en el tratamiento con CellCept - Roche Trasplantes

Aspectos prácticos
en el tratamiento con
CellCept ® Micofenolato Mofetil

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
Introducción
Desde los primeros trasplantes, realizados satisfactoriamente
en la década de los 50 y 60, se han producido
importantes avances en la inmunosupresión. Cuando
sólo estaban disponibles los corticosteroides y la
azatioprina, se incorporó, en la década de los 80, la ciclosporina,
y ahora disponemos de un amplio abanico
de sustancias eficaces para la prevención del rechazo
agudo después del trasplante de órganos.
Actualmente se utilizan diferentes inmunosupresores
en combinación. El doble objetivo es asegurar una inmunosupresión
adecuada, minimizando los efectos secundarios
que comprometen notablemente la supervivencia,
a largo plazo, del paciente y del injerto. El espectro
de sustancias, disponibles actualmente, permite
cada vez más adaptar la inmunosupresión a la situación
específica del paciente.
CellCept ® (MMF) se ha convertido en un inmunosupresor
estándar para la prevención del rechazo en trasplante
renal y cardíaco, y es también muy utilizado en
el trasplante hepático y pulmonar. La pérdida del injerto
después del trasplante de riñón 1 , corazón 2,3 y pulmón
4 es significativamente menor en los pacientes tratados
con CellCept ® que en aquellos con otros regímenes
inmunosupresores. La supervivencia del paciente
se ve igualmente aumentada 1-4 . Además, Cell-
Cept ® es excepcional por su ausencia virtual de toxicidad
a largo plazo. No presenta nefrotoxicidad ni neurotoxicidad
y no aumenta los niveles de tensión arterial
ni los lípidos sanguíneos 5,6 . Por tanto, constituye una
base de confianza para una inmunosupresión, a largo
plazo, potente y bien tolerada.
Gracias a la menor necesidad de corticosteroides y de
fármacos nefrotóxicos, proporcionada por un tratamiento 1

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
inmunosupresor que no aumenta el riesgo cardiovascular,
los receptores de un trasplante pueden disfrutar
de una mayor supervivencia, con una morbilidad reducida
y una mayor calidad de vida.
Los siguientes aspectos prácticos del
tratamiento con CellCept ® están basados en los
datos publicados y tienen, como objetivo,
proporcionar al paciente una inmunosupresión
eficaz y bien tolerada tras el trasplante de
órganos.
2

1.- Conversión de azatioprina a CellCept ®
Los pacientes pueden ser convertidos de azatioprina a
CellCept ® por diferentes razones 1 .
Entre éstas encontramos:
■ Rechazo agudo 2 .
■ Rechazo crónico 3 .
■
■
■
Efectos secundarios de la azatioprina, p. ej.: hepatotoxicidad
1 .
Posibilidad de ajustar las dosis de esteroides y de inhibidores
de la calcineurina después del cambio a
CellCept ® (ver capítulos 2 y 3).
Compatibilidad con los tratamientos orales: a diferencia
de la azatioprina, CellCept ® se puede combinar
con el alopurinol 4 .
En ausencia de estudios relevantes, CellCept ® no se
debería coadministrar con azatioprina 5 .
Estrategia
Interrumpir la azatioprina y comenzar CellCept ® al día
siguiente. Un régimen de incremento de dosis 1,6,7 mejora
la tolerabilidad del MMF. Por ejemplo:
MMF 500 mg bid.
MMF 750 mg bid.
MMF 1000 mg bid.
3

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
2.- Ajuste de los inhibidores de la
calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)
Los inhibidores de la calcineurina (IC) tienen un rango
de efectos secundarios dosis-dependientes que
puede aumentar la morbilidad, particularmente durante
el empleo a largo plazo 1 . El tratamiento con ciclosporina
(CsA) o tacrolimus, después de un trasplante
de órganos, puede también empeorar la función
renal 2 .
Entre los efectos secundarios característicos descritos
con los inhibidores de la calcineurina encontramos 1,2 :
■
■
■
■
■
Nefrotoxicidad.
Hipertensión.
Dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia).
Neurotoxicidad.
Diabetes mellitus.
Existen diferentes publicaciones sobre la reducción
o la retirada de la ciclosporina (CsA) o del tacrolimus,
bajo tratamiento con CellCept ® , en el periodo tardío
postrasplante 3-12 . Los datos publicados, utilizando esta
aproximación al tratamiento con CellCept ® en más
de 200 receptores de trasplante renal, han mostrado
una mejoría estadísticamente significativa en la
función renal a largo plazo 3-12 , junto con una reducción
de la morbilidad asociada. Se han conseguido
resultados similares en el trasplante de hígado 13-14 y
en trasplante cardíaco 15 .
4

