Trasplante pulmonar

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Trasplante pulmonar
A. Moreno Galdó, C. Marhuenda Irastorza, N. Cobos Barroso
El trasplante pulmonar constituye
actualmente una opción terapéutica
para los niños con enfermedades parenquimatosas
y vasculares pulmonares en estadio
terminal. Aunque presenta mayores problemas
que el de otros órganos sólidos tanto a
corto como a largo plazo, se han producido
avances importantes en la mejora del pronóstico
de estos enfermos, especialmente en lo
que se refiere a superar los problemas precoces
perioperatorios.
Indicaciones
Para realizar un trasplante pulmonar hay que
considerar tres factores principales: las expectativas
de supervivencia, la calidad de vida y
el fracaso de otras alternativas terapéuticas.
Además se tiene que considerar el tiempo que
se prevé que el paciente permanecerá en lista
de espera. Las indicaciones generales para el
trasplante pulmonar son: insuficiencia respiratoria
progresiva con una corta expectativa
de supervivencia, en general menor de 1-2
años, agotamiento de otras medidas terapéuticas,
ausencia de otra enfermedad grave, capacidad
para cumplir un régimen terapéutico
complejo, un ambiente social adecuado y
deseos por parte de la familia o del niño de
aceptar el riesgo del trasplante.
La fibrosis quística constituye la indicación
más frecuente para el trasplante pulmonar en
los niños, representando casi la mitad de los
casos (tabla I). El otro grupo importante lo
TABLA I. Causas de trasplante pulmonar
en niños de 18 años
•Fibrosis quística
•Enfermedad vascular pulmonar
•Bronquiolitis obliterante
•Proteinosis alveolar
•Fibrosis pulmonar
•Otras indicaciones
Total
(St. Luis Children’s Hospital, 2002)
Nº de trasplantes P o r c e n t a j e
constituyen las enfermedades vasculares pulmonares
y con menor frecuencia las neumopatías
intersticiales y otras enfermedades
parenquimatosas pulmonares.
En los niños afectos de fibrosis quística, la
indicación para realizar un trasplante pulmonar
se basa en la consideración conjunta de
una serie de variables que van a condicionar
una esperanza de vida corta: valor del VEMS
(volumen espiratorio máximo en el primer
segundo) menor al 30% respecto al valor teórico,
malnutrición refractaria a una intervención
nutricional agresiva, cor pulmonale, hospitalizaciones
frecuentes a pesar de tratamiento
antibiótico agresivo, intolerancia documentada
al ejercicio, hipoxemia (pO2 < 55
mmHg) y/o hipercapnia (pCO2 > 50 mmHg),
e incremento progresivo de la resistencia
antimicrobiana de los patógenos pulmonares.
En otras patologías, como las neumonías
intersticiales o la fibrosis pulmonar, dada su
89
44
21
12
15
26
207
43%
21,2%
10,1%
5,8%
7,2%
12,7%
373

Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
escasa frecuencia no disponemos de datos
fácilmente objetivables y validados en los
niños, y especialmente en los lactantes. Lo
más importante es valorar en estos casos: presencia
de una alteración funcional moderada
o grave (clase funcional III o IV), necesidad
de ventilación mecánica o de aportes muy
elevados de oxígeno, falta de respuesta a los
tratamientos realizados y comparación con la
historia natural teórica de la enfermedad.
En la hipertensión pulmonar primaria se
aceptan los siguientes parámetros: clase funcional
III o IV de la New York Heart Association,
presión media de aurícula derecha >
10 mmHg, presión media de arteria pulmonar
> 50 mmHg e índice cardíaco < 2,5 l/min/m 2 .
No obstante, hay que tener en cuenta que en
los últimos años han aparecido varios tratamientos
nuevos para esta patología (epoprostenol,
iloprost, teprostinil, bonsentan, sildenafilo),
que constituyen una posible alternativa
al trasplante y pueden retrasarlo o evitarlo.
En cualquier caso, es recomendable remitir a
los niños con hipertensión pulmonar primaria
grave a un centro de trasplante para establecer
de forma precoz la indicación de trasplante
en caso de que fracasen las otras alternativas
terapéuticas.
