Síndrome nefrótico corticorresistente y corticodependiente en ...

Síndrome nefrótico corticorresistente y corticodependiente en Pediatría
Síndrome nefrótico corticorresistente y corticodependiente
en Pediatría
Dra Graciela Vallejo
Hospital de Niños “Dr. Ricardo Gutiérrez”, GCBA
El tratamiento del síndrome nefrótico corticoresistente (SNCR)
en el niño se define con la punción-biopsia renal como elemento
diagnóstico y pronóstico.
Adicionalmente, sería ideal poder realizar el diagnóstico genético
para evaluar la presencia de mutaciones (25% en casos aislados)
y así ayudar a decidir los tratamientos inmunosupresores posteriores
(aún en el campo de la investigación).
La secuencia de los diversos tratamientos propuestos más usados
para SNCR en pediatría es:
• Ciclofosfamida por vía oral durante 8 a 12 semanas a una
dosis máxima total de 180 mg/kg/vida con o sin corticoides a
bajas dosis.
• ACE o bloqueantes AT1.
• Pulsos de metilprednisolona y/o de ciclofosfamida (CFM) en
tiempos variables.
• Ciclosporina, a dosis bajas 3 mg/kg/dia teniendo en cuenta
que es nefrotóxica y algunos pacientes se comportan como
dependientes.
Otras opciones terapéuticas son clorambucil, azatioprina, tacrolimus,
antiinflamatorios no esteroides e hipolipemiantes para el
tratamiento de las alteraciones lipídicas.
Se ha reportado el uso de inmunoadsorción, plasmaféresis y el
tratamiento con biológicos tipo Rituximab (ATC monoclonales).
Es muy importante considerar el adecuado control nutricional de
estos pacientes
Algunos grupos pediátricos no llegan mas que a CFM + prilatos y
bloqueantes AT1 con adecuado sostén nutricional.
Dados los efectos adversos de los tratamientos convencionales,
han surgido nuevas opciones como el micofenolato. La experiencia
internacional proveniente de la bibliografía está resumida en
la siguiente revisión, para la misma se rescataron 7 estudios con
resultados en corticodependientes (CD) y corticoresistentes (CR).
1. Mycophenolate mofetil in the treatment of focal segmental
glomerulosclerosis. Cattran D.C. y cols. Clin Nephrol 2004.
En este primer trabajo realizado con 18 pacientes, no todos
pediátricos, las biopsias renales de los síndrome nefrótico CR fueron
todas glomeruloesclerosis segmentarias y focales (GFS) y el
Figura 1. Algoritmo de tratamiento de SNCR.
75% habían recibido otros inmunosupresores (ciclosfamida y
ciclosporina) sin respuesta.
Luego del tratamiento de 6 meses con micofenolato los resultados
fueron reducción parcial de la proteinuria del 44% en 8/18
pacientes a los 6 meses; 4/18 pacientes persistían con descenso
de la proteinuria al año, aunque ningún paciente tuvo remisión
completa, no hubo deterioro de la función renal, pero 3 pacientes
progresaron a la insuficiencia renal crónica (evolución natural
por su enfermedad).
Los efectos adversos: fueron moderados y las recaídas fueron frecuentes
cuando se discontinuó el micofenolato.
La conclusión del trabajo sería prolongar la terapia o combinarla
con otras drogas.
2. Novel therapy of focal glomerulosclerosis with mycophenolate
and angiotensin blockade. Montase B. y cols. Ped
Nephrol 2003.
En un segundo estudio se incluyeron 9 pacientes, corticorresistentes
con diagnóstico histológico de glomeruloesclerosis focal y
segmentaria, todos recibieron otros tratamientos previos al inicio
del micofenolato mofetil.
Se incluyeron entre estos: pulsos de metilprednisolona(15 miligramos/
kilo/ semana por 4 a 8 semanas) y bloqueantes AT1.
Las dosis de micofenolato entre 250 mg y 500 mg, luego de 6
15

Volumen 5 - Suplemento 2 - Año 2007
meses los resultados mostraron que el índice proteinuria/ creatinuria
disminuía un 72% (p = 0,01).
Los pacientes se mantuvieron en observación durante 24 meses y
mejoraron los valores de colesterol, lípidos y triglicéridos también
significativamente.
3. Mycophenolate mofetil in treatment of chilhood nephrotic
syndrome – preliminary report. Kwinta J. y cols. Przegl Lek
2006.
Se revisa un grupo de 19 pacientes (11 mujeres) con una edad
media de 13,5 años y un tiempo medio de seguimiento de 7,7
meses. El rango de tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la
enfermedad hasta la introducción del micofenolato fue entre1 a
16 años con una media de 9,3 años, la dosis fue de 180/ 60 miligramos
por metro cuadrado (en 2 dosis por día).