Reducción de los inhibidores de la calcineurina
La mayoría de las conversiones de los inhibidores de la
calcineurina a CellCept ® se llevaron a cabo durante el
tratamiento concomitante con corticosteroides 4,7,13 , a
menudo a la dosis de 5-10 mg diarios. Sin embargo,
existen también publicaciones sobre conversiones, a
partir de los inhibidores de la calcineurina en monoterapia
a MMF en monoterapia, en pacientes con función
estable del injerto después del trasplante renal 5,6 .
Estrategia
■ Introducir el MMF de forma gradual en un periodo de
3-4 semanas.
■ Si el paciente está estable: iniciar el ajuste de los IC.
■ Varios autores describen el ajuste de los IC y la
retirada en un periodo sobre las 6 semanas 5,7.
Ver la ilustración de la siguiente página para un esquema
de cambio
5

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
6
Esquema de posible conversión para reemplazar los inhibidores de la
calcineurina (IC) con CellCept ® (MMF) 1
Fase I Fase II Fase III
Introducción de CellCept® Reducción gradual de IC (a 0 en 6 semanas) Mantenimiento de la
inmunosupresión con
Ciclosporina o tacrolimus
CellCept® y esteroides
Corticosteroides Esteroides 7 – 10 mg/d
(Aprox. 7-10 mg/d) 2
1000 mg bid
CellCept®
MMF 2 g/d
750 mg
bid
500 mg
bid
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 semanas
1 Modificado a partir de Land Dudley,
2 de Dudley Weir.

3.- Ajuste de esteroides
Los efectos secundarios de los esteroides tienen un alto
impacto en el receptor de un trasplante. Los corticosteroides
aumentan la presión arterial, el colesterol
y los triglicéridos, así como el riesgo cardiovascular.
Otros problemas generados por los esteroides incluyen
efectos sobre el metabolismo óseo, especialmente en
la reducción de la densidad ósea, y alteraciones en el
metabolismo de la glucosa 1 .
La retirada de esteroides puede reducir, a largo plazo, complicaciones
como la diabetes, la osteoporosis y la aterosclerosis,
que genera enfermedad coronaria e hipertensión 1 .
Existen estrategias prometedoras con el uso de CellCept ®
para ajustar las dosis de esteroides tras el trasplante o,
incluso, llegar a su completa retirada. El procedimiento
se describe en varios momentos tras el trasplante:
Periodo temprano postrasplante
El estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de
Vanrenterghem et al. 2 , en 500 pacientes, ofreció los siguientes
resultados: un tratamiento con la mitad de la
dosis de esteroides desde el día del trasplante, seguido
de una retirada temprana a los 3 meses postrasplante,
con un régimen inmunosupresor basado en la
ciclosporina (CsA) y CellCept ® , obtuvo una mejoría significativa
en la tensión arterial, el status lipídico y la densidad
ósea, y aunque se asoció a un aumento en los
episodios de rechazo, éstos fueron leves (grado de Banff
I). La supervivencia del injerto a un año no difirió de la
del grupo control. El uso de terapia de inducción de anticuerpos
redujo claramente el riesgo de rechazo.
Birkeland 3 reportó un régimen completamente libre de
esteroides, incorporando globulina antitimocítica (ATG), 7