Contraindicaciones
Existen diferentes situaciones que pueden
hacer desestimar la realización de un trasplante
pulmonar, algunas de ellas de modo
absoluto y otras de modo relativo (tabla II).
Uno de los problemas más importantes en el
momento de decidir la realización de un trasplante
pulmonar se plantea, generalmente en
pacientes afectos de fibrosis quística, cuando
el receptor está colonizado por gérmenes multirresistentes
o gérmenes oportunistas:
_
_
TABLA II. Contraindicaciones para
realizar un trasplante pulmonar
• Escoliosis grave
• Pleurectomía quirúrgica
• Disfunción orgánica:
_ Insuficiencia hepática o renal
_ Insuficiencia ventricular izquierda
_ Diabetes mellitus mal controlada
con daño orgánico secundario
• Neoplasia en los últimos 5 años
• Trastorno psiquiátrico grave
• Infección sistémica activa:
_ Infección bacteriana fuera del aparato
respiratorio
_ S I D A
_ Mycobacterium tuberculosis
_ Hepatitis B
• Patógenos pulmonares multirresistentes
• Enfermedad activa colágeno-vascular
• Anomalías congénitas múltiples
• Disfunción neurológica o anomalías
cromosómicas graves que impidan la
calidad de vida
• Incapacidad para cumplir los tratam
i e n t os
Muchos centros consideran la presencia
de Bulkholderia cepacia una contraindicación
absoluta para la realización del trasplante,
dado que se han descrito infecciones
graves con muerte pos trasplante por
este germen.
Los pacientes portadores de Pseudomonas
aeruginosa multirresistente o incluso panrresistente
in vitro, pueden tratarse en
general con combinaciones sinérgicas de
antibióticos y aminoglucósidos nebulizados
y pueden ser candidatos al trasplante.
374

Neumología
_
_
El aislamiento de estafilococos meticilín
resistentes tiene implicaciones de medidas
de control de infección hospitalaria, pero
no es una contraindicación para el trasplante
dado que disponemos de antibióticos
adecuados para su tratamiento.
Los pacientes colonizados con Aspergillus
tienen un riesgo elevado de presentar una
enfermedad invasora tras el trasplante.
Sin embargo, pueden ser trasplantados
con éxito utilizando las medidas profilácticas
adecuadas.
Los pacientes portadores de hepatitis B son en
muchos centros una contraindicación absoluta
para el trasplante, aunque la disponibilidad
de nuevos fármacos antivirales puede hacer
que se considere su inclusión en el programa
de trasplante.
La presencia de una enfermedad del colágeno
se tiene que considerar de forma individual
valorando la existencia de afectación extrapulmonar.
Muchos de los criterios estándar de exclusión
en los programas de trasplante pulmonar de
adultos, tales como la ventilación mecánica,
toracotomía previa, tratamiento con corticoides
e incluso oxigenación de membrana
extracorpórea, no son aplicables del mismo
modo en los niños.
Los pacientes cianóticos en los que se han
realizado toracotomías previas para procedimientos
paliativos deben evaluarse con cuidado
antes del trasplante, ya que presentan un
riesgo elevado de sangrado a partir de colaterales
de la pared torácica.
El órgano donante
La escasez de órganos donantes es uno de los
determinantes principales para la realización
de trasplantes de órganos sólidos. El problema
de la escasez de órganos es mayor en el caso
del pulmón dado que sólo en un 15-20% de
los donantes multiorgánicos se consigue utilizar
los pulmones.
Para la realización de un trasplante pulmonar
exitoso es necesaria la compatibilidad ABO,
siendo en general el pronóstico mejor cuando
se emplean donantes ABO idénticos.
Otro factor muy importante es la compatibilidad
de tamaño entre el receptor y el donante.
La mayoría de centros aceptan órganos con
un tamaño un 10-25% inferior o superior a los
valores teóricos del receptor. En la tabla III se
recogen los requisitos generales para la selección
de donantes pulmonares de cadáver.
Tipos y técnicas de trasplante
Los trasplantes pulmonares pueden clasificarse
básicamente como unipulmonares y bipulmonares.