Se evaluó en este trabajo la disminución o remisión de la proteinuria
y la posibilidad, también importante, de disminuir o suspender
los corticoides y la ciclosporina.
Se combinan varios inmunosupresores con la inclusión de 3 grupos:
un grupo corticodependiente, un grupo corticodependiente
con episodios de resistencia (según refieren) y un grupo corticorresistente.
Resultados: 4 pacientes del Grupo 1, es decir los córtico-dependientes,
pudieron discontinuar los corticoides y la
ciclosporina y reducir la proteinuria; 15 pacientes disminuyeron
la prednisona, es decir los corticoides, y 9, la ciclosporina. La
dosis de ciclosporina fue reducida desde valores de 4,3 mg/kg a
2,9 mg/kg con una p significativa.
La reducción de la dosis de corticoides (el otro objetivo planteado),
en los grupos 2 y 3 (los corticodependientes con episodios de
resistencia, y los corticoresistentes) no fue significativa. La función
renal se mantuvo estable y los efectos adversos no fueron
importantes: dolor abdominal, vómitos y sólo un episodio de
citomegalovirus.
4. Micophenolate mofetil in steroid/cyclosporine-dependent/resistant
nephrotic síndrome. Mendizabal S. y cols. Pediatr
Nephrol 2005.
Este es uno de los trabajos con mayor número de pacientes. Se
trataron 26 pacientes: 21 corticodependientes y 5 corticorresistentes
pero que no respondieron a ciclofosfamida ni a ciclosporina.
Lo importante a destacar es: la media de edad de aparición
de síndrome nefrótico fue 2,8 años y la media de inicio del micofenolato
mofetil fue 11, 4 años, lo que indica que el tiempo de
diagnóstico al tiempo de iniciación de la medicación con micofenolato
fue muy prolongado.
El tiempo de tratamiento para evaluar respuesta fue de 6 meses,
la dosis fue semejante a trabajos previos, como novedad, introduce
el dosaje de micofenolato.
Se consideró ventana terapéutica para los niveles de ácido micofenólico
en el valle: 2,5 a 5 ng/ml. Resultados: de los 5 pacientes
crticorresistentes, 1 solo tuvo remisión completa, y de los 21
pacientes corticodependientes, 9 –este es un número no muy
importante pero tiene su significación– remitieron con monoterapia
con micofenolato y en los otros 15 se pudieron discontinuar
los corticoides aunque el 47% tuvo recaídas posteriores..
5. Switch from Cyclosporine A to Mycophenolate mofetil in
nephrotic children. Ulinski T. y cols. Pediatr Nephrol 2005.
Se incluyeron 9 pacientes con rango de edades, de 3,3 a 15,7
años, la media de seguimiento fue alrededor de 1 año, un poco
menos, con la particularidad de que se trataba de pacientes córtico-dependientes
y córtico-resistentes que presentaban una significativa
disminución de la función renal medida con clearance
de inulina luego del tratamiento con ciclosporina. Quiere decir
que había un efecto no deseado de la Ciclosporina (nefrotoxicidad)
. El micofenolato se introdujo progresivamente a dosis de 1
g/ 1,73 m2, dos veces por día, la ciclosporina fue discontinuada y
los corticoides fueron reducidos. No hubo efectos adversos y los
resultados fueron: Los cortico-dependientes, luego del cambio,
remitieron, los córtico-resistentes no tuvieron ninguna modificación,
pero la función renal mejoró de este valor, 76,9 +/ - 4,8, a
119 +/ - 5,6 mililitros/ minuto por 1,73) con una p significativa.
Los esteroides pudieron reducirse con una p significativa y la
tensión arterial se controló aunque no de modo significativo.
Este trabajo es interesante porque plantea un cambio entre la
ciclosporina, que es nefrotóxica, al micofenolato mofetil en síndromes
nefróticos tanto corticodependientes como corticoresistentes.
6. A prospective study on de use of mycofenolate mofetil in
children with CsA dependent nephrotic syndrome Fuginaga S.
y cols. Pediatr Nephrol 2006.
Doce pacientes con síndrome nefrótico primario que como condición
importante a destacar, requirieron un largo tiempo de tratamiento
con ciclosporina y prednisolona por ser córtico-dependientes.
Los objetivos fueron: reducir o suspender la dosis de
ciclosporina y prednisolona y reducir o negativizar la proteinuria.
El micofenolato se dió por 6 meses y también se dosó en sangre
manteniendo una media de 2,4 +/ - 1,1
El protocolo de seguimiento fue de 11 meses. Veamos los resultados:
la reducción lograda de ciclosporina fue significativa (p:
0.01) y 9 de 12 pudieron suspenderla definitivamente. La reducción
de la metilprednisona también fue significativa (p: 0.05). Se
redujeron las recaídas de 2,7 a 0,6 episodios/ año (esto fue bien
significativo) y las recaídas estuvieron relacionadas con los dosajes
bajos de ácido micofenólico en sangre.
