FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF) - FarmacologÃa virtual
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Se originan y derivan de FOSFOLIPIDOS (Ac Araquidonico)
2 flias de AUTACOI<strong>DE</strong>S:<br />
1. EICOSANOI<strong>DE</strong>S: Pg, TX, Leucotrienes, Lipoxinas, Ac hidroxi y<br />
epoxitetraenoicos.<br />
2. Flia de los Fosfolipidos modificados (factor activ de plaquetas).
Un anillo ciclopentano<br />
y 2 cadenas laterales<br />
Prostanglandinas<br />
Están Ubicadas en<br />
10 grupos A – J<br />
Y representado<br />
por el acido prostanoico<br />
Presencia de un O 2<br />
en forma de alcohol o<br />
cetona en C9<br />
Presencia de un OH<br />
en C15<br />
y doble enlace
Numero y tipo de<br />
grupos oxigenados<br />
Grado de<br />
instauración<br />
del núcleo<br />
ciclopentano<br />
Grupos de PG<br />
Constitución de<br />
cadenas alifaticas<br />
Presencia de un anillo<br />
oxano en lugar<br />
del ciclopentano<br />
para caracterizar a<br />
los tromboxanos
TROMBOXANOS<br />
= a Pg.<br />
Sintetizadas en las plaquetas<br />
Participan en agregación plaquetaria y contracción arteriolar.<br />
PROSTACICLINA (PgI2)<br />
Formada en pared vascular y endotelio y vasos<br />
Potente vasodilatadora y anti-agregante p.<br />
LEUCOTRIENES (LT)<br />
Se descubrió en Leucocitos.<br />
Función en alergia e inflamación<br />
<strong>FACTOR</strong> <strong>ACTIVADOR</strong> <strong>DE</strong> <strong>PLAQUETAS</strong> (<strong>PAF</strong>)<br />
Estructura diferente a los Eicosanoides<br />
Se forma en m plasmatica de diferentes c<br />
Mediador fisiopatológico del asma y choque<br />
Factor autocrino de crecimiento embrionario
Fosfolipasas que liberan el acido araquidonico
ACIDO ARAQUIDONICO<br />
Se Sintetizan por<br />
2 vias<br />
Lipooxigenasa Ciclooxigenasa
Vía de la<br />
epoxigenasa<br />
Otras Vías<br />
Vía no enzimática<br />
Metabolitos ISOPROSTANOS<br />
(bloqueados x corticoides y AINES)
ACCIONES<br />
CARDIOVASCULARES
Pg E<br />
•En los vasos cerebrales ↑ las resistencias<br />
•Interviene en la persistencia del ductus<br />
arterioso<br />
•↑ el flujo coronario<br />
•↓ las resistencias en los vasos<br />
pulmonares
Pg I<br />
PROSTACICLINA<br />
•Relaja la musculatura lisa de los vasos<br />
(vasodilatadora)<br />
•Potente hipotensor<br />
•Implicada en mantenimiento del P.A<br />
Anti-agregante plaquetaria<br />
√
LEUCOTRIENOS<br />
•Primero ↑ y luego ↓ PA.<br />
•↓ el flujo coronario,<br />
•Producen exudación de plasma a nivel de<br />
las vénulas.
ACCIONES RENALES<br />
En corteza y en<br />
médula se han<br />
detectado la síntesis<br />
de varias Pg: A, D, E<br />
y F; son<br />
esencialmente<br />
PGE2, PGA2 y PGI2<br />
las de mayor<br />
influencia
PGE2, PGA2 y PGI2<br />
Actúan como moduladores de los efectos<br />
vasoactivos y antidiuréticos de las<br />
hormonas presoras<br />
Pueden mediar los efectos de la<br />
bradicinina sobre la excreción de agua<br />
libre. Autorregulacíon del flujo sanguíneo<br />
Interfieren con la reabsorción de agua<br />
inducida por la ADH<br />
Actuando sobre el aparato yuxtaglomerular<br />
modulan la liberacón de renina
ACCIONES EN EL<br />
APARATO GENITAL<br />
MASCULINO<br />
•La presencia de Pg favorecen:<br />
1. Progresión de espermatozoides en<br />
proceso de fecundación<br />
2. Contracción del músculo liso en las<br />
vesículas seminales<br />
3. Vasodilatación en el pene durante el<br />
coito ( PGE1)
FEMENINO<br />
1.Contracción del miometrio y ayuda a la<br />
progresión espermática hacia las trompas<br />
( PGF2).<br />
2. Contracción de ¾ internos de las<br />
trompas y relajación del ¼ interno (PGE).<br />
3. Favorece dilatación del cervix
•Leucotrienos y Tromboxanos se<br />
encuentran ↑en HTA inducida por el<br />
embarazo<br />
•PGF2a ocasiona vasocontracción<br />
placentaria, fetal y de cordón<br />
umbilical<br />
•PGE2 y PGI2 están implicadas en la<br />
regulación del flujo útero placentario ya<br />
que tienen importante papel en la<br />
regulación del tono vasomotor durante el<br />
proceso de la gestación<br />
•También modifican la resistencia vascular<br />
para que la presión arterial no sufra<br />
grandes cambios.