Las indicaciones del trasplante unipulmonar
en niños son mucho menos frecuentes que en
el adulto. Incluirían la patología parenquimatosa
pulmonar no séptica (fibrosis pulmonar,
bronquiolitis obliterante, etc.) y la hipertensión
pulmonar. Se aconseja además realizarlo
sólo si el crecimiento somático está casi completado
y el órgano ofrecido es de tamaño y
calidad perfectas. Para la realización del trasplante
unipulmonar el tórax se aborda a través
de una toracotomía posterolateral y se
realizan 3 suturas: el bronquio principal, la
arteria pulmonar y la aurícula izquierda.
El trasplante bipulmonar es siempre necesario
en los casos de enfermedad pulmonar séptica
(fibrosis quística, bronquiectasias), debido al
riesgo de contaminación del pulmón trasp
l a ntado por el pulmón nativo. Además se
375

Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
TABLA III. Requisitos para la seleción de donantes pulmonares
• Edad ≤ 65 años
• Ausencia de historia de enfermedad pulmonar importante
• No fumadores importantes (< 30 paquetes al año)
• Radiografía de tórax normal
• Distensibilidad pulmonar aceptable (presión inspiratoria pico < 30 cm H 2 O)*
• Oxigenación adecuada (PaO 2 > 300 mmHg con FiO 2 = 1)*
• Duración de ventilación mecánica < 3 días
• Ausencia de secreciones purulentas
• Apariencia macroscópica e inspección broncoscópica satisfactorias
*: A volumen corriente = 15 ml/kg y PEEP = 5 cm H 2 O
emplea también en algunos centros, como el
nuestro, en los casos de hipertensión pulmonar.
La técnica más utilizada es el trasplante
bipulmonar secuencial. El abordaje del tórax
se realiza a través de una toracosternotomía
transversa bilateral a través del cuarto o quinto
espacio intercostal, y el trasplante se realiza
como si se tratara de dos trasplantes unipulmonares
de forma consecutiva. En ocasiones
durante la implantación del primer pulmón,
o más frecuentemente en la del segundo
pulmón, es necesario el empleo de circulación
extracorpórea por motivos de hipoxemia,
hipertensión pulmonar o bajo gasto cardíaco.
En algunos centros pediátricos se utiliza de
manera sistemática la circulación extracorpórea
durante todo el trasplante, siendo obligada
en los lactantes.
Las técnicas de trasplante lobar constituyen
una variante del trasplante bilateral secuencial.
El trasplante de donante vivo se ha realizado
principalmente en pacientes con fibrosis quística.
El procedimiento quirúrgico consiste en
un trasplante bipulmonar secuencial utilizando
el lóbulo inferior de dos donantes vivos, lo
que acarrea la complicación de coordinar tres
operaciones simultáneas.
El trasplante cardiopulmonar consiste en un
trasplante en bloque del corazón y los dos
pulmones, realizando anastomosis de la tráquea,
la aorta y la aurícula derecha. En general
se reserva el trasplante cardiopulmonar
para los casos de enfermedad vascular pulmonar
asociada a cardiopatía congénita no
corregible y para aquellos en que existe fallo
ventricular izquierdo.
Inmunosupresión
En cada centro se utilizan regímenes inmunosupresores
ligeramente diferentes, pero la
mayoría utilizan un tratamiento triple formado
por ciclosporina (o tacrolimus), corticoides
y azatioprina (o micofenolato). En los dos
últimos años se están empezando a utilizar de
forma experimental los antagonistas de la
interleucina 2, basiliximab o daclizumab.
Nuestra pauta incluye:
a) Corticoides (6-metil-prednisolona)
376

Neumología
Se inicia en quirófano: 10 mg/kg tras despinzar
cada arteria pulmonar (total 20 mg/kg)
_ 0 a 24 horas: 7 mg/kg/día repartido en 3 dosis.
_ 24 horas a 14 días: 1 mg/kg/día.
_ 14 días a 3 meses: 0,5 mg/kg/día.
