacientes con
diabetes se acompaña de benefi cios en el riesgo
cardiovascular. En la diabetes, la propuesta más
consensuada es alcanzar y mantener unas cifras de
presión arterial

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:192-7
Seminarios de diabetes
Algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial
en la diabetes mellitus tipo 2
Treatment algorithm of high blood pressure in type 2 diabetes
P. Pedrianes Martín, P.L. de Pablos Velasco
Departamento de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario «Dr. Negrín». Las Palmas de Gran Canaria
Resumen
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la hipertensión arterial son dos entidades
estrechamente relacionadas por mecanismos etiopatogénicos múltiples,
que suelen presentarse con frecuencia asociadas en la práctica clínica.
Su coexistencia implica un alto riesgo de enfermedad cardiovascular,
por lo que se han establecido unos objetivos de control de la presión arterial
específi cos para el paciente con diabetes. Además, la hipertensión en
este contexto tiene características diferenciales con la población general
que la convierten en un factor de riesgo asociado que debe tratarse con la
máxima prioridad. Tras hacer un correcto diagnóstico de hipertensión, deben
introducirse los cambios apropiados en los hábitos de vida del paciente
que permitan una mejora del perfi l metabólico global. Con frecuencia se
precisará tratamiento farmacológico con más de un antihipertensivo para
alcanzar los objetivos marcados en la DM2. La evidencia científi ca disponible
respalda el control minucioso de la presión arterial en los pacientes
diabéticos, ya que es el subgrupo poblacional que más se benefi cia de la
reducción de riesgo cardiovascular y se considera una medida más costeefectiva
que el propio control glucémico.
Palabras clave: hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, riesgo
cardiovascular, tratamiento antihipertensivo.
Abstract
Type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension are common entities
closed related by multiple etiopathogenic mechanisms that become
apparent usually associated in clinical practice. This association
implies a high cardiovascular risk. Therefore specific blood
pressure targets have been established for patients with diabetes.
Furthermore, arterial hypertension in this context has differential features
from general population resulting in an important risk factor
which needs to be treated with maximal priority. After confirming the
diagnosis, lifestyle changes must be undertaken to improve the global
metabolic profile. Several drugs will usually be required in order
to achieve optimal blood pressure control in type 2 diabetes. Current
evidence supports a tight control of blood pressure in patients with
diabetes, because cardiovascular risk reduction is higher in this population,
being considered even a more cost-effective therapy than
achieving tight glucose control.
Keywords: arterial hypertension, type 2 diabetes, cardiovascular
risk, antihypertensive drugs.
Introducción
El manejo de la presión arterial (PA) en los pacientes
diabéticos tiene gran importancia debido al alto riesgo
cardiovascular (RCV) que éstos presentan y al precoz
Fecha de recepción: 13 de marzo de 2009
Fecha de aceptación: 17 de marzo de 2009
Correspondencia:
P. Pedrianes Martín. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario
«Dr. Negrín». Barranco de la Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria.
Correo electrónico: ppedmar@yahoo.es
Lista de acrónimos citados en el texto:
ARA II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; DHP: dihidropiridínicos;
DM2: diabetes mellitus tipo 2; HTA: hipertensión arterial; IECA: inhibidores de la enzima
conversora de la angiotensina; PA: presión arterial; RCV: riesgo cardiovascular.
desarrollo de complicaciones metadiabéticas. Las probabilidades
de presentar una enfermedad cardiovascular
aumenta exponencialmente cuando coexiste hipertensión
arterial (HTA), la cual es responsable del 85% de dicho
riesgo en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) 1 . El riesgo
de presentar un episodio cardiovascular es el doble en
diabéticos respecto a la población general, y se duplica
o triplica cuando se trata de un paciente diabético e hipertenso,
sobre todo si presenta nefropatía 2,3 . Estos pacientes
se benefician más que el resto de la población hipertensa
de las reducciones en las cifras de PA 4 . Dada la
alta prevalencia de DM2 en el mundo, que aumentará en
las próximas décadas según los modelos epidemiológi-
192

Seminarios de diabetes
Manejo de la hipertensión arterial en la diabetes mellitus tipo 2. P. Pedrianes Martín, et al.
cos, en nuestra práctica diaria nos encontraremos a menudo
con sujetos expuestos a padecer enfermedades cardiovasculares
5 . Éstas engloban el ictus, el infarto de
miocardio y la arteriopatía periférica. Además, se ha demostrado
que ambas entidades están estrechamente relacionadas,
ya que los pacientes hipertensos tienen el doble
de riesgo de presentar algún grado de intolerancia a
la glucosa que los no diabéticos. A su vez, las personas
con DM2 presentan HTA con más frecuencia que el resto
de la población 6 .
De lo expuesto en el párrafo anterior se deduce que las
posibilidades de que los pacientes diabéticos presenten
episodios cardiovasculares pueden limitarse si incidimos
decididamente en los factores de riesgo asociados. En este
artículo indagaremos la mejor forma de tratar la HTA
en la población con DM2 según los objetivos establecidos
por los organismos competentes. Al mismo tiempo,
desarrollaremos un algoritmo que facilite la elección de
los fármacos más indicados en cada caso. El interés en
esta situación clínica debe ser prioritario, dados los escasos
datos obtenidos en relación con el diagnóstico precoz
y el tratamiento intensivo de la HTA en la DM2, según
las cifras extraídas de diversos estudios realizados en España
7 . Una extensa población con RCV moderado-alto
no recibe un tratamiento optimizado, a pesar de los recursos
disponibles. Ello recalca la importancia de un buen
control de la PA en los pacientes con DM2, materia en la
que trataremos de ahondar en estas líneas.
Relación etiopatogénica entre HTA y DM2
Se ha descrito la predisposición genética a padecer conjuntamente
HTA y DM2 sobre una base de herencia poligénica,
pero aún no se ha constatado una alteración concreta y
claramente condicionante, a diferencia de lo que ocurre con
causas más raras de HTA 8 . Se han propuesto diversos mecanismos
que interrelacionan ambas condiciones 2,6,8 :
• Expansión de volumen intravascular por estímulo de la
insulina sobre la reabsorción de sodio en los túbulos
proximales renales.
• Alteraciones en la vasodilatación por aumento de la rigidez
de las paredes vasculares, que se ponen de manifiesto
por una respuesta anómala a la administración de
óxido nítrico local. Se ha puesto en el contexto de la
glucosilación de proteínas de la matriz vascular.
• Sobreestimulación del eje renina-angiotensina-aldosterona,
con incremento de la resistencia insulínica y de la
reabsorción de sodio y agua.
• Activación del sistema nervioso simpático y mayor resistencia
insulínica resultante.
• Aumento del calcio intracelular.
• Reabsorción del exceso de glucosa filtrada.
Como es evidente, los mecanismos de producción de la
HTA en esta población son múltiples, lo que hace que el
control de las cifras de PA sea complicado y, en numerosas
ocasiones, requiera más de un fármaco. Habitualmente,
actuar sobre un único factor será insuficiente, y
deberemos recurrir a combinaciones que bloqueen distintos
procesos etiopatogénicos.
Diagnóstico de HTA
El establecimiento de un diagnóstico definitivo de HTA
debe basarse en la información obtenida en diferentes mediciones
de la PA, y realizarse en cada visita del paciente.
Para confirmar el diagnóstico, hay que constatar las cifras
anormalmente altas de PA en al menos dos ocasiones diferentes,
separadas como mínimo un mes entre sí 3,9 . La
propia técnica de toma de la PA debe ser correcta, con el
paciente en reposo durante 5 minutos, situando el manguito
a la altura del corazón, y habiendo tomado la medicación
antihipertensiva prescrita, si es el caso. Además, es
útil hacer mediciones en sedestación, decúbito y bipedestación
si se sospecha una posible disautonomía 2 .
En ocasiones será complicado descartar la «HTA de bata
blanca» y establecer un diagnóstico de certeza si disponemos
exclusivamente de los valores obtenidos en la
consulta de atención especializada. Podemos recurrir a
la información que nos proporciona la automedida de la
presión arterial e, incluso, de la monitorización ambulatoria
de la presión arterial 10 .
Peculiaridades de la HTA en la DM2
La HTA de los pacientes diabéticos tiene algunas características
diferenciales con respecto a la población hipertensa
no diabética. Es más habitual encontrar cifras de
PA más elevadas en sujetos diabéticos hasta los 70 años
de edad, en el contexto de la arteriosclerosis precoz que
sufren estos pacientes. En edades más avanzadas estas
diferencias tienden a desaparecer. Otro factor característico
es la mayor diferencia entre la PA sistólica y la PA
diastólica, conocida como presión de pulso. Este fenómeno
también se incrementa con la edad y se asocia a
mayor RCV que el aumento simultáneo de ambos valo-
193

Av Diabetol. 2009;25:192-7
res 11 . También es más frecuente encontrar una HTA sistólica
aislada, causada por la excesiva rigidez de las arterias,
que les impide expandirse en respuesta a la
eyección ventricular. Se considera un factor de riesgo independiente
para muerte cardiovascular, hipertrofia de
ventrículo izquierdo y microalbuminuria 8,12 . Se puede
observar el conocido como patrón non dipper, con escasa
o nula reducción de la PA durante la noche (descenso
inferior al 10% respecto a los valores diurnos) 1 .
Todo lo comentado con anterioridad no hace sino refrendar
el elevado RCV de estos pacientes, lo que hace
del control de la PA un factor clave para prevenir la aparición
de complicaciones tanto macrovasculares como
microvasculares. De hecho, se ha determinado que la relación
riesgo/beneficio es más favorable para el control
tensional que para el control glucémico 13,14 .
Algoritmo de tratamiento
de la HTA en la DM2 (figura 1)
Objetivos de presión arterial
A raíz de los resultados obtenidos en diversos estudios clínicos,
los organismos internacionales han establecido como
objetivo la cifra de 130/80 mmHg para los pacientes diabéticos
9,12 . Incluso se han estudiado objetivos de PA más bajos,
como una PA diastólica inferior a 60 mmHg, sin demostración
de mayores beneficios en la reducción del RCV 2 . En
otra sección de este seminario se abordarán en profundidad
los objetivos de PA en diversas situaciones clínicas.
Cabe destacar el hecho demostrado de que el beneficio
cardiovascular sólo se obtiene mientras las cifras de PA se
mantengan bajo los límites citados. En la población diabética,
a diferencia de lo que ocurre con el control glucémico,
no existe un «efecto legado» cuando se abandona el
control tensional estricto 15 . Por ello, el seguimiento de la
PA no debe descuidarse y ha de ser una práctica constante
en el seguimiento del paciente con DM2 y HTA.
Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial
en la diabetes mellitus tipo 2. DHP: dihidropiridínicos; HTA: hipertensión
arterial; IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina;
No DHP: no dihidropiridínicos; PA: presión arterial; RCV: riesgo
cardiovascular
Tratamiento no farmacológico
Se acepta como terapia inicial el cambio del estilo de vida
antes de iniciar un tratamiento con fármacos en los
paciente diabéticos con PA hasta 139/89 mmHg si no
hay otros factores de RCV asociados, microalbuminuria
ni lesión de órganos diana 3 . Durante tres meses, el paciente
debe modificar su estilo de vida para: a) reducir su
peso, puesto que la obesidad suele darse en el mismo
contexto clínico que la HTA y la DM2; b) mejorar el perfi
llipídico que se caracteriza por partículas de colesterol
ligado a lipoproteínas de baja densidad más aterogénicas,
cifras bajas de colesterol ligado a lipoproteínas de
alta densidad y triglicéridos elevados, y c) incrementar la
sensibilidad insulínica. Se recomienda realizar ejercicio
aeróbico moderado-intenso casi todos los días de la semana,
aunque con cierta precaución en los pacientes con
sospecha de cardiopatía isquémica, en los que debe realizarse
una ergometría previa al inicio del ejercicio. Por
supuesto, los pacientes deben ser animados a abandonar
el hábito tabáquico, reconocido factor de RCV. El consumo
de sal desempeña un papel fundamental en este grupo
de pacientes, debido al ya comentado aumento de la
reabsorción renal de sodio y del volumen intravascular
que se produce en la DM2. La reducción de la ingestión
de sal es más útil en estos pacientes que en la población
general, especialmente en los ancianos, que presentan
una mayor sensibilidad a la expansión de volumen 1,2 .
Tratamiento farmacológico
Actualmente disponemos de un amplio abanico de fármacos
antihipertensivos, basados en mecanismos de ac-
Si R
alto
com
de
194

Seminarios de diabetes
Manejo de la hipertensión arterial en la diabetes mellitus tipo 2. P. Pedrianes Martín, et al.
Tabla 1. Clasificación de la HTA según la ESH y la ESC 25
Presión arterial (mmHg)
Otros FR, LOD
o enfermedad
Normal
PAS 120-129
PAD 80-84
Normal-alta
PAS 130-139
PAD 85-89
HTA de grado 1
PAS 140-159
PAD 90-99
Sin otros FR Riesgo basal Riesgo basal Riesgo añadido
bajo
1-2 FR Riesgo añadido
bajo
3 o más FR, SM, LOD
o diabetes
ECV o renal establecida
Riesgo añadido
moderado
Riesgo añadido
muy alto
Riesgo añadido
bajo
Riesgo añadido
alto
Riesgo añadido
muy alto
Riesgo añadido
moderado
Riesgo añadido
alto
Riesgo añadido
muy alto
HTA de grado 2
PAS 160-179
PAD 100-109
Riesgo añadido
moderado
Riesgo añadido
moderado
Riesgo añadido
alto
Riesgo añadido
muy alto
HTA de grado 3
PAS >180
PAD >110
Riesgo añadido
alto
Riesgo añadido
muy alto
Riesgo añadido
muy alto
Riesgo añadido
muy alto
ECV: enfermedad cardiovascular; ESC: European Society of Cardiology; ESH: European Society of Hypertension; FR: factores de riesgo; HTA: hipertensión arterial;
LOD: lesión de órganos diana; SM: síndrome metabólico; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
ción diferentes, que pueden ser de utilidad en los pacientes
diabéticos con HTA.
Se consideran de primera elección los bloqueadores del
sistema renina-angiotensina-aldosterona (BSRAA), que engloban
los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(IECA) y los antagonistas del receptor de la
angiotensina II (ARA II) tipo 1. Ya se ha comentado previamente
la hiperactividad de este eje en el grupo de pacientes
diabéticos hipertensos, por lo que su inhibición está
desde hace años sometida a estudio. Estos fármacos han
demostrado ser capaces de conseguir un buen control de
la HTA, pero en la DM2 tienen un mayor efecto protector
renal que cualquier otro grupo farmacológico, dado que
revierten la microalbuminuria, frenan la progresión a macroalbuminuria
y previenen la progresión de la insuficiencia
renal 16,17 . Además, en algunos estudios su uso se ha
asociado a una menor incidencia de DM en sujetos prediabéticos
y a una menor tasa de cardiopatía isquémica e insuficiencia
cardiaca en la población con diabetes 1,18,19 . El
efecto secundario más frecuente de los IECA es la tos seca,
como consecuencia de la acumulación de bradicinina.
Hay que hacer un seguimiento de la función renal para
descartar su deterioro o la aparición de hiperpotasemia,
especialmente en pacientes con nefropatía previa y estenosis
bilateral de la arteria renal o unilateral en monorrenos.
Cuando el control tensional no es suficiente mediante
BSRAA, debe considerarse la asociación de fármacos
que incidan en la expansión de volumen. Aquí desempeñan
un papel importante las tiazidas, como la hidroclorotiazida
en dosis bajas, de 6,25-12,5 mg. Estos fármacos
se consideran tan eficaces como los IECA o los antagonistas
del calcio para reducir el RCV. La reducción en la
incidencia de insuficiencia cardiaca en los pacientes que
reciben esta medicación se ha considerado como beneficio
añadido 20 . En casos de insuficiencia renal avanzada
debe recurrirse a los diuréticos de asa, ya que las tiazidas
pierden su eficacia. El efecto adverso más habitual es la
hipopotasemia, que puede compensar el efecto sobre el
potasio de los IECA o ARA II cuando se emplean conjuntamente.
Por otro lado, algunos datos indican que estos
fármacos favorecen la aparición de DM2 respecto a
otros tratamientos, lo que debe valorarse en cada contexto
clínico 2 .
El último fármaco comercializado dentro de los BSRAA
es el aliskiren, cuyo efecto protector renal en los pacientes
diabéticos parece ir más allá de la mera reducción de
las cifras tensionales y ser aditivo al de los IECA 27 .
Dentro de los antagonistas del calcio existen dos grupos:
los dihidropiridínicos (DHP) y no los dihidropiridínicos
(no DHP). Los primeros tienen un efecto vasodilatador
periférico predominante, mientras que los segundos son
principalmente cronotropos e inotropos negativos. Inicialmente
se describió un efecto protector renal para el
grupo de los no DHP, pero las recientes comercializaciones
de DHP de última generación han demostrado tener
mayor eficacia clínica con menor aparición de edemas,
su efecto adverso más frecuente 21,22 . Como carecen de
perfil metabólico negativo, dado su potencial antihipertensivo,
los antagonistas del calcio son un grupo importante
dentro del tratamiento de la HTA 2 .
195

Av Diabetol. 2009;25:192-7
Tabla 2. Fármacos antihipertensivos comercializados en España 26
Antihipertensivos v.o. disponibles en España
Diuréticos Bloqueadores beta BSRAA Antagonistas del calcio Otros
Tiazidas De asa CS No CS IECA ARA II DHP No DHP Bloqueadores alfa
Clortalidona
Hidroclorotiazida
Indapamida
Xipamida
Furosemida
Piretanida
Torasemida
Atenolol
Bisoprolol
Carteolol
Celiprolol
Metoprolol
Nebivolol
Oxprenolol
Propranolol
Carvedilol
Labetalol
Benazepril
Captopril
Cilazapril
Enalapril
Espirapril
Fosinopril
Imidapril
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril
Zofenopril
Candesartán
Eprosartán
Irbesartán
Losartán
Olmesartán
Telmisartán
Valsartán
Amlodipino
Barnidipino
Felodipino
Isradipino
Lacidipino
Lercanidipino
Manidipino
Nicardipino
Nifedipino
Nisoldipino
Nitrendipino
Diltiazem
Verapamilo
Doxazosina
Prazosina
Terazosina
Urapidil
Fármacos de
acción central
Alfametildopa
Clonidina
Moxonidina
Vasodilatadores
arteriales
Hidralacina
Minoxidil
ARA II: antagonistas del receptor de la angiotensina II tipo 1; BSRAA: bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona; CS: cardioselectivos; DHP: dihidropiridínicos;
IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina; no CS: no cardioselectivos; no DHP: no dihidropiridínicos; v.o.: vía oral.
Los bloqueadores beta poseen un buen efecto antihipertensivo
y la experiencia en su manejo es amplia. Pueden
ser cardioselectivos o no, lo que ha despertado un cierto
interés respecto a la desaparición de síntomas adrenérgicos
durante las hipoglucemias. Se trata de un dato relevante
en los pacientes diabéticos, sobre todo en los que
reciben insulinoterapia. Se asocian con un negativo perfi
l metabólico debido al aumento de triglicéridos y la
precoz evolución a DM2. Sin embargo, son de primera
elección en la cardiopatía isquémica y mejoran la evolución
clínica de la insuficiencia cardiaca 23 .
Los bloqueadores alfa son otro grupo de antihipertensivos
a los que recurrir. A pesar de su efecto hipotensor,
presentan ciertos efectos secundarios. Uno de ellos es el
«fenómeno de la primera toma», un brusco descenso de
la PA que se produce al comienzo de la terapia, por lo que
deben administrarse preferentemente antes de que el paciente
se disponga a dormir. Más preocupante es la mayor
incidencia de insuficiencia cardiaca descrita en algunos
estudios, lo que ha limitado su uso 24 . Son un buen recurso
en pacientes que presentan hipertrofia prostática.
En un último paso podemos considerar los antihipertensivos
de acción central, como clonidina o hidralazina.
Pueden desempeñar un papel en los pacientes diabéticos
con HTA de difícil control y en los que hayan fracasado
los antihipertensivos de otros grupos farmacológicos 8,10 .
Tabla 3. Indicaciones especiales de fármacos
antihipertensivos
Fármacos
BSRAA
Tiazidas
Diuréticos de asa
Bloqueadores beta
Bloqueadores alfa
Indicación
BSRAA: bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Nefropatía diabética
Insuficiencia cardiaca
Insuficiencia renal
Cardiopatía isquémica
Hiperplasia prostática
En no pocas ocasiones necesitaremos emplear combinaciones
para controlar la HTA en la DM2. Pueden prescribirse
de entrada cuando las cifras de PA estén muy por encima
del objetivo, y será habitual recurrir a ellas en algún momento
de la evolución de la enfermedad 1,7 . Se han comercializado
combinaciones en dosis fijas de varios antihipertensivos,
como IECA o ARA II con tiazidas o antagonistas
del calcio, lo cual aumenta su potencia antihipertensiva, pero
también reduce la incidencia de efectos secundarios. Con
ellas se reduce el número de pacientes que presentan edemas
y trastornos iónicos, y se preserva su eficacia clínica.
Conclusiones
El manejo de la HTA en los pacientes con DM2 es un factor
clave pero complicado y, en la mayoría de las ocasiones,
precisará varios fármacos para alcanzar los objetivos
196

Seminarios de diabetes
Manejo de la hipertensión arterial en la diabetes mellitus tipo 2. P. Pedrianes Martín, et al.
Consideraciones prácticas
• El manejo de la presión arterial en los pacientes
con diabetes mellitus tipo 2 tiene gran importancia
debido al alto riesgo cardiovascular asociado,
y el objetivo es conseguir y mantener cifras

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:198-203
Seminarios de diabetes
Ventajas potenciales de aliskiren,
el primer inhibidor de la renina
Potential advantages of aliskiren, the first renin inhibitor
J.A. García-Donaire, L.M. Ruilope Urioste
Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital «12 de Octubre». Madrid
Resumen
A la hora de plantear el tratamiento más efi caz del paciente hipertenso
resulta imprescindible lograr la inhibición óptima del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA), por ser una pieza clave como objetivo
farmacológico en la prevención de la enfermedad vascular. El tratamiento
con los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA)
y los antagonistas de los receptores AT 1 de la angiotensina II ha demostrado
poseer un efecto antihipertensivo moderadamente efi caz, que se
traduce en benefi cio en la morbilidad y mortalidad. Sin embargo, un gran
número de pacientes hipertensos en todas las fases del continuum cardiovascular
no logran alcanzar la prevención del desarrollo de lesión
orgánica y su posterior regresión para evitar la aparición de episodios
cardiovasculares. En esta fase es especialmente importante el bloqueo
del sistema renina-angiotensina para retrasar el desarrollo de un nuevo
episodio. La aparición de una nueva familia de antihipertensivos, los inhibidores
directos de la renina (IDR), cuyo representante es aliskiren, ha
generado una gran expectación, ya que cuentan con un creciente número
de evidencias que avalan su efi cacia antihipertensiva, tanto en
monoterapia como en combinación farmacológica, y ofrecen resultados
de buena tolerabilidad y perfi l de seguridad, además de datos benefi ciosos
sobre protección orgánica.
Palabras clave: renina, angiotensina, aldosterona, aliskiren, hipertensión.
Abstract
Optimal and most efficient antihipertensive therapy must achieve a
best possible renin-angiotensin-aldosterone system inhibition. This
strategy is a key point as a therapeutic target in order to prevent
cardiovascular disease. Treatment with angiotensin converting enzyme
inhibitors and angiotensin receptor blockers has shown to offer
an appropriate blood pressure lowering effect, which translates in
cardiovascular mortality reduction. Nevertheless, a high population of
hypertensives included in each and every stage of the cardiovascular
continuum does not attain prevention of the development of target
organ damage and its latter regression in order to avoid cardiovascular
events. Appearance of a new family of antihipertensive drugs,
direct renin inhibitors, as aliskiren, has aroused great interest due to
its increasing number of evidences that endorses its antihipertensive
effectiveness and organ protection, both in monotherapy and as a
pharmacological combination with a good tolerability and security
profile.
Keywords: renin, angiotensin, aldosterone, aliskiren, hypertension.
Fecha de recepción: 23 de marzo de 2009
Fecha de aceptación: 6 de abril de 2009
Correspondencia:
J.A. García-Donaire. Unidad de Hipertensión Arterial.
Hospital «12 de Octubre». Av. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid.
Correo electrónico: docdonaire@terra.es
Lista de acrónimos citados en el texto:
Ang: angiotensina; ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II;
ARP: actividad de la renina plasmática; CV: cardiovascular; EMEA: European
Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; IDR: inhibidor directo de
la renina; IECA: inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina; PA: presión
arterial; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Introducción
La renina y el sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) poseen una relevancia innegable en la patogénesis
de la enfermedad cardiovascular (CV), y durante
los últimos años se ha avanzado de forma considerable
en el conocimiento de la enfermedad aterosclerótica
vascu lar mediante fármacos que bloqueen de alguna forma
el SRAA. Aunque tenemos evidencias de la existencia
de la renina desde hace más de 100 años 1 , el interés
científico por esta molécula se inició en 1934, cuando
198

Seminarios de diabetes
Ventajas de aliskiren. J.A. García-Donaire, et al.
Goldblatt publicó su primer trabajo sobre la isquemia renal
en ratas y su relación con la hipertensión arterial
(HTA) 2 . Los primeros inhibidores directos de la renina
(IDR) para la investigación clínica se desarrollaron hace
aproximadamente 50 años, si bien ha sido durante el último
lustro cuando se han acumulado evidencias gracias
a un elevado número de ensayos clínicos, hasta la aprobación
de aliskiren por la Food and Drug Administration
(FDA) en marzo de 2007 y la European Medicines Agency
(EMEA) en agosto de 2007, como el primer IDR oral
para el tratamiento de la HTA.
Debido a que aliskiren constituye el primer fármaco de
la primera nueva clase de antihipertensivos introducidos
en más de una década, el desarrollo y la farmacología de
esta molécula cuentan con amplias y detalladas revisiones
en la literatura científica 3-6 . Parece sensato pensar
que la renina sea una diana muy apropiada a la hora de
bloquear el SRAA, debido a que se corresponde con el
primer paso en la regulación del sistema. Los primeros
ensayos para lograr una inhibición de la renina se basaron
en el uso de anticuerpos contra la renina, análogos
peptídicos del precursor de la renina y péptidos basados
en la estructura molecular de las estatinas. El desarrollo
de la disposición molecular y la determinación de la estructura
cristalográfica del sitio activo de la renina han
contribuido de forma esencial a la identificación de los
inhibidores de la renina 7 . El primer fármaco distintivo de
esta novedosa clase de fármacos no peptídicos es aliskiren,
un antihipertensivo activo en forma oral, con muy
elevada afinidad por la renina, lo que le confiere una elevada
selectividad por esta enzima 8 .
No hay duda de que el SRAA constituye un objetivo terapéutico
fundamental a la hora de lograr una reducción
de la morbimortalidad asociada a la progresión de la enfermedad
aterosclerótica y, por tanto, de la enfermedad
CV y renal, por ser uno de los principales agentes patogénicos
que provocan el desarrollo de daño orgánico y
un aumento del riesgo de aparición de episodios CV.
Existe un creciente número de evidencias que avalan la
eficacia antihipertensiva de aliskiren, tanto en monoterapia
como en combinación farmacológica, y que ofrecen
resultados de buena tolerabilidad y de un buen perfil de
seguridad 9,10 . En este artículo hemos revisado las características
que distinguen a aliskiren como antihipertensivo,
evaluando las potenciales ventajas del bloqueo del
SRAA mediante esta nueva clase farmacológica, y determinando
la capacidad de prevención del desarrollo de lesiones
orgánicas a través de los resultados de los más
recientes ensayos clínicos, si bien están en marcha importantes
estudios de morbilidad y mortalidad. Se espera
que sus resultados sirvan para responder a un gran número
de cuestiones.
Necesidad de nuevas terapias
antihipertensivas
El SRAA es uno de los más importantes objetivos farmacológicos
a la hora de manejar al paciente hipertenso 11 .
Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(IECA) y los antagonistas de los receptores AT 1 de
la angiotensina II (ARA II) poseen un efecto antihipertensivo
moderadamente eficaz, que logra la prevención
de complicaciones derivadas de la evolución de la enfermedad
CV asociadas al insuficiente control de los factores
de riesgo CV, con un número escaso de efectos secundarios
asociados a su utilización 12,13 . Asimismo, los
antagonistas de la aldosterona son una terapia coadyuvante
con elevada eficacia ante las situaciones de HTA
rebelde de diferentes causas 14 . Sin embargo, la morbilidad
y mortalidad asociadas a la enfermedad CV continúan
siendo muy elevadas, por lo que el planteamiento
sobre la necesidad de otra clase de fármacos que logren
añadir beneficio clínico mediante un enfoque distinto de
la inhibición del SRAA está más que justificado.
Un gran número de estudios de investigación básica sugieren
que los fármacos que inhiben el SRAA deberían
proporcionar un beneficio citoprotector en los tejidos de
los órganos diana, logrando una mayor protección orgánica
en comparación con el resto de los fármacos antihipertensivos,
con reducciones similares de presión arterial
(PA). Sin embargo, los estudios sobre resultados clínicos
en relación con los posibles beneficios añadidos independientes
de la PA con IECA o ARA II han ofrecido en
ocasiones resultados contradictorios, en parte porque estos
fármacos no logran una inhibición completa del
SRAA 15,16 . Los IDR pueden aportar una mayor organoprotección
a través de una inhibición más completa 17 .
Comparación de aliskiren con el resto
de fármacos inhibidores del SRAA
La inhibición de la angiotensina II (Ang II) y el cese de
la producción de citocinas estimuladoras del crecimiento
celular, radicales libres, mediadores de inflamación y fibrosis
tisular dependientes de Ang II, son algunos de los
199