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
ciclosporina y CellCept ® , en 100 receptores de trasplante
renal. La tasa de rechazo fue baja (13 %) con una
excelente supervivencia del paciente y del injerto durante
el seguimiento a 4 años.
Cole et al. consiguieron resultados similares 4 con una
inmunosupresión sin esteroides en 57 receptores de
trasplante renal, con una combinación de daclizumab
(Zenapax ® ), ciclosporina y CellCept ® . La tasa de rechazo
fue del 25 % a los 12 meses del trasplante.
En trasplante hepático, Ringe et al. 5 reportaron una inmunosupresión
sin esteroides en 30 receptores de trasplante
hepático con una combinación de tacrolimus y
CellCept ® . La tasa de rechazo agudo fue del 26%.
En un estudio más reciente, realizado en centros españoles
de trasplante hepático 6 , se ha utilizado una pauta
libre de esteroides con una combinación de daclizumab
(Zenapax ® ), CellCept y tacrolimus en 102 pacientes,
con unos resultados a los 6 meses de seguimiento
de un 9,8% de rechazo . La supervivencia del paciente
y del injerto fue de un 95% y de un 94% respectivamente
con un excelente perfil de seguridad.
Primer año postrasplante
Budde et al. 7 mostraron que la retirada de esteroides
en 32 pacientes, realizada en un tiempo medio postrasplante
renal de 10 meses, no sólo fue segura con
el tratamiento con CellCept ® y ciclosporina o tacrolimus,
ya que no hubo ningún episodio de rechazo, sino que
mejoró numerosos factores de riesgo cardiovascular,
como la hipertensión, la hiperlipidemia y la diabetes.
8
Kupin et al. 8 compararon la retirada de esteroides, a partir
del noveno mes postrasplante renal, en 19 pacientes

tratados con CellCept ® y ciclosporina vs. 109 pacientes
que recibieron azatioprina y ciclosporina. La tasa de rechazo
en el grupo de CellCept ® , durante el periodo de 2
años de seguimiento, fue muy baja, del 5%, y significativamente
menor que en el grupo tratado con azatioprina.
Todos los pacientes se beneficiaron igualmente de la reducción
de la morbilidad relacionada con los esteroides.
Estrategia de Kupin et al. 7
Nivel mínimo de ciclosporina 100-175 ng/mL
Dosis diaria de MMF 2 g
Esteroides:
Comenzar a partir de 10 mg/d en el mes
9 postrasplante.
Reducir, por ejemplo, 2 mg por mes.
Sin esteroides a partir del mes 14
postrasplante.
Periodo postrasplante tardío
Grinyo et al. 8 describieron la retirada satisfactoria de esteroides
en 26 pacientes con función renal estable, tras
una media de 17 meses postrasplante renal, tratados
con ciclosporina y CellCept ® . No hubo episodios de rechazo,
manteniéndose estable la creatinina incluso después
de la retirada de esteroides, y se observó un descenso
significativo en el nivel de colesterol.
Estrategia de Grinyo et al. 9
Nivel mínimo de 170 ng/mL de ciclosporina en la retirada
y una media de 110 ng/mL 10 meses después de la
retirada de esteroides.
Dosis diaria de MMF: 2-3 g.
Esteroides:
Comenzar a partir de 0,1 mg/kg/día.
Retirada de esteroides sobre los 2-4 meses.
9

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
4.- Efectos secundarios hematológicos
Los pacientes tratados con CellCept ® se deben monitorizar
en cuanto a los efectos secundarios hematológicos,
como la anemia o la neutropenia. Estos pueden
deberse a CellCept ® , a la comedicación o la infección
viral, en monoterapia o en combinación.
Estrategia
Ante el evento de una neutropenia o una anemia severas,
se debe interrumpir o reducir el tratamiento con
CellCept ® una vez que se hayan excluido otras causas.
Resumen del tratamiento con CellCept ® - preferentemente
con un régimen de dosis creciente – una vez que
los índices hematológicos hayan regresado a los valores
normales.
10

5.- Efectos secundarios gastrointestinales
Las reacciones gastrointestinales, especialmente la diarrea,
son comunes después del trasplante de órganos.
La causa, ya sea una infección o el efecto secundario
de la medicación inmunosupresora 1 , puede ser particularmente
difícil de diferenciar, dado que muchos fármacos
utilizados en los receptores de trasplante tienen
efectos secundarios gastrointestinales.
Manejo de las reacciones gastrointestinales en
el tratamiento con CellCept®
1. Excluir otras causas como la infección (p. ej.:
CMV).
2. Verificar si es necesario un ajuste general del
régimen inmunosupresor.
3. Dividir la dosis diaria total de MMF en 3-4
tomas (en lugar de administrarlo 2 veces al día) 2 .
4. Administrar CellCept ® en las comidas 2 , para
reducir los niveles sanguíneos pico del fármaco
(Cmax) sin cambiar la exposición al fármaco
(AUC) 2,3 .
5. Si no hay mejoría después de haber realizado
los pasos anteriormente descritos (puntos 1 a
4): reducir la dosis diaria de MMF, de 250 en
250 mg.
6. Si es necesario, puede establecerse una pausa
en el tratamiento con MMF y, una vez que los
síntomas gastrointestinales hayan
desaparecido, aumentar gradualmente la dosis
de MMF hasta un nivel inmunosupresor eficaz.
11