Acción Luteolítica<br />
En el cuerpo lúteo<br />
se ha detectado la<br />
presencia de R xa<br />
Pg.<br />
-La infusión de<br />
PGE2a determina<br />
declinación<br />
manifiesta de la<br />
producción de<br />
progesterona.<br />
•La PGE se opone a<br />
la acción luteolítica
PGF<br />
PGE<br />
ACCIONES EN EL<br />
TRACTO RESPIRATORIO<br />
Broncocontracción<br />
•En pacientes asmáticos<br />
pueden causar<br />
broncoespasmo.<br />
Relajación<br />
•En pacientes asmáticos<br />
causan broncodilatación<br />
sobre todo administrada<br />
en forma de aerosol
TXA2<br />
LEUCOTRIENES<br />
C4 y D4<br />
Broncocontractor<br />
•Contraen los bronquios<br />
•Aumentan la producción<br />
de moco y edematizan la<br />
mucosa
ACCIONES EN EL<br />
TRACTO GASTROINTESTINAL<br />
PGI2,E y A<br />
•Juegan un papel importante en la<br />
patogenia de la enfermedad<br />
ulceropéptica<br />
•Reducen la acidez y la<br />
secreción de la pepsina<br />
•Disminuyen la secreción de<br />
ácido clorhídrico
PGE<br />
•Incrementa la peristalsis<br />
•Miorelaja las fibras de los esfínteres<br />
•Participa en algunos tipos de diarrea
PGF<br />
LTC4<br />
•Incrementa la<br />
peristalsis<br />
•Contrae las<br />
fibras de los<br />
esfínteres<br />
•Contrae la fibra lisa<br />
del intestino<br />
TXA2<br />
•Contrae la fibra<br />
lisa del intestino<br />
•Responsable de<br />
la Enfermedad<br />
Inflamatoria<br />
Intestinal
Cuando pequeños vasos son injuriados la hemostasia tiene lugar por<br />
intervención de las plaquetas que constituyen un tapón por agregación sobre una<br />
matriz de colágeno subendotelial. Fenómeno mediado por las PGs.
PGs: E1, D1 e I2<br />
inhiben la agregación<br />
plaquetaria.<br />
Endoperóxidos PGG2,<br />
PGH2 y TXA2 inducen<br />
agregación<br />
plaquetaria.<br />
I2 es la más potente y<br />
tiene débil acción<br />
fibrinolítica.<br />
Aspirina e<br />
Indometacina ↓<br />
adhesividad<br />
plaquetaria impidiendo<br />
la síntesis de<br />
endoperóxidos y<br />
tromboxanos.
Génesis de la fiebre con<br />
participación de PGE2 en el<br />
área preóptica del hipotálamo.<br />
Participación en el sueño x PGD2.
Producción de hiperalgesia y ↓ del<br />
umbral del dolor con ↑ de sensibilidad<br />
en las terminaciones nerviosas<br />
aferentes. (PGE, PGI2, LTB4)
Ejercen elevada actividad anti-lipolítica.<br />
Inhiben hidrólisis de triglicéridos e ingreso de<br />
ácidos grasos libres a la circulación.<br />
Dosis baja de PGE estimula lipólisis por<br />
estimulación simpática indirecta.
PGI2 estimula enzimas que metabolizan el colesterol.<br />
PGE estimula formación de triglicéridos a partir de glucosa y a través<br />
de la paratiroides, movilizan el calcio desde los huesos y tejidos.<br />
Ca<br />
Ca<br />
Ca
Mediante activación de sus<br />
propios receptores: DP, FP,<br />
IP, TP y EP.<br />
Respuesta intracelular puede ser ↑ de AMP<br />
cíclico luego de estimular adenilciclasa. Ej:<br />
•PGI2 para inhibir agregación plaquetaria.<br />
•PGE2 para estimular síntesis cortical de<br />
corticoides.<br />
PG actúan por ↑ de<br />
concentración<br />
intracelular de Ca.
Ca<br />
PGF2α antagonistas
Aerosol<br />
Se absorben por vía oral con dificultad, el medio<br />
ácido las destruye.<br />
Por vía Parenteral:<br />
Endovenosa<br />
Intraamniótica<br />
Vaginal
95% de PG, E y F<br />
• Hígado, riñón son<br />
principales órganos de<br />
destrucción.<br />
• 90% de la sustancia<br />
completamente<br />
metabolizada sale por<br />
orina en 24 hrs, una<br />
pequeña parte lo hace<br />
por bilis y cierto residuo<br />
se somete a circulación<br />
enterohepática.
Prostaglandinas E y F:<br />
náusea, vómito, diarrea, sensación<br />
de calor facial, cambios en el ECG,<br />
cefalea, raramente convulsiones,<br />
hipotensión, taquicardia, ↑ temp,<br />
dolor cólico abdominal.