Av Diabetol. 2009;25:198-203
mecanismos que contribuyen al beneficio clínico determinado
por el bloqueo del sistema renina-angiotensina
(SRA) en la terapéutica CV y renal 18 . No obstante, los
métodos heterogéneos de supresión del SRA presentan
diferencias notables a nivel bioquímico. Los IDR favorecen
la elevación del nivel de renina circulante e intrarrenal
al interrumpir el feedback negativo renina-angiotensina
II, al igual que los IECA y los ARA II. Sin embargo,
la actividad catalítica de las moléculas de renina se inhibe
completamente durante el día con el empleo de los
IDR, lo que induce un nivel plasmático muy bajo de Ang
I y II. Por el contrario, la actividad enzimática de la renina
que se genera por un riñón que ha recibido un IECA
o un ARA II se mantiene activa, lo que resulta en un nivel
circulante elevado de Ang I y un nivel más bajo de
Ang II. Estas diferencias en la liberación de renina podrían
contrarrestar la inhibición farmacológica del SRAA
al final del intervalo de dosis de IECA o ARA II. Debido
a su alta afinidad por la renina, su potencia inhibitoria, su
lenta disociación del sitio de unión al sitio activo de la renina
y su larga vida media farmacológica, aliskiren debería
inhibir cada una de las moléculas de renina liberadas
al torrente sanguíneo o al riñón. De esta manera, los IDR
podrían ofrecer una protección adicional en comparación
con el resto de inhibidores del SRA al interferir en la elevada
actividad catalítica de la renina y la prorrenina, una
vez que estas moléculas se han unido al receptor 19 .
El descubrimiento del receptor de la prorrenina y los recientes
avances en el conocimiento de sus funciones están
cambiando actualmente el concepto y entendimiento
del SRAA. La observación de que la molécula de prorrenina
se activa desde el punto de vista biológico al unirse
con su receptor posee un especial interés a la vista de los
recientes datos que relacionan esta molécula con el desarrollo
de patología microvascular en el paciente diabético
20 . Sin embargo, durante mucho tiempo se ha desconocido
una gran cantidad de información sobre esta
materia. Una de las preguntas que deben resolverse es si
aliskiren inhibe la actividad enzimática de la renina y la
prorrenina una vez que se han unido al receptor de esta
última. Si los IDR logran inhibir estas acciones recientemente
descubiertas de la renina y la prorrenina, podría
otorgárseles una ventaja terapéutica sobre los IECA y los
ARA II. Otra cuestión fundamental es si los IDR alteran
la activación de las vías intracelulares, no mediadas
por la Ang II, inducidas por la unión al receptor de prorrenina,
ya que a día de hoy no hay datos claros a este
respecto. Otra diferencia con el resto de los fármacos
que logran bloquear el SRA es que aliskiren induce una
respuesta vasodilatadora más potente en sujetos sanos
que han recibido dieta baja en sodio en comparación con
los IECA 21 . Las implicaciones clínicas derivadas de estos
datos podrían ser relevantes en cuanto a la capacidad
de organoprotección en circunstancias en las que la generación
de Ang II intrarrenal tiene vías de activación
dependientes o independientes de la enzima de conversión,
como en pacientes con nefropatía diabética o en
aquellos con una elevada ingesta de sal, en los que se podría
esperar un beneficio mayor de la inhibición de la renina
en el tejido renal 22 .
Actualización de las evidencias
clínicas aportadas por aliskiren
El tratamiento con IECA y ARA II se ha acompañado de
beneficios en morbimortalidad en pacientes a lo largo del
continuum CV 23 . Sin embargo, existe un extenso debate
sobre si la inhibición del SRAA ofrece una protección CV
superior a otras terapias antihipertensivas para la mayoría
de los pacientes 24 . Entre las razones esgrimidas para explicar
las posibles causas por las que no hay un consenso entre
los resultados de los ensayos clínicos publicados, se
encuentra la reducción insuficiente de la PA entre los grupos
y la utilización de dosis inadecuadas, lo que conllevaría
una inhibición incompleta del sistema.
Desde su introducción en los años noventa, los ARA II han
suscitado una gran expectación clínica debido a los prometedores
resultados sobre protección de órganos diana que
se postulaban superiores a los que en ese momento ofrecían
los IECA, ya que eliminaban el efecto de escape de
Ang II, lo que se observó como positivo al promover la activación
de receptores que aumentan la liberación de óxido
nítrico, de modo que se inician otros mecanismos protectores
del vaso sanguíneo. Sin embargo, existe un aumento
en la mortalidad CV en la población que debe plantear la
posibilidad de hallar mejoras en la terapéutica. Aliskiren
proporciona una nueva oportunidad para comprobar si una
inhibición superior del SRAA se traducirá en una mayor
protección orgánica independiente del efecto sobre la PA
en comparación con los IECA y los ARA II.
Una cuestión fundamental que debe resolverse será observar
si, ante una determinada reducción de la PA, similar
para todas las clases farmacológicas, habrá una
mayor organoprotección con aliskiren, o cuál será la respuesta
al añadir el IDR al paciente que ya toma uno de
200

Seminarios de diabetes
Ventajas de aliskiren. J.A. García-Donaire, et al.
Tabla 1. Diferencias en acción bioquímica sobre los elementos del SRAA
Enzimas
Sustratos
ARP CR Angiotensinógeno Angiotensina I Bradiquinina
ARA II ↑ ↑ ↓ ↑ ND
IECA ↑ ↑ ↓ ↑ ↑
Aliskiren ↓ ↑ ND ↓ ND
IECA + ARA II ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↑↑ ↑
Aliskiren + IECA ↓ ↑↑ ND ND ND
Aliskiren + ARA II ↓ ↑↑ ND ND ND
IECA: inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; ARP: actividad de la renina plasmática; CR: concentración
de renina plasmática; ND: no existen suficientes datos.
los otros fármacos. Oparil et al. han publicado recientemente
un estudio doble ciego que incluía a 1.797 pacientes
con HTA de grado 1 y 2 que se aleatorizaron a
recibir, durante 8 semanas, aliskiren, valsartán, una combinación
de ambos o placebo 25 . La combinación de aliskiren
y valsartán en las máximas dosis recomendadas
(300 y 320 mg/día, respectivamente) ofreció una mayor
reducción de las cifras de PA, tanto en la clínica como en
monitorización ambulatoria de 24 horas, en comparación
con cada fármaco en terapia única.
En las dosis en que se ha comercializado, es decir, 150 y
300 mg, aliskiren ha demostrado buena tolerancia con un
perfil de efectos adversos similar a placebo, de forma
muy cercana a lo que conocemos de los ARA II. Al no
inhibir el metabolismo de las bradicininas, no provoca
tos. Posee una característica notable de afinidad por la
renina a nivel renal, por lo que también parece lógico
pensar en prometedores efectos de protección renal. En
este sentido, tanto los IECA como los ARA II se han demostrado
superiores al resto de fármacos antihipertensivos
que no bloquean el SRAA a la hora de mejorar el
pronóstico renal. La superioridad de los IECA viene avalada,
tanto en diabéticos como en no diabéticos, por su
capacidad de enlentecer la progresión de la enfermedad
renal crónica 26 , mientras que los ARA II han demostrado
prevenir, regresar y retrasar la nefropatía en pacientes hipertensos
con diabetes tipo 2 27 .
Si bien parece claro que los IECA y los ARA II logran un
enlentecimiento de la nefropatía proteinúrica, no parece
tan evidente que consigan prevenir el desarrollo de la enfermedad
renal avanzada, aunque retrasan el inicio del tratamiento
renal sustitutivo aproximadamente 6-8 meses.
Los datos más recientes sobre la utilidad de la combinación
de ambos inhibidores del SRA en pacientes de alto
riesgo han sugerido que no ofrece beneficio CV mayor
que cualquiera de ellos en monoterapia 28 . Por lo tanto, la
estrategia terapéutica basada en aliskiren debe responder
a la cuestión sobre si puede ser superior en cuanto a prevenir
y regresar la lesión orgánica, en retrasar la aparición
de episodios CV y, fundamentalmente, en mejorar la mortalidad
asociada a la enfermedad CV. Existen datos preclínicos
relacionados con la protección orgánica asociada al
tratamiento con aliskiren que deben ser confirmados en
los ensayos clínicos actualmente en pleno desarrollo 29 .
De la misma manera que otros sistemas endocrinos, el
SRA posee capacidad de autorregulación controlado a
través de un sistema de inhibición por retroalimentación
negativa. La estimulación del receptor AT 1 por la Ang II
suprime la liberación de renina. Al bloquear la acción de
la Ang II sobre su receptor, los ARA II interfieren en el
circuito de retroalimentación y estimulan la producción
de renina. Cuando se indica valsartán en monoterapia, se
incrementa la actividad de la renina plasmática (ARP),
mientras que si se combina con aliskiren, la ARP se reduce
(tabla 1). Si realmente la acción compensatoria de
activación del SRA limita la eficacia de los fármacos supresores
de los receptores AT 1 , se puede entender que la
administración conjunta con un IDR logrará una supresión
más completa del sistema y una mejor organoprotección
con relación al ARA II en monoterapia.
A la hora de valorar datos concretos sobre protección orgánica
en pacientes de alto riesgo tratados con aliskiren,
debe tenerse en cuenta un programa de estudios clínicos
actualmente en desarrollo cuyo objetivo es la evaluación
de aliskiren a lo largo de todo el continuum CV. Los primeros
datos que se están publicando vienen de dos estu-
201

Av Diabetol. 2009;25:198-203
dios en pacientes de alto riesgo CV. El AVOID (Aliskiren
in Evaluation of Proteinuria in Diabetes) es un estudio
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas
de tiempo de evolución, que incluyó a 599 pacientes hipertensos,
con diabetes tipo 2 y proteinuria, y que recibieron
durante las 12-14 semanas previas losartán en dosis
óptima para alcanzar las cifras objetivo de PA y de
diabetes. Después de esas 12 semanas se les añadió aliskiren
(150 mg) o placebo, y 12 semanas más tarde se aumentó
la dosis de aliskiren hasta los 300 mg durante 12
semanas más. El objetivo de este estudio fue determinar
si el tratamiento de combinación reduce de forma más
efectiva la excreción urinaria de albúmina, en comparación
con un tratamiento con losartán en dosis que ya habían
demostrado ser renoprotectoras. Los resultados del
estudio han evidenciado que la adición de aliskiren a la
terapia habitual consiguió una reducción de la proteinuria
en un 20% adicional (p ≤0,0009) en comparación con
placebo en este tipo de pacientes con PA controlada 30 .
Además, el 24,7% de los pacientes a los que se añadió
aliskiren consiguieron de forma significativa una reducción
igual o superior al 50% en la proteinuria desde el nivel
basal, en comparación con el 12,5% de los que recibieron
placebo (p= 0,0002). La tolerancia de la toma de
aliskiren fue similar a placebo. Los autores concluyen
que la adición de aliskiren a esta población de pacientes
de alto riesgo ofreció una protección de la función renal.
Dentro de la lesión de órgano diana, los datos del estudio
ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Assessment of Hypertrophy)
han demostrado una reducción similar a la terapia
estándar antihipertensiva en pacientes hipertensos con
sobrepeso y diagnóstico de hipertrofia ventricular izquierda
(HVI). En el estudio ALOFT (Aliskiren Observation of
Heart Failure Treatment) se aleatorizaron 302 pacientes con
insuficiencia cardiaca clase II-IV de la New York Heart Administration
(NYHA), con historia de HTA y una concentración
plasmática de BNP (péptido natriurético cerebral)
superior a 100 pg/mL y que recibían tratamiento estable
con IECA y betabloqueadores, a tomar placebo frente a
aliskiren 150 mg/día. El objetivo principal del estudio fue
observar la diferencia entre grupos en la cifra final de
NTproBNP como factor evaluador de efecto neurohormonal.
Los resultados indican que el grupo que recibió aliskiren
añadido redujo la cifra media de NT-BNP en 244 ±
2,025 pg/mL en comparación con los que recibieron placebo,
en los que aumentó 762 ± 6,123 pg/mL (p= 0,0106) con
buena tolerancia. No se observaron alteraciones clínicas ni
en el resto de los parámetros bioquímicos 31 .
Consideraciones prácticas
• Aliskiren es el primer fármaco inhibidor directo
de la renina administrado por vía oral.
• A diferencia de los IECA o los ARA II, que no logran
una inhibición completa del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
los inhibidores directos de la
renina parecen aportar una mayor organoprotección
a través de una inhibición más completa.
• Aliskiren es efi caz tanto en monoterapia como en
combinación con otros fármacos. Adicionalmente,
comienzan a generarse datos sobre los benefi
cios en organoprotección de este fármaco en
pacientes de alto riesgo cardiovascular.
Conclusiones
Podemos concluir que los IDR, cuyo representante es aliskiren,
se consolidan como una nueva clase farmacológica
con un mecanismo de acción ejercido mediante una novedosa
forma de supresión del SRAA, y que lo que conocemos
actualmente sobre la inhibición del SRAA provoca
una elevación de la actividad de renina plasmática. Por
tanto, resulta necesario conocer más datos en relación con
la respuesta de la unión renina-prorrenina con su receptor
y el posible daño vascular, así como la potencial mejora
de las acciones mediadas por esa unión y la inhibición por
aliskiren. Tanto en monoterapia como en combinación, la
alta eficacia y tolerabilidad de aliskiren ha sido demostrada.
Por último, existen datos sobre organoprotección en
pacientes de alto riesgo cardiovascular. ■
Declaración de potenciales
conflictos de intereses
J.A. García-Donaire y L.M. Ruilope Urioste manifiestan no tener
conflictos de intereses en relación con el contenido del presente
artículo.
Bibliografía
1. Tigerstedt R, Bergman PG. Niere und Kreislauf. Scand Arch Physiol.
1898;8:223-71.
2. Goldblatt H, Lynch J, Hanzal RH, Summerville W. Studies on experimental
hypertension: the production of persistent elevation of systolic blood
pressure by means of renal ischemia. J Exp Med. 1934;59:347-9.
3. Azizi M, Webb R, Nussberger J, Hollenberg NK. Renin inhibition with
aliskiren: where are we now, and where are we going J Hypertens.
2006;24:243-56.
4. Staessen JA, Li Y, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006;368:1449-56.
5. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibitors in the management of
cardiovascular disorders. Am J Cardiovascular Drugs. 2003;3:389-94.
6. Fisher ND, Hollenberg NK. Renin inhibition: what are the therapeutic
opportunities J Am Soc Nephrol. 2005;16:592-9.
202

Seminarios de diabetes
Ventajas de aliskiren. J.A. García-Donaire, et al.
7. Siragy HM, Xue C, Abadir P, Carey RM. Angiotensin subtype-2 receptors
inhibit renin biosynthesis and angiotensin II formation. Hypertension.
2005;45:133-7.
8. Wood JM, Maibaum J, Rahuel J, Grütter MG, Cohen NC, Rasetti V, et al.
Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor.
Biochem Biophys Res Commun. 2003;308:698-705.
9. Oh BH, Mitchell J, Herron JR, Chung J, Khan M, Keefe DL. Aliskiren, an
oral renin inhibitor, provides dose-dependent effi cacy and sustained 24-
hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll
Cardiol. 2007;49:1157-63.
10. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, Schober B, Hsu H, Matrisciano-
Dimichino L, et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive
antihypertensive effi cacy when used in combination with
hydrochlorothiazide. J Hypertens. 2007;25:217-26.
11. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major
cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of
randomised trials. Lancet. 2003;362:1527-35.
12. Weir MR. Effects of renin-angiotensin system inhibition on end-organ
protection: can we do better Clin Ther. 2007;29:1.803-24.
13. Hollenberg NK, Epstein M. Renin angiotensin system blockade and
nephropathy: why is it being called into question, and should it be Clin J
Am Soc Nephrol. 2006;1:1046-8.
14. Calhoun DA. Use of aldosterone antagonists in resistant hypertension. Prog
Cardiovasc Dis. 2006;48:387-96.
15. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G, Clague A, Mhurchu CN, Clark T, et al.
Randomised, placebo-controlled trial of the angiotensin converting enzyme
inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive vascular
disease, J Am Coll Cardiol. 2000;36:438-43.
16. Estacio R, Jeffers B, Hiatt W, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW, et al.
The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular
outcomes in patients with non-insulin dependent diabetes and
hypertension. N Engl J Med. 1998;338:645-52.
17. O’Brien E, Barton J, Nussberger J, Mulcahy D, Jensen C, Dicker P, et al.
Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in
combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme
inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension. 2007;49:276-84.
18. Dzau VJ. Theodore Cooper lecture: tissue angiotensin and pathobiology of
vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension. 2001;37:1047-52.
19. Nguyen G, Delarue F, Burckle C, Bouzhir L, Giller T, Sraer JD, et al. Pivotal
role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular
responses to renin. J Clin Invest. 2002;109:1417-27.
20. Luetscher JA, Kraemer FB, Wilson DM, Schwartz HC, Bryer-Ash M.
Increased plasma inactive renin in diabetes mellitus. A marker of
microvascular complications. N Engl J Med. 1985;312:1412-7.
21. Fisher ND, Jan Danser AH, Nussberger J, Dole WP, Hollenberg NK. Renal
and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy
humans. Circulation. 2008;117:3199-205.
22. Price DA, Porter LE, Gordon M, Fisher ND, De’Oliveira JM, Laffel LM, et al.
The paradox of the low-renin state in diabetic nephropathy. J Am Soc
Nephrol. 1999;10:2382-91.
23. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson, et
al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic
heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003;362:759-66.
24. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase risk of
myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox. Circulation.
2006;114:838-54.
25. Oparil S, Yarows SA, Patel S, Fang H, Zhang J, Satlin A. Effi cacy and safety
of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension:
a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370:221-9.
26. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensinconverting-enzyme
inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative
Study Group. N Engl J Med. 1993;329:1456-62.
27. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH,
et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients
with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-9.
28. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at
high risk for vascular events. N Eng J Med. 2008;358:1547-59.
29. Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M, Fiebeler A, Dechend R, Gratze P, et al.
Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in
double-transgenic rats. Hypertension. 2005;46:569-76.
30. Parving HH, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren in the
Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). N Engl J Med.
2008;358:2503-5.
31. McMurray J, Pitt B, Latini R, Maggioni AP, Solomon SD, Keefe DL, et al.
Effect of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic
heart failure. Circ Heart Fail. 2008;1:17-24.
Para obtener los créditos deberán responder correctamente un mínimo de 10 preguntas
(el 80%) del test de evaluación disponible en www.aulamayo.com
Para ello debe acceder y registrarse en la web de Formación Médica Continuada www.aulamayo.com donde
están disponibles los contenidos de cada uno de los seminarios, la respectiva evaluación y los diplomas de acreditación
Importante:
Aula Mayo acredita tu formación
www.aulamayo.com
Actividad acreditada por el Consell Català de la Formació Mèdica Continuada
y por la Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con
1,1 créditos
La evaluación de los seminarios solamente podrá responderse mediante el formulario online
Más información:
Secretaría técnica de Ediciones Mayo
secretaria@aulamayo.com
tel. 93 209 02 55
(horario de atención: 9:00-11:30; 15:30-17:30)
Sociedad Esp
Sociedad Española de Diabetes
203

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:205-8
Artículo original
Quality of life outcomes in subjects with type 1 diabetes
with and without repeated hypoglycaemia.
Short-term results of CSII treatment
M. Giménez, M. Lara, M. Jansà, M. Vidal, I. Levy, I. Conget
Endocrinology and Diabetes Unit. IDIBAPS (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer). CIBERDM. Hospital Clínic i Universitari. Barcelona
Abstract
Objectives: To evaluate quality of life (QoL) characteristics and outcomes
in subjects with T1D with and without non-severe (NSH)/severe
hypoglycaemia (SH) as a main indication for CSII. Patients
and methods: Two groups of T1D subjects were selected from
candidates to CSII following the criteria of the Catalan National Health
Service. Twenty-one subjects (aged 34.6±7.5 years; 13 women) in
whom CSII was started because of recurrent NSH and SH) were included
(H Group). They were compared to 18 T1D subjects (aged
32.3±10.1 years; 14 women) in whom CSII was initiated because
of non-optimal control without repeated NSH/SH (NH group). General
characteristics, metabolic control and QoL/health state (DQoL/
SF-12 questionnaires) were evaluated (baseline/after 12-months).
Results: In the H group, the number of NSH/week diminished from
5.01±1.56 (baseline) to 2.76±1.09 after 12 months (p

Av Diabetol. 2009;25:205-8
A 1c 6.7±1.1%) in whom CSII was started because of recurrent
hypoglycaemic episodes (more than 4 NSH episodes/week
-last 8 weeks- and more than 2 SH during the
last 2 years) in spite of MDI treatment supported by optimised
education (H group). They were compared to a
group of 18 T1D subjects (aged 32.3±10.1 years; 14
women, T1D duration 16.2±8.9 years; A 1c 8.2±1.2%) in
whom CSII treatment was initiated because of non-optimal
glycaemic control (intensive insulin therapy with
MDI had been unable to maintain A 1c levels

Artículo original
Quality of life in T1D subjects on CSII with and without repeated hypoglycaemia. M. Giménez, et al.
Table 1. Quality of life outcomes/scores at baseline and after 12 months of follow-up
Baseline 12 months p
DQoL Satisfaction
H Group 36.1±9.1 32.5±5.5

Av Diabetol. 2009;25:205-8
than subjects without it (impact of treatment and social/
vocational worrying). In our study this finding remained
stable at the end of the 12-month follow-up. However,
our results are in agreement with previous studies demonstrating
that the concern about hypoglycaemia is underscored
in subjects with T1D when compared to their
cohabitants. 12 The possible contributors to this underestimation
of the problem are multiple and they were not
directly addressed in our study. In our opinion, the massive
and disproportionate importance that professionals
of diabetes management have given to hyperglycaemia
and its consequences for decades in comparison with the
attention paid to hypoglycaemia could be partly responsible.
Fortunately, as well as in the group of subjects in
which hypoglycaemia was not the indication for initiating
CSII, the improvement in quality of life evaluation
was also observed in the group of subjects who initiated
CSII because of repeated non-severe and severe hypoglycaemia.
Conclusions
In summary, independently if the main indication for
starting CSII includes or not repeated hypoglycaemia,
this therapy improves QoL. Subjects who initiate CSII
mainly because of repeated hypoglycaemic episodes display
a different QoL perception at baseline than those
without this indication when starting this type of therapy.
Although this finding does not preclude favorable results
at short-term, probably it has to be considered in order to
encourage patients to start this modality of treatment, as
well as, when evaluating QoL results.
Acknowledgements
We are indebted to all of those involved at any time in
the specific therapeutic education programme (TEP) for
patients beginning CSII at the Endocrinology and Diabetes
Unit of the Hospital Clínic i Universitari of Barcelona
(colloquially called “Programa Bombas”). M.G. is the
recipient of a grant from the Hospital Clínic i Universitari
of Barcelona. This work was supported in part by a
grant (PI060250) from the “Ministerio de Sanidad y
Consumo” of Spain. ■
Potential conflicts of interest
I. Conget and I. Levy have received speaker’s fees from Medtronic
and Roche in the past 5 years.
Bibliografía
1. Pickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years:
evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1
diabetes. Diabetes Care 2002;25:593-8.
2. Pickup JC. Are insulin pumps underutilized in type 1 diabetes Yes.
Diabetes Care 2006;29:1449-52.
3. Gimenez M, Conget I, Jansa M, Vidal M, Chiganer G, Levy I. Effi cacy of
continuous subcutaneous insulin infusion in Type 1 diabetes: a 2-year
perspective using the established criteria for funding from a National Health
Service. Diabet Med 2007;24:1419-23.
4. Pickup J, Mattock M, Kerry S. Glycaemic control with continuous
subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in
patients with type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials.
BMJ. 2002; 324:705.
5. Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R. Insulin pump
therapy: a meta-analysis. Diabetes Care 2003;26:1079-87.
6. Jeitler K, Horvath K, Berghold A, Gratzer TW, Neeser K, Pieber TR, et al.
Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin
injections in patients with diabetes mellitus: systematic review and metaanalysis.
Diabetologia 2008;51:941-51.
7. Barnard KD, Lloyd CE, Skinner TC. Systematic literature review: quality of
life associated with insulin pump use in Type 1 diabetes. Diabet Med
2007;24:607-17.
8. Reliability and validity of a diabetes quality-of-life measure for the diabetes
control and complications trial (DCCT). The DCCT Research Group.
Diabetes Care 1988;11:725-32.
9. Hoogma RP, Spijker AJ, Doorn-Scheele M, van Doorn TT, Michels RP, van
Doorn RG, et al. Quality of life and metabolic control in patients with
diabetes mellitus type 1 treated by continuous subcutaneous insulin
infusion or multiple daily insulin injections. Neth J Med 2004;62:383-7.
10. Hoogma RP, Hammond PJ, Gomis R, Kerr D, Bruttomesso D, Bouter KP, et al.
Comparison of the effects of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII)
and NPH-based multiple daily insulin injections (MDI) on glycaemic control and
quality of life: results of the 5-nations trial. Diabet Med 2006;23:141-7.
11. Nicolucci A, Maione A, Franciosi M, Amoretti R, Busetto E, Capani F, et al.
Quality of life and treatment satisfaction in adults with Type 1 diabetes: a
comparison between continuous subcutaneous insulin infusion and multiple
daily injections. Diabet Med 2008;25:213-20.
12. Jorgensen HV, Pedersen-Bjergaard U, Rasmussen AK, Borch-Johnsen K.
The impact of severe hypoglycemia and impaired awareness of
hypoglycemia on relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care
2003;26:1106-9.
208

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:209-12
Artículo original
Teleophthalmology as screening method
for diabetic retinopathy
B. Mataix 1 , B. Ponte 2
1 Ophthalmology Service. University Hospital Virgen Macarena. Seville (Spain). 2 Ophthalmology Service. Hospital de San Lázaro. Seville (Spain)
Abstract
The aim of this study was to evaluate the suitability of teleophthalmology
as a method for screening of diabetic retinopathy. It was
designed as a transversal and observational study using the retinal
fundus images of 520 patients that were studied during the first six
months of 2006. This sample comes from a group of patients that
are integrated in the Program of digital retinal screening. This screening
program was established by the Integral Plan of Diabetes in Andalusia
in 2005. It was evaluated the quality of images, the pick-up
rate of the illness, the accuracy and the efficiency of the method. In
90% of the patients, the images possessed quality to be evaluated.
The pick-up rate of the illness was 2.1. Agreement between existence
or absence of diabetic retinopathy was analyzed by using unweighted
kappa and its results equal 1. In conclusion, the results
obtained in the study provide evidence for the reliability of telemedicine
as a screening method for diabetic retinopathy.
Keywords: diabetic retinopathy, screening, teleophthalmology, technology,
digital image.
Date received: 19 th January 2009
Date accepted: 5 th May 2009
Correspondence:
B. Ponte. Ophthalmology Service. Hospital de San Lázaro. Avda. Dr. Fedriani, 53.
41071 Seville (Spain). E-mail: bepontezu@hotmail.com
List of abbreviations:
DR: diabetic retinopathy; DM: diabetes mellitus; JPEG: Joint Photographic
Experts Group; PCP: Primary Care Physician; SAS: Andalusian Health Care
System; BOJA: Official Bulletin of the Andalusian Government.
Introduction
Diabetic retinopathy (DR) is a microangiopathy complication
of diabetes mellitus (DM) with high social, medical
and economical impact, being the second cause of
blindness in Spain and the first cause on blindness during
labor life. 1,2 DR is a disease that fulfils the criteria for
screening, since it is asymptomatic during initial stages
of the process and an effective treatment to halt progression
of the disease is available. 1-3 Screening of DR is accomplished
by fundus examination, and the gold standard
for the procedure are stereoscopic retinographies of
7 fields and 30 degrees (14 pictures) and ophthalmoscopy
with contact and non contact lenses. Fundus examination
should be performed at least once a year. 3 However,
data collected in United States indicate that 50% of diabetic
population do not undergo periodical examinations
and 60% of patients that need laser therapy do not receive
it. 4 Therefore, attendance to eye clinics seems not
to be a suitable approach for DR screening. Further problems
should also be considered, such as the time required
for examination (35-40 min) and the need for eye doctor
to perform the examination. These features, and the need
to carry out the examination on a yearly basis, 1 determine
that screening of DR with these techniques cannot
be performed by an average eye unit. 3,5
The above referred situation and the perspectives for a
72% increase in the prevalence of DM for the year 2026
with regard to the year 2003, has aroused the search for
alternative screening methods. 2 Among the options currently
available, teleophthalmology represents a first
choice alternative to the traditional methods for DR diagnosis.
2,4 Screening by teleophthalmology is accomplished
by visualization at the computer screen of retinography
taken at distance in time and space. This option
displays a set of features that makes it suitable for screening
in a public health system: first, it reaches required
standards of sensibility and specificity. 2,6 Second, the
time needed for evaluation of images is 5 minutes on average
and third, it allows to store files of images that can
be transferred in a minimal time. The Integral Plan for
Diabetes in Andalusia aims at decreasing morbidity and
mortality related to this disease and one of the programs
addresses the improvement of the approach to chronic
complications such as DR. Among the lines of action established
to decrease the number of blindness caused by
209