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
Aspectos generales
■
■
■
■
■
Reducir los síntomas gastrointestinales
suprimiendo la secreción ácida gástrica,
particularmente en el periodo temprano
postrasplante 4 .
Administrar loperamida durante la diarrea.
Mejorar la tolerancia gastrointestinal del
tratamiento combinado de CellCept ® +
tacrolimus, administrando los dos fármacos con
unas 2 horas de diferencia 5 .
Reducir la dosis de tacrolimus o ciclosporina
ayuda también a eliminar los efectos
secundarios gastrointestinales 1 .
Cuando un paciente sea convertido a
tratamiento con CellCept ® en el periodo tardío
postrasplante, se debe utilizar un régimen de
dosis creciente para mejorar la tolerancia
gastrointestinal 6 (p. ej.: semana 1: 500 mg bid,
semana 2: 750 mg bid y a partir de la semana 3:
1000 mg bid).
12

6.- Infecciones durante el tratamiento
inmunosupresor
El tratamiento inmunosupresor aumenta la susceptibilidad
general a la infección, incluyendo el riesgo de infecciones
oportunistas como el CMV o el herpes simple.
El riesgo depende más de la intensidad total y de
la duración de la inmunosupresión que del uso de un
fármaco en concreto 1 . En particular, la frecuencia con
la que se diagnostica el CMV (tanto como viremia como
enfermedad clínica) está en relación muy directa
con el riesgo donante/receptor existente, el método
diagnóstico empleado y el uso de profilaxis para el CMV.
En los estudios de registro aleatorizados, doble ciego,
realizados en todo el mundo con CellCept ® en trasplante
renal, cardíaco y hepático, la incidencia de viremia y enfermedad
por CMV en tratamiento con CellCept ® no excedió
significativamente de la de los grupos control (ver
Tabla I).
Se ha reportado que la infección o la enfermedad por
CMV tiene un impacto negativo en la supervivencia del
injerto. Giral et al. 7 confirmaron estos hallazgos en los
pacientes, con azatioprina, que desarrollaron enfermedad
por CMV y que fueron tratados con ganciclovir. Sorprendentemente,
no pudieron observar este efecto negativo
en la supervivencia del injerto en un grupo control
con MMF e igualmente tratado con ganciclovir por
enfermedad por CMV.
Estrategia en la enfermedad por CMV
Si está indicado clínicamente, reducir la carga total de
inmunosupresión durante el tratamiento del CMV.
Adoptar esta decisión, caso-por-caso, valorando el riesgobeneficio.
Una vez que la enfermedad por CMV se haya tratado
satisfactoriamente, se puede aumentar la
inmunosupresión.
13

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
Tabla I
Régimen Viremia Enfermedad
de tratamiento (%) (%)
(Infección
invasiva)
Trasplante Riñón:
Estudio de Registro Placebo 13,3 2,4
Europeo 2
Datos de 6 meses, MMF 2 g 15,8 3,0
491 pacientes MMF 3 g 15,0 6,9
Trasplante Riñón:
Estudio de Registro Azatioprina 15,2 6,1
EE.UU 3
(1-2 mg/kg/d)
Datos de 6 meses, MMF 2 g 14,5 9,1
495 pacientes MMF 3 g 13,3 10,8
Trasplante Riñón:
Estudio de Registro Azatioprina 12,3 6,8
Tricontinental 4 (100-150 mg/kg/d)
Datos de 3 años, MMF 2 g 12,9 7,0
497 pacientes MMF 3 g 13,4 11,0
Trasplante Corazón:
Estudio de Registro 5 Azatioprina 10,0 8,7
Datos de 1 año, (1,5-3 mg/kg/d)
578 pacientes MMF 3 g 12,1 11,4
Trasplante Hígado:
Estudio de Registro 6 Azatioprina 12,2 8,0
Datos de 1 año, (1-2 mg/kg/d)
564 pacientes MMF 3 g (primeros 14,1 5,8
4-10 días: 2 g i.v.)
*Además de la medicación de esta tabla, todos los pacientes
recibieron inmunosupresión con ciclosporina y esteroides.
14