_ Desde los 3 meses al año disminuir de
forma progresiva la dosis hasta 0,15
mg/kg/día.
b) Azatioprina
Se inicia en quirófano: 2 mg/kg e.v. Continuar
con 2-3 mg/kg/día e.v. (pasar a vía oral
cuando tolere). Mantener niveles de leucocitos
entre 4.000 y 6.000/mm 3 .
c) Ciclosporina
Dosis inicial: 2 mg/kg/día e.v. en infusión
continua (1 mg/kg/día si compromiso de la
función renal). Valorar iniciar administración
oral al segundo o tercer día postoperatorio.
Niveles deseados: 300-350 ng/ml durante los
primeros seis meses, 250-300 ng/ml de 6 a 12
meses y 200-250 ng/ml a partir del año.
d) Tacrolimus
Dosis inicial: 0,15 mg/kg/día repartido en dos
dosis vía oral; 0,2 mg/kg/día en niños con
fibrosis quística.
Niveles deseados: 10-20 ng/ml durante las
primeras 12 semanas. Después 10 a 15 ng/ml.
Indicaciones
Disfunción precoz del injerto
Es una lesión pulmonar aguda con aumento
de la permeabilidad vascular relacionada con
la preservación y la isquemia-reperfusión, que
además puede ser amplificada por el empleo
de circulación extracorpórea. También denominada
lesión de preservación o edema de
reperfusión, es prácticamente la norma tras el
trasplante pulmonar.
Clínicamente se manifiesta por infiltrados
pulmonares bilaterales y disminución de la
oxigenación. La gravedad clínica varía desde
una lesión pulmonar aguda muy leve hasta un
síndrome de distrés respiratorio del adulto.
El tratamiento se basa en las medidas de
soporte habituales para la hipoxemia (ventilación
mecánica, PEEP, restricción de líquidos)
y en la administración de óxido nítrico
inhalado.
En general suele ser transitoria, aunque en
casos muy graves puede ser responsable de la
muerte del paciente.
Rechazo agudo
A pesar de los regímenes inmunosupresores
actuales, la incidencia de rechazo agudo es
alta y la mayoría de receptores experimentan
al menos un episodio de rechazo agudo. Aunque
raramente es mortal, es uno de los factores
de riesgo principales para el desarrollo de
una bronquiolitis obliterante.
El rechazo agudo es primariamente un fenómeno
de inflamación mediada por células
(linfocitos T colaboradores, citocinas, linfocitos
T citotóxicos) de un órgano reconocido
como extraño por el receptor. Histológicamente
el rechazo agudo celular se caracteriza
por infiltrados perivasculares linfocíticos con
o sin una bronquitis linfocitaria o bronquiolitis
acompañante.
El mayor riesgo de que se produzca corresponde
al primer año postrasplante, siendo especialmente
frecuente en el periodo postoperatorio
inmediato, generalmente entre 7 y 14
377

Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
días después de la intervención. Las manifestaciones
clínicas son inespecíficas e incluyen
fiebre, tos, disnea, auscultación de crepitantes
o roncus, aparición de infiltrados en la
radiología torácica y deterioro en la oxigenación
o en la función pulmonar. Si el rechazo
es de un grado bajo, en ocasiones se puede
presentar de forma silente. La radiografía de
tórax es anormal en el 75% de los episod i o s
de rechazo agudo en el primer mes postrasplante,
pero puede ser normal o no mostrar
cambios hasta en el 80% de los episodios más
tardíos. Es necesaria la realización de una
biopsia transbronquial para confirmar el epis
odio de rechazo. El tratamiento del rechazo
agudo consiste en la administración de dosis
altas de corticoides (tres bolos de 10
mg/kg/día) seguido de un aumento durante 2-
3 semanas de la dosis de mantenimiento.
En pacientes clínicamente estables y asintomáticos
se han encontrado biopsias transbronquiales
positivas de rechazo en el 25% al
71% de los casos (en general rechazo mínimo
o leve), por lo que suele ser una práctica
estándar realizar biopsias transbronquiales de
vigilancia periódicas, sobre todo durante los
primeros 6-12 meses postrasplante.
Infección
Las infecciones bacterianas del órgano trasplantado
son las más frecuentes durante las 2-
3 primeras semanas. Pueden proceder de la
colonización del pulmón donante, del pulmón
nativo contralateral en caso de trasplante
unipulmonar o de organismos provenientes
de las vías respiratorias altas y senos paranasales.