Como<br />
abortivas<br />
producen<br />
retención<br />
placentaria<br />
y<br />
hemorragia<br />
Dinoprost<br />
contraindicado en<br />
pctes asmáticos o<br />
glaucomatosos.<br />
Epoprostenol causa<br />
hipotensión,<br />
cefaleas.<br />
Alprostadil<br />
produce apnea,<br />
depresión<br />
respiratoria,<br />
dolor torácico y<br />
mandibular.
Por su actividad uteroestimulante, como abortivas y<br />
para conducir el trabajo de parto. (PgE2 y PgF2α)<br />
Preparados para administración endovenosa,<br />
intraamniótica, extravulvar o vaginal.<br />
Si no se vigila el goteo intravenoso pueden<br />
presentarse rotura uterina o desgarros cervicales.<br />
Para acelerar el parto o favorecer la<br />
dilatación cervical.
Misoprostol, análogo de PGE<br />
útil en el tratamiento de úlcera<br />
gástrica como en la prevención<br />
de la acción corrosiva de AINEs<br />
administrados a largo plazo.<br />
Alprostadilo se usa mediante<br />
inyección intracavernosa o<br />
transuretral en la disfunción<br />
eréctil, obteniéndose erección<br />
por 1 – 3 hrs.
PGE1 útil<br />
también en<br />
tromboangeitis<br />
obliterante.<br />
Epoprostenol<br />
disminuye la lesión<br />
isquémica durante el<br />
infarto de miocardio.<br />
En algunos<br />
trastornos<br />
vasculares<br />
periféricos la<br />
infusión de PGI2<br />
y PGE1 como en<br />
la enfermedad<br />
de Raynaud.<br />
En Hipertensión<br />
Pulmonar<br />
primaria llegando<br />
en algunos casos<br />
a remplazar la<br />
operación de<br />
transplante.
<strong>FACTOR</strong> <strong>ACTIVADOR</strong> <strong>DE</strong> <strong>PLAQUETAS</strong><br />
Too autacoide =<br />
Sintetiza de lipido (1-0-alkil-2-acilglicerofosfocolina)<br />
Formado en: plaquetas, neutrofilos, monocitos, eosinofilos,<br />
c endoteliales.<br />
ACC FISIOLOGICAS:<br />
-vasodilatador,<br />
-↑permeabilidad vascular (1000 v q`histamina),<br />
-↑flujo coronarias y ↓arterias cerebrales.<br />
-Potente agregador plaquetario per se y x ↑Tx A2.<br />
-En m.l.= a PgF2alfa (contraccion intest, utero, vejiga y<br />
bronquios (asma)).
OXIDO NITRICO (NO)<br />
PROPIEDA<strong>DE</strong>S FARMACOLOGICAS:<br />
En múltiples funciones celulares y en trastornos fisiopatológicos.<br />
Fármacos: donadores de NO o inh de su sintesis:<br />
-Inhibidores de la NOsintetasa: LNMMA, LNNA y L-NIL<br />
-Donantes de NO (nitratos):<br />
-Inh de la Fosfodiesterasa (↑GMPc): Sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo<br />
xa disfuncion erectil. = liberacion de NO=m.l. cuerpo cavernoso se relaja,<br />
El NO activa la guanilato ciclasa = ↑conc intracelular de GMPc = influjo<br />
De sangre en lso capilares y arteriolas = ereccion.<br />
Cuidado o no en pctes: toman nitratos, hipotensores, activadores del<br />
Sist P-450 o antecedentes de cardiopatia.
OXIDO NITRICO (NO)<br />
Gas difusible. Pequeño (30 D), labil (6 seg),<br />
Caracterizado por Salvador Moncada 1987 (antes factor relajante del endotelio)<br />
Vasodilatador potente<br />
Se forma en todas las c a partir del aa L-arginina x la Z NOsintasa<br />
NOsintasa: existe en 3 formas isomeras:<br />
1.Endotelial,<br />
2. neuronal<br />
3. Inducible
� Iniciada por 2 enzimas diferentes (COX-1 y<br />
COX-2)da lugar a la formación de Pg.<br />
� Las Pg se dividen por sus funciones en:<br />
PgD,PgE,PgF,PgG y PgH y con un subíndice<br />
que indica el numero de enlaces dobles que<br />
tiene.<br />
� Entre las mas importantes están:<br />
PgE2,PgD2,PgF2α,PgI2 (prostaciclina) y<br />
Tromboxano
� La 5-lipooxigenasa es la enzima predominante de los Neutrófilos, su<br />
producto principal 5-HETE se convierte en leucotrienos.<br />
� EL LTB4 actúa en la agregación y adhesión de leucocitos al endotelio<br />
venular, generación de radicales libres de oxígeno y liberación de<br />
enzimas lisosomales.<br />
� LTC4, LTD4, LTE4 producen vasoconstricción intensa, broncoespasmo<br />
y aumento de la permeabilidad vascular.<br />
� Los leucotrienos median sus acciones por la unión a los receptores<br />
CysLT1) y CysLT2.
Eritropoyesis<br />
LTB4<br />
NEUTRÓFILOS<br />
LT↑ liberación de<br />
histamina desde<br />
los basófilos,<br />
pero I2↓.