Referencias
Introducción
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Ver ficha técnica de CellCept ® 15

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Aspectos prácticos
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6.- Infecciones durante el tratamiento inmunosupresor
1
Ver ficha técnica de CellCept ® .
2
Placebo-controlled study of CellCept ® combined with cyclosporin
and corticosteroids for prevention of acute rejection. European Cell-
Cept ® Cooperative Study Group. Lancet 1995; 345: 1321-5.
3
Sollinger HW. CellCept ® for the prevention of acute rejection in
primary cadaveric renal allograft recipients. U.S. Renal Transplant
CellCept ® Study Group. Transplantation 1995; 60: 225-232.
4
Mathew TH. A blinded, long-term, randomised multicenter study
of CellCept ® in cadaveric renal transplantation: results at three
years. Tricontinental CellCept ® Renal Transplantation Study Group.
Trasplantation 1998; 65: 1450-4.
5
Kobashigawa J, Miller L, Renlund D, Mentzer R, Alderman E,
Bourge R et al. A randomised active-controlled trial of CellCept ®
in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66: 507-15.
6
Wiesner R, Rabkin J, Klintmalm G, McDiarmid S, Langnas A,
Punch J et al. A randomised double-blind comparative study of
CellCept ® and azathioprine in combination with cyclosporine and
corticosteroids in primary liver transplant recipients. Liver Transpl
2001; 7: 442-50. 19

Aspectos prácticos
en el tratamiento con CellCept ®
7
Giral M, Nguyen JM, Daguin P, Hourmant M, Cantarovich D, Dantal
J et al. CellCept ® does not modify the incidence of cytomegalovirus
(CMV) disease after kidney transplantation but prevents
CMV-induced chronic graft dysfunction. J Am Soc Nephrol 2001;
12: 1758-63.
20

Cellcept ® . Información Técnica del
Producto
Nombre comercial:CellCept ® 250 mg, cápsulas.CellCept ® 500 mg, comprimidos.
Composición cualitativa y cuantitativa:Cada cápsula contiene 250
mg y cada comprimido contiene 500 mg, de micofenolato mofetilo. Ver Lista
de excipientes. Forma farmacéutica:Cápsulas CellCept ® : oblongas, de color
azul/marrón, con la inscripción “CellCept ® 250” en la mitad superior y el
“logotipo de la Empresa” en la mitad inferior. Comprimidos Micofenolato
Mofetil: oblongos, de color azul espliego, con la inscripción en negro de la
marca “Micofenolato Mofetil 500” en una cara y el “logotipo de la Empresa”
en la otra. Datos clínicos:Indicaciones terapéuticas: CellCept ® , en combinación
con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del
rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico
renal, cardíaco o hepático. Posología y forma de administración:El tratamiento
con CellCept ® debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente
cualificados en trasplantes.Uso en trasplante renal: Adultos: el inicio
de la administración de CellCept ® por vía oral debe realizarse en las 72
horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en trasplantados renales
es de 1,0 g administrado dos veces al día (dosis diaria total = 2 g). Niños
y adolescentes (entre 2 y 18 años): la dosis recomendada de micofenolato
mofetil es de 600 mg/m 2 , administrado dos veces al día por vía oral (hasta un
máximo de 2 g diarios). Las cápsulas de CellCept ® deben prescribirse únicamente
a pacientes con una superficie corporal de 1,25 m 2 como mínimo. Los
pacientes con una superficie corporal de 1,25 a 1,5 m 2 deben de recibir
CellCept ® a una dosis de 750 mg dos veces al día (dosis diaria total=1,5 g).
Los pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m 2 deben recibir
CellCept ® a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria total=2 g). Debido
a que algunas reacciones adversas ocurren con una frecuencia mayor en este
grupo de edad (véase apartado Reacciones Adversas), en comparación con
los adultos, es posible que sea necesario efectuar reducciones de dosis temporales
o interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores
clínicos relevantes incluyendo la gravedad del evento. Niños (< 2 años): existen
datos limitados de seguridad y eficacia en niños con una edad inferior a
los 2 años. Estos son insuficientes para realizar recomendaciones posológicas
y por consiguiente, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Uso
en trasplante cardíaco: el inicio de la administración de CellCept ® por vía oral
debe realizarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada
en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados
dos veces al día (dosis diaria total = 3 g). No hay datos disponibles de pacientes
pediátricos con trasplante cardiaco.Uso en trasplante hepático: se debe
administrar CellCept ® I.V. durante los 4 primeros días siguientes al trasplante
hepático, comenzando posteriormente la administración de CellCept ® oral,
tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral recomendada en los pacientes
sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al
día (dosis total diaria = 3 g). ). No hay datos disponibles de pacientes pediátricos
con trasplante hepático. Uso en ancianos (( 65 años): la dosis recomendada
en ancianos es de 1,0 g administrado dos veces al día en el trasplante
renal y 1,5 g dos veces al día en los trasplantes cardíaco y hepático.
Uso en pacientes con insuficiencia renal: en pacientes sometidos a trasplante
renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 21