7. Combination of immunosuppressive agents in treatment
of steroid-resistant minimal change disease and primary
focal segmental glomerulosclerosis. Zhao M. y cols. Ren
Fail. 2005.
Finalmente analizamos 21 pacientes corticorresistentes y refrac-
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Síndrome nefrótico corticorresistente y corticodependiente en Pediatría
tarios a ciclosporina con síndrome nefrótico idiopático.
Las biopsias correspondían a 6 cambios mínimos y 15 a glomeruloesclerosis
focales y segmentarias. El protocolo de tratamiento
se inició con ciclosporina más micofenolato y ciclofosfamida
intravenosa por 3 meses consecutivos; si la proteinuria no desciendía,
se hicieron pulsos de metilprednisolona durante 3 días
seguidos y luego corticoides orales por 6 meses más y finalmente
se repitieron los pulsos con ciclofosfamida endovenosa por 3
meses.
Los autores llaman combinación de agentes inmunosupresores al
tratamiento de los pacientes corticorresistentes o corticodependientes
con síndrome nefrótico, cambios mínimos o glomeruloesclerosis
focales. Los resultados son discutidos y escasos. Se trata
de un exceso de inmunosupresión que se debería evitar por la
suma de efectos adversos que podrían presentar los pacientes.
A partir de esta revisión, podemos extraer las primeras conclusiones
según:
1. Tenemos un reducido grupo de pacientes en las diferentes
publicaciones, que no discriminan los corticorresistentes de
los corticodependientes y con resultados diversos de las
biopsias renales (cambios mínimos y en mayor porcentaje
glomeruloesclerosis y proliferaciones mesangiales ).
2. Las respuestas son variadas en todos los trabajos, pero en
general los corticodependientes reponden mejor, en cuanto a
los corticorresistentes la mayoría no obtiene una respuesta
de remisión total sino parcial.
3. Con respecto a los efectos adversos, hay pocos reportes de
suspensión de tratamiento por infecciones graves, y en
ningún caso empeora la función renal.
Todo lo comentado hasta ahora tiene un nivel de evidencia bajo,
porque es observacional, y no hay ensayos doble ciego, multicéntricos
y aleatorizados.
En nuestro hospital, nosotros comenzamos a tratar pacientes con
síndrome nefrótico corticorresistente con micofenolato sódico
porque el síndrome nefrótico corticorresistente sin remisión evoluciona
frecuentemente a la insuficiencia renal terminal con diálisis
y trasplante renal y queríamos brindarle una alternativa
terapéutica previa al deterioro funcional grave.
Lo hicimos en el contexto de un ensayo clínico de intervención
autorizada que incluyó hasta el momento a 12 pacientes ( 4
mujeres) 3 pacientes ya habían recibido ciclofosfamida, 3 eran
ciclosporina-resistentes y 9 ciclosporina-dependientes.
Los criterios de inclusión fueron: síndrome nefrótico primario
cortico-resistente con diagnóstico histológico de glomeruloesclerosis
focal y segmentaria.
Los 12 pacientes habían recibido enalapril.
Los criterios de exclusión fueron presencia de filtrado glomerular
(FG) menor de 60 mililitros/minuto/1,73 m 2 y los de discontinuación
de tratamiento incluyeron caída del FG mayor al 30% del
valor inicial o que permanecieran después de 6 meses sin ninguna
variación de la proteinuria.
Se clasificó la respuesta como total parcial o ausente de acuerdo
al nivel de descenso de la proteinuria y creo que es importante
destacar que calculamos el tiempo medio transcurrido desde el
diagnóstico inicial del síndrome nefrótico hasta el uso del micofenolato
en el total de pacientes.
Clasificamos las biopsias de acuerdo al grado de lesión para:
fibrosis intersticial, atrofia tubular y esclerosis glomerular y le
asignamos un score de 0, 1, 2 y 3 en relación al daño: ausente,
leve, moderado y grave respectivamente
El score de riesgo de acuerdo a la curva ROC fue de 6.
La dosis de micofenolato sódico fue de 650 mg/m 2 /día con un
rango de 480 a 700 mg/m 2 /día y los controles mensuales de laboratorio
fueron los que habitualmente se realizan en el control del
síndrome nefrótico.
La estadística empleada incluyó el Chi-cuadrado, test de Wilcoxon
y riesgo relativo.
Los resultados mostraron que 7 pacientes tuvieron respuesta parcial
al tratamiento, con un Chi 2 = 6,7 (p < 0,05)
El promedio de proteinuria pretratamiento fue 245 mg/m 2 /hora,
el promedio de la proteinuria postratamiento fue 31 mg/m 2 /hora,
el porcentaje de reducción fue de 78% y el test de Wilcoxon nos
dio 2,3 con un intervalo de confianza de 95%.