Av Diabetol. 2009;25:209-12
diabetes, the early detection in order to get a diagnosis in
stages that respond to treatment. Consequently, teleophthalmology
was established as screening method.
The aim of our study is to evaluate teleophthalmology as
a screening procedure for DR by means of the data collected
over the first 6 months of the program in 2006.
Methods
In this survey, 1,734 type 2 diabetic patients with no previous
history of DR entered the screening program summarized
in figure 1. Patient selection is carried out by
PCPs and nurse personnel. Retinographs from 3 retinal
fields for each eye are carried out by nurse personnel at
the PC centre. In case of poor quality of images, a drop
of tropicamide is instilled and the procedure is repeated.
First screen of images is performed by PCP at the PC
centre. Images considered containing signs compatible
with DR or any other retinopathy are sent to the ophthalmology
service of the reference hospital. Poor quality
images and images arousing doubts to the PCP were also
sent to the reference ophthalmology service. In this second
screen, patients with no DR are filtered again and
decision is made concerning the need to be studied in the
clinic.
Digital images were obtained in 11 Health Centres at the
north district of the province of Seville with a non midriatic
fundoscopic camera (Topcon, TCR NW-100). Images
were stored in JEPG files 140 kb size on average.
Images are sent to a central server and then sent to San
Lazaro reference’s hospital. Telematic process is by the
intranet of the sanitary network of Andalusia. The quality
of the images received at the reference hospital was
evaluated. Criteria to classify images as non-evaluable
were blurred temporary arcades and/or more than 1/3 of
the image field with no sharpness (with the exception of
DR signs in the sharp areas of the image). Prevalence,
stage according to 2003 Global Diabetic Retinopathy
Project Group 7 and detection rate of DR was also studied.
In order to determine the exactitude and the degree
of self concordance for DR diagnosis between the certainty
method and teleophthalmology, comparisons between
the results obtained by the same ophthalmologist
were made with kappa statistics. Clinical examination of
the retina with indirect ophthalmoscope and biomicroscopy
of central retina with 78 dioptres lens were used as
certainty method.
Primary care
Annual
retinography
No retinopathy
Specialized care
ophthalmology service
No diabetic
retinopathy
Nurse
imaging
First screening
Evaluation by PCP
Evaluation by ophthalmologist
Diabetic retinopathy
Non diabetic retinopathy
Inclusion criteria
Type II diabetes mellitus
and not known diabetic
retinopathy
Direct examination in office
Figure 1. Functional circuit of teleophthalmology at SAS
Other
findings: 52%
Poor quality
images: 10%
Diabetic retinopathy,
doubts, other findings: 30%
Second screening
or Po quali ty
images
Diabetic
retinopathy: 38%
Figure 2. Percentage of non valuable images, percentage of patients
diagnosed of DR and percentage of patients with other ocular findings
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
70.9
19.3
3.2
Mild Moderate Severe Macular
Edema
Figure 3. Distribution according to severity of DR
19.9
210

Artículo original
Teleophthalmology screening for diabetic retinopathy. B. Mataix, et al.
Primary care
Annual
retinography
Nurse
imaging
Inclusion criteria
Type II diabetes mellitus
and Not known diabetic retinopathy
1 st semester of 2006:
1,750 patients
Evaluation by PCP
First screening
70%: 1,230 patients
screened by teleophthalmology
No retinopathy
Specialized care
ophthalmology service
Diabetic retinopathy,
doubts, other findings: 30%
Second screening
Evaluation by ophthalmologist
30%: 520 patients
No diabetic retinopathy
Diabetic retinopathy non diabetic retinopathy
Poor quality images
12%: 216 patients
screened by teleophthalmology
Direct examination in office
17%: 304 patients
required direct examination in office
Figure 4. Chart flow of the process and results. Percentage of patients filtered with diagnosis by imaging at PC and at ophthalmology clinic and final
percentage of patients that required direct evaluation at the ophthalmology office. PCP: Primary care practician. : intranet images transmission
Results
The age of the patients was 67.4±10 years, and 64.7 were
female. Ninety percent of the images transferred from PC
were of enough quality to be evaluated. The prevalence of
DR was 38%. From this percentage, it was inferred that
the rate of detection of the disease or pick-up rate was 2.1
(figure 2). Figure 3 shows the distribution according to the
gravity of DR. About 70.9% of 520 patients whose images
were derived displayed lesions of mild grade, 19.3%
showed lesions of moderate grade and 3,2% showed lesions
of severe grade. In addition, macular edema was detected
in 19.9% of diagnosed patients.
With respect to the 52% of patients whose images were no
considered compatible with the diagnosis of DR (fi gure 2)
both non pathological and pathological signs were detected.
Non pathological findings were drusen (21.7%) and
chorioretinal atrophy (8.1%). Both findings constitute the
principal cause of doubts and wrong diagnosis by PCP.
On the other hand, among pathological findings, wet agerelated
macular degeneration was detected in 4% of cases
and vein occlusion in 2% of cases. Statistical comparison
performed with kappa statistics to determine the exactitude
and the degree of interpersonal concordance in the
diagnosis of DR by means of the certainty method and the
teleophthalmology method, gave a result of 1.That is, a
complete agreement was evidenced.
Figure 4 shows that 1,750 patients were evaluated by
teleophthalmology. Seventy percent (1,230 patients)
were cleared. The remaining 30% showed suspected images
that were sent to the eye doctor. Twelve percent
were cleared by the eye doctor and 17% (307 out 1,750)
required direct examination in office for having images
compatible with retinopathy (diabetic or not) or for having
poor quality images.
Discussion
The aim of our study was to evaluate the suitability of teleophthalmology
as screening method for DR. Results speaks
in favour of this method for several reasons: first, the fact
that only 10% of the images did not have enough quality to
be informed leads us to infer that the diabetic population
can be screened with this method. Second, the degree of interpersonal
concordance in diagnosis of DR (kappa= 1)
proves that digital imaging of the fundus obtained by fun-
211

Av Diabetol. 2009;25:209-12
doscopic camera and transmitted by internet is valid to perform
a correct diagnosis of DR. Both conclusions agree
well with the results reported in other studies. 2,5
Finally, if we consider the percentage of patients filtered
by PCP (70%) and the percentage filtered by ophthalmologists
(42% of patients transferred from PC, figure 4), one
can conclude that this method results in a substantial decrease
in the workload that the program generates to the
ophthalmology service. In addition, the implementation of
the program has allowed a faster access to supplementary
tests and treatments in patients that need it. In term of economics,
according to the fares published in BOJA, the cost
of PC office is 52 € and the cost of ophthalmology office
is 145 €. It is clear that screening of patients at the PC results
in a substantial saving. Teleophthalmology seems to
be a reliable, effective and efficient method that can be applied
to diabetic population.
In summary, although this method presents some limitations
such as the detection of macular edema 2,5 and will
no replace direct ophthalmologic examination, it features
qualities that make it the most suitable method for
DR screening in health public systems.
Acknowledgements
The technical assistance of Victor Regife, technician of
the Plan Integral de Diabetes is acknowledged. We thank
Esther Bidegain, medical subdirector of Virgen Macarena
Hospitalary Area for the information on the Integral
Plan of Diabetes and the Program for Early Detection of
Diabetic Retinopathy. ■
Potential conflicts of interest
The authors are not aware of any conflicts of interest related to
the subject of the review.
References
1. Pinazo-Duran JJ, Garcia-Medina. Laser treatment in diabetic retinopathy.
Av Diabetol. 2008;24:27-34.
2. Gomez-Ulla F, Fernandez MI, Gonzalez F, Rey P, Rodriguez-Cid MJ. Digital
Retinal Images and Teleophtalmology for detecting and grading diabetic
retinopathy. Diabetes Care. 2002;25:1384-9.
3. Baeza-Díaz M, Gil-Guillen V, Orozco-Beltran D, Pedrera-Carbonell V, Ribera-
Montes C. Validez de la cámara no midriática en el cribado de la retinopatía
diabética y el análisis de indicadores de riesgo la retinopatía. Arch Soc Esp
Oftalmol. 2004;79:433-41.
4. Wilson C, Horton M, Cavallerano J, Aiello LM. Addition of Primary Care-
Based Retinal Imaging Technology to an Existing Eye Care Professional
Referral Program Increased the Rate of Surveillance and Treatment of
Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2005;28:318-22.
5. Massin P, Aubert JP, Erginay A, Bourovith JC, Benmehidi A, Audran G, et al.
Screening for diabetic retinopathy: the fi rst telemedical approach in a
primary case setting in France. Diabet Metab. 2004;5:451-7.
6. Murgatroyd H, Ellingford A, Cox A, Binnie M, Ellis JD, MacEwen CJ, et al.
Effect of mydriasis and different fi eld strategies on digital image screening
of diabetic eye disease. Br J Ophthalmol. 2004;88:920-4.
7. Wilkinson CP, Ferris F, Klein R, Lee P, Agardh CD, Davis M, et al.
Proposed International Clinical Diabetic Retinopathy and Diabetic
Macular Edema Disease Severity Scales. Ophthalmology.
2003;110:1667-82.
212

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:213-7
Caso clínico comentado por expertos
Diabetes tipo 2 y otras comorbilidades
en un paciente anciano
Type 2 diabetes and other comorbidities in an elderly patient
Anamnesis
Varón de 83 años con diabetes mellitus tipo 2 de 16 años de evolución, que presenta un buen estado general y
una HbA 1c de 8,6%.
Antecedentes personales
El paciente había recibido el diagnóstico de retinopatía no proliferativa y cataratas, de las que fue intervenido en el
ojo izquierdo. Además, presenta polineuropatía distal leve, nefropatía incipiente sin insufi ciencia renal, hipertensión,
hiperuricemia e hiperlipemia mixta, así como hipotiroidismo primario no autoinmune. Sigue tratamiento con metformina
(2.550 mg/día), glimepirida (4 mg/día) e insulina glargina en dosis matutina de 22 UI, atorvastatina (20 mg/día),
irbesartán (300 mg/día), hidroclorotiazida (25 mg/día), levotiroxina (125 µg/día) y ácido acetilsalicílico (AAS) (100 mg/
día). Nunca fumó y bebía sólo moderadamente. En su vida activa fue profesor. Está muy preocupado porque está
perdiendo peso. La glucemia en ayunas en los últimos controles no ha bajado de 180 mg/dL.
Datos correspondientes a la última revisión
Peso 75 kg, talla 169 cm, presión arterial (PA) 138/92 mmHg, cintura abdominal 92 cm. La auscultación cardiaca
revela tonos puros y rítmicos. No se aprecian megalias abdominales, signos de insufi ciencia vascular periférica ni
edemas. Hay una disminución de la vibración periférica y de la sensibilidad térmica, mayor en el pie derecho, así como
de los refl ejos patelares y aquíleos. En la analítica diferida, aparecen los siguientes resultados: creatinina de 1,3 mg/dL,
glucemia basal 223 mg/dL, HbA 1c 8,6%, ácido úrico 7,6 mg/dL, colesterol total 203 mg/dL, triglicéridos 148 mg/dL,
colesterol HDL (c-HDL) 47 mg/dL, y microalbuminuria 58 µg/mL. No hay ningún otro dato bioquímico patológico,
incluyendo las hormonas tiroideas. Respecto al control ambulatorio del paciente, realiza 2 perfi les glucémicos de
3 puntos preprandiales a la semana y una medición de la PA.
Respuesta del Dr. Xavier Mundet Tuduri
¿Qué modificaciones haría en el tratamiento
hipoglucemiante de este paciente
Se trata, en síntesis, de un paciente de edad avanzada, con
una aparente buena calidad de vida, pero con una esperanza
de vida limitada (83 años) y con un tratamiento basado en
un análogo de insulina de acción prolongada en dosis que,
si bien son las recomendadas en personas ancianas (0,3 U/
kg), posiblemente sean insuficientes. El control glucémico
no es el adecuado (HbA 1c :8,6%) y presenta un signo de insulinodeficiencia,
como es la pérdida de peso.
Fecha de recepción: 13 de marzo de 2009
Fecha de aceptación: 23 de marzo de 2009
Correspondencia:
X. Mundet Tuduri. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.
CAP «El Carmel». c/ Mont-Roig, 3-1.ª. 08006 Barcelona.
Correo electrónico: 16274xmt@comb.es
Lista de acrónimos citados en el texto:
ECC: ensayos clínicos controlados; FRCV: factores de riesgo cardiovascular;
HTA: hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal; NPH: insulina protamina
neutra de Hagedorn; PA: presión arterial; PAD: presión arterial diastólica;
PAS: presión arterial sistólica.
213

Av Diabetol. 2009;25:213-7
Los objetivos de control glucémico en un paciente anciano
han de ser idénticos a priori a los de una persona
adulta. Sin embargo, el balance entre los riesgos de la intensificación
del tratamiento hipoglucemiante –superiores
a los de un paciente de menor edad– y los beneficios
–menores que en un paciente más joven– deben ser valorados
con mayor detalle. Los principales riesgos que deben
considerarse son básicamente dos: el riesgo de padecer
hipoglucemias secundariamente a los fármacos
hipoglucemiantes, y las interacciones farmacológicas inherentes
a todo paciente polimedicado, como es el caso
que nos ocupa. Por el contrario, los potenciales beneficios
en una persona de edad avanzada se ciñen primordialmente
a un adecuado control metabólico –y en este
paciente hay evidencias de no haberlo conseguido– y, en
menor medida, aunque no por ello menospreciables, a la
prevención de las complicaciones microvasculares (retinopatía,
nefropatía y neuropatía) o evitar su progresión
si ya están presentes, como ocurre en este paciente.
En el caso concreto que nos concierne, el riesgo de hipoglucemia
es bajo, pues el paciente no refiere ningún episodio
previo de hipoglucemia y las glucemias basales
son suficientemente elevadas como para presuponer que
no tiene un riesgo de padecerlas, excepto si éstas se debieran
a frecuentes transgresiones dietéticas. En cuanto
al segundo riesgo –la interacción farmacológica–, en este
paciente esta posibilidad es elevada al recibir tratamiento
con siete fármacos además de la insulina. Por
ello, añadir más medicación a la que ya está tomando debería
valorarse con cuidado, especialmente el balance
entre el hipotético beneficio, que está sustentado por la
evidencia previa, y el posible riesgo inherente a todo tratamiento.
Un dato primordial en este caso es la pérdida de peso reciente,
motivo de preocupación para el paciente y para el
médico, ya que nos indica la probable insulinodeficiencia
a pesar de estar tratado ya con insulina. Fijémonos
que se trata de un paciente con un valor de índice de masa
corporal (IMC) próximo al normopeso (26) y sin obesidad
abdominal (circunferencia abdominal de 92 cm).
Estos dos valores (IMC y perímetro de cintura normales)
nos obligan a pensar que el principal factor etiopatogénico
del mal control glucémico es la insulinodeficiencia,
con toda seguridad mucho más importante que la resistencia
a la insulina. Por todo ello, y a falta de más datos,
la alternativa óptima para este paciente será plantearse
una intensificación de la insulinoterapia (figura 1) 1 .
Respecto a la terapia con fármacos orales, debemos considerar
que el paciente ya está siendo tratado con dos de
ellos, metformina y glimepirida, con mecanismos de acción
diferentes. Añadir otro fármaco oral teniendo en
cuenta los escasos beneficios esperados de un tercer fármaco,
la polimedicación ya recibida y la esperanza de
vida de este paciente, no es una alternativa adecuada.
Respecto al uso de los fármacos hipoglucemiantes actuales,
metformina puede seguir utilizándose dado que el filtrado
glomerular calculado mediante la fórmula MDRD abreviada
de este paciente es de 56 mL/min/1,73 m 2 . Cuando el filtrado
glomerular es inferior a 30 mL/min, el riesgo de acidosis
láctica nos obliga a retirarla. Respecto a glimepirida
debemos considerar que, junto a glicazida, son las sulfonilureas
preferibles en el anciano por tener un riesgo inferior que
glibenclamida de hipoglucemia, y ser seguras en caso de insuficiencia
renal, situación muy frecuente en el paciente de
edad avanzada. A pesar de que la dosis prescrita de glimepirida
(4 mg) es baja, el aumento de la dosis no sería una alternativa
eficaz para reducir la hemoglobina glucosilada, pues
al ser un fármaco secretagogo difícilmente mejorará la reserva
pancreática. Por el contrario, ésta podría todavía empeorar
más por el presumible agotamiento de la célula beta.
Por todo ello, en este paciente lo más adecuado será intensificar
la insulinoterapia y, al mismo tiempo, valorar
las suspensión del tratamiento con glimepirida manteniendo
metformina (con una ligera reducción de dosis) si
el filtrado glomerular es superior a 30 mL/min.
¿Haría cambios en el tratamiento
del resto de morbilidades
En cuanto a la enfermedad cardiovascular, es evidente que
se trata de un paciente con dos factores de riesgo cardiovascular
(FRCV) además de la diabetes, como son la dislipidemia
y la hipertensión arterial (HTA). Se trata de un paciente
que recibe ya en la actualidad un tratamiento para ambos
factores y con un perfil lipídico y unas cifras de PA como
mínimo aceptables, por lo que deberemos analizar si está
justificado intensificar el tratamiento de uno u otro.
Manejo de la dislipidemia
Actualmente, no disponemos de ensayos clínicos controlados
(ECC) en prevención primaria de enfermedad cardiovascular
en pacientes diabéticos de edad superior a los 75
años. Muchos estudios de prevención primaria han analiza-
214

Caso clínico comentado por expertos
Diabetes tipo 2 y otras comorbilidades en un paciente anciano. X. Mundet Tuduri
Intervención estilos de vida
(Dieta y ejercicio)
3-6 meses
Monoterapia
HbA 1c ≥7%
Metforminas ➀
Puede considerarse una sulfonilurea
en pacientes sin sobrepeso
(IMC

Av Diabetol. 2009;25:213-7
Empezar con insulina intermedia nocturna o
insulina prolongada nocturna o por la mañana:
10 UI o 0,2 UI/kg
GC diaria: aumentar 2 UI cada 3 días
hasta GB en rango objetivo (70-130 mg/dL);
aumentar 4 UI cada 3 días si GB >180 mg/dL
Si hipoglucemia o GA 60 UI
Continuar la pauta
HbA 1c cada 3 meses
No
HbA 1c ≥ 7%
en 2-3 meses
Sí
GC ↑ antes comida
añadir insulina rápida
en el desayuno
Si la GB está en rango objetivo;
GC antes comida, cena y al acostarse
añadir 2ª inyección
4 UI y ajustar 2 UI cada 3 días
GC ↑ antes cena
añadir NPH en el desayuno
o IR en la comida
GC ↑ acostarse
añadir IR en la cena
Si preprandiales elevadas añadir otra inyección;
si HbA 1c sigue elevada hacer GC posprandiales
y ajustar la IR hasta objetivo
No
Sí
Hb A 1c ≥ 7%
en 2-3 meses
Figura 2. Algoritmo para la insulinización. Consenso ADA-EASD 9 . GC: glucemia capilar; GB: glucemia basal; IR: insulina rápida;
NPH: insulina protamina neutra de Hagedorn
mos de ECC en edades avanzadas (el rango de edad en el
UKPDS 3 fue de 40 a 65 años) que hayan dado respuesta a
esta cuestión. Aunque la mayoría de los organismos
(ADA) 4 recomiendan cifras de PA

Caso clínico comentado por expertos
Diabetes tipo 2 y otras comorbilidades en un paciente anciano. X. Mundet Tuduri
realización de un perfil glucémico preprandial con 3 determinaciones
(desayuno, comida y cena), hasta conseguir
que las glucemias preprandiales sean inferiores a
130 mg/dL. Una vez hemos logrado que las glucemias
preprandiales sean las adecuadas, volveremos a determinar
la hemoglobina glucosilada. Si ésta es superior al
7%, deberemos realizar perfiles de glucemia pre y posprandiales
(6 al día) para detectar el momento del día en
el cual se produce la hiperglucemia (figura 2) 9 .
¿Haría alguna prueba complementaria
Como prueba complementaria de urgencia deberá realizarse
en primer lugar la determinación de cetonuria/cetonemia,
para valorar el grado de insulinodeficiencia que
explique la pérdida de peso reciente. Por último, y aunque
no hay signos de arteriopatía periférica, está indicado
determinar el índice tobillo brazo (ITB) para detectar
la arteriopatía periférica silente, al tratarse de un paciente
de edad avanzada, con FRCV y complicaciones microvasculares,
todos ellos factores de riesgo de padecer
una arteriopatía periférica silente. ■
Declaración de conflicto de intereses
X. Mundet Tuduri declara no presentar ningún conflicto
de intereses en relación con este manuscrito.
Bibliografía
1. Ministerio de Sanidad y Consumo. Guía Práctica Clínica sobre diabetes tipo
2. Vitoria-Gasteiz: Servicio Central de Publicaciones del Gobierno Vasco,
2008; p. 47.
2. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone
SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in
type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):
multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685-96.
3. Adler A, Stratton IM, Neil A, Yudkin J, Matthews D, Cull C, et al. Association
of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular
complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational
study. BMJ. 2000;321:412-9.
4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-
2009. Diabetes Care. 2009;32(Supl.1):S13-61.
5. Nice.org [sitio en Internet]. London: National Institute for Health and
Resources, Inc; c2008. Disponible en: http://www.nice.org.uk
6. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, et al.
Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin on
patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal
Treatment (HOT) randomized trial. Lancet.1998;351:1755-62.
7. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, et al. The
prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial:
factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in
patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ.
2008;337:a1840.doi: 10.1136/bmj.a1840.
8. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N
Jinnouchi H, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With
Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators. Low-dose aspirin for primary
prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes, a
randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:2180-1.
9. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al.
American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes
Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a
consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus
statement from the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2009;52:17-30.
217

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:219-21
Nuevos retos en la práctica clínica
Agentes orales en la diabetes mellitus tipo 2: terapia
combinada precoz frente a tratamiento clásico escalonado
Oral agents in type 2 diabetes: early combined therapy vs. classical stepwise treatment
A.J. Blanco, M. Puig Domingo
Servicio de Endocrinología. Hospital Clínic de Barcelona
Por todos es conocido el peso específico que, en términos
de salud pública, suponen las complicaciones crónicas
de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Igualmente,
desde la publicación de los resultados de los estudios
UKPDS y DCCT 1,2 , sabemos que la reducción de los valores
glucémicos en los pacientes con DM2 disminuye el
riesgo de complicaciones, sobre todo microvasculares.
A partir de estos datos, diferentes organizaciones internacionales
han formulado guías clínicas para el manejo
terapéutico inicial de la DM2 3-5 y han definido como objetivo
terapéutico valores de hemoglobina glucosilada
(HbA 1c ) en torno al 6,5% (NICE e IDF) o al 7% (ADA y
EASD).
Fecha de recepción: 9 de marzo de 2009
Fecha de aceptación: 20 de abril de 2009
Correspondencia:
M. Puig Domingo. Consultor de Endocrinología. ICMDiM (Institut Clínic de
Malalties Digestives i Metabòliques). Hospital Clínic i Universitari de Barcelona.
Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: mpuigd@clinic.ub.es
Lista de acrónimos citados en el texto:
ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADA: American
Diabetes Association; ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease:
preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation; DCCT: Diabetes Control and
Complications Trial; DM2: diabetes mellitus tipo 2; EASD: European Association
for the Study of Diabetes; IDF: International Diabetes Federation; NICE: National
Institute for Health and Clinical Excellence; UKPDS: UK Prospective Diabetes
Study; VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial.
En el esquema de tratamiento global del paciente con
DM2 y el control de sus factores de riesgo cardiovasculares,
hemos conseguido con el paso del tiempo mejorar
ciertos aspectos, como el control del perfil lipídico o el
tensional, aunque no así el control glucémico 6 . Esto se
pone de manifiesto en las tasas de pacientes que sobrepasan
los niveles deseables de HbA 1c , del 63 y el 69% en
Estados Unidos y Europa, respectivamente 7,8 . Este hecho
se debe, entre otros factores, al carácter progresivo de esta
patología 9 , en la que se observa un deterioro continuado
de la función de la célula beta, lo que conlleva la necesidad
de intensificar la terapia para mantener los
valores diana de HbA 1c . Dicho proceso fisiopatológico
tiene su correlato clínico en lo que ha venido a denominarse
«fallo secundario» 10,11 , es decir, la necesidad de
añadir un segundo fármaco para mantener unos niveles
de HbA 1c

Av Diabetol. 2009;25:219-21
de tratamiento clásicas establecen la idoneidad de incrementar
las dosis de fármacos o proseguir en la escala de
combinación de fármacos, aunque no tanto el modo
de proceder. Surgen así criterios particulares a la hora de
escoger unos u otros fármacos en función de la propia
experiencia médica, los efectos secundarios, la tolerabilidad
del paciente, la facilidad de cumplimiento terapéutico,
las consideraciones económicas y los efectos no
glucémicos del fármaco.
¿Disponemos de argumentos
para defender que el uso precoz
de combinaciones podría aumentar
la eficacia del tratamiento de la DM2
El uso combinado precoz de glibenclamida/metformina
o nateglinida/metformina se ha mostrado más eficaz que
el empleo de cualquiera de ellos en monoterapia 15,16 .
Igualmente útil, y con mejores tasas de efectos secundarios
que la utilización de metformina en dosis máximas,
se muestra la combinación de una tiazolidindiona con
dosis submáximas de metformina, con la que se busca la
sinergia entre fármacos con diferentes mecanismos de
acción 17,18 .
La utilización de fármacos basados en la acción incretina
muestra ciertas ventajas adicionales a las del control
glucémico, como el efecto positivo sobre el peso y la
mejora de los factores de riesgo cardiovascular 19-25 . Hoy
en día es una incógnita si los fenómenos de citoprotección
de la célula beta, claramente demostrados en modelos
animales, serán reproducibles en humanos. Si fuera
el caso, este tipo de terapia debería introducirse en combinación
con insulino-sensibilizadores en el momento
del diagnóstico, con la pretensión de modificar el curso
natural de la DM2 26-29 .
A falta de ensayos clínicos que avalen la eficacia de una
estrategia intensiva de combinación farmacológica precoz,
el uso de modelos matemáticos de simulación parece
vislumbrar beneficios en la prevención de complicaciones
crónicas mediante un tratamiento intensivo combinado.
No obstante, este planteamiento de terapia combinada,
complementaria e intensiva debe matizarse al llevarla a
la práctica, a la luz de los datos recientemente aportados
por los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT 30-32 . En
este sentido, parece aconsejable individualizar el grado y
la velocidad de intensificación del tratamiento en términos
de descenso de la HbA 1c , probablemente en función
del grado de patología macrovascular concurrente y del
perfil cardiovascular de los fármacos empleados, incluido
el efecto de ganancia de peso. Por otra parte, se deberían
tener igualmente en cuenta los aspectos económicos
de las distintas combinaciones de fármacos. En esta línea,
un estudio de coste-efectividad recientemente publicado
33 muestra que cada año de evolución de la DM2 supone
un gasto extra por paciente de 75 dólares si se
ajusta por factores demográficos y comorbilidad, aunque
resalta que sólo la instauración de una intensificación terapéutica
supone 52 dólares de gasto extra anual. Nuestra
inclinación a incorporar una terapéutica intensiva
con combinaciones farmacológicas precoces podría incrementar
notablemente el coste de dicha modalidad de
tratamiento, lo que quizá provocaría una valoración de coste-efectividad
inmediata negativa. Pero en nuestra opinión,
una terapia intensiva prudentemente instaurada con
una valoración individualizada debería comportar a largo
plazo más años de vida y de mejor calidad a nuestros
pacientes.
Utilizando un símil deportivo, podríamos comparar la
DM2 con una carrera de fondo, en la que para aspirar a
conseguir el triunfo en los pacientes con DM2 es imprescindible
mantener desde el diagnóstico un ritmo de tratamiento
intenso y continuo (pero individualizado en
función, sobre todo, de las particularidades cardiovasculares),
que en este caso es la minimización de las posibles
complicaciones crónicas. Por ello, abogamos por el
uso de una terapia farmacológica combinada precoz para
mantener un buen control metabólico a largo plazo. En
esta línea, pensamos que, al igual que se ha protocolizado
el uso de metformina desde el diagnóstico ante la imposibilidad
de mantener un buen ajuste glucémico con
modificaciones del estilo de vida, llegará a recomendarse
de manera temprana el uso de combinaciones farmacológicas
determinadas según el perfil del paciente. ■
Declaración de potenciales
conflictos de intereses
A.J. Blanco y M. Puig Domingo declaran que no existen conflictos
de intereses en relación con el contenido del presente artículo.
Bibliografía
1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53.
2. The DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-86.
3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R,
et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes:
220