22
ml(min -1 (1,73 m -2 ), deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día
fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar
cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos
en pacientes con retardo funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio
(ver apartado 5.2 Propiedades farmacocinéticas).No existen datos sobre
los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia
renal crónica grave. Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave: los
pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima
hepático no precisan ajuste de dosis. No existen datos sobre los pacientes
sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave de parénquima
hepático.Tratamiento durante episodios de rechazo: el MPA (ácido micofenólico)
es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del riñón
trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario
reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con CellCept ® . No hay fundamentos
para ajustar la dosis de CellCept ® tras el rechazo del corazón trasplantado.
No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del
hígado trasplantado. Contraindicaciones:Se han descrito reacciones alérgicas
a CellCept ® . Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en
pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo o al ácido micofenólico.
Sobre su uso durante el embarazo y medidas contraceptivas a adoptar
véase el apartado Embarazo y lactancia.Advertencias y precauciones especiales
de empleo:Los pacientes que reciben CellCept ® como parte de un tratamiento
inmunosupresor con asociaciones de fármacos, presentan un
mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial
de la piel (ver apartado Reacciones adversas). El riesgo parece estar relacionado
con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el
uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el riesgo
de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV
mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor
de protección alto.Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento
con CellCept ® que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección,
contusiones no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestación
de depresión de la médula ósea.La supresión excesiva del sistema inmunitario
aumenta la vulnerabilidad a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas,
infecciones mortales y sepsis (ver apartado Reacciones
Adversas).Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con CellCept ®
debido a la neutropenia, quea podría estar relacionada con CellCept ® , con
medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación
de estas causas. En pacientes tratados con CellCept ® se deben realizar hemogramas
completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al
mes durante el segundo y tercer mes de tratamiento y, después, una vez al
mes durante todo el resto del primer año. Se debería interrumpir o finalizar el
tratamiento con CellCept ® si se desarrollase neutropenia (recuento absoluto
de neutrófilos < 1,3x10 3 /(l).Se debe informar a los pacientes que durante el
tratamiento con CellCept ® las vacunaciones pueden ser menos eficaces y que
debe evitarse el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (véase
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se
debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico deberá observar las
directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.Se ha relacionado
CellCept ® con un aumento en la incidencia de acontecimientos adversos en

el aparato digestivo, entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones
en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. Por este
motivo CellCept ® debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad
activa grave del aparato digestivo.CellCept ® es un inhibidor de la
IMPDH (inosin monofosfato deshidrogenasa). Por lo que, en teoría, debe evitarse
su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina
fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los
Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.No se recomienda administrar
CellCept ® al mismo tiempo que azatioprina, ya que su administración concomitante
no se ha estudiado.Teniendo en cuenta la reducción significativa
del AUC del MPA que produce la colestiramina, la administración concomitante
de CellCept ® y fármacos que interfieran en la recirculación enterohepática
exige precaución, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia de
CellCept ® .No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de micofenolato
mofetilo en combinación con tacrolimus (véase Interacción con otros medicamentos
y otras formas de interacción). Interacción con otros