Dado el riesgo de desarrollar bronquitis o
neumonía que presentan estos pacientes, el
aislamiento de microorganismos bacterianos
en el esputo se trata de manera precoz con
antibióticos, aunque represente sólo una
colonización de las vías aéreas.
Las infecciones por organismos oportunistas
tales como Nocardia, Legionella y Pneumocystis
se han eliminado prácticamente con el uso profiláctico
de trimetroprim-sulfametoxazol.
La infección por citomegalovirus (CMV) es
la infección vírica más frecuente y grave tras
el trasplante pulmonar. El riesgo es mayor en
los niños, de los cuales una alta proporción no
han tenido una infección previa por CMV
siendo seronegativos. La infección usualmente
ocurre a las 2-12 semanas poscirugía como
resultado de la reactivación en el receptor,
transmisión en el aloinjerto o transfusión sanguínea.
Además de la enfermedad aguda por
CMV, la infección por CMV se asocia con un
aumento de la frecuencia de bronquiolitis
obliterante. Para intentar evitarla se emplean
protocolos profilácticos que incluyen el uso
de ganciclovir.
Las infecciones fúngicas se pueden asociar
con una mortalidad elevada, especialmente
las producidas por A s p e r g i l l u s y en menor
grado por C a n d i d a , por lo que igualmente se
emplean protocolos profilácticos que incluyen
el uso de anfotericina B nebulizada, itraconazol
y fluconazol. El problema se plantea especialmente
en los pacientes afectos de fibrosis
quística colonizados previamente por A s p e r g i-
l l u s , a quienes se administra además, de manera
profiláctica, anfotericina B intravenosa en
el período postoperatorio inmediato.
La infección por el virus de Epstein-Barr, y el
riesgo de desarrollar una enfermedad linfoproliferativa
asociada con la misma, representa
un problema particularmente importante en
los niños, ya que la mayoría son seronegativos
para este virus. Un 10% de los niños trasplantados
que sufren la primoinfección, y con
menos frecuencia tras una reactivación, desarrollan
una enfermedad linfoproliferativa
378

Neumología
entre un mes y 5 años tras el trasplante. El
tratamiento de esta complicación incluye la
monitorización de la infección por virus de
Epstein-Barr, y cuando aparece la infección,
la disminución de la inmunosupresión y el uso
de ganciclovir intravenoso.
La mayoría de niños que reciben un trasplante
pulmonar experimentan las infecciones
usuales respiratorias y gastrointestinales propias
de la infancia sin problemas significativos.
Esto es cierto sobre todo si la infección
ocurre en un período tardío postrasplante. Sin
embargo, la infección precoz con virus adquiridos
en la comunidad (virus respiratorio sincitial,
Parainfluenza, Influenza y especialmente
Adenovirus) puede originar una enfermedad
pulmonar grave.
Complicaciones de la vía aérea
Las complicaciones de la vía aérea debidas a
la isquemia bronquial fueron al principio una
complicación importante en el trasplante pulmonar,
pero su frecuencia y gravedad ha disminuido
mucho, siendo su frecuencia actual
de un 10-15%. Las más frecuentes son la estenosis
de las suturas bronquiales y la malacia
de la zona anastomótica. La resolución de
estas complicaciones incluye la dilatación
con balón o broncoscopio rígido, la resección
con láser o la colocación de una prótesis. La
dehiscencia de la sutura es poco frecuente. Si
es parcial, se puede tratar de manera conservadora;
pero si es total, puede requerir una
neumonectomía.
Bronquiolitis obliterante
La bronquiolitis obliterante constituye
actualmente la amenaza más importante
para la supervivencia a largo plazo de los
pacientes sometidos a trasplante pulmonar o
c a r d i o p u l m o n a r.
Habitualmente se considera que la bronquiolitis
obliterante es análoga a la pérdida tardía
del injerto que ocurre tras el trasplante de
otros órganos, representando una forma de
rechazo crónico.
La incidencia de bronquiolitis obliterante es
mayor durante los dos primeros años después
del trasplante, pero los pacientes presentan
riesgo indefinidamente, pudiendo alcanzar el
riesgo acumulado de bronquiolitis obliter a n t e
el 60-80% a los 5-10 años del trasplante.