Los 5 pacientes no respondedores presentaron un score de daño
histológico mayor de 6 (curva ROC) y tuvieron un riesgo relativo
de 4,4.
La otra observación importante tuvo que ver con la media de
tiempo de la enfermedad; en los pacientes que respondieron parcialmente
fue de 18 meses y en los no respondedores, de 28
meses, creemos que el momento de la intervención terapéutica
es importante y que a mayor duración de la patología probablemente
un componente cicatrizal le reste posibilidades de eficacia
al tratamiento. Los pacientes que eran ciclosporino-dependientes
redujeron su proteinuria a diferencia de los ciclosporino- resistentes.
Finalmente, con respecto a los efectos adversos, éstos fueron
leves; en los 12 pacientes hubo 7 casos de diarrea y 2 de aumento
de amilasemia, que respondieron rápidamente a reducción
transitoria de la dosis.
Las conclusiones preliminares que tenemos hasta el momento
indican que el descenso de la proteinuria fue significativo aunque
no alcanzó la remisión total. La reducción de la proteinuria
ocurrió en los pacientes con menor tiempo de evolución de la
enfermedad y con menor compromiso histológico pretratamiento.
Con respecto al uso de micofenato sódico en el síndrome nefrótico
corticodependiente, tenemos experiencia de 5 pacientes con
una media de edad de 5 años, un tiempo medio desde el
diagnóstico al inicio del tratamiento de 7 meses.
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Volumen 5 - Suplemento 2 - Año 2007
La razón para la elección de esta nueva alternativa terapéutica
fue la presencia de efectos adversos por los corticoides: hipertensión
arterial, hipertensión ocular y retraso de la curva de crecimiento.
La proteinuria descendió en todos los pacientes
alcanzándose proteinurias en rango fisiológico, la mayoría normalizaron
el colesterol y todos los pacientes pudieron suspender
los corticoides en un tiempo entre 1 y 2 meses.
En conclusión, aún son necesarios más estudios, si fuera posible
controlados. De todos modos, la evidencia hasta el momento
indica que el tratamiento con micofenolato en el mantenimiento
es seguro y permite la remisión de la enfermedad en algunos
casos sobre todo en los ciclosporina dependientes y cuando la
indicación del tratamientos es precoz.
Fisiopatogenia de la nefritis lúpica.
Evidencias actuales
Dra. Vanina V. Vázquez
Instituto de Investigaciones Médicas “Dr. Alfredo Lanari”, UBA
EL lupus eritematoso sistémico (LES) es el prototipo de las enfermedades
autoinmunes, caracterizado por la producción de autoanticuerpos
patogénicos.
El riñón es uno de los principales órganos afectados, dando origen
a la nefritis lúpica (NL). Más del 50% de los pacientes con
LES tienen compromiso renal clínicamente significativo durante
el curso de la enfermedad.
La NL está presente en el 25-50% de los pacientes al momento
del diagnóstico y, en aquellos en los que no lo está, más del 50%
tendrán alguna forma de compromiso clínicamente evidenciable
durante el transcurso de su enfermedad.
La NL se asocia con aumento de la morbimortalidad, considerando
que la ERC es un factor independiente de riesgo CV, sumado
al hecho que los pacientes con LES tienen enfermedad ateroesclerótica
acelerada.
Entre los diferentes tipos histológicos de lesión renal, según la
clasificación de la WHO y la nueva clasificación ISN/RSP, la glomerulonefritis
proliferativa difusa tipo IV presenta el peor
pronóstico, con una incidencia de progresión a la enfermedad
renal crónica terminal (IRCT) entre 11 y 48% a los 5 años del
diagnóstico.
A pesar de los avances en el conocimiento de algunos mecanismos
fisiopatogénicos de la NL y la disponibilidad de drogas
inmunosupresoras eficaces, la NL sigue impactando negativamente
en la sobrevida de los pacientes:
Sobrevida de los pacientes con LES a 10 años de seguimiento:
• 88% con compromiso renal
• 94% sin compromiso renal
Se conoce en la actualidad que existen factores genéticos, hormonales
y ambientales relacionados con la susceptibilidad a presentar
la enfermedad. La mayoría de las enfermedades autoinmunes
son multigénicas, con múltiples genes de susceptibilidad
trabajando juntos para producir un fenotipo anormal. En general,
los polimorfismos genéticos también ocurren en la población
sana y son compatibles con una función inmune normal. Por lo
tanto, sólo cuando se asocian a otros genes susceptibles (que
producen mayor riesgo que otros) contribuyen a la autoinmunidad.
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