Nuevos retos en la práctica clínica
Terapia combinada precoz frente a tratamiento escalonado. A.J. Blanco, et al.
a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy:
a consensus statement of the American Diabetes Association and the
European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care.
2006;29:1963-72.
4. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes (update). NICE
guideline 2008 (CG66).
5. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Bruselas: International Diabetes
Federation, 2005.
6. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GU, Parving HH, Pedersen O.
Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2
diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383-93.
7. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular
disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA.
2004;291:335-42.
8. Liebl A, Mata M, Eschwège E. Evaluation of risk factors for development
of complications in type 2 diabetes in Europe. Diabetologia.
2002;45:23S-8S.
9. UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years’ therapy of type 2
diabetes: a progressive disease. UK Prospective Diabetes Study Group.
Diabetes. 1995;44:1249-58.
10. Groop LC, Pelkonen R, Koskimies S, Bottazzo GF, Doniach D. Secondary
failure to treatment with oral antidiabetic agents in non-insulin-dependent
diabetes. Diabetes Care. 1986;9:129-33.
11. Eurich DT, Simpson SH, Majumdar SR, Johnson JA. Secondary failure
rates associated with metformin and sulfonylurea therapy for type 2
diabetes mellitus. Pharmacotherapy. 2005;25:810-6.
12. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, et al.
Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications
for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007;147:386-99.
13. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet,
sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus:
progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999;281:2005-12.
14. Nichols GA, Alexander CM, Girman CJ, Kamal-Bahl SJ, Brown JB.
Contemporary analysis of secondary failure of successful sulfonylurea
therapy. Endocr Pract. 2007;13:37-44.
15. Garber AJ, Donovan DS Jr, Dandona P, Park JS. Effi cacy of glyburide/
metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes.
J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3598-604.
16. Horton ES, Foley JE, Shen SG, Baron MA. Effi cacy and tolerability of initial
combination therapy with nateglinide and metformin in treatment-naïve
patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2004;20:883-9.
17. Rosenstock J, Goldstein BJ, Wooddell M, Strow LJ, Waterhouse BR, Cobitz
AR. Greater benefi ts of rosiglitazone (RSG) added to submaximal dose of
metformin (MET) compared to maximizing metformin dose in type 2
diabetes (T2DM) patients. Diabetes. 2004;53 Suppl 2:144A.
18. Herman WH, Dirani RG, Horblyuk R, O’Neill MC, Kravitz B, Heise MA.
Reduction in use of healthcare services with combination sulfonylurea and
rosiglitazone: fi ndings from the Rosiglitazone Early vs SULfonylurea Titration
(RESULT) Study. Am J Manag Care. 2005;11:273-8.
19. Puig-Domingo M, Reviriego J. Incretins as new therapeutic targets of type
2 diabetes. Rev Clin Esp. 2007;207:352-64.
20. Tahrani AA, Piya MK, Barnett AH. Saxagliptin: a new DPP-4 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes mellitus. Adv Ther. 2009;26:249-62.
21. Gallwitz B. Saxagliptin, a dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment
of type 2 diabetes. IDrugs. 2008;11:906-17.
22. Timmers L, Henriques JP, De Kleijn DP, Devries JH, Kemperman H,
Steendijk P, et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac
function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J Am Coll
Cardiol. 2009;53:501-10.
23. Penfornis A, Borot S, Raccah D. Therapeutic approach of type 2 diabetes
mellitus with GLP-1 based therapies. Diabetes Metab. 2008;34 Suppl 2:
878-90.
24. Williams DL, Baskin DG, Schwartz MW. Evidence that intestinal glucagonlike
peptide-1 plays a physiological role in satiety. Endocrinology.
2009;150:1680-7.
25. Vilsboll T. Liraglutide: a new treatment for type 2 diabetes. Drugs Today
(Barc). 2009;45:101-13.
26. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus:
what is their place in therapy Drugs. 2008;68:2131-62.
27. Ghanaat-Pour H, Sjöholm A. Gene expression regulated by pioglitazone
and exenatide in normal and diabetic rat islets exposed to lipotoxicity.
Diabetes Metab Res Rev. 2009;25:163-84.
28. Mistry GC, Bergman AJ, Zheng W, Hreniuk D, Zinny MA, Gottesdiener KM,
et al. Sitagliptin, an dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, does not alter the
pharmacokinetics of the sulphonylurea, glyburide, in healthy subjects.
Br J Clin Pharmacol. 2008;66:36-42.
29. Barnett AH. Translating science into clinical practice: focus on vildagliptin
combination with metformin. Diabetes Obes Metab. 2009;11 Suppl 2:18-26.
30. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al.
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of
intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358:2545-59.
31. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al.
ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and
vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358:2560-72.
32. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven P, et al.
Glucose control and vascular complications in veterans with type 2
diabetes. N Engl J Med. 2008;360:129-39.
33. Trogdon JG, Hylands T. Nationally representative medical costs of diabetes
by time since diagnosis. Diabetes Care. 2008;31:2307-11.
221

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:222-8
Tema de actualidad
Beneficios del control glucémico en la diabetes tipo 2.
Certezas e incertidumbres derivadas de los últimos estudios*
Benefits of glycemic control in type 2 diabetes. News certainties and old doubts
R. Gómez Huelgas
Servicio de Medicina Interna. Hospital Regional Universitario «Carlos Haya». Málaga
Resumen
Existen evidencias sólidas de los benefi cios microvasculares del control
estricto de la glucemia, pero el impacto del control glucémico y de la
terapia antidiabética en la morbimortalidad cardiovascular de la diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) sigue siendo objeto de un intenso debate. Recientemente
se han comunicado los resultados de varios estudios (STENO-2,
ACCORD, ADVANCE, UKPDS a 10 años, VADT) que pueden contribuir
de manera decisiva a modifi car nuestra práctica clínica. Los mensajes
clave son dos: a) la prevención cardiovascular en la DM2 requiere un
abordaje integral de los factores de riesgo, y b) los objetivos glucémicos
deben ser individualizados. Alcanzar una HbA 1c

Tema de actualidad
Controversias sobre el control glucémico en la diabetes tipo 2. R. Gómez Huelgas
convencional (efecto de «memoria hiperglucémica» o
«de herencia») 4 . Sin embargo, el impacto del control
glucémico y de la terapia antidiabética en la morbimortalidad
CV de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) sigue
siendo objeto de un intenso debate.
Importancia del control glucémico
estricto en la morbimortalidad
cardiovascular en la DM2
Hasta ahora, ningún estudio clínico controlado ha demostrado
que el control glucémico intensivo reduzca las
complicaciones CV en la DM2. El potencial beneficio
CV del control glucémico se sustenta en estudios observacionales
2,5 y en un metaanálisis 6 , que concluyó que en
los pacientes con DM2 un incremento del 1% de la
HbA 1c se relaciona con un riesgo relativo (RR) de enfermedad
CV de 1,18 (intervalo de confianza: 1,10-1,26).
En el estudio UKPDS, el desarrollo de microcomplicaciones
estuvo muy ligado al control glucémico (correlación
lineal con niveles de HbA 1c , con una RRR del 25%
en 10 años en los grupos de terapia intensiva respecto al
grupo control), pero la relación entre la HbA 1c y el infarto
agudo de miocardio (IAM) fue menor (RRR del 16%).
Sólo los pacientes con sobrepeso (≥20% del peso ideal)
tratados con metformina mostraron una reducción significativa
de IAM (RRR del 39%; p= 0,01) y de mortalidad
total (RRR del 36%; p= 0,01) 2 . Es destacable que, en pacientes
diabéticos bien controlados (HbA 1c

Av Diabetol. 2009;25:222-8
Simultáneamente, se comunicaron los resultados del
estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular
Disease-Preterax and Diamicron Modified Release
Controlled Evaluation) 13 que, en una población similar
a la del ACCORD, concluye que el tratamiento intensivo
de la diabetes durante un seguimiento medio de
5 años reduce las complicaciones microvasculares (sobre
todo la nefropatía), pero no las macrovasculares. A
diferencia del ACCORD, en el ADVANCE no se registró
un incremento de la mortalidad en el grupo de terapia
intensiva, pese a que los niveles de HbA 1c alcanzados
fueron similares en ambos estudios (del 6,4 frente
al 7,5% en el ACCORD, y del 6,5 frente al 7,3% en el
ADVANCE, con terapia intensiva y convencional, respectivamente).
En espera de los análisis secundarios, se han postulado
diversas explicaciones sobre la mayor mortalidad relacionada
con el control glucémico estricto observada en
el ACCORD. Entre ellas, la mayor incidencia de hipoglucemias
(sintomáticas o asintomáticas), el marcado incremento
del peso corporal de algunos pacientes, el rápido
descenso alcanzado de la HbA 1c (al inicio del estudio
era mayor en el ACCORD que en el ADVANCE, del 8,1
frente al 7,2%), o las posibles interacciones medicamentosas
en relación con la polimedicación o la insulinoterapia
intensiva. Debe señalarse que esta mayor mortalidad
no parece asociada a ningún medicamento específico ni
a ninguna combinación de fármacos en particular, y concretamente
no se relaciona con el uso de rosiglitazona,
un asunto relevante, dada la reciente polémica sobre la
seguridad CV de rosiglitazona 14 .
Finalmente, se han comunicado algunos de los resultados
del estudio VADT (Veterans Affaire Diabetes Trial),
realizado en una población (casi exclusivamente masculina)
de pacientes diabéticos tipo 2 mal controlados (HbA 1c
basal del 9,4%). Tras 5 años de seguimiento, y tras realizar
un tratamiento intensivo de los demás FR en toda la población
del estudio, el tratamiento antidiabético intensivo
para alcanzar una HbA 1c del 6,9% no aportó beneficios
cardiovasculares sobre la mortalidad ni en las complicaciones
microvasculares respecto al tratamiento antidiabético
convencional (HbA 1c final del 8,4%). En este estudio,
los episodios de hipoglucemia, la presencia de
enfermedad CV previa, la edad, la cifra de HbA 1c y unos
niveles bajos de colesterol ligado a lipoproteínas de alta
densidad fueron factores pronóstico de un mayor riesgo
CV con terapia intensiva 15 . Las principales características
diferenciales de los estudios ACCORD, ADVANCE
y VADT aparecen resumidas en la tabla 1.
Debemos remarcar que los resultados de estos tres estudios
no son aplicables a pacientes diabéticos tipo 2 de
bajo riesgo (jóvenes, sin FRCV asociados ni enfermedad
CV, y con DM2 de corta evolución). De hecho, el análisis
de subgrupos del ACCORD sugiere que el control
glucémico estricto podría ser beneficioso desde el punto
de vista CV en sujetos sin enfermedad CV previa o con
HbA 1c

Tema de actualidad
Controversias sobre el control glucémico en la diabetes tipo 2. R. Gómez Huelgas
Tabla 1. Características diferenciales de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT
ACCORD ADVANCE VADT
Número de sujetos 10.251 11.140 1.791
Edad media (años) 62 66 60
Duración de la diabetes (años) 10 8 11,5
Porcentaje de varones (%) 39 42 97
Pacientes insulinizados al inicio del estudio (%) 35 1,5 52
ECV previa (%) 35 32 40
Cociente de riesgo CV 0,90 0,94 0,87
Duración del seguimiento (años) 3,5
(cierre prematuro)
5 6
IMC medio al inicio del estudio (kg/m 2 ) 32 28 31
Ganancia de peso al final del estudio (kg) (I vs C) 3,5 vs 0,4 –0,1 vs –1 7,8 vs 3,4
Ganancia de peso >10 kg al final del estudio (%) 28 14 –
HbA 1c basal (%) 8,1 7,2 9,4
HbA 1c final (I vs C) 6,4 vs 7,5% 6,5 vs 7,3% 6,9 vs 8,4%
Reducción de la HbA 1c en el grupo de terapia intensiva
durante el primer año (%)
1,7 0,6 1,5
Presión arterial sistólica/diastólica media
al final del estudio (mmHg) (I vs C)
126/67 vs 127/68 134/74 vs 138/74 125/68 vs 126/69
Fumadores al final del estudio (%) 10 8 8
Hipoglucemias graves (I vs C) 16,2 vs 5,1% 2,7 vs 1,5% 21 vs 10%
Polimedicación (3-5 ADO más insulina) (%) 62 17 –
Pacientes tratados con estatinas* (I vs C) 88 vs 88% 46 vs 48% 85 vs 83%
Pacientes tratados con AAS* (I vs C) 76 vs 76% 57 vs 55% 88 vs 86%
Pacientes tratados con secretagogos* (I vs C) 87 vs 74% 93 vs 62% –
Pacientes tratados con metformina* (I vs C) 95 vs 87% 74 vs 67% –
Pacientes tratados con glitazonas* (I vs C) 91 vs 58% 17 vs 11% 53 vs 42%
Pacientes tratados con insulina* (I vs C) 77 vs 55% 40 vs 24% 89 vs 74%
Variable principal
Muerte CV
IAM no mortal
ACVA no mortal
HR para la variable principal (IC del 95%) 0,90%
(0,78-1,04)
HR de mortalidad (IC del 95%) 1,22%
(1,01-1,46)
Eventos
microvasculares
(retinopatía,
nefropatía) y
macrovasculares
(muerte, IAM, ACVA)
0,90%
(0,82-0,98)
Macrovascular:
0,94% (0,84-1,06)
0,93%
(0,83-1,06)
Muerte CV
IAM no mortal
ACVA no mortal
Hospitalización por ICC
Revascularización
0,88%
(0,74-1,05)
1,07%
(0,81-1,42)
*Pacientes tratados al final del estudio. AAS: ácido acetilsalicílico; ACVA: accidente cerebrovascular agudo; ADO: antidiabéticos orales; C: grupo de terapia convencional;
CV: cardiovascular; ECV: enfermedad cardiovascular; HR: hazard ratio; I: grupo de terapia intensiva; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: intervalo de confianza;
ICC: insuficiencia cardiaca congestiva.
225

Av Diabetol. 2009;25:222-8
la ganancia ponderal o la pérdida del preacondicionamiento
isquémico miocárdico. La extensión observacional
del UKPDS 8 muestra que los beneficios macrovasculares
de la metformina perduran a largo plazo en
pacientes con DM2.
En estudios experimentales y preclínicos se han demostrado
múltiples efectos vasoprotectores de las glitazonas:
mejora de la función endotelial, inhibición de procesos
inflamatorios y procoagulantes, y efectos antiproliferativos
y antioxidantes 19,20 . En estudios animales, las glitazonas
retrasan la progresión de la aterosclerosis. En humanos,
mejoran el perfil lipídico, son discretamente
hipotensoras, reducen la microalbuminuria y la proteína
C reactiva, reducen la rigidez arterial y retrasan la progresión
de la ateromatosis carotídea 21-27 . Estos efectos
son independientes de su efecto hipoglucemiante, y se
producen también en sujetos no diabéticos 28 . Las glitazonas
reducen más del 60% la reestenosis coronaria en pacientes
diabéticos tipo 2 sometidos a revascularización 29 .
En el estudio PROactive se halló que el tratamiento con
pioglitazona en pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad
CV reducía la incidencia de muerte vascular, IAM o
ictus no mortales un 2,1% en 3 años (RRR del 16%) 30 .
La polémica sobre la seguridad CV de la rosiglitazona
31,32 quedará despejada tras la publicación de los resultados
definitivos de los estudios RECORD y BARI-2.
Hasta ahora, el análisis interino del RECORD 33 , así como
los análisis de seguridad de los estudios DREAM y
ADOPT, no han encontrado ningún incremento de morbimortalidad
CV, a excepción de una mayor incidencia
de insuficiencia cardiaca, un efecto de clase de las glitazonas
34 . Por tanto, las glitazonas son fármacos seguros
utilizados de manera adecuada, con una relación beneficio-riesgo
favorable. Están contraindicadas en pacientes
con insuficiencia cardiaca. En el caso de rosiglitazona, la
Agencia Europea del Medicamento recomienda no utilizarla
en pacientes con cardiopatía isquémica sintomática
o con enfermedad arterial periférica.
Hasta la fecha, carecemos de estudios que analicen el
impacto de los nuevos agentes (incretinmiméticos, inhibidores
de la DPP-IV) en la morbimortalidad CV.
Conclusiones
La mejoría del control glucémico en el paciente diabético
es un objetivo prioritario. El control glucémico estricto
reduce y retrasa las complicaciones microvasculares,
con independencia del tipo de diabetes y del tratamiento
antidiabético empleado. La insulinoterapia intensiva reduce
también a largo plazo la morbimortalidad CV en la
DM1. Hasta el momento, ninguna terapia antidiabética
ha demostrado de manera concluyente un beneficio CV
en la DM2. Sin embargo, una intervención multifactorial
sobre la glucemia y otros FR disminuye de manera significativa
la morbimortalidad CV en los pacientes diabéticos
tipo 2.
Los actuales consensos recomiendan un abordaje intensivo
y proactivo de la diabetes, con objetivos de HbA 1c inferiores
al 7 o el 6,5% en la mayoría de los casos. El paradigma
«cuanto más baja la glucemia más beneficio» puede
ser cuestionado tras los resultados del ACCORD, ya que
reducir la glucemia por debajo de las recomendaciones vigentes
(hasta niveles normoglucémicos, con HbA 1c

Tema de actualidad
Controversias sobre el control glucémico en la diabetes tipo 2. R. Gómez Huelgas
aditivo de otros FR asociados (hipertensión arterial,
dislipemia, hipercoagulabilidad) en la enfermedad macrovascular
es mayor a corto plazo que la glucemia.
• La reducción del riesgo CV en la DM2 requiere, por
tanto, un abordaje multifactorial. La cuestión prioritaria
no es tanto reducir los objetivos de control glucémico,
sino alcanzar un control integral de los FR, como
recomiendan los actuales consensos (algo que se consigue
en nuestro medio en menos del 10% de los pacientes
diabéticos tipo 2) 44 .
• Debemos tender a una individualización de los objetivos
y estrategias antidiabéticas. En la mayoría de los
pacientes, para un objetivo de prevención CV, será razonable
y segura una HbA 1c

Av Diabetol. 2009;25:222-8
activity of cultured endothelial progenitor cells. Atherosclerosis.
2005;183:163-7.
27. Pistrosch F, Passauer J, Fischer S, Fuecker K, Hanefeld M, Gross P. In type
2 diabetes, rosiglitazone therapy for insulin resistance ameliorates
endothelial dysfunction independent of glucose control. Diabetes Care.
2004;27:484-90.
28. Goldberg RB. Thiazolidinediones and vascular damage. Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes. 2007;14:108-15.
29. Riche DM, Valderrama R, Henyan NN. Thiazolidinediones and risk of repeat
target vessel revascularization following percutaneous coronary
intervention: a meta-analysis. Diabetes Care. 2007;30:384-8.
30. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M,
Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients
with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone
Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.
Lancet. 2005;366:1279-89.
31. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial
infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med.
2007;356:2457-71.
32. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovascular events
with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA. 2007;298:1189-95.
33. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP,
et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes –an interim
analysis. N Engl J Med. 2007;357:28-38.
34. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular
death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given
thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet.
2007;370:1129-36.
35. Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den BG, Betteridge J, De Boer MJ, et al.
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases:
executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular
Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European
Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28:88-
136.
36. A Desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus. European Diabetes Policy
Group 1999. Diabet Med. 1999;16:716-30.
37. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Bruselas: International Diabetes
Federation, 2005.
38. AACE ad hoc Task Force for Standardized Production of Clinical Practice
Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologist Protocol for
Standarized Production of Clinical Practice Guideline. Endocrine Pract.
2002;8 Suppl 1:40-82.
39. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-
2009. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:13-6.
40. ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Disponible en: www.
aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf
41. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.
Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes. 2008; 32 Suppl 1:29-31.
42. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes:
national clinical guideline for management in primary and secondary care
(update). London: Royal College of Physicians, 2009.
43. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT.
Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes.
Lancet. 2003;362:1275-81.
44. De la Peña A, Suárez C, Cuende I, Muñoz M, Garré J, Camafort M, et al.;
Grupo estudio CIFARC; Grupo Riesgo Vacsular SEMI. Control integral de
los factores de riesgo en pacientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular
en España. Estudio CIFARC. Med Clin (Barc). 2005;124:44-9.
45. SkylerJS, Bergenstal R, Bonow RO, Buse J, Deedwania P, Gale EAM, et al.
Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events:
implications of ACCORD, ADVANCE and VA Diabetes Trials. A position
statement of the American Diabetes Association and a scientifi c statement
of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart
Association. Diabetes Care. 2009;32:187-92.
FE DE ERRATAS
En el artículo «Importancia del cumplimiento terapéutico en la diabetes mellitus» (Av Diabetol. 2009;25:55-61)
de M. Jansà y M. Vidal debería haberse incluido la siguiente nota:
*Este artículo forma parte de la revisión realizada a petición de l’Associació Catalana de Diabetis (ACD) «La diabetis
avui: adherència als tractaments de les malalties cròniques. El cas de la diabetis» (M. Jansà i Morató), disponible
en http://www.acdiabetis.org/d_avui/docs/adherencia_tractaments.pdf
En la página 55, en la línea 5 del resumen, donde dice «El tratamiento de la diabetes con una enfermedad crónica»
debería haber dicho «El tratamiento de la diabetes como enfermedad crónica».
En la página 57, en el apartado Métodos para analizar el cumplimiento terapéutico, en las líneas 8 y 9, donde
dice «La conducta parcialmente metódica es muy frecuente» debería haber dicho «La conducta parcialmente adherente
es muy frecuente».
Por último, en la línea 14 de la misma página, donde dice «Un ejemplo claro de cumplimiento intencional» debería
haber dicho «Un ejemplo claro de no cumplimiento».
228

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:229-33
Educación terapéutica en diabetes
Monitorización de la glucemia en la diabetes gestacional
Monitoring of blood glucose in gestational diabetes mellitus
E. Cortés García, R.M. Ortiz Sánchez, F. Gómez Peralta
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Salamanca
Resumen
La diabetes gestacional se asocia con complicaciones maternofetales,
de las cuales la macrosomía es la más frecuente y condiciona,
en gran medida, la alta tasa de cesáreas en esta población. El objetivo
principal en el tratamiento de la diabetes gestacional es alcanzar
concentraciones de glucemia próximas a la normalidad. La monitorización
de la glucemia capilar ha demostrado reducir los riesgos
que esta entidad conlleva. Por tanto, la automonitorización de la glucemia
capilar es una herramienta terapéutica fundamental, y, por
ello, la educación terapéutica es insustituible en su instrucción. Los
objetivos glucémicos antes y después de las comidas se han revisado
en las guías terapéuticas más recientes y se han incluido en este
artículo, así como nuestras recomendaciones en cuanto a la frecuencia
de automonitorización en distintas circunstancias. Los nuevos
glucómetros incorporan una memoria para almacenar gran número
de datos que pueden luego analizarse con programas
específicos. Las nuevas tecnologías, como los sistemas de monitorización
continua de glucosa, pueden aportar una información muy
valiosa en el seguimiento de la diabetes gestacional y pueden complementar
la información obtenida mediante la AMGC.
Palabras clave: diabetes gestacional, automonitorización de la glucemia
capilar, educación terapéutica, sistemas de monitorización
continua de glucosa, medición de cuerpos cetónicos.
Abstract
Gestational diabetes mellitus is associated with maternal and fetal
complications, including macrosomia as the most frequent influencing
to a great extent the high rate of caesarean in this population.
The main objective in the treatment of gestational diabetes mellitus
is to reach glycemic concentrations close to normal. Blood glucose
monitoring in pregnants displaying gestational diabetes has demonstrated
to reduce associated risks. For this reason, self-monitoring of
blood glucose is a fundamental tool and thereby therapeutic education
in diabetes is irreplaceable in its instruction. Glycemic targets
before and after meals have been reviewed in the most recent guidelines
and included in this article, as well as our recommendations
about frequency of self-monitoring under different circumstances.
The new glucometers incorporate memory for a number of data that
can be analyzed with specific software. New technologies, like continuous
glucose monitoring systems, can add valuable information in
the management of gestational diabetes mellitus and can complement
the information obtained by means of self-monitoring of blood
glucose.
Keywords: gestational diabetes mellitus, self-monitoring of blood
glucose, therapeutic education, continuous glucose monitoring systems,
ketone monitoring.
Introducción
El principal objetivo en el tratamiento de la diabetes gestacional
(DG) es alcanzar concentraciones de glucemia
Fecha de recepción: 26 de enero de 2009
Fecha de aceptación: 21 de marzo de 2009
Correspondencia:
E. Cortés García. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico
Universitario de Salamanca. Paseo de San Vicente, 58-182.
Correo electrónico: ecortesgarcia@hotmail.com
Lista de acrónimos citados en el texto:
AMGC: automonitorización de la glucemia capilar; DG: diabetes gestacional;
DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; GEDE: Grupo
Español de Diabetes y Embarazo; HbA 1c : hemoglobina glucosilada; RCIU: retraso
del crecimiento intrauterino; SMCG: sistemas de monitorización continua de
glucosa; SOG: sobrecarga oral de glucosa.
próximas a la normalidad, con la intención de disminuir
al máximo el riesgo de complicaciones maternofetales.
Las madres con DG previa tienen un mayor riesgo a largo
plazo de desarrollar una diabetes mellitus tipo 2
(DM2) 1 , y más raramente, diabetes mellitus tipo 1 (DM1).
Respecto a la descendencia, ésta tiene una mayor tendencia
a la obesidad, a la tolerancia anormal a los hidratos de
carbono y/o a la DM2 en la adolescencia o en la edad
adulta. La macrosomía, definida como peso al nacimiento
igual o superior al percentil 90 (teniendo en cuenta el
sexo y la edad gestacional), continúa siendo la principal
complicación obstétrica de la mujer con DG. El riesgo de
macrosomía en mujeres con DM1 oscila entre el 48,8 y el
229

Av Diabetol. 2009;25:229-33
Tabla 1. Objetivos de control en la automonitorización
de la glucemia capilar de acuerdo con las
recomendaciones del Fifth International Workshop-
Conference on Gestational Diabetes Mellitus (2007) 10
• Glucemia basal

Educación terapéutica en diabetes
Monitorización glucémica y diabetes gestacional. E. Cortés García, et al.
El momento adecuado en el que se debe realizar el control
glucémico posprandial es un aspecto controvertido.
No está claramente establecido si debe ser después de 60
o de 120 minutos de la ingesta. Algunos autores recomiendan
que se utilice el valor obtenido una hora después
de la ingesta 6,13 . Otros han demostrado que no existen
diferencias si se registran una o dos horas después de
dicha ingesta 14 . En nuestra práctica clínica, recomendamos
que se realice una hora después de la ingesta, si bien
siempre se puede adaptar el momento (1-2 h después) a
las necesidades del paciente.
Figura 1. Diferentes glucómetros empleados en la práctica diaria
controles de glucemia capilar preprandiales y especialmente
posprandiales, así como cetonurias, para el ajuste
de la cantidad y el reparto adecuado de los hidratos de
carbono». Las recomendaciones del Fifth International
Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus
del año 2007 10 , reconocen que la AMGC diaria es preferible
para la detección de niveles de glucemia que requieren
una intensificación del tratamiento. Este consenso
subraya que algunos médicos recomiendan reducir la
frecuencia de autoanálisis cuando el control metabólico
es satisfactorio. No obstante, considera que no hay datos
científicos suficientes para hacer una recomendación explícita
sobre este aspecto.
En una mujer con DG y tratamiento insulínico, las recomendaciones
de AMCG son similares a las válidas para
la diabetes pregestacional, e incluyen hacer un control
diario de las glucemias preprandiales y posprandiales y,
con frecuencia variable (semanal...), un control de madrugada
(2-3:00). Durante periodos cortos en los que se
esté valorando una intensificación o un cambio de tratamiento,
puede ser conveniente establecer los perfiles preprandiales
o posprandiales diarios. En casos individualizados
con un control óptimo del tratamiento mediante
medidas de estilo de vida, los perfiles pueden disminuirse,
siempre incluyendo valores posprandiales.
Los glucómetros actuales permiten almacenar en su memoria
numerosos resultados de la AMGC, y se dispone
de programas informáticos que los analizan de forma
gráfica y numérica. Su uso es recomendable en estos casos,
ya que permite una valoración más completa del
gran número de datos aportados por estas pacientes, en
quienes las decisiones terapéuticas se hacen con objetivos
de control más estrictos que los empleados en otras
situaciones. La utilización en la clínica diaria de estos
sistemas de descarga de datos de glucemia capilar ha sido
expresamente recomendada por el Fifth International
Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus
de 2007 10 .
Valor de la monitorización
con hemoglobina glucosilada
La determinación de la hemoglobina glucosilada (HbA 1c )
no es un buen indicador de control glucémico durante el
segundo y el tercer trimestre del embarazo en este tipo
de pacientes 15 . En este periodo, la HbA 1c tiende a reducirse
de forma fisiológica, por lo que su descenso no implica
necesariamente una mejora en el control. A pesar
de ello, el grupo GEDE recomienda su determinación
cada 4-8 semanas 12 .
Sistemas de monitorización
continua de glucosa
En ocasiones, encontramos recién nacidos macrosómicos
aunque durante el seguimiento de la gestación el
control glucémico aparentemente ha sido aceptable 16 . El
uso de los sistemas de monitorización continua de glucosa
(SMCG) permite conocer que estas pacientes presentan
picos hiperglucémicos que no son detectados con la
AMCG 16-20 .
Los SMCG son sistemas mínimamente invasivos que estiman
los valores de glucemia subcutánea cada 1-10 mi-
231

400
Av Diabetol. 2009;25:229-33
El registro continuo de la glucemia instersticial indica
que un mayor número de pacientes con DG precisan tratamiento
con insulina, comparado con la información
obtenida a través de la AMGC. Los SMCG permiten al
equipo terapéutico el seguimiento de la mujer con DG y
modificar el tratamiento en caso necesario. Su uso proporciona
información sobre fluctuaciones posprandiales
e hipoglucemias inadvertidas que no son registradas con
la AMGC 16-20 .
Figura 2. Sistema de monitorización continua de glucosa en mujer
con DM gestacional
nutos durante periodos prolongados (entre 12 y más de
72 h) (figura 2). En función del sistema, hay dos posibilidades
de lectura: retrospectiva, utilizada fundamentalmente
como herramienta diagnóstica, y sistemas de lectura en
tiempo real, que además sirven como herramienta educativa
y terapéutica. Se trata de una muy buena herramienta
educacional, dado que permite conocer de forma muy
visual las consecuencias que ciertos factores ejercen sobre
la glucemia, como la dieta, el ejercicio o el tratamiento
con insulina (figura 3).
Medición de la cetonuria
y/o la cetonemia capilar
La determinación de cuerpos cetónicos en orina se ha
recomendado en caso de hiperglucemia grave, pérdida
de peso durante el embarazo y otros posibles signos de
«desnutrición cetósica» 10 . La determinación de la cetonemia
mediante punción capilar puede mejorar la precisión
de la medida respecto a la cetonuria. Sin embargo,
no hay datos que prueben la reducción de riesgos asociados
a la DG por el uso de estas técnicas.
Programa de prevención
después del parto
Es infrecuente la presencia de hiperglucemia en el posparto
inmediato de mujeres con DG. Es recomendable
realizar alguna determinación en ayunas y/o al azar antes
del alta para valorar este aspecto. En la visita posparto
Figura 3. Ejemplo de registro de monitorización continua de glucosa, que muestra hipoglucemia preprandial e hiperglucemia posprandial
232

Educación terapéutica en diabetes
Monitorización glucémica y diabetes gestacional. E. Cortés García, et al.
(6-8 semanas), debe realizarse una sobrecarga oral de
glucosa (SOG) (75 g) para la reclasificación 10,12 . No es
válida para este objetivo la glucemia basal, por su reducida
sensibilidad en la detección de alteraciones del metabolismo
de la glucosa persistentes. Posteriormente, se
recomienda la realización de otra SOG al cabo de un año
y cada 3 años, además de una glucemia basal anual 10 .
Las pacientes que hayan presentado una DG deberían incluirse
en un programa posparto individualizado de actividad
física y seguimiento nutricional, con el fin de reducir
la resistencia a la insulina, y evitar fármacos hiperglucemiantes
(corticoides, etc.) cuando sea posible. Se les debe
informar de los síntomas asociados con la hiperglucemia
para que soliciten una atención médica cuando los
detecten, y han de tener en cuenta que deben seguir estas
medidas preventivas, especialmente si planean una nueva
gestación 21 .
Conclusiones
La DG se asocia a complicaciones maternofetales. Los
datos científicos más recientes siguen confirmando el
vínculo entre el control glucémico durante el embarazo
y estas complicaciones. Las guías clínicas han coincidido
en reclamar un control metabólico cada vez más estricto
en mujeres con DG. Para ello, la AMGC es la herramienta
fundamental, y la educación terapéutica en
diabetes es insustituible en su instrucción y seguimiento.
Las nuevas tecnologías, como la monitorización de la
glucosa continua subcutánea y la determinación de la cetonemia
capilar, pueden aportar una información muy
valiosa en el seguimiento de la DG. ■
Declaración de potenciales
conflictos de intereses
E. Cortés García, R.M. Ortiz Sánchez y F. Gómez Peralta declaran
que no existen conflictos de intereses en relación con el
contenido del presente artículo.
Bibliografía
1. Cianni G, Miccoli R, Volpe L, Lencioni C, Del Prato S. Intermediate
metabolism in normal pregnancy and in gestational diabetes. Diabetes
Metab Res Rev. 2003;19:259-70.
2. Evers IM, De Valk HW, Mol BW, Ter Braak EW, Visser GH. Macrosomia
despite good glycaemic control in type 1 diabetic pregnancy; results of a
nation wide study in the Netherlands. Diabetologia. 2002;45:1484-9.
3. Macintosh MC, Fleming KM, Bailey JA, Doyle P, Modder J, Acolet D, et al.
Perinatal mortality and congenital anomalies in babies of women with type1
or type 2 diabetes in England, Wales, and Northern Ireland: population
based study. BMJ. 2006;333:177.
4. Jensen DM, Damm P, Moelsted-Pedersen L, Ovesen P, Westergaard JG,
Moeller M, et al. Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nation wide,
population-based study. Diabetes Care. 2004;27:2819-23.
5. Kjos AL, Buchanan TA. Gestational diabetes mellitus. N Engl J Med.
1999;341:1749-56.
6. Combs CA, Gunderson E, Kitzmiller JL, Gavin LA, Main EK. Relationship of
fetal macrosomia to maternal postprandial glucose control during
pregnancy. Diabetes Care. 1992;15:1251-7.
7. De Veciana M, Major CA, Morgan MA, Asrat T, TooheyJS, Lien JM, et al.
Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with
gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med.
1995;333:1237-41.
8. Howorka K, Pumprla J, Gabriel M, Feiks A, Schlusche C, Nowotny C, et al.
Normalization of pregnancy outcome in pregestational diabetes through
functional insulin treatment and modular out-patient education adapted for
pregnancy. Diabet Med. 2001;18:965-72.
9. Langer O, Conway DL. Level of glycemia and perinatal outcome in
pregestational diabetes. J Matern Fetal Med. 2000;9:35-41.
10. Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR, De Leiva A, Dunger DB, Hadden
DR, et al. Summary and recommendations of the Fifth International
Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care.
2007;30:251S-60S.
11. Mulholland C, Njoroge T, Mersereau P, Williams J. Comparison of
guidelines available in the United States for diagnosis and management
of diabetes before, during, and after pregnancy. J Wom Health.
2007;16(6):790-801.
12. GEDE (Grupo Español de Diabetes y Embarazo). Diabetes mellitus y
embarazo. Guía asistencial, 3.ª ed. Av Diabetol. 2006;22:73-87.
13. Huddleston JF, Cramer MK, Vroon DH. A rationale for omitting two-hour
postprandial glucose determinations in gestational diabetes. Am J Obstet
Gynecol. 1993;169:257-62.
14. Moses RG, Lucas EM, Knights S. Gestational diabetes mellitus: at what time
should the postprandial glucose level be monitored Aust NZJ Obstet
Gynaecol. 1999;39:457-60.
15. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health
Commissioned by the National Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE). Diabetes in pregnancy: management of diabetes and its
complications from preconception to the postnatal period. March 2008
(revised reprint July 2008). London: RCOG Press; 2008. Available in:
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/
CG62FullGuidelineCorrectedJune2008.pdf
16. Jovanovich L. The role of continuous glucose monitoring in gestational
diabetes mellitus Diabetes Technol Ther. 2000;2 Supl 1:67-71.
17. Kestilä KK, Ekblad UU, Rönnemaa T. Continuous glucose monitoring versus
self-monitoring of blood glucose in the treatment of gestational diabetes
mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77:174-9.
18. Chen R, Yogev Y, Ben-Haroush A, Jovanovic L, Hod M, Phillip M.
J Continuous glucose monitoring for the evaluation and improved control of
gestational diabetes mellitus. Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14:256-60.
19. Haroush AB, Yogev Y, Chen R, Rosenn B, Hod M, Langer O.
The postprandial glucose profi le in the diabetic Pregnancy. Am J Obstet
Gynecol. 2004;91(2):576-81.
20. Bühling KJ, Kurzidim B, Wolf C, Wohlfarth K, Mahmoudi M, Wäscher C,
et al. Introductory experience with the continuous glucose monitoring
system (CGMS; Medtronic Minimed) in detecting hyperglycemia by
comparing the self-monitoring of blood glucose (SMBG) in
non-pregnant women and in pregnant women with impaired glucose
tolerance and gestational diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes.
2004;112:556-60.
21. Gómez Peralta F. Manejo de la hiperglucemia detectada tras una diabetes
gestacional en una mujer adulta joven. Av Diabetol. 2007;23:56-62.
233

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:234-45
Historical perspective
From pancreatic extracts to artificial pancreas:
history, science and controversies about the discovery
of the pancreatic antidiabetic hormone
III. Purification of the pancreatic extract:
John James Rickard Macleod, Professor of Physiology
and James Bertrand Collip, Professor of Biochemistry
A. de Leiva Hidalgo 1,2,3,4 , E. Brugués Brugués 1,2 , A. de Leiva Pérez 1
1
Fundación DIABEM. 2 Servicio de Endocrinología e Instituto de Investigación. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
3
Centro de Estudios de Historia de la Ciencia (CEHIC). Universidad Autónoma de Barcelona. 4 CIBER-BBN-ISCIII
J.J.R. Macleod
J.B. Collip
J.J.R. Macleod (1876-1935)
Biographical Sketch
James Bertrand Collip wrote the
obituary of JJR Macleod, published
in 1935 by the Biochemical Journal, 1
providing the most relevant aspects
Date received: 15th April 2009
Date accepted: 16th May 2009
Correspondence:
Prof. A. de Leiva Hidalgo. Fundación Diabem. Dos de
Mayo, 318-320, 5.º 4.ª. 08025 Barcelona. E-mail:
aleiva@fdiabem.org
of his biography. Born in Cluny, a little
Scottish village, and son of the
late Rev. Robert Macleod, was raised
in Aberdeen, and graduated in Medicine
with honors at its University
(1898). Awarded by the Anderson
Travelling Scholarship, Macleod
spent one year at the Physiological
Institute of the University of Leizpig,
investigating the phosphorous content
of muscle. He returned to work
at the London Hospital Medical College,
becoming Lecturer in Biochemistry,
and elected Scholar of the Royal
Society. In 1903, at the age of 27
years, he married a second cousin,
Mary Watson McWalter, and accepted
the position of Professor of Physiology
at Western Reserve University,
Patient
Cleveland, Ohio, USA.
Macleod’s initial research activities
Control algorithms
were devoted to intracranial circulation
and caisson disease. At the
(personal loop)
West-
Te
ce
234

Historical perspective
J.J.R. Macleod, J.B. Collip: The Discovery of Pancreine. A. de Leiva Hidalgo, et al.
ern Reserve University he published
on carbamates and purine metabolism.
Then, he became interested in
liver glycogen breakdown by different
mechanisms (piqure, splachnic
stimulation, injection of adrenaline,
and others), responsible of accelerating
glycogenolysis. During his last
years, he investigated the production
of lactic acid by the muscle.
Between 1907 and 1914, Macleod
published 12 full papers in the American
Journal of Physiology, mainly
focused in extending the observations
of Claude Bernard on the nervous
control of hepatic glycogenolysis.
2 In 1913, he published the
monograph “Diabetes: its Pathological
Physiology”, in which he pointed
out that multiple attempts to reduced
blood glucose by injection of pancreatic
extracts had been unsuccessful 3 .
Nominated Professor and Chair of
the Department of Physiology, University
of Toronto, Ontario, Canada,
in 1918, he became an international
reference in the field of carbohydrate
metabolism. The offer of FC Banting
and Charles H Best to demonstrate
the reduction of hyperglycemia and
glycosuria of depancreatised dogs
after the administration of crude extracts
of “degenerated pancreas” or
fetal pancreas, triggered the return of
Macleod to investigate various aspects
of carbohydrate metabolism.
His personal positioning regarding
the respiratory quotient as made by
two components, hepatic gluconeogenesis
and peripheral carbohydrate
oxidation, rejecting the constancy of
the urinary dextrose-nitrogen ratio in
the fasting diabetic animal, generated
conflicts with many physiologists.
In 1923, he received the Nobel Prize
for Medicine, jointly with his collaborator,
Frederick Banting. Then, he
became elected Fellow of the Royal
Society in 1923 and was awarded
with the Cameron Prize of Edinburgh
University. After receiving the Nobel
Prize, Macleod published many papers
regarding the actions of insulin,
including the biological consequences
of the administration of particular
fish pancreatic islets extracts to rabbits.
He received honorary degrees
from Toronto, Western Reserve, Aberdeen,
and Jefferson Medical College
in Philadelphia. Finally, he accepted
the Chair of Physiology at the
University of Aberdeen, in 1928.
Bitter discussions with Banting, who
never accepted the relevance of the
advice and scientific background of
his mentor and professor, precipitated
the decision of leaving Toronto in
1928 to become Regius Professor of
Physiology at Aberdeen University.
In his book, The Discovery of Insulin,
published in 1983, Michael Bliss
reivindicated the reputation of J.J.R.
Macleod, damaged by the accusations
of stealing credits of activities
made by his collaborators 4 and the
multiple attempts of Best to show
himself as the major contributor to
the discovery of insulin. 5 Opposite to
Banting and Best, Macleod and Collip,
owners of a higher intellectual
baggage, always depicted a modest
and dignified behaviour.
In the last period of his career, Macleod
investigated the production of
lactic acid by the muscles and collaborated
with researchers of the
Rowett Institute on the rate of intestinal
absorption of various sugars by
the intestine. In association with
Donhoffer, he also revisited the role
of the nervous system in the glycogenic
activity of the liver, showing
the potential role of the parasympathetic
innervation in the stimulation
of the hepatic glyconeogenesis. The
last textbook he wrote, Physiology
and Biochemistry in Modern Medicine,
was a great success.
Suffering a progressive rheumatoid
arthritis, complicated with pleurisy
and pericarditis, his health declined.
He died on Saturday March 16th
1935, at the age of 58. He did not
have children.
A final remark of Collip respect to
the character of Macleod was: “It
was typical of him that he will not allow
an enthusiastic colleague or assistant
to embark on an investigation
without pointing out all the technical
or theoretical difficulties which will
probably be encountered, and yet
would supply encouragement and all
the practical assistance at his disposal”.
This was, as an example, the
case of his personal interactions with
Frederick G. Banting.
Macleod’s main research
achievements on carbohydrate
metabolism before the clinical use
of insulin
Glycogenolysis and the relation of
the Nervous System to Carbohydrate
Metabolism
Macleod was very much influenced
by the observations of Claude Bernard
on glycogenolysis, leading to
the proposal that a centre situated at
the medulla, closely related to the
vasomotor centre, regulated the production
of glucose from glycogen
and the concentration of blood sugar
(figures 1 and 2).
Bernard thought that the puncture of
this centre at the medulla was responsible
of dilatation of the hepatic
vessels. The augmentation of the
blood flow to the liver would enhance
the activity of the glycogenolytic
ferment. Bernard also found
235

Av Diabetol. 2009;25:234-45
Figure 1. One Lesson. Claude Bernard (1889) by Leon Lhermitte (1844-1925). In the picture,
CB is demonstrating the role of the vasomotor nerves of a rabbit
that cutting the vagi in the neck arrested
the sugar release by the liver,
arguing that afferent impulses must
pass up the nerve to stimulate the
nervous center at the medulla. 6 Macleod
investigated the evidence, for
or against a nervous control of the
glycogenolytic function of the liver,
in well-fed dogs anesthetized with
ether. He observed that in this circumstance,
which precautions taken
against the development of dyspnea,
the stimulation of the central end of
the vagi causes no distinct hyperglycemia.
Furthermore, when every precaution
was taking against dyspnea,
stimulation of the spinal cord at any
level failed to produce hyperglycemia,
denying the existence of efferent
glycogenolytic fibres. On the
contrary, the stimulation of the left
splanchnic nerves produced marked
hyperglycemia and glycosuria, demonstrating
that, when every precaution
is taken against asphyxia, glycogenolytic
fi bers are demonstrable
with certainty only in the greater
splanchnic nerves; there is no evidence
that stimulation of the central
end of the vagus can reflexly produce
hyperglycemia. 7 Therefore, these experiments
denied the existence of afferent
or efferent nerve fibres connecting
with the hypothetical
diabetic centre in the medulla oblongata.
Then, Macleod extended the investigation
to obtain more complete data
regarding the role of the greater
splanchnic nerves on glycogen metabolism.
He performed experiments
in anesthestized dogs with ether, with
a tracheal cannula inserted allowing
washed oxygen passing down the
respiration tube, and arterial cannulae
introduced into the carotid and
femoral arteries. The greater splanchnic
nerve was exposed on the left
side and electrodes placed in position
on it. Blood sugar samples from
the femoral cannula were measured
by the method of Waymouth Reid.
The experiments investigated the influence
of faradic stimulation of the
left greater splanchnic nerve on the
amount of sugar in blood, the rate of
urine excretion, and the amount of
Figure 2. C. Bernard. Cerebrospinal and
splanchnic connections to explain (in the rabbit)
the mechanisms of artificial diabetes (Adapted
by JJ Peumery. Histoire Illustrée du Diabète,
Éditions Roger Dacosta. Paris, 1987)
sugar in urine. The results corroborated
previous observations. Stimulation
of the great splanchnic nerve induced
more or less marked
hyperglycemia, already established
within half an hour. When the stimulus
was maintained for several hours,
the hyperglycemia reached a maximum
in about 2 hours, after which it
declined. 8
The following step was to investigate
the influence of stimulation of the
great splanchnic nerve on glycogenolytic
activity of the liver when the
experimental animal was deprived of
blood supply. The hypothesis to be
tested was that the hyperglycemia
which follows the stimulation of the
great splanchnic nerve might be accounted
for by the local anemia in
236

Historical perspective
J.J.R. Macleod, J.B. Collip: The Discovery of Pancreine. A. de Leiva Hidalgo, et al.
the liver generated by stimulation of
vasoconstrictor fibers. The experimental
design investigated the rate of
disappearance of glycogen in pieces
of liver removed during stimulation
of the splanchnic nerve versus in
peaces removed without such stimulation.
In one series of experiments,
the portal vein was anastomosed with
the vena cava. In another series, besides
making an anastomosis between
the vena porta and the vena
cava, the hepatic artery was ligated.
The results of these experiments allowed
to conclude that the absence
of the portal blood supply stimulated
glycogenolysis, which became much
more marked when there were deficient
hepatic artery supply. Therefore,
stimulated fibres are not secretory
in nature, they might be
vasoconstrictor fibres. 9
Macleod also carried out experimental
research to assess the non-existing
evidence of depressed glycolytic
power in eviscerated animals, either
normal or with experimental diabetes.
10 Similarly, he conducted investigations
on the distribution of glycogen
over the liver immediately and
some time after death. He found that
the distribution of glycogen over the
liver was not uniform. It varied by
from 5 to 7 per cent, being not greater
during absorption than at other
times. He observed that artificial
stimulation of the splanchnic nerve
did not accelerate post-mortem glycogenolysis
in intact liver. After
death, there is, usually but not always,
an acceleration in the rate of
glycogenolysis, which varies in different
lobes. The time of onset of
post-mortem glycogenolysis is established
within twenty minutes after
death. Once established, potmortem
glycogenolysis proceeds at a uniform
speed for several hours after death,
being dependent on the amount of
remaining glycogen. 11
Macleod also performed histological
research on liver glycogen: microscopic
slides showing sections of the
liver from normal rabbits and from
rabbits with experimental diabetes.
In normal animals, glycogen (stained
by the modified Best’carmine method)
was present only in the liver cells
and never in the sinusoids or sublobular
veins. On the contrary, in the liver
of diabetic animals red-staining
glycogen masses were present in the
sublobular veins. 12 Macleod took
benefit of a several weeks’ residence
at the Marine Biological Station
(East coast of Vancouver Island, at
Nanaimo, B.C.) to investigate the
amount of glycogen (Pflüger method)
in selected varieties of marine
animals. He could observe that in all
cases, the glycogen content of heart
muscle was several times greater
than that of other muscles, and some
times even greater than that of the
liver. 13
After all of these research activities,
Macleod agreed upon the existence
of a glycogenolytic enzyme, glycogenase,
produced by the liver, and
that the release of glucose by the liver,
either ante-mortem or post-mortem
is due, not to variable amounts
of glycogenase, but to variations in
the activity of inhibitory mechanisms
which holds it in control. The
nervous control of the glycogenic
function is activated by the reflex act
having its center located at the fourth
ventricle. The efferent part of from
this center to the liver is by way of
the great splanchnic nerves. The
nerve fibers may have no direct influence
on the amount of glycogenolytic
enzymatic activity, but may exercise
a control on those conditions
which retard or inhibit its activity.
The glycogenolytic function of the
liver is affected by considerable
changes in its portal blood supply.
Nevertheless, it appears highly improbable
that the changes in blood
supply produced by stimulation of
the splachnic are of sufficient magnitude
to excite glycogenolysis.
Therefore, the driven conclusion is
that the nervous influence must be
either on the production of the enzyme
or in the inhibiting mechanism.
Finally, for Macleod the glycogenic
function of the liver was at
least as important as the glycolytic
action in the tissues, recommended
it should be more carefully investigated
as to its participation in the
cause of diabetes.
Significance of Lactic Acid in
intermediary metabolism
In a group of publications, Macleod
showed his interest in investigating
the sources of lactic acid in blood
when there is a limited supply of
oxygen. In particular, he studied the
production of lactic acid following
the occlusion of the blood supply of
the liver. He reached the conclusion
that lactic acid is readily produced
from glycogen in the liver as a result
of local stagnation of blood
fl ow. 14 Other investigations were focused
on the analysis of lactic acid
production following the intravenous
administration of alkaline solutions
or glucose. For this purpose,
Macleod carried out various experiments
measuring lactic acid levels
in blood drawn from the pancreatico-duodenal
vein, before, during
and shortly after the injection of an
alkaline solution of dextrose, and
also after a subsequent injection of
a similar amount of dextrose in
faintly acid solution. The results indicated
that the factor upon which
237

Av Diabetol. 2009;25:234-45
the lactic acid production depends
was the alkalinity of the solution
rather than the actual amount of
dextrose injected. The injection of a
faintly acid solution of dextrose did
not cause any perceptible change in
the lactic acid content of the blood.
Whereas the dextrose injected in acid
solution caused no increase in
lactic acid levels, a similar dextrose
injection in alkali solution caused a
marked increase. 15
Effects of the administration of
glucose on the sugar-retaining
ability of liver en muscles
Macleod was moved by various observations
of pioneers like Murlin
and Kramer, Kleiner and others, regarding
the observed effects during/
after the intravenous administration
of glucose on glycosuria, disappearance
of glucose from blood, and the
hypoglycaemic influence of alkaline
solutions. He decided to investigate
the effects of a constant rate of intravenous
glucose administration. In
most experiments the amount of glucose
employed for injection were below
the normal tolerance limit without
causing glycosuria (usually 0.9 g
of glucose per kilogram of weight
and per hour). The results of these
experiments allowed to conclude all
the following:
• When dextrose is injected in the
portal vein into anesthetised dogs,
occurs a rapid increase in blood
glucose levels. The rise reaches a
certain concentration, after which
the blood sugar level remains constant.
• The behavior of the blood glucose
profile from the portal vein, vena
cava and iliac veins is very similar.
The sugar-retaining powers of the
liver and muscles are not sufficiently
developed to cause perceptible
changes in the inflowing-outflowing
blood of these tissues. The
sugar-retaining power of the liver
is approximately equal to the muscles
of the hind limb.
• The administration of large
amounts of glucose is followed by
an increase of H-ion concentration
of the blood. When an alkaline
solution (sodium carbonate)
is intravenously administered in
sufficient amount to lower the H-
ion concentration of the blood,
there is a distinct decrease in
blood glucose, with similar decline
in the portal vein, vena cava
and iliac veins. 16
The relationship between nervous
and hormone control of the
respiratory center
Interesting experimental observations
were carried out by Macleod
and Page regarding the activity of
the respiratory center in cats after
decerebration (Sherrington’s method).
In this animal model, the section
of one vagus did not have any
effect on breathing but the section
of both sides caused a decline of the
respiratory rhythm along with increased
the depth of respiratory motion.
Increasing the percentage of
carbon dioxide in the inspired air
had also the same stimulating effect
on respiration before and after section
of vagi, although with high percentages
of carbon dioxide, the respirations
after section of the vagi
become slower and the minute volume
ceases to increase and may decline.
These findings might be considered
of interest in interpreting the
inconsistent information registered
in the activity of respiratory centers
in laboratory animals by various
forms of sensory stimulation and by
alterations in the composition of the
blood, due to the fact that these observations
are usually obtained on
animals under varying degrees of
anesthesia. 17
Statements of J.J.R. Macleod
regarding the history of the
development of pancreatic extracts
in the Department of Physiology,
University of Toronto (1921-1922)
All the following paragraphs have
been selectively extracted from written
documents by J.J.R. Macleod,
published in the Bulletin of History
of Medicine. 18
Researches Leading to the Discovery
of Insulin
Some time early in 1921 F.G. Banting
called on me in my room in the
Physiological Department of the
University of Toronto and said that
he had been giving part of his time to
assisting in teaching and research in
the physiological department of
Western University at London, Ontario.
In the course of his reading he
had been struck with the indirect nature
of the evidence upon which rests
the theory that the Islets of Langerhans
of the pancreas furnish an internal
secretion the presence of
which is in some way related to the
occurrence of diabetes. He told me
that he discussed this with Professors
Miller and Crane in London and
that they suggested his consulting
me.
As everyone familiar with the problem
has for long realized, the preparation
of an extract of pancreas containing
the active principle (or
internal secretion) that control the
metabolism of sugar is complicated
by the presence in such extracts of
digestive ferments which could destroy
the active principle. This point
immediately came up in our discussion
and Dr. Banting made the sug-
238

Historical perspective
J.J.R. Macleod, J.B. Collip: The Discovery of Pancreine. A. de Leiva Hidalgo, et al.
gestion that it might be possible to
circumvent these ferments by using
duct-ligated pancreas. As stated in
the first paper published on the work
he formed this idea while reading in
a textbook of surgery. I also told Dr.
Banting that it would be useless to
attempt this work unless he was prepared
to give up all his time for several
months to the problem, but that
if he agreed to do this, I would place
every facility at his disposal and
show him how the investigation
should be planned and conducted…
…He talked the matter over with Dr.
Clarence Starr who a month or so after
Banting’s visit called me to ask
whether I thought the problem was
suffi ciently hopeful of a favourable
outcome to warrant Banting taking
the step I had suggested. I told Dr.
Starr that although it was taking
considerable chances I thought the
research well worth proceeding with.
Some time later Banting wrote me
that he had almost decided to come
to Toronto and I replied that I would
help him all I could to proceed with
the investigation.
He arrived about the middle of May
1921. I found that Dr. Banting had
only a superfi cial text-book knowledge
of the work that had been done
on the effects of pancreatic extracts
in diabetes and that he had very little
practical familiarity with the methods
by which such a problem could
be investigated in the laboratory…
…I worked out with Dr. Banting a
plan of investigation the fi rst step of
which was to render one or two dogs
diabetic by extirpation of the pancreas
so that he might make himself familiar
with the cause of this condition
in animals untreated with
extract. At the same time I advised
him to tie the ducts in several other
animals so that the gland might be
suitable degenerated when the time
came to use extracts. I advised him
to use the Hedon method for extirpation
of the pancreas, gave him the
necessary references, and assisted
him in the fi rst operation. Since he
had no practical knowledge of how
to conduct the estimations of sugar
in blood and of nitrogen and sugar in
urine, upon the accuracy of which
the whole investigation depended, I
arranged for one of my research fellows,
C.H. Best, to collaborate with
him.
I left for Britain in the middle of
June…
…On my return to Toronto at the end
of September I found that Banting
and Best were dissatisfi ed with the
facilities at their disposal, and early
in October they formally demanded
of me that I improve them. Dr. Banting
said that if I did not do so he
would apply to the Rockefeller Institute
or the Mayo Clinic for facilities.
I agreed to give Dr. Banting the halftime
of one of the laboratory boys,
Arthur Lamb, a separate room and
every other facility I could. Meanwhile,
Professor V.E. Henderson had
generously arranged to offer Dr.
Banting a temporary position as
teaching assistant in his department
with a salary…
…About the middle of November I
asked Banting and Best to give their
results at the Journal Club. Banting
requested me to introduce the subject,
which I did, giving briefly some
of the historical relationships of their
work. I was told, in January (1922),
that Banting considered that in doing
this I did not suffi ciently indicate the
share he had in the work. Had I been
told of this attitude of Banting at that
time, it would have served to warn
me of his peculiar temperament and
of his entirely unwarranted suspicions
that I was trying to receive the
credit for the results he had obtained…
… A week or so later I suggested that
the work was now suitably advanced
to warrant publication, and I showed
Banting and Best how the results
should be compiled. When their draft
was ready I spent considerable time
going over it and made several alterations
in the manner of presentation.
When finally the manuscript was
ready Banting asked me if I wished
my name to appear along with his
and Best’s, and my reply was that I
thanked them but could not do so
since it was their work and “I did not
wish to fly under borrowed colours”…
…It was at this stage that Dr. Banting
invited Dr. J.B. Collip to collaborate
in the investigation, especially
in connection with the
preparation of pure extracts. Dr.
Collip immediately started this work
extracting adult ox pancreas by
means of alcohol…
…At the meeting in new Haven Banting
presented the paper at the last
conjoint session. Banting was very
nervous, and it was evident that he
had not succeeded in convincing all
of his audience that the results obtained
proved the presence of an internal
secretion of the pancreas…
Although chairman of the meeting,
I took part, laying stress on the frequency
of direct relationship between
the injections and the lowering
of the blood sugar and on the
prolongation of life of two treated
animals…Dr. Graham told me later
239

Av Diabetol. 2009;25:234-45
that Banting considered that I had
deliberately so discussed his paper
at New Haven as to convey the impression
that I was entirely responsible
for the origination of this
piece of work and that he and Best
had merely acted as research assistants.
If this was so, it was entirely
unintentional on my part, my
object being to persuade the audience
of the real value of the investigations…
…At this time (January) Collip reported
to me at lunch time practically
every day the progress he was
making in the preparation of the extract,
and at Banting’s repeated solicitations
I persuaded Dr. Duncan
Graham to give him the opportunity
in his clinic to try the extract on a
case of diabetes. Some extract prepared
by Banting and Best about this
time or previously was injected subcutaneously
into a boy, under the immediate
charge of Dr. W.R. Campbell,
with the result that the blood
sugar and urinary sugar, I think,
were temporarily reduced, but several
abscesses developed at the places
of inoculation. This, of course, made
it impossible to continue the use of
such extracts, and it served to spur
on Collip to secure purer extract,
which he succeeded in doing by the
method now in use. Collip is entirely
responsible for his work, and it is unfair
and unjust for Banting and Best
to rob him of any of the credit by saying
that they told him of the percentages
of alcohol at which the active
principle was soluble. Collip denies
that they gave him any information
that was of use in this connection
and they never communicated any
such to me…
…As a result of Collip’s researches a
non-irritating highly potent preparation
of insulin was supplied to the
Medical Clinic and was used in the
cases reported in the Canadian Medical
Journal in March.
I wish to emphasise here that the development
of the investigation at this
critical stage depended on the collaborative
effort of several workers:
1. To make an extract
2. To make it safe for clinical use
3. To fi nd a practical method for testing
the potency of the extract
4. To demonstrate that the action of
the active principle in the extracts
on animals was more far-reaching
than lower the blood sugar and the
urinary sugar in depancreated animals
J.B. Collip (1892-1965)
Biographical Sketch
O.H. Warwick, Vice-president of
Health Sciences, and Dean, Faculty
of Medicine, University of Western
Ontario, London, Ontario, Canada,
wrote the obituary of James Bertram
Collip, published in the Canadian
Medical Association Journal. 19 Bert
Collip was born in Belleville, Ontario,
on November 20, 1982. He entered
Trinity College in Toronto, at
the age of 15 years. He received a
PhD in Biochemistry at the University
of Toronto in 1916, being Prof.
A.B. Macallum his main supervisor.
He married to Ray, in 1915, and he
became a Lecturer in Biochemistry
at the University of Alberta, Edmonton.
In April 1921, he joined the University
of Toronto with a Rockefeller
Foundation Travelling Research Fellowship,
to work under Professor JJR
Macleod. In the summer of that year,
he carried out special studies on
anaerobic respiration in molluskus at
the Marine Biological Laboratory at
Wood’s Hole on Cape Cod. This experience
allowed him to use the recently
published micromethod of
Shaffer-Hartman for determination
of blood sugar. 20 In mid-December
1921, he started to work in Toronto
in the process to purify extracts from
whole beef pancreas. He was able to
estimate the potency of pancreatic
extracts by inducing hypoglycaemia
in rabbits, and investigated the effects
of insulin on ketone bodies and
hepatic glycogen. Furthermore, he
was the first investigator who succeeded
in generating a pancreatic extract
pure enough for administration
to diabetic subjects.
On January 23, 1922 the injection of
insulin to Leonard Thompson was
both effective and well tolerated.
Collip remained as Assistant Professor
of Pathological Chemistry at the
University of Toronto, until returning
to Edmonton as Head of the Department
of Biochemistry, University of
Alberta, in May 1922. In 1926 he obtained
the medical degree. In 1927
isolated parathyroid hormone which
made a substantial progress in the
knowledge of the physiology of parathyroid
glands. He was the successor
of Professor A.B. Macallum as
Chair of the Department of Biochemistry,
at McGill University, in Montreal,
Ontario. In Montreal he was
author of many articles, mainly related
to endocrine physiology of pituitary
gland, ovary and placenta. After
Banting’s death, Collip was nominated
Chair of the Canadian Research
Council’s Associate Committee on
Medical Research, position he maintained
for 16 years. In 1947 became
Dean of the Faculty of Medicine,
Professor and Head of the Department
of Medical Research at the University
of Western Ontario, joining
Dr. R.J. Noble in his faculty staff.
240

Historical perspective
J.J.R. Macleod, J.B. Collip: The Discovery of Pancreine. A. de Leiva Hidalgo, et al.
Collip received many honorary degrees
(Harvard, London, and Oxford
Universities, among others). Those that
knew him well admired his humility
and kindness; publicity of any kind
embarrassed him. He died on June 19,
1955. He was the father of three children:
two females and one male.
Summary of Collip’s research
activities prior to the first clinical
use of insulin
Based upon previous observations
about the presence of “peristaltic
hormones” in various tissues, Collip
performed extensive investigation on
the effects of extracts from many tissues
on the stimulation of smooth
muscle preparations, mainly isolated
mammalian intestine and uterus, as
well as heart muscle. For this purpose
the movements of the contractile
response of the muscle strip were
recorded. Main observations depicted
a definite stimulatory effect of
various tissues upon isolated intestinal
and uterine musculature. Extracts
of heart, spleen, pancreas, testes, anterior
and posterior lobe of the pituitary
body, thymus, thyroid and parathyroids
antagonized the inhibitory
action of adrenalin on these organs.
The primary effect of pancreatic extracts
was depression of the duodenal
musculature. 21
In additional experiments, Collip investigated
the vasoactive effect in vivo
of various tissue extracts (pancreas,
thymus, corpora lutea, anterior
pituitary, testes, parathyroid glands),
and its antagonism to the vasodilator
effect of adrenalin. Experimental animals
used for these experiments
were dogs and rabbits, investigated
under ether anesthesia and a cannula
inserted into the left carotid artery.
Main results showed the following:
a) The fall in blood pressure induced
by small doses of adrenalin was antagonized
by tissue extracts; b) The
rise in blood pressure induced by increased
doses of adrenaline was augmented
and prolonged by the administration
of tissue extracts; c) The
observed antagonism of the depressor
action of adrenalin by tissue extracts
was of short duration 22 .
As Cannon and Lyman had demonstrated
that under different circumstances
small doses of adrenalin
might have opposed effects on the
blood pressure, and in previous work
Collip had confirmed the antagonism
of tissue extracts on the vasodilator
effect of adrenalin, Collip investigated
in another series of experiments
the reversal of depressor actions of
small doses of adrenalin in anesthetised
dogs. In the experimental design,
a tracheal cannula was inserted
to allow the administration of the anesthetic,
and also cannulas were inserted
in both the left carotid artery
and the left external yugular vein.
Blood pressure was recorded with
the use of a mercury manometer. Injections
were made through the yugular
cannula and both vagi were cut.
It was noted that reversal of the depressor
action of small intravenous
doses of adrenalin was achieved after
increasing the anesthetic. This effect
was reversed after resuming light anesthesia.
If the animal was not under
the influence of ether, the effect of a
small dose of adrenalin was a fall in
blood pressure. The same dose of
adrenalin given after full ether was
associated to a rise in blood pressure.
Collip also found that reversal of the
depressor action of a small dose of
adrenalin could be observed by sudden
increase in the alkalinity of the
blood by administering a large dose
of sodium carbonate. The opposite
effect was registered following the
intravenous administration of acid
sodium phosphate. In addition, the
pressor response to a larger dose of
adrenalin was augmented by an increase
in the alkalinity of the blood
and was decreased by the decrease in
the alkalinity. These results suggested
that hydrogen ion concentration
determines the vascular reactivity,
whereas the drug acts upon the myoneural
junctions of the sympathetical
nerve fibers 23-24 .
The main contribution of JB Collip
to the treatment of diabetes: The
purification of the pancreatic
extract
The research activities leading to the
development of insulin by the researchers
of the Department of Physiology,
University of Toronto, directed
by Prof. J.J.R. Macleod, followed
four consecutive phases:
1. The demonstration that the pancreas
secreted an active principle
responsible of reducing hyperglycemia
and glycosuria in depancreatised
animals
2. The isolation of a pancreatic extract
with sufficient purity to allow
the continuous administration to
human subjects by subcutaneous
injection
3. The demonstration that this purified
product makes disappear all
cardinal symptoms of diabetes
when adequate doses are administered
4. The large scale production of the
purified extract.
Frederick G. Banting and Charles H.
Best, in Professor J.J.R. Macleod’s
department and laboratory, and under
his direction, were already working
with the objective to obtain a
pancreatic extract, influenced by the
idea that the internal secretion of the
241

Av Diabetol. 2009;25:234-45
pancreas might be destroyed by proteolytic
enzymes during the extraction
procedure. To avoid this event,
they tried to prepare watery extracts
of degenerated glands weeks after
the ligature of the pancreatic duct.
Collip became associated to the team
in December 1921, with the focus of
developing a method with enough
purity and stability of the extract to
allow the continued use in diabetic
patients. At that time, extracts were
prepared by macerating the gland
with an equal volume of alcohol, filtering,
adding one drop of glacial
acetic to each 100 ml of the filtrate,
followed by concentrating the filtrate
to about one-fifth in a vacuum still.
The active principle was contained in
the protein fat residue of the strawcolored
fluid removed by filtration.
Table 1. J.B. Collip: The original method as used for the isolation of insulin
in semipure form for the treatment of the first clinical cases
(J Biochem. 1923;55:40-1)
• The method applied in the preparation of the first insulin used in the treatment of clinical
cases was developed by the writer during December and January last. In the critical first
weeks of clinical trial of insulin the preparation of the extract was carried out exclusively
by the writer...
• The original method was as follows:
– To a small volume of 95 per cent ethyl alcohol, freshly minced pancreas was added in equal
amount. The mixture was allowed to stand for a few hours with occasional shaking. It was
then strained through cheese-cloth and the liquid portion at once filtered
– Some hours after this final precipitation the precipitate was caught on a Buchner funnel,
dissolved in distilled water, and then concentrated to the desired degree by use of the
vacuum stil. It was then passed through a Berkefeld filter, sterility tests were made, and
the final product was delivered to the clinic
– The essential points relating to the extract prepared as outlined above are:
(1) It contains only a minimum of protein
(2) It is practically salt-free and can readely be made isotonic
(3) It is lipoid-free
(4) It is almost free from alcohol-soluble constituents
(5) It can be administered subcutaneously without fear of any local reaction
Banting and Best prepared a sterile
extract, using this technique, and delivered
it to Drs. Campbell and
Fletcher of the Medical Clinic, Toronto
General Hospital. They tested
out this extract on a few diabetic patients.
In one case, they could observe
a 25 per cent decrease in blood
sugar levels, after its administration.
Nevertheless, the patient developed
aseptic abscesses at the sites of injection,
due to the high protein concentration.
At that point, the extract was
useless for continued administration
to patients.
Then, the researchers of Toronto investigated
the effects of powerful extracts
on normal animals, observing
a definite fall in blood glucose levels
in rabbits. Some of them developed
convulsive seizures, coma and death.
Complete recovery was quickly
achieved if glucose was provided.
Hypoglycemia could not be evident
in dogs under the effect of ether anesthesia.
The next step was to make progress
in the purification of the extract for
the treatment of clinical cases. Collip
was able to achieve this goal after intensive
work during December 1921
and January 1922 (table 1). 25 This
method was developed by Collip
while he still belonged to the Department
of Pathological Chemistry, University
of Toronto. During the first
few weeks of clinical trial, the preparation
of the extract was carried out
exclusively by him
Statements of J.B. Collip regarding
the history of the development of
pancreatic extracts, before being
used in clinical trials
The following paragrahs containt
some selected extracts from the own
written document of James B Collip
regarding the main steps in the discovery
of insulin, published in August
1923, 26 with the intention to
complete the information on this
matter prior to the implementation of
clinical trials with insulin (which
will be the main objective of the next
article of this compiled series).
…Hedon showed that, if a portion of
the pancreas was fi rst grafted successfully
under the skin of the abdomen,
the rest of the gland could subsequently
be removed without the
resultant manifestation of diabetes.
Severe and quickly fatal diabetes was
produced, however, if the grafted
portion of the gland was removed at
a later operation. Numerous attempts
were later made by various investigators
to obtain some direct evidence
of the presence of the internal secretion
or hormone in the pancreas or
in the blood emerging from the gland.
The most noteworthy investigation of
this nature was carried out by Zuelzer.
Murlin and Kramer, Kleiner, and
Paulesco observed a transitory reduction
in the percentage of blood
sugar and in the sugar excretion of
depancreatized dogs, following the
intravenous injection of aqueous extracts
of the normal pancreas…
242

Historical perspective
J.J.R. Macleod, J.B. Collip: The Discovery of Pancreine. A. de Leiva Hidalgo, et al.
…Very definite proof that the pancreas
does produce an internal secretion
was furnished by Forschbach.
This investigator found that the extirpation
of one parabiotic dog was followed
by slight glycosuria only…the
internal secretion of the remaining
pancreas of the other (normal) parabiotic
dog suffi ced for the needs, not
only of itself but also of its depancreatized
parabiotic mate. After separation
the animal which had been depancreatized
developed diabetes…
…The next forward step in the research
was the isolation of the hormone
by the writer in a sufficient
pure and stable form to allow of continued
use by subcutaneous injection
in the human subject. This was followed
at once by the clinical trial of
the purified hormone…The results
obtained on depancreatized animals,
lowering blood sugar, decrease in
sugar excretion, dissapearence of ketones
and rise in respiratory quotient
were duplicated in this investigation
on the diabetic human subject and
insulin therapy had become an established
procedure…
For the development of a successful
large scale process of manufacture
the Eli Lilly Co. of Indianapolis, who
later cooperated with the Toronto
group, are largely responsible…
…A very defi nite step forward in the
further purification and stabilization
of insulin has been made by Doisy,
Somogyi and Schaffer, and by Dudley,
Doisy, Somogyi and Schafer finding
that insulin may be precipitated
from solution by adjustment of the
reaction to the isoelectric point…
…Some of the chief contributions of
the Toronto group have already been
indicated. Up to the time that definite
clinical investigation was begun the
following salient points have been
established:
1. Insulin causes a lowering of the
blood sugar of both normal and
diabetic animals.
2. Insulin produces convulsions in
normal animals as a result of low
blood sugar (0.045 per cent critical
level.)
3. Hypoglycemic symptoms can be
defi nitely controlled by administration
of glucose and to a degree
by adrenalin.
4. The liver of a depancreatized animal
can store glycogen under the
infl uence of insulin.
5. The respiratory quotient of a depancreatized
animal is raised by
insulin, thus indicating utilization
of carbohydrate.
6. Ketosis in depancreatized animals
is abolished by insulin.
7. Depancreatized animals injected
with insulin can retain a considerable
amount of administered glucose
…There was as yet no absolute proof
that the hormone of the pancreas was
elaborated by the islet cells. Macleod,
taking advantage of the discovery
of Rennie 27 that the islet tissue
of Teleostian fi shes is collected
into nodules which are often encapsulated
and thereby separated from
the zymogenous tissues, secured
practically pure islet tissue from the
angler (Lophius) and the sculpin
(Myoxocephalus). He was able to
prepare very potent extracts of the
zymogenous tissue of the same fishes
to be quite inert 28 (figure 3).
Macleod has, therefore, definitely
established that islet tissue is the
source of insulin… (underline by
the authors) (figure 4)
Figure 3. Teleostian fishes
Big-skate-Raja binoculata
Figure 4. Macleod JJR. The Source of
insulin. J Metab Res 1922;2:149-72
Gold-fish
Macleod and Collip’s contributions
to the discovery of insulin: the
appraisal of two expert historians
Banting, Best and Macleod labored
under the false idea that the pancreatic
extracts contained powerful proteolytic
enzymes which could digest
or destroy any internal secretion also
present. They ignored that Heidenhain
as early as 1875 had shown that
extract of fresh pancreas have no
243

Av Diabetol. 2009;25:234-45
Table 2. J.H. Pratt: A reappraissal of researches leading to the discovery
of insulin (J History Med. 1954;9:281-9)
Depancreatized dog
August 15
Noon
1 p.m.
August 16
10 a.m.
11 a.m.
August 17
6 p.m.
7 p.m.
August 18
Midnight
4 a.m.
Blood sugar
(Mg.%)
300
230
Fall in blood
sugar (Mg.%)
300
180 120
300
170 130
220
150 70
Intravenous
injection
70 10 cc extract “degenerated”
pancreas
10 cc “degenerated” pancreas
extract + 0.1% HCl
10 cc normal gland extract
10 cc normal gland
extarct + 0.1 HCl
proteolytic activity but a zymogen
which under certain conditions form
an active ferment. 29 Bayliss and Starling
stated that Langley showed that
the proteolytic ferment was in the
fresh pancreatic gland in the form of
the precursor trypsinogen. 30 Banting
originated the hypothesis that the
failure to isolate the internal secretion
of the pancreas had been due to
the destruction by the ferments liberated
during the process of extraction.
For this reason, he devised an experimental
procedure to avoid that destruction,
consisting in tying the pancreatic
duct, as advised by Barron. 31
Apparently, Banting died without ever
having learned that in his experiments
he had attempted to destroy
something that did not exist, an active
protelytic enzyme in the fresh
pancreas. E.L. Scott held the same
view when he started similar experiments
already in 1912 in Chicago, 32
although later on he abandoned the
ligation of the ducts, considering the
method futile and impractical. John
Murlin, University of Rochester, also
believed that the action of ferments
should be eliminated. For this concern,
he extracted the pancreas with
strong HCl, to destroy trypsin. 33
On the contrary, various research
groups developed active extracts directly
from fresh animal pancreas. In
their multiple experiments, Banting
and Best really worked with essentially
normal glands. From their own
work, J. Pratt elaborated the following
table (table 2).
The information presented in the
table clearly illustrates that the extract
of the normal pancreas was
equally active in decreasing blood
sugar as the so called “degenerated
gland”. When Banting presented at
the meeting in New Haven the result
of the work carried out in association
with Best for eight months,
the two Canadian investigators had
not provided any more advanced
step than G Zuelzer fifteen year before.
In December, 1921, Macleod brought
JB Collip to the team. His knowledge
and skills as outstanding biochemist
allowed in a few weeks to
JB Collip, 1922
Insulin
Figure 5. Purification of the pancreatic extract
achieved the key progress: the precipitation
of insulin by 95% or absolute
ethanol rendered the extract nontoxic;
the powerful extract could be,
from now on, to be successfully applied
to the treatment of human diabetes
(figure 5). 34
The most relevant historian expert on
the Discovery of Insulin, the University
Professor Michael Bliss (University
of Toronto), coincided with the
version of J Pratt, regarding these episodes.
35
…It was soon realized that Banting’s
duct ligation procedure was not necessary
for the preparation of effective
extract. It could be made just as
effectively from chilled, fresh beef or
pork pancreas…the problem was that
no kind of extract worked consistently.
Banting and Best’s notebooks reveal
that their experiments were often
frustratingly ineffective. However,
by that time a fourth researcher had
been added to the team. James B.
Collip was a skilled biochemist, a
professor of the University of Alberta
who had taken research leave and
had been working in Toronto with
Macleod on a quite different problem.
Collip was added to the team at
Banting’s request in December 1921.
He began making his own extract,
drawing on Banting and Best’s meth-
244

Historical perspective
J.J.R. Macleod, J.B. Collip: The Discovery of Pancreine. A. de Leiva Hidalgo, et al.
ods but adding his own, and had
much better success.
…On January 11, 1922, Leonard
Thompson, a charity patient who was
14 years old and reduced to 29 kilos
from his diabetes, was given pancreatic
extract made by Banting and
Best. The extract failed to relieve signifi
cantly the cardinal symptoms of
the boy’s diabetes and its administration
was immediately discontinued.
Twelve days later, however, on
January 23, Thompson was given extract
made by Collip-who had developed
a process that enabled him to
remove many of the contaminants in
Banting and Best’s extract- and it
worked remarkably well to reduce
urinary and blood sugar, remove ketones,
and generally treat the boy’s
diabetes. ■
References
1. Collip JB. John James Rickard Macleod.
Biochem J. 1935;29:1253-6.
2. Williams MJ. JJR Macleod:The co-discoverer
of insulin. Proc R Coll Physicians Edinb.
1993;23:1-125.
3. Macleod JJR. Diabetes :its pathological
physiology. London: Edward Arnold, 1913.
4. Bliss M. The Discovery of Insulin. Edinburgh:
Paul Harris, 1983.
5. Bliss M. Rewriting medical history: Charles Best
and the Banting and Best myth. J Hist med
Allied Sci. 1993;48:253-74.
6. Bernard C. Leçons de physiologie expérimentale
(Paris), 1854-1855, i,pp.333 et seq.
7. Macleod JJR. Studies in experimental glycosuria.
Am J Physiol. 1907-1908;4:388-407.
8. Macleod JJR. Some experiments bearing on
the nature of the glycogenolytic fi bers in the
great splanchnic nerve. Am J Physiol.
1908;6:373-396
9. Macleod JJR. The infl uence of stimulation of
the great splanchnic nerve on the rate of
disappearance of glycogen. Am J Physiol.
1908;6:397-409.
10. Macleod JJR, Pearce RG. Further observations
on the rate at which sugar disappears from the
blood of eviscerated animals. Am J Physiol.
1914;3:378-81.
11. Macleod JJR, Pearce RG. Studies in
experimental glycosuria-VI. The distribution of
glycogen over the liver under various
conditions. Post mortem glycogenolysis. Brit
Med J. 1911;6:341-65.
12. Huber GC, Macleod JJR. Glycogen in the blood
vessels of the liver. Am J Physiol.
1916;17:619-20.
13. Kilborn LG, Macleod JJR. Observations on the
glycogen content of certain invertebrates and
fi shes. Quart J Exper Physiol. 1919-20;6:317-30.
14. Macleod JJR. The behavior of the sugar and
lactic acid in the blood fl owing from the liver
after temporary occlusion of the hepatic
pedicle. J Biol Chem. 1914;7:447-52.
15. Macleod JJR. Studies on experimental
glycosuria; lactic acid production in blood
following injection of alkaline. Am J Physiol.
1916-1917;4:460-8.
16. Macleod JJR, Fulk ME. Studies on
Experimental Glycosuria. XI. Retention of
dextrose by the liver and muscles and the
infl uence of acids and alkalies on the dextrose
concentration of the blood. Am J Physiol.
1917;42:193-213.
17. Macleod JJR, Page SU. The relationship
between nervous and hormone control of the
respiratory center. Am J Physiol.
1922;9:134-50.
18. Macleod JJR. History of the Researches
leading to the discovery of insulin (1922). Bull
History Med. 1978;52:295-312.
19. Warwick OH. James Bertram Collip-1892-
1965. Canad Med Ass J. 1965;93:425-6.
20. Dworschak FI. Paulescu and Collip. Insulin’s
Unsung Heroes. Bucharest: Editura Ilex, 2008;
69-71.
21. Collip JB. Antagonism of inhibitory action of
adrenalin and depression of cardiac vagus by a
constituent of certain tissue extracts. Am J
Physiol. 1920;53:343-54.
22. Collip JB. Antagonism of depressor action of
small doses of adrenalin by tissue extracts. Am
J Physiol. 1920;53:477-82.
23. Collip JB. Reversal of depressor action of small
doses of adrenalin. Am J Physiol.
1921;55:450-4.
24. Collip JB. Some factors which modify the
epinephrine reaction. Endocrinology.
1922;9:402-8.
25. Collip JB. The original method as used for the
isolation of insulin in semipure form for the
treatment of the fi rst clinical cases. J Biol
Chem. 1923;55:40-1.
26. Collip JB. The History of the Discovery of
Insulin. Nortwest Medicine. 1923;22:
267-73.
27. Rennie J, Fraser T. The Islets of Langerhans in
relation to diabetes. Biochem J. 1907;II:
7-19.
28. Macleod JJR. The source of insulin. J Metab
Res. 1922;6:149-72.
29. Heidenhain R. Beiträge zur Kenntnis des
Pankreas. Arch Ges Physiol. 1875;10:557.
30. Bayliss W, Starling EH. The proteolytic activities
of the pancreatic juice. J Physiol. 1903-
1904;30:61.
31. Barron M. The relation of the islets of
Langerhans to Diabetes with special reference
to cases of pancreatic lithiasis. Surg Gynecol
Obstet. 1920;31:437-48.
32. Scott EL. On the infl uence of intravenous
injections of an extract of the pancreas on
experimental pancreatic diabetes. Am J Physiol.
1912;29:306-10.
33. Murlin JR, Clough HD, Gibbs CBF, and Stokes
AM. Aqueous extracts of pancreas. I. Infl uence
on the carbohydrate metabolism of
depancreatized animals. J Biol Chem.
1923;56:253-96.
34. Pratt J. A Reappraissal of Researches leading
to the Discovery of Insulin. J History Med.
1954;9:281-9.
35. Bliss M. Resurrections in Toronto: The
emergence of Insulin. Hormone Res.
2005;64(Suppl 2):98-102.
245

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:246
Diabetes en imágenes
Lipodistrofia en paciente con diabetes tipo 2
e infección crónica por VIH
Lipodystrophy in a patient with type 2 diabetes and chronic HIV infection
C.R. Argente Villaplana, F.J. Ampudia-Blasco, R. Carmena Rodríguez
Unidad de Referencia de Diabetes. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valencia
Caso clínico
Varón de 47 años con infección crónica (VIH) desde
1995 tras contagio vía sexual, en tratamiento antirretroviral
desde 1997. Actualmente, sigue un régimen combinado
de lopinavir-ritonavir y abacavir-lamiduvina. En
1999 se le diagnosticó una diabetes secundaria al tratamiento
antirretroviral, con irregular control metabólico a
pesar de la administración de dos dosis de una insulina
basal (insulina detemir 1,02 UI/kg/día) y un sensibilizador
a la acción de la insulina (metformina 1.700 mg/día). El
último control de HbA 1c fue del 8,2%. En los últimos 8
años ha desarrollado lipodistrofia generalizada, con afectación
predominante de la grasa subcutánea de la cara
(lipoatrofia malar, figuras 1 y 2).
Comentario
Los síndromes lipodistróficos conforman un heterogéneo
grupo de trastornos congénitos y adquiridos. El más frecuente
de ellos es la lipodistrofia asociada a la infección
por el VIH, caracterizada por atrofia del tejido adiposo
periférico, sobre todo en extremidades y en cara, región
dorsocervical y abdomen 1 . Los factores de riesgo más
importantes asociados a su aparición son los fármacos
antirretrovirales y la propia infección por el VIH 2,3 . El tratamiento
con inhibidores de la proteasa conduce con frecuencia
al desarrollo de resistencia a la insulina, intolerancia
a los hidratos de carbono y diabetes 4 . La utilización
Fecha de recepción: 11 de febrero 2009
Fecha de aceptación: 16 de febrero 2009
Correspondencia:
C.R. Argente Villaplana. Unidad de Referencia de Diabetes.
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valencia.
Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia.
Correo electrónico: carlosargente@hotmail.com
Lista de acrónimos citados en el texto:
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HbA 1c : hemoglobina glucosilada.
Figuras 1 y 2. Lipoatrofia con afectación de la grasa subcutánea de
la cara en paciente con infección por VIH en tratamiento antirretroviral
de fármacos insulinosensibilizadores como las tiazolidindionas
o la metformina contribuye a la reducción de la resistencia
a la insulina y a la disminución de la lipoatrofia
y de la acumulación de grasa en el abdomen 5 . ■
Bibliografía
1. Fuentes Jiménez F, De la Torre Cisneros J, Pérez Jiménez F. Lipodistrofi as.
Med Clin (Barc). 2002;119:390-95.
2. Blanco F, García T, Soriano V. Síndrome de lipodistrofi a asociado a la
infección por el virus de la inmunodefi ciencia humana (I). Características
generales y etiopatogenia. Rev Clin Esp. 2002;202:27-31.
3. Muñoz-Sanz A, Rodríguez-Vidigal FF, Domingo P. Patogenia de la
lipodistrofi a y de las alteraciones metabólicas asociadas a la infección por
el VIH. Med Clin (Barc). 2006;127:465-74.
4. Safrin S, Grunfel C. Fat distribution and metabolic changes in patients with
HIV infection. AIDS. 1999;13:2.493-505.
5. Polo R, Galindo MJ, Martínez E. Recomendaciones de GEAM/SPNS sobre el
tratamiento de las alteraciones metabólicas y morfológicas en el paciente con
infección por VIH. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:96-117.
246

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:247-9
Artículos originales seleccionados y analizados por expertos
M. Torres Lacruz
Unidad de Diabetes. Sección de Endocrinología. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona
Diabetes Research in Children Network (DirecNet)
Study Group
Prolonged use of continuous glucose
monitors in children with type 1
diabetes on continuous subcutaneous
insulin infusion or intensive
multiple-daily injection therapy
Pediatric Diabetes. 2009;10:91-6
Fecha de recepción: 27 de abril de 2009
Fecha de aceptación: 15 de mayo de 2009
Correspondencia:
M. Torres Lacruz. Unidad de Diabetes. Sección de Endocrinología. Hospital Sant
Joan de Déu. Passeig Sant Joan de Déu, 2. 08950 Esplugues de Llobregat
(Barcelona).
Correo electrónico: mtorres@hsjdbcn.org
Lista de acrónimos citados en el texto:
CGMS-RT: sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real; DM1:
diabetes mellitus tipo 1; HbA 1c : hemoglobina glucosilada; IMC: Índice de masa
corporal; ISCI: infusión subcutánea de insulina; MDI: múltiples dosis de insulina
Los nuevos sistemas de monitorización continua de
glucosa a tiempo real (CGMS-RT) informan de los niveles
de glucosa –incluyendo también su tendencia– y
disponen de alarmas ajustables que avisan cuando se
alcanzan situaciones de hipoglucemia e hiperglucemia,
además de permitir el análisis retrospectivo de los datos
registrados a través de un software específico. El Direc-
Net publicó en los años 2007 y 2008 dos estudios piloto
no aleatorizados en pacientes pediátricos en los que
se utilizó el sistema de monitorización Freestyle Navigator
® (Abbott). El primer estudio dispuso de 30 pacientes
con infusión subcutánea continua de insulina
(ISCI) 1 , y el de 2008 contó con 27 pacientes que recibieron
múltiples dosis de insulina (MDI), en las que se
utilizó insulina glargina y análogos de insulina rápida 2 .
Durante las 13 semanas que duró cada uno de los estudios,
la hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) y el porcentaje
de glucemias (>180 mg/dL) disminuyeron de forma
significativa; por otro lado, el sensor fue utilizado
durante 6-7 días de la semana en la mayoría de los pacientes.
A pesar de los buenos resultados, los autores se
cuestionaron si éstos se mantendrían utilizando el sistema
durante más tiempo. A partir de esta premisa, se diseñó
el estudio actual.
En este trabajo se valora el grado de utilización y los
cambios en el control metabólico en aquellos pacientes
de los dos estudios previos que aceptaron seguir utilizando
el sistema Navigator ® durante 13 semanas más.
De los pacientes de la primera parte de los estudios publicados,
45 (25 con ISCI y 21 con MDI) completaron
13 semanas más de utilización del Navigator ® . La edad
media de los pacientes fue de 10,7 ± 3,7 años. La visita
de evaluación final se realizó a las 26 semanas, momento
en que se determinó una vez más la HbA 1c (DCA
2000 ® Bayer). La utilización del Navigator ® durante las
13 primeras semanas fue superior en los pacientes con
ISCI (154 frente a 124 horas/semana, p= 0,01). Posteriormente,
hubo una disminución en su utilización hasta
llegar a las semanas 22-26 (60 y 69 horas/semana en
el grupo ISCI y en el que recibía MDI, respectivamente).
Las causas de la discontinuación incluían alarmas
frecuentes, dificultades para calibrar en el momento necesario
y dolor o sangrado durante la inserción. En general,
los pacientes que mostraron una reducción mayor
de la HbA 1c a las 13 semanas eran los que utilizaban
más el sensor durante las semanas 22-26, momento
de la evaluación final (p= 0,06).
Respecto al control glucémico, el nivel de HbA 1c disminuyó
hasta la semana 13 con ambos tipos de tratamiento,
y aumentó ligeramente de la semana 13 a la 26. En
el grupo con ISCI, la HbA 1c media basal fue del 7,1%,
del 6,8% en la semana 13 (p=0,02), y del 7% en la semana
26 (basal frente a semana 26, p= 0,53). En los pacientes
que recibían MDI el valor de HbA 1c basal era
del 7,8%, del 7,3% en la semana 13 (p= 0,02) y del 7,6%
en la semana 26 (basal frente a semana 26, p= 0,38). En
la evaluación final (semana 26), los ítems de satisfac-
247

Av Diabetol. 2009;25:247-9
ción del CGMS-RT fueron similares entre pacientes
con ISCI o con MDI. Los padres se mostraban más satisfechos
que los pacientes. Los autores concluyeron
que, con este estudio, se demuestra que la tolerancia
del Navigator ® en pacientes pediátricos es buena. A pesar
de que uno de los objetivos del estudio era identificar
factores que pudieran ser predictivos de la utilización
del sensor por un periodo más largo, no se
encontraron factores basales, pero sí se correlacionó
con la mayor utilización la disminución precoz del nivel
de HbA 1c , así como el mayor grado de satisfacción
de padres y pacientes a las 13 semanas del estudio. La
mejoría inicial de la HbA 1c incrementó el porcentaje de
valores de glucosa dentro del objetivo glucémico, con
reducción tanto de las hipoglucemias como de las hiperglucemias.
Estos resultados coinciden con los obtenidos en adultos
utilizando otros sistemas: Medtronic Guardian RT ® y
DexCom STS ® , en los que la mejoría se produjo en las
primeras semanas y se mantuvieron durante 3 meses 3,4 .
Los resultados de este estudio indican que la utilización
del sistema CGMS-RT es potencialmente beneficioso en
gran parte de la población pediátrica, independientemente
de la edad, del tipo de tratamiento insulínico utilizado
y del control glucémico. Sin embargo, estos resultados
deben valorarse de forma cautelosa, dado que los pacientes
fueron seleccionados, no aleatorizados y no
existía un grupo control. Los autores destacan que son
necesarias mejoras tecnológicas de estos sistemas para
aumentar la aceptación y utilización en niños y adolescentes.
■
Bibliografía
1. Diabetes Research in Children Network Study Group. Continuous glucose
monitoring in children with type 1 diabetes. J Pediatr. 2007;
151:388-93.
2. Diabetes Research in Children Network Study Group. FreeStyle Navigator ®
Continuous Glucose Monitoring System use in children with type 1
diabetes using glargine-based multiple daily dose regimens: results of a
pilot trial. Diabetes Care. 2008;312:525-7.
3. Deiss D, Bolinder J, Riveline JP, Battelino T, Bosi E, Tubiana-Rufi N, et al.
Improved gycemic control in poorly controlled patients with type 1 diabetes
using real-time continuous glucose monitoring. Diabetes Care.
2006;29:2730-2.
4. Bayley TS, Zisser HC, Gasrg SK. Reduction in haemoglobin A 1c with realtime
continuous glucose monitoring results from a 12-week observational
study. Diabetes Technol Ther. 2007;9:203-10.
Olinder AL, Kernell A, Smide B
Missed bolus doses: devastating for
metabolic control in CSII-treated
adolescents with type 1 diabetes
Pediatr Diabetes. 2009;10:142-8.
La adolescencia es una etapa de difícil control de la
diabetes, debido tanto a factores fisiológicos como
psicológicos. La terapia con ISCI es la forma más fisiológica
de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1
(DM1), y su utilización ha ido en aumento en todos
los grupos de edad, entre ellos también los pacientes
adolescentes. Sin embargo, los resultados en cuanto al
control metabólico en este grupo de edad siguen siendo
poco satisfactorios. Los autores de este trabajo señalan
que la omisión de bolos preprandiales puede ser
una de las principales causas de este hecho. Con anterioridad,
otros autores ya habían realizado estudios en
esta dirección. En un trabajo publicado en el año
2004, Burdick et al. 1 mostraron el impacto que la
omisión de los bolos preprandiales tiene sobre el nivel
de HbA 1c . Un año después, Pankowska et al. 2 publicaron
un estudio sobre la importancia de la utilización
de los datos registrados en la memoria de la bomba de
insulina tras «descargarlos» en el ordenador de la consulta.
Los objetivos de este estudio fueron los siguientes: determinar
las características del tratamiento con ISCI en
los adolescentes, y relacionar el cumplimiento terapéutico
(porcentaje de omisión de bolos) con el control metabólico,
índice de masa corporal (IMC), número de glucemias
capilares al día, valoración de la calidad de vida,
impacto de la diabetes en la vida diaria y grado de satisfacción
del tratamiento. Se trata de un estudio transversal,
realizado en cuatro clínicas de Suecia que atendieron
en conjunto a 195 pacientes con DM1 en terapia
con ISCI, de edades comprendidas entre 12-18 años. Se
incluyeron en el estudio a los 90 primeros pacientes que
tenían visita programada en la consulta de enfermería o
con el médico y que aceptaron participar en el estudio.
Los pacientes debían acudir a la consulta apuntando la
dieta realizada el día anterior, y se les informó de que se
volcarían los datos de la memoria de la bomba al ordenador
de la consulta. A todos los pacientes se les determinó
la HbA 1c (DCA 2000), el IMC y el número de glucemias
248

Artículos originales seleccionados y analizados por expertos
M. Torres Lacruz
capilares registradas; además, se cumplimentaron dos
cuestionarios ampliamente utilizados en niños y adolescentes
con enfermedades crónicas: el Disabkids 3 y el
Check Your Health 4 .
Al analizar los datos, 56 pacientes (68%) habían omitido
15% de los bolos el día previo a la visita y 34
(38%) un porcentaje superior. La frecuencia de administración
de bolos el día previo se correlacionaba con
el promedio de bolos diarios de un periodo analizado
de 4 semanas (p< 0,001). La mayoría de los pacientes
no fueron conscientes de la omisión de bolos. Los pacientes
con una omisión 15% de los bolos presentaban
las mismas características en edad, duración de la
diabetes, IMC, SDS y dosis de insulina diaria por kg
que el grupo que había omitido >15%. Sin embargo,
los pacientes de este último grupo tenían una HbA 1c
más alta, y ello se correlacionaba con un menor número
de glucemias capilares (p= 0,003); asimismo, utilizaban
un porcentaje mayor de insulina basal respecto
al grupo con omisión menor de bolos (p= 0,001). Se
ha señalado que algunos sistemas de alarma pueden
ser una solución. Sin embargo, Chase et al. 5 apuntan que
dicha solución sólo tiene un efecto transitorio sobre el
control glucémico.
Respecto a la valoración de los ítems de calidad de vida,
los pacientes que omitían >15% de los bolos presentaban
un mayor impacto emocional en relación con la administración
de bolos y percibían el tratamiento como una
«interrupción» de su actividad diaria. Los autores concluyeron
que la omisión de bolos tuvo un efecto negativo
en el control metabólico, y que los equipos diabetológicos
que atienden a adolescentes deberían elaborar nuevas
estrategias educativas que ayudaran a este tipo de pacientes
al cumplimiento terapéutico. ■
Declaración de potenciales
conflictos de intereses
M. Torres Lacruz declara que no existen conflictos de intereses
en relación con el contenido del presente artículo.
Bibliografía
1. Burdick J, Chase HP, Slover RH, Knievel K, Scrimgeour L, Maniatis AK,
et al. Missed insulin meal boluses and elevated hemoglobin A 1c in children
receiving insulin pump therapy. Pediatrics. 2004;113:221-4.
2. Pankowska E, Skorka A, Szypowska A, Lipka M. Memory of insulin pumps
and their record as a source of information about insulin therapy in children
and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2005;
7:308-14.
3. Simeoni MC, Silke S, Muehlan H, Debensason D, Bullinguer M, Disabkids
group. Field testing of European quality of life instrument for children and
adolescents with chronic conditions: the 37-item. Disabkids chronic
generic module. Qua Life Res. 2007;16:881-93.
4. Wikblad K, Leksell J, Smide B, Wiklund G. Check Your Health. Paris: FEND
Annual Conference, 2003; 21-43, 50-51, 58-66.
5. Chase HP, Horner B, McFann K, Yetzer H, Gaston J, Banion C, et al.
The use of insulin pumps with meal bolus alarms in children with Type 1
Diabetes to improve glycemic control. Diabetes Care. 2006;29.1012-5.
249

avances en
Diabetología
Av Diabetol. 2009;25:250
Noticias de la SED
Premios SED 2009
En el pasado XX Congreso de la Sociedad
Española de Diabetes (SED),
celebrado del 2 al 5 de abril en Tenerife,
se entregaron los Premios de la
SED. El Premio «Albert Sols» de Investigación
Básica Senior, patrocinado
por Novo Nordisk, recayó este año en
Enrique Roche Collado, del Instituto
de Bioingeniería de la Universidad
«Miguel Hernández» de Alicante y
editor asociado para la edición inglesa
de Avances en Diabetología. Este investigador
realizó una conferencia sobre
los «Nuevos retos en la terapia de
la diabetes tipo 1 y 2: reprogramación
de células madre y estrategias contra la
glucolipotoxicidad». El Premio «Carrasco
i Formiguera» de Investigación
Clínica Junior, patrocinado por Lilly,
fue a parar al Dr. Albert Lecube Torelló,
del Hospital Universitario «Vall
d’Hebron» de Barcelona, que impartió
una conferencia sobre «Diabetes y virus
de la hepatitis C: epidemiología y
mecanismos etiopatogénicos».
Las mujeres obesas mayores
de 45 años tienen más
riesgo de desarrollar diabetes que
los hombres de la misma edad
Durante el pasado Congreso Bianual
del Grupo Mediterráneo para el Estudio
de la Diabetes (MGSD), celebrado
en Malta entre el 23 y el 26 de
abril, se presentó un programa europeo,
con el apoyo del Ministerio de
Sanidad. Este proyecto ha sido coordinado
por el Dr. Rafael Gabriel Sánchez,
presidente de la comisión científica
de la Fundación de Investigación
del Hospital Universitario «La Paz»
de Madrid. Los resultados de este estudio,
realizado en centros de Atención
Primaria de Madrid, Castilla y
León y Castilla-La Mancha, demuestran
que cerca del 20% de la población
general adulta de 45-70 años tiene
un riesgo elevado de padecer
diabetes. Además, este riesgo aumenta
hasta el 30% en la población atendida
en centros de Atención Primaria.
Otro dato importante que se desprende
de este análisis es que las mujeres
mayores 45 años tienen un mayor
riesgo de sufrir la enfermedad, debido
a una mayor prevalencia de obesidad
coincidiendo con el periodo de la menopausia.
A la vista de estos resultados,
el Dr. Gabriel insistió en la necesidad
de que la evaluación del riesgo
de diabetes y de la obesidad se incluya
en la cartera de servicios de los
centros de salud y que se fomenten las
campañas informativas de medidas
preventivas. El proyecto se desarrollará
en dos fases: la primera consiste en
la detección de personas con riesgo de
padecer diabetes utilizando la escala
de Findrisk. Las personas con riesgo
elevado (>20% a 10 años) se incorporarán
en la segunda fase, en la que debe
realizarse una prueba de tolerancia
oral a la glucosa. Finalmente, en las
personas en quienes se confirme el
diagnóstico de riesgo se iniciará un
programa de intervención para la
adopción de hábitos saludables.
Fuente: Gaceta Médica
XIII Jornadas Nacionales
de Nutrición Práctica
El Ilustre Colegio Oficial de Médicos
de Madrid acogió los pasados 21
y 22 de abril las XIII Jornadas Nacionales
de Nutrición Práctica. Entre
otras ponencias, la del Dr. Antonio
Fuertes García, cardiólogo del Hospital
«Ramón y Cajal», versó sobre
el impacto social de las enfermedades
cardiovasculares, destacando el
efecto reductor de los estanoles, junto
con el tratamiento con estatinas,
en los niveles de colesterol ligado a
lipoproteínas de baja densidad en
pacientes con hipercolesterolemia
leve. En otra de las ponencias, el Dr.
Antonio Villarino, presidente de la
Sociedad Española de Dietética y
Ciencias de la Alimentación y Catedrático
de Bioquímica de la Universidad
Complutense, hizo una reflexión
sobre la situación general en
España, y en especial sobre el aumento
de la obesidad infantil, destacando
la necesidad de que los comedores
escolares funcionen como
agente preventivo. El Dr. Javier
Aranceta, profesor asociado del Departamento
de Medicina Preventiva
y Salud Pública de la Universidad de
Navarra y presidente de la Sociedad
Española de Nutrición Comunitaria,
habló sobre la Estrategia NAOS, que
ha desarrollado el programa Perseo,
específicamente dirigido a la población
escolar, que promueve la práctica
de hábitos alimentarios y actividad
física saludable en niños de
Educación Primaria. Por su parte, el
Dr. José Luis Llisterri, miembro de
la SEH-LELHA, insistió en que la
hipertensión arterial es un importante
factor de riesgo cardiovascular, y
que la dieta es una piedra angular
para su prevención. ■
Fuente: Dietecom
250

avances en
Diabetología
Epub Av Diabetol. 2009;25:e1-e10 [Epub only]
Autores
Comité Español
Interdisciplinario
para la Prevención
Cardiovascular (CEIPC)
J.M. Lobos 1 ,
M.Á. Royo-Bordonada 2 ,
C. Brotons 3 , L. Álvarez-Sala 4 ,
P. Armario 5 , A. Maiques 3 ,
D. Mauricio 6 , S. Sans 7 ,
F. Villar 4 , Á. Lizcano 8 ,
A. Gil-Núñez 9 , F. de Álvaro 10 ,
P. Conthe 11 , E. Luengo 12,13 ,
A. del Río 13 , O. Rico 14 ,
A. de Santiago 15 ,
M.A. Vargas 16 ,
M. Martínez 7,17 , V. Lizarbe 18
1 Coordinador científico del CEIPC.
Sociedad Española de Medicina de
Familia y Comunitaria. 2 Coordinador
técnico del CEIPC. Escuela Nacional de
Sanidad. Instituto Nacional de Salud
Carlos III. 3 Sociedad Española de
Medicina de Familia y Comunitaria y
Programa de Actividades Preventivas
y Promoción de la Salud (PAPPS).
4 Sociedad Española de Arteriosclerosis.
5 Sociedad Española de Hipertensión-
Liga Española de la Lucha Contra la
HTA. 6 Sociedad Española de Diabetes.
7 Sociedad Española de Salud Pública
y Administración Sanitaria. 8 Federación
Española de Enfermería de Atención
Primaria. 9 Sociedad Española de
Neurología. 10 Sociedad Española de
Nefrología. 11 Sociedad Española
de Medicina Interna. 12 Coordinador
nacional de Prevención. Sociedad
Europea de Cardiología (European
Society of Cardiology).
13 Sociedad Española de Cardiología.
14 Asociación Española de Pediatría
de Atención Primaria. 15 Sociedad
Española de Médicos de Atención
Primaria (SEMERGEN). 16 Sociedad
Española de Medicina y Seguridad
en el Trabajo. 17 Sociedad Española de
Epidemiología. 18 Dirección General
de Salud Pública. Ministerio de Sanidad
y Consumo
Documento de consenso
Guía Europea de Prevención
Cardiovascular en la Práctica Clínica
Adaptación Española del CEIPC 2008 (III/III)*
European Guidelines on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice:
Spanish Version from the CEIPC 2008 (III/III)
Marcadores inflamatorios
y factores hemostáticos
Antecedentes científicos
Estos factores de riesgo (FR) se incluirán
dentro de los llamados «factores
emergentes», y muchos están investigándose
activamente en estudios
clínicos y epidemiológicos. Muchos
de ellos están relacionados con la regulación
de la función plaquetaria, la
coagulación, la fibrinólisis, la función
endotelial y la inflamación. Tienen
una potencial utilidad como factores
pronóstico de enfermedad cardiovascular
(ECV) a largo plazo, y existe
además una estrecha relación entre algunos
marcadores inflamatorios con
la obesidad y la diabetes, lo que refuerza
el interés de su estudio.
*Basado en el Documento del Cuarto Grupo de
Trabajo Conjunto de la Sociedad Europea de
Cardiología y otras sociedades científicas:
Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G,
Burell G, Cifkova R, et al. European guidelines on
cardiovascular disease prevention in clinical practice:
Fourth Joint Task Force of the European Society of
Cardiology and Other Societies on Cardiovascular
Disease Prevention in Clinical Prevention in Clinical
Practice (constituted by representatives of nine
societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc
Prev Rehabil. 2007;28:2375-14.
Hay fuertes evidencias de estudios
anatomopatológicos y epidemiólogicos
49,50 que establecen una estrecha
relación entre marcadores séricos de
inflamación activa y de hemostasia
con el desarrollo de infarto de miocardio
(IM) fatal y no fatal. En una
amplia serie de casos, se estableció
que el primer IM o primer ictus se
produce más frecuentemente tras una
infección respiratoria o urinaria reciente,
con un riesgo relativo en los
primeros 3 días de 5 y 3,2, respectivamente
51 . Se ha establecido una
asociación entre los marcadores de
inflamación y el desarrollo de diabetes
mellitus tipo 2, y de la interleucina
6 (IL-6) (una citocina proinflamatoria)
con la insuficiencia cardiaca.
Algunos estudios han mostrado que
la predicción del riesgo de cardiopatía
isquémica (CI), y de CI e ictus, se
puede mejorar con la adición de algunos
de estos nuevos factores a los
modelos de riesgo que incluyen los FR
habituales 52 .
Sin embargo, aún parece prematura la
inclusión de la proteína C reactiva
(PCR) y otros nuevos FR en la práctica
clínica diaria. Los criterios para añadir
un nuevo factor al cálculo sistemático
del riesgo cardiovascular (RCV) deben
incluir: capacidad para predecir a cor-
Fecha de recepción: 4 de octubre de 2008
Fecha de aceptación: 7 de noviembre de 2008
Correspondencia:
J.M.ª Lobos Bejarano. Sociedad Española
de Medicina Familiar y Comunitaria.
Fuencarral 18, 1.º B. 28004 Madrid.
Correo electrónico: jmlobos@telefonica.net
e1

Epub Av Diabetol. 2009;25:e1-e10 [Epub only]
to, medio y largo plazo, disponer de
una medición estandarizada, conocer
la variabilidad y ser capaz de mejorar
la predicción lograda con los otros
factores. Se han realizado varios metaanálisis
para estimar el valor predictivo
de la PCR 53 y del fibrinógeno 54 ,
entre otros factores, hasta ahora sin resultados
contundentes. Además, se ha
puesto de manifiesto que en ambos casos
pueden estar modificados por otras
variables no medibles, sujetos a una
«causalidad inversa»: la enfermedad
preclínica produce un aumento de la
PCR y de otros biomarcadores.
Factores genéticos
Historia familiar
La historia familiar de CI precoz en
familiares de primer grado (varones

DOCUMENTO DE CONSENSO
Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española del CEIPC 2008 (III/III)
muy bajo, y realizar estudios familiares
para documentar un fenotipo de
transmisión vertical. Hay que tratar
con decisión los otros FR, incluidos
los modificables con un mayor impacto
sobre el cHDL (tabaco, sedentarismo,
sobrepeso-obesidad), ya que
no hay un tratamiento farmacológico
específico para elevar los niveles de
cHDL.
Métodos de imagen para
detectar individuos
asintomáticos con riesgo
cardiovascular elevado
Antecedentes científicos
La detección de sujetos asintomáticos
con enfermedad subclínica, que
presentan por tanto un alto riesgo de
ECV, debe ser un objetivo prioritario
en cualquier programa de prevención.
Tradicionalmente, las técnicas
de imagen, como la ergometría, la
ecocardiografía o las pruebas cardiacas
isotópicas, se han utilizado como
pruebas diagnósticas, no como una
herramienta de cribado poblacional.
Tampoco las técnicas de imagen más
recientes, como la resonancia magnética
o la tomografía computarizada
multicorte (MS-TC), con un potencial
diagnóstico importante aún por
desarrollar en gran medida, son apropiadas
para el cribado. Las calcificaciones
coronarias (presencia de calcio
en la íntima) se encuentran en las
arterias que presentan aterosclerosis
y no en las coronarias sanas, aunque
su ausencia no descarta totalmente la
existencia de una enfermedad vascular,
ni es un indicador de estabilidad
o no de la placa. La cantidad de calcificaciones
se correlaciona con la
carga de placa coronaria total. El
nuevo desarrollo de la tomografía
computarizada, la MS-TC, permite
la visualización de los vasos coronarios
con una buena definición en la
mayoría de los pacientes, con un elevado
valor predictivo negativo (cercano
al 98%) 63 para descartar la enfermedad
coronaria, lo que la sitúa
en una buena posición como técnica
de cribado en poblaciones de alto
riesgo. Sin embargo, aún no se han
definido con precisión los subgrupos
que pueden beneficiarse de esta
más que prometedora técnica.
La enfermedad vascular aterosclerótica
es por definición difusa y generalizada.
Por tanto, la detección de
lesiones en territorios distintos al
coronario, más accesibles a la exploración
(carótida, arterias de
miembros inferiores), parece razonable
en sujetos de riesgo. La detección
y la caracterización mediante
ultrasonidos de lesiones carotídeas
son un importante factor pronóstico
de ulteriores episodios isquémicos
cerebrales, con un particular alto
riesgo para las lesiones carotídeas
ecotransparentes.
Un índice tobillo-brazo (ITB)

Epub Av Diabetol. 2009;25:e1-e10 [Epub only]
• Los principios de la valoración del
riesgo total y del manejo son los
mismos para ambos sexos, aunque
hay que hacer hincapié en la evaluación
del tabaquismo, el sobrepeso, el
uso de anticonceptivos orales y la tolerancia
a la glucosa en las mujeres.
• La extrapolación de los resultados
de los estudios clínicos con hipolipemiantes
a las mujeres jóvenes o
de mediana edad sin otros FR puede
conducir a un uso excesivo de fármacos.
• La terapia hormonal sustitutiva no
se relaciona con una reducción del
RCV.
Deterioro de la función
renal como factor
de riesgo en la prevención
de la enfermedad
cardiovascular
Antecedentes científicos
El deterioro renal se relaciona con el
desarrollo de ECV y muerte. Ya existe
aumento del riesgo en el momento
en que aparece microalbuminuria. El
riesgo aumenta a medida que la función
renal se deteriora, y en fases
avanzadas el riesgo de ECV es de
hasta 20-30 veces el de la población
general 66 . El desarrollo de la alteración
renal se relaciona con otros
factores de riesgo, como la edad, la
hipertensión, la dislipemia y el síndrome
metabólico, que también son
FR cardiovasculares 67 . Por tanto, ambas
enfermedades pueden desarrollarse
de forma paralela y contribuir
mutuamente a su progresión 68 .
Aspectos prácticos: manejo
La tasa de filtración glomerular estimada
(TFGe) y la microalbuminuria
(30-300 mg/24 h) o la macroalbuminuria
(>300 mg/24 h) son indicadores
para evaluar la fase de alteración
renal. Una TFGe

DOCUMENTO DE CONSENSO
Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española del CEIPC 2008 (III/III)
Inhibidores de la enzima
conversora de la angiotensina y
antagonistas de los receptores de la
angiotensina
En pacientes con insuficiencia cardiaca
o con disfunción sistólica ventricular
izquierda, se ha demostrado
que los inhibidores de la enzima conversora
de la angiotensina (IECA)
reducen el riesgo de muerte y nuevos
IM, así como la progresión hacia insuficiencia
cardiaca establecida 78 . El
tratamiento precoz con IECA también
reduce el riesgo de muerte después
de un IAM 79 . Los estudios que
han evaluado el beneficio de los IECA
en los pacientes con enfermedad coronaria
estable sin disfunción ventricular
izquierda han proporcionado
resultados variables.
El estudio PROGRESS 31 ha demostrado
que la reducción de la presión
arterial (PA) con una combinación
de un IECA y un diurético tiazídico
disminuye significativamente los ictus
y los episodios coronarios en pacientes
con un ictus previo, así como
los antagonistas de los receptores de
la angiotensina (ARA II) en un contexto
similar 80 . En el estudio HOPE,
los IECA redujeron el riesgo de
muerte e IAM en pacientes diabéticos
de más de 55 años de edad, con
un FR adicional y sin disfunción
ventricular izquierda o HTA no controlada
32 . En un contexto clínico
análogo al HOPE, de forma similar a
lo que previamente se había documentado
en ensayos clínicos amplios
y en meta análisis 81 realizados
en pacientes con una disfunción ventricular
post-IM e insuficiencia cardiaca,
el estudio ONTARGET 82 ha
demostrado que los ARA II son clínicamente
equivalentes a los IECA,
si se utilizan en una dosis adecuada,
en pacientes que presentaban predominantemente
una CI establecida sin
disfunción ventricular o ICC conocida;
la combinación de ambos, IECA
y ARA II, no ha mostrado un beneficio
añadido, aunque sí una mayor tasa
de efectos adversos, como hipotensión,
hiperpotasemia y deterioro
renal.
Anticoagulación
Está indicada en pacientes que han
sufrido un IM (en combinación con
AAS) y que presentan un alto riesgo
embólico (trombo intraventricular,
fibrilación auricular, etc.). La anticoagulación
también está indicada
en la prevención del ictus cardioembólico
(véanse las guías clínicas específicas)
83 .
Aspectos prácticos del manejo
farmacológico
Tratamiento antiplaquetario: AAS
Está indicado en los siguientes casos:
• Todos los pacientes con ECV establecida
(incluidos los diabéticos), a
menos que haya contraindicación
formal: se recomienda realizar un
tratamiento de por vida con dosis
bajas (75-150 mg/día).
• Individuos asintomáticos, cuando
el riesgo de ECV a 10 años está
muy aumentado (≥10%) y la PA esté
bien controlada.
Tratamiento antiplaquetario:
clopidogrel
Está indicado en los siguientes casos:
• Si el paciente presenta alergia al
AAS.
• Además del AAS, en los síndromes
coronarios agudos (desde un mes a
12 meses, en caso de revascularización
con implantación de stent recubierto
y/o síndrome coronario
agudo sin ascenso de ST).
• No se recomienda la combinación
sistemática de AAS y clopidogrel
en la enfermedad aterosclerótica
crónica y estable.
Bloqueadores beta
Están indicados en los siguientes casos:
• Pacientes que han padecido un IM
(incluidos los diabéticos tipo 2).
• Pacientes con insuficiencia cardiaca.
• Pacientes con angina, para aliviar
los síntomas de la isquemia miocárdica.
• Como fármacos antihipertensivos
(aunque en pacientes diabéticos son
preferibles otros antihipertensivos).
IECA
Están indicados en los siguientes casos:
• Tratamiento de la insuficiencia cardiaca
o disfunción ventricular izquierda.
• Pacientes diabéticos, para reducir la
PA, y si hay nefropatía, en la diabetes
tipo 1 (y posiblemente en la de
tipo 2).
• Como antihipertensivos.
• Los ARA II pueden utilizarse en
pacientes con indicación de IECA
que no toleren estos fármacos, principalmente
a causa de la tos o angioedema.
• En general, no está indicada la asociación
IECA-ARA II, salvo en situaciones
especiales de nefropatía
con proteinuria y en algunos casos
de ICC.
Bloqueadores
de los canales de calcio
Están indicados en los siguientes casos:
• Como antihipertensivos.
• Después de un IAM si están contraindicados
los bloqueadores beta, en
ausencia de disfunción ventricular
sistólica (antagonistas del calcio no
dihidropiridínicos), especialmente
si coexiste HTA o angina.
Diuréticos
Están indicados como antihipertensivos
(no son fármacos de primera línea
en pacientes con diabetes tipo 2
o con un alto riesgo de presentarla).
e5

Epub Av Diabetol. 2009;25:e1-e10 [Epub only]
Tabla 6. Indicaciones para el tratamiento antitrombótico en pacientes con fibrilación auricular
Categoría de riesgo
Tratamiento recomendado
Sin factores de riesgo
AAS, 81-325 mg diarios
Un factor de riesgo moderado AAS, 81-325 mg diarios o warfarina (INR 2-3; objetivo, INR= 2,5)
Cualquier factor de riesgo elevado o más de 1 factor de riesgo moderado Warfarina (INR 2-3; objetivo, INR= 2,5) a
Factores de riesgo menos validados o más débiles Factores de riesgo moderados Factores de riesgo elevados
Sexo femenino Edad ≥75 años Accidente cerebrovascular previo, AIT o embolia
Edad 65-74 años Hipertensión Estenosis mitral
Enfermedad arterial coronaria Insuficiencia cardiaca Válvula cardiaca protésica a
Tirotoxicosis
FEVI ≤35%;diabetes mellitus
AAS: ácido acetilsalicílico; AIT: accidente isquémico transitorio; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; INR: razón normalizada internacional. a Cuando sea válvula mecánica,
el objetivo de la INR debe ser >2,5
Anticoagulación
Está indicada en los siguientes casos:
1. Historia de tromboembolismo.
2. Presencia de un trombo ventricular
izquierdo post-IAM (al menos,
después de 6 meses).
3. Fibrilación auricular persistente o
paroxística (tabla 6). Cabe considerar
la anticoagulación en los supuestos
siguientes:
• IAM anterior extenso.
• Aneurisma ventricular izquierdo.
• Taquiarritmias paroxísticas.
• Insuficiencia cardiaca tras un IAM.
• Otras fuentes de cardioembolismo.
Cuándo hay que prescribir fármacos
preventivos cardiovasculares
• ASS para prácticamente todos los
pacientes con una ECV establecida,
y en personas con un riesgo de ECV
≥10% una vez que se ha controlado
la PA.
• Bloqueadores beta después de un
IM y en pacientes con insuficiencia
cardiaca, en dosis cuidadosamente
tituladas.
• IECA en pacientes con disfunción
ventricular izquierda y diabéticos
con hipertensión o nefropatía.
• Anticoagulantes en pacientes con
riesgo elevado de presentar episodios
tromboembólicos, especialmente
fibrilación auricular.
Estrategias de implementación
Antecedentes
Los estudios EUROASPIRE I (1995-
1996), II (2000-2001) y III (2005-
2006) 84,85 , realizados para evaluar la
implementación en la práctica real
de las Guías Europeas de Prevención
en sus ediciones previas, han
puesto de manifiesto el control subóptimo
de los FR en los pacientes
con una enfermedad coronaria establecida,
a través de la alta prevalencia
de los FR modificables, así
como un uso insuficiente de tratamientos
farmacológicos preventivos
en estos pacientes, con amplias variaciones
entre los distintos países
de Europa. Se han obtenido similares
resultados en nuestro país en
estudios basados en el ámbito de
atención primaria (que incluye enfermería)
86 , así como para la enfermedad
cerebrovascular en estudios
recientes 87 . Por tanto, existe un control
claramente insufi ciente en los
distintos países de Europa, con un
considerable potencial de mejora
para elevar el estándar de la prevención
cardiovascular como sería deseable.
Disponer de revisiones sistemáticas
y de guías clínicas facilita la información
científica a los profesionales,
pero aun así no es fácil mantenerse
totalmente al día. Incluso cuando se
conoce la evidencia científica, no
suele aplicarse o se aplica tarde, debido
a las múltiples inercias establecidas
durante largo tiempo, sobre todo
si el entorno no es favorable al
cambio. Sin embargo, mejorar la
aplicación de las guías en la práctica
es factible, y las estrategias para llevarlo
a cabo deben formar parte esencial
de las propias guías. Algunas acciones
concretas, realizadas en el
ámbito europeo, han demostrado ser
capaces de mejorar los resultados en
el control de los FR y en ciertas modificaciones
del estilo de vida 88 . Han
participado distintos países de nuestro
entorno, y se han basado en intervenciones
del equipo de salud, incluyendo
el papel destacado de la
enfermería, sobre los pacientes y sus
familiares, tanto desde el ámbito de
atención primaria como hospitalaria,
en pacientes coronarios e individuos
con un elevado RCV.
Barreras para la implementación
de las guías de práctica clínica
Es esencial que las guías de práctica
clínica estén en concordancia con las
prioridades de los sistemas de salud,
los valores éticos de los médicos y
otros profesionales sanitarios.
e6

DOCUMENTO DE CONSENSO
Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española del CEIPC 2008 (III/III)
La implementación de estas guías se
debe basar en datos nacionales para
ajustar la estratificación del RCV, y
enmarcarse entre las prioridades establecidas
por las autoridades sanitarias
y los organismos científicos y
profesionales. Debe valorarse la carga
de trabajo que tienen que asumir
el sistema y los profesionales respecto
a los resultados clínicos esperados.
Los obstáculos para modificar la
práctica clínica pueden proceder de
distintos ámbitos de la organización
de la atención sanitaria o de un entorno
más amplio. Es recomendable,
como primer paso, intentar identificar
estas barreras y buscar posibles
soluciones.
Relación médico-paciente
Las intervenciones preventivas tienen
que basarse en un enfoque centrado
en el paciente, en el que el médico
comprenda sus problemas,
prioridades y valores, y se respete su
elección, una vez haya sido informado
y asesorado. Los objetivos deben
establecerse de acuerdo con el paciente.
Plantear objetivos inasequibles
no es realista y puede conducir a
la frustración.
Áreas de formación
Es necesario formar a los médicos y
al personal de enfermería en la atención
preventiva centrada en el paciente,
con especial hincapié en los
siguientes aspectos:
• Los métodos centrados en el paciente
y el proceso de consulta.
• La motivación para el cambio: cómo
dar apoyo y reforzar la decisión
del paciente para que adopte hábitos
saludables.
• Cómo valorar el RCV y utilizar adecuadamente
las tablas de riesgo.
• Cómo transmitir la información sobre
el riesgo y los posibles efectos
de las intervenciones.
• Cómo definir y pactar los objetivos
del tratamiento y realizar el seguimiento.
Estrategias de implementación
1. A escala europea (internacional):
• Publicación de las guías en revistas
relevantes.
• Presentación en conferencias o congresos
internacionales organizados
por las sociedades científicas.
• Implicación en las políticas de la
Unión Europea (p. ej., Declaración
de Luxemburgo).
2. A escala nacional:
• Debe existir un grupo de expertos,
reconocido e integrado por las organizaciones
profesionales y científicas
involucradas en la prevención
cardiovascular, coordinado con los
Grupos de Trabajo de las Sociedades
Europeas, y debe recibir el apoyo de
las autoridades sanitarias nacionales
y autonómicas. En este sentido, en
España, desde el año 2000 en que
fue constituido, viene desarrollando
su trabajo el CEIPC, comité interdisciplinario
que representa en la actualidad
a 14 sociedades científicas de
las distintas especialidades, incluidas
las de salud pública y atención primaria,
que cuenta además con representantes
del Ministerio de Sanidad
y Consumo.
• El CEIPC tiene como misión prioritaria
trasladar las recomendaciones
europeas en prevención cardiovascular
consensuadas entre las
diferentes sociedades científicas y
grupos de trabajo, adaptadas a los
estándares de ámbito español, de
forma estrechamente coordinada
con las sociedades científicas a las
que integra, así como con otros grupos
españoles que estén implicados
en la prevención: el Programa de
Actividades Preventivas y de Promoción
de la Salud de la semFYC
(PAPPS) (www.papps.org), iniciado
en 1989 y, más recientemente, la
Conferencia de Prevención y Promoción
de la Salud 89 , en colaboración
con el Ministerio de Sanidad y
Consumo.
• La implementación ulterior debe
coordinarse con las sociedades
científicas y entidades afines de ámbito
estatal y autonómico, de acuerdo
con las necesidades locales, con
la colaboración y la implicación
de las autoridades sanitarias (Servicios
de Salud Autonómicos, Direcciones
Generales de Salud Pública,
etc.).
Las estrategias de implementación
deben incluir medidas combinadas:
1. Se debe implementar una propuesta
sanitaria pública que haga hincapié
en el abandono del tabaquismo,
mantener una alimentación
más saludable y promover la actividad
física en todas las edades, de
modo que se apoye y complemente
la estrategia de prevención desde
el ámbito clínico.
2. Se debe dar una amplia difusión a
las Guías de Prevención Cardiovascular,
incluyendo dos aspectos
clave:
• Información sobre el concepto de
evaluación global del RCV, los niveles
de intervención y los objetivos
del tratamiento.
• Conocimiento de la población sobre
acciones concretas para identificar
y reducir el RCV, permitiendo
su implicación activa.
3. En el ámbito de la atención primaria
se debe desarrollar un programa
de información y educación
basado en estrategias eficaces: a)
actividades acreditadas con participación
interactiva; b) auditoría e
informes de evaluación; c) amplia
disponibilidad en el entorno asistencial
de versiones informatiza-
e7

Epub Av Diabetol. 2009;25:e1-e10 [Epub only]
das accesibles, y d) divulgación de
algoritmos y recomendaciones sobre
prevención y tratamiento, simples,
claros y breves (de una sola
hoja, de bolsillo o desplegables).
Aspectos que pueden facilitar
la prevención de la ECV
• Guías de práctica clínica, sencillas,
claras y realistas.
• Tiempo suficiente en la consulta.
• Políticas estatales útiles (estrategia
de prevención definida, con recursos
e incentivos para la prevención
y la promoción de la salud).
• Políticas educativas que promuevan
el asesoramiento del paciente por
profesionales, animando a las personas
con bajo riesgo a permanecer
así y evitar la medicalización.
Agradecimientos
Al Prof. Ian Graham, presidente del
IV Grupo de Trabajo, por su apoyo y
aportaciones al CEIPC, y al Dr. Fernando
Alfonso, editor de la Revista
Española de Cardiología, por su colaboración
y por facilitarnos la versión
traducida del documento resumido.
■
Bibliografía
1. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al.
European guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice: Fourth Joint Task
Force of the European Society of Cardiology
and Other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice (constituted by
representatives of nine societies and by invited
experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.
2007;28:2375-414.
2. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G,
Burell G, Cifkova R, et al. Guías de práctica
clínica sobre prevención de la enfermedad
cardiovascular: versión resumida. Rev Esp
Cardiol. 2008;61:82.
3. Lobos JM, Brotons C. Nuevas estrategias en
prevención cardiovascular. Aten Primaria.
2004;34(8):389-91.
4. Brotons C, Royo-Bordonada MA, Álvarez-Sala
L, Armario P, Artigao R, Conthe P, et al.
Adaptación española de la guía europea de
prevención cardiovascular. Rev Esp Salud
Pública. 2004;78:435-8.
5. Brotons C, Royo-Bordonada MA, Álvarez-Sala
L, Armario P, Artigao R, Conthe P, et al.
Adaptación española de la guía europea de
prevención cardiovascular. Neurología.
2004;19:438-9.
6. Guía Europea de Prevención Cardiovascular en
la Práctica Clínica. Madrid: Ministerio de
Sanidad y Consumo, 2004.
7. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K,
Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al.
Third Joint Task Force of European and Other
Societies on Cardiovascular Disease Prevention
in Clinical Practice (constituted by
representatives of eight societies and by invited
experts). European guidelines on cardiovascular
disease prevention in clinical practice. Eur J
Cardio Prev Rev. 2003;10 Suppl 1:1-78.
8. Sans S, Fitzgerald AP, Royo D, Conroy R,
Grahan I. Calibración de la tabla SCORE de
riesgo cardiovascular para España. Rev Esp
Cardiol. 2007;60:476-85.
9. Instituto Nacional de Estadística. Defunciones
según la causa de muerte 2006. Tablas
Nacionales. Defunciones por causas (lista
reducida), sexo y edad. Consultado en 2008.
Disponible en: http://www.ine.es/inebase/cgi/axi
10. Villar F, Banegas JR, De Mata Donado J,
Rodríguez Artalejo F. Las enfermedades
cardiovasculares y sus factores de riesgo en
España: hechos y cifras. Informe SEA 2007.
Madrid: Sociedad Española de Arteriosclerosis,
2007.
11. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, Critchley JA,
Labarthe DR, Kottke TE, et al. Explaining the
decrease in US deaths from coronary disease,
1980-2000. N Engl J Med.
2007;356(23):2388-98.
12. Plan Integral de Cardiopatía Isquémica 2004-
2007. Secretaría General de Sanidad-Agencia
de Calidad del Sistema Nacional de Salud.
Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo,
2003.
13. Estrategia NAOS. Estrategia para la nutrición,
actividad física y prevención de la obesidad.
Agencia Española de Seguridad Alimentaria.
Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo,
2005.
14. Rose G. The strategy of prevention: lessons
from cardiovascular disease. BMJ.
1981;282:1847-51.
15. Pyorala K, De Backer G, Graham I, Poole-
Wilson P, Wood D. Prevention of coronary heart
disease in clinical practice: recommendations
of the Task Force of the European Society of
Cardiology, European Atherosclerosis Society
and the European Society of Hypertension.
Atherosclerosis. 1994;110:121-61.
16. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I,
Mancia G, Pyorala K. Prevention of coronary
heart disease in clinical practice.
Recommendations of the Second Joint Task
Force of European and Other Societies on
Coronary Prevention. Eur Heart J.
1998;19:1434-503.
17. Conroy R, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S,
Menotti A, De Backer G, et al.; SCORE project
group. Estimation of ten-year risk of fatal
cardiovascular disease in Europe: the SCORE
project. Eur Heart J. 2003;24:987-1003.
18. The health consequences of smoking: a report
of the Surgeon General. Washington: US
Department of Health and Human Services,
2004. Disponible en: www.surgeongeneral.
gov/library/smokingconsequences/
19. The Health Benefi ts of Smoking Cessation.
Washington: US Department of Health and
Human Services, 1990.
20. McEwen A, Hajek P, McRobbic H,West R.
Manual of Smoking Cessation. Oxford:
Blackwell, 2006.
21. Wajchenberg B. Subcutaneous and visceral
adipose tissue: their relation to the metabolic
syndrome. Endocr Rev. 2000;21:697-738.
22. Despres J, Moorjani S, Lupien PJ, Tremblay A,
Nadeau A, Bouchard C. Regional distribution of
body fat, plasma lipoprotein, and cardiovascular
disease. Arteriosclerosis. 1990;10:497-511.
23. World Health Organization Consultation of
Obesity. Obesity: preventing and managing the
global epidemic. Geneva: Division of
Noncommunicable Diseases, Programme of
Nutrition, Family and Reproductive Health,
WHO, 1998.
24. National Heart, Lung, and Blood Institute
Obesity Education Initiative Expert Panel. Clinical
guidelines on the identifi cation, evaluation, and
treatment of overweight and obesity in adults.
Obes Res. 1998;6:S51-209.
25. Franco O, De Laet C, Peeters A, Jonker J,
Mackenbach J, Nusselder W. Effects of
physical activity on life expectancy with
cardiovascular disease. Arch Intern Med.
2005;165: 2355-60.
26. Taylor R, Brown A, Ebrahim S, Jolliffe J, Noorani
H, Rees K, et al. Exercise-based rehabilitation
for patients with coronary heart disease:
systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. Am J Med.
2004;116:682-92.
27. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie
P, Neaton J, et al. Blood pressure, stroke, and
coronary heart disease. Part 1. Prolonged
differences in blood pressure: prospective
observational studies corrected for the
regression dilution bias. Lancet.
1990;335:765-74.
28. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B,
Andreasson LA, Nilsson L, et al. 15-year
longitudinal study of blood pressure and
dementia. Lancet. 1996;347:1141-5.
29. Vasan R, Larson MG, Leip EP, Kannel WB, Levy
D. Assessment of frequency of progression to
hypertension in non-hypertensive participants in
the Framingham Heart Study: a cohort study.
Lancet. 2001;358:1682-6.
30. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova
R, Fagard R, Germano G, et al. 2007
e8

DOCUMENTO DE CONSENSO
Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española del CEIPC 2008 (III/III)
Guidelines for the Management of Arterial
Hypertension. The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and
of the European Society of Cardiology (ESC).
J Hypertens. 2007;25:1105-87.
31. PROGRESS Collaborative Group.
Randomised trial of a perindopril-based bloodpressurelowering
regimen among 6105
individuals with previous stroke or transient
ischaemic attack. Lancet. 2001;358:
1033-41.
32. HOPE: Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators. Effects of ramipril on
cardiovascular and microvascular outcomes in
people with diabetes mellitus: results of the
HOPE study and micro-HOPE substudy. Lancet.
2000;355:253-9.
33. Casas J, Chua W, Loukogeorgakis S, Vallance P,
Smeeth L, Hingorani AR, et al. Effects of
inhibitors of the renin-angiotensin system and
other antihypertensive drugs on renal
outcomes: systematic review and metaanalysis.
Lancet. 2005;366:2026-33.
34. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S,
Beevers G, De Faire U, et al.; LIFE Study Group.
Cardiovascular morbidity and mortality in the
Losartan Intervention For Endpoint reduction in
hypertension study (LIFE): a randomised trial
against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003.
35. Mancia G, Grassi G, Zancheti A. New-onset
diabetes and antihypertensive drugs.
J Hypertens. 2006;24:3-10.
36. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance
with antihypertensive therapy. Clin Exp
Hypertens. 1999;21:973-85.
37. Clement D, De Buyzere ML, De Bacquer DA,
De Leeuw PW, Duprez DA, Fagard RH, et al.;
Offi ce versus Ambulatory Pressure Study
Investigators. Prognostic value of ambulatory
blood pressure recordings in patients with
treated hypertension. N Engl J Med.
2003;348:2407-15.
38. Álvarez-Sala LA, Suárez C, Mantilla T, et al.
Estudio PREVENCAT: control del riesgo
cardiovascular en atención primaria. Med Clin
(Barc). 2005;124(11):406-10.
39. Banegas JR, Guallar-Castillón P, Rodríguez-
Artalejo F, Graciani A, López-García E, Ruilope
LM. Association between awareness, treatment,
and control of hypertension, and quality of life
among older adults in Spain. Am J Hypertens.
2006;19(7):686-93.
40. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L,
Buck G, Pollicino C, et al.; Cholesterol
Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Effi cacy
and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90,056
participants in 14 randomised trials of statins.
Lancet. 2005;366:1267-78.
41. Colhoun H, Betteridge DJ, Durrington PN,
Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al.;
CARDS investigators. Primary prevention of
cardiovascular disease with atorvastatin in
type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study (CARDS): multicentre
randomised placebo controlled trial. Lancet.
2004;364:685-96.
42. Ray K, Cannon CP, McCabe CH, Cairns R,
Tonkin AM, Sacks FM, et al.; PROVE IT-TIMI 22
Investigators. Early and late benefi t of highdose
atorvastatin in patients with acute coronary
syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22
trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-10.
43. Nissen S, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen
JS, Ballantyne CM, et al. Effect of very
highintensity statin therapy on regression of
coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial.
JAMA. 2006;295:1556-65.
44. Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe
G, Betteridge J, De Boer MJ, et al.; Task Force
on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the
European Society of Cardiology (ESC);
European Association for the Study of Diabetes
(EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes
and cardiovascular diseases: executive
summary. The Task Force on Diabetes and
Cardiovascular Diseases of the European
Society of Cardiology (ESC) and the European
Association for the Study of Diabetes (EASD).
Eur Heart J. 2007;28:88-136.
45. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive
blood glucose control and vascular outcomes
in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358:2560.
46. The Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes Study Group. Effects of intensive
glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2008;358:2545-59.
47. Alberti K, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology
Task Force Consensus Group. The metabolic
syndrome –A new worldwide defi nition. Lancet.
2005;366:1059-62.
48. Rees K, Bennett P, West R, Davey SG, Ebrahim
S. Psychological interventions for coronary
heart disease (Cochrane Review). Oxford:
Update Software, 2004.
49. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Infl ammation
and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:
1135-43.
50. Ridker P, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N.
C-reactive protein and other markers of
infl ammation in the prediction of cardiovascular
disease in women. N Engl J Med.
2000;342:836-43.
51. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R,
Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial
infarction and stroke after acute infection or
vaccination. N Engl J Med. 2004;351:
2611-8.
52. Lowe G. Can haematological tests predict
cardiovascular risk The 2005 Kettle Lecture.
Br J Haematol. 2006;133:232-50.
53. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfi eld GM, Eda S,
Eiriksdottir G, Rumley A, et al. C-reactive
protein and other circulating markers of
infl ammation in the prediction of coronary heart
disease. N Engl J Med. 2004;350:1387-97.
54. Geelen A, Brouwer IA, Schouten EG, Maan AC,
Katan MB, Zock PL. Effects of n-3 fatty acids
from fi sh on premature ventricular complexes
and heart rate in humans. Am J Clin Nutr.
2005;81:416-20.
55. Myers R, Kiely DK, Cupples LA, Kannel WB.
Parental history is an independent risk factor for
coronary artery disease: the Framingham Study.
Am Heart J. 1990;120:963-9.
56. Patterson D, Slack J. Lipid abnormalities in
male and female survivors of myocardial
infarction and their fi rst-degree relatives.
Lancet. 1972;1:393-9.
57. Holla O, Teie C, Berge KE, Leren TP.
Identifi cation of deletions and duplications in
the low density lipoprotein receptor gene by
MLPA. Clin Chim Acta. 2005;356:164-71.
58. Heath K, Gahan M, Whittall RA, Humphries SE.
Low-density lipoprotein receptor gene (LDLR)
world-wide website in familial
hypercholesterolaemia: update, new features
and mutation analysis. Atherosclerosis.
2001;154:243-6.
59. Heath K, Humphries SE, Middleton-Price H,
Boxer M. A molecular genetic service for
diagnosing individuals with familial
hypercholesterolaemia (FH) in the United
Kingdom. Eur J Hum Genet. 2001;9:244-52.
60. Fouchier S, Defesche JC, Umans-Eckenhausen
MW, Kastelein JP. The molecular basis of
familial hypercholesterolemia in The
Netherlands. Hum Genet. 2001;109:602-15.
61. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring
scheme for calculating the risk of acute
coronary events based on the 10-year followup
of the prospective cardiovascular Munster
(PROCAM) study. Circulation. 2002;105:
310-5.
62. Von Eckardstein A. Differential diagnosis of
familial high density lipoprotein defi ciency
syndromes. Atherosclerosis. 2006;186:231-9.
63. Kachelriess M, Kalender WA.
Electrocardiogram-correlated image
reconstruction from subsecond spiral computed
tomography scans of the heart. Med Phys.
1998;25:2417-31.
64. Tedeschi-Reiner E, Strozzi M, Skoric B, Reiner
Z. Relation of atherosclerotic changes in retinal
arteries to the extent of coronary artery disease.
Am J Cardiol. 2005;96:1107-9.
65. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, Collins
P, Daly C, Graham I, et al. Cardiovascular
disease in women: a statement from the
policy conference of the European Society
of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:
994-1005.
66. Berl T, Henrich W. Kidney-heart interactions:
epidemiology, pathogenesis, and treatment. Clin
J Am Soc Nephrol. 2006;1:8-18.
67. Fox C, Larson MG, Leip EP, Culleton B, Wilson
PWF, Levy D. Predictors of new-onset kidney
disease in a community-based population.
JAMA. 2004;291:844-50.
68. Sarafi dis P, Whaley-Connell, Sowers J, Bakris
GL. Cardiometabolic syndrome and chronic
kidney disease: what is the link JCMS.
2006;1:58-65.
e9

Epub Av Diabetol. 2009;25:e1-e10 [Epub only]
69. Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KH,
Norris CM, Tonelli M, Ghali WA, et al.
The association among renal insuffi ciency,
pharmacotherapy and outcomes in 6247
patients with heart failure and coronary
artery disease. J Am Coll Cardiol. 2004;44:
1587-92.
70. Antithrombotic Trialists’ Collaboration.
Collaborative metaanalysis of randomised trials
of antiplatelet therapy for prevention of death,
myocardial infarction, and stroke in high risk
people. BMJ. 2002;324:71-86.
71. CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel
in addition to aspirin in patients with acute
coronary syndromes without ST segment
elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502.
72. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al.
Addition of clopidogrel to aspirin and fi brinolytic
therapy for myocardial infarction with
ST-segment elevation. N Engl J Med.
2005;352:1179-89.
73. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black
HR, Boden WE, et al., for the CHARISMA
Investigators. Clopidogrel and aspirin versus
aspirin alone for the prevention of
atherothrombotic events. N Engl J Med.
2006;354:1-12.
74. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM,
Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al. Aspirin
and clopidogrel compared with clopidogrel
alone after recent ischaemic stroke or transient
ischaemic attack in high-risk patients (MATCH):
randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet. 2004;364(9431):331-7.
75. Sanmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson
PR, Wallis EJ, Ramsay LE. Aspirin for primary
prevention of coronary heart disease: safety
and absolute benefi t related to coronary risk
derived from meta-analysis of randomised
trials. Heart. 2001;85:265-7113.
76. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J,
Harrison J. Beta-blokade after myocardial
infarction: systematic review and metaregression
analysis. BMJ. 1999;318:1730-7.
77. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Betablokers
in congestive heart failure. A bayesian
meta-analysis. Ann Intern Med. 2001;134:
550-560.
78. Flather MD, Yusuf Y, Kober L, Pfeffer M, Hall A,
Murray G, et al., for the ACE-inhibitor
Myocardial Infarction Collaborative Group.
Lancet. 2000;355:1575-81.
79. ACE Inhibitor Myocardial Infartion Collaborative
Group. Indication for ACE Inhibitors in the early
treatment of acute myocardial infartion:
systematic overview of individual data from
100,000 patients in randomized trials.
Circulation. 1998;97:2202-12.
80. Schrader J, Luders S, Kulschewski A,
Hammersen F, Plate K, Berger J, et al.
Morbidity and mortality after stroke, eprosartan
compared with nitrendipine for secondary
prevention: principal results of a prospective
randomized controlled study (MOSES). Stroke.
2005;36:1218-22.
81. Lee VC, Rhew DC, Dylan M, Badamgarav E,
Braunstein GD, Weingarten SR. Meta-analysis:
angiotensin-receptor blockers in chronic heart
failure and high risk acute myocardial infarction.
Ann Intern Med. 2004;141:693-704.
82. The ONTARGET Investigators. Telmisartan,
ramipril or both in patient ar high risk for
vascular events. N Engl J Med.
2008;358:1547-59.
83. Díez Tejedor E, Fuentes B, Gil Núñez AC, Gil
Peralta A, Matías Guiu J, por el comité ad hoc
del Grupo de Estudio de Enfermedades
Cerebrovasculares de la SEN. Guía para el
tratamiento preventivo de la isquemia cerebral.
In: Díez Tejedor E, ed. Guía para el Diagnóstico
y Tratamiento del Ictus. Barcelona: Prous
Science, 2006; 133-83.
84. EUROASPIRE Study Group: European Action
on Secondary Prevention by Intervention to
Reduce Events. EUROASPIRE. A European
Society of Cardiology. Survey of secondary
prevention of coronary heart disease: principal
results. Eur Heart J. 1997;18:1569-82.
85. EUROASPIRE I and II Group; European Action
on Secondary Prevention by Intervention to
Reduce Events. Clinical reality of coronary
prevention programmes: a comparison of
EUROASPIRE I & II in 9 countries.
EUROASPIRE I & II Group. European Action on
Secondary Prevention by Intervention to
Reduce Events. Lancet. 2001;357:995-1001.
86. Gil-Núñez A, Vivancos J, Gabriel R, en nombre
del Proyecto Ictus del Grupo de Estudio de
Enfermedades Cerebrovasculares de la
Sociedad Española de Neurología. Diagnóstico
y prevención secundaria del infarto cerebral en
España. Estudio DIAPRESIC. Med Clin (Barc).
2008;131:765-9.
87. Orozco-Beltrán D, Brotons C, Moral I, Soriano N,
Del Valle MA, Rodríguez AI, et al. (en
representación de los investigadores del estudio
PREseAP). Determinantes del control de la
presión arterial y los lípidos en pacientes con
enfermedad cardiovascular (estudio PREseAP).
Rev Esp Cardiol. 2008;61:317-321.
88. Wood DA, Kotseva K, Connolly S, Jennings C,
Mead A, Jones J, et al., on behalf of
EUROACTION Study Group. Nurse-coordinated
multidisciplinary, family-based cardiovascular
disease prevention programme (EUROACTION)
for patients with coronary heart disease and
asymptomatic individuals at high risk of
cardiovascular disease: a paired, clusterrandomised
controlled trial. Lancet.
2008;371:1999-2012.
89. Primera Conferencia de Prevención y
Promoción de la Salud en la Práctica Clínica en
España. Madrid: Ministerio de Sanidad y
Consumo, 2007. Disponible en: www.msc.es/
profesionales/saludPublica/prevPromocion/
conferenciaPPS/conferencia.htm
e10