No se conocen con detalle los mecanismos
patogénicos de la bronquiolitis obliterante.
Hay evidencias de que puede tratarse de un
proceso aloinmune. También se han implicado
en su patogenia la infección por citomegalovirus
y la isquemia bronquial.
La manifestación clínica más constante es la
pérdida progresiva de función pulmonar atribuible
a la obstrucción al flujo aéreo. El
comienzo suele ser insidioso, con aparición
gradual de disnea de esfuerzo, a menudo
acompañada por tos. El desarrollo de bronquiectasias
condiciona exacerbaciones infecciosas
con fiebre elevada y tos productiva, y
hace que sea frecuente la colonización por
organismos tales como Pseudomonas aeruginos
a y A s p e r g i l l u s. El TAC de alta resolución
puede mostrar un patrón en mosaico en el que
se intercalan zonas de atrapamiento aéreo con
zonas normales.
Las pruebas de función pulmonar reflejan un
patrón obstructivo progresivo además de una
disminución de la capacidad pulmonar total.
El tratamiento consiste básicamente en
aumentar la inmunosupresión una vez establecida
la enfermedad, aunque la respuesta
379

Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
suele ser pobre. En algunos pacientes la función
pulmonar se estabiliza a un nivel infer
i o r, pero en otros la afectación puede ser
rápidamente progresiva y mortal. El retrasplante
para los casos de bronquiolitis obliterante
es controvertido, y los resultados, no
muy favorables.
Pronóstico y supervivencia
La supervivencia a los 3 años del trasplante
pulmonar pediátrico es del 54% según el
registro de la International Society of Heart
and Lung Transplantation. En el Children´s
Hospital de St. Louis, el centro con mayor
experiencia mundial, de 207 trasplantes realizados
en 12 años, la supervivencia al año fue
del 77%; a los 3 años del 62%, y a los 5 años,
del 55%. La incidencia de bronquiolitis obliterante
en los que sobrevivieron más de 3
meses fue del 46%.
Parece que la incidencia de rechazo agudo y
de bronquiolitis obliterante es menor en los
lactantes de menos de 6 meses de edad. La
incidencia de bronquiolitis obliterante también
parece menor (10% frente a 40% a los 3
años) en los casos de trasplante de donante
vivo, probablemente relacionado con un
menor tiempo de isquemia. El retrasplante
conlleva una mortalidad superior, con una
supervivencia a los 5 años de sólo el 30%.
Bibliografía
1. Boucek MM, Edwards LB, Keck BM, Truclock
EP, Taylor DO, Mohacsi PJ et al. The registry of
the International Society for Heart and Lung
Transplantation: fifth official pediatric report-
2001 to 2002. J Heart Lung Transplant 2002;
21: 827-840.
2. Huddleston CB, Bloch JB, Sweet SC, de la
Morena M, Patterson GA, Mendeloff EN. Lung
transplantation in children. Ann Surg 2002;
236: 270-276.
3. Huddleston C, Mendeloff E, Mallory G. Trasplante
pulmonar pediátrico. An Esp Pediatr
2001; 54: 359 - 371.
4. Huddleston CB, Sweet SC, Mallory GB, Hamvas
A, Mendeloff EN. Lung transplantation in
very young infants. J Thorac Cardiovasc Surg
1999; 118: 796-804.
5. Ibrahim JE, Sweet SC, Flippin M, Dent C,
Mendeloff EN, Huddleston CB et al. Rejection
is reduced in thoracic organ when transplanted
in the first year of life. J Heart Lung Transplant
2002; 21: 311-318.
6. International guidelines for the selection of
lung transplant candidates. Am J Resp Crit
Care Med 1998; 158: 335-339.
7. Koutlas TC, Bridges ND, Gaynor JW, Nicolson
SC, Steven JM, Spray TL. Pediatric lung transplantation.
Are there surgical contraindications
Transplantation 1997; 63: 269-274.
8. Mendeloff EN. The history of pediatric heart
and lung transplantation. Pediatr Transplant
2002; 6: 270-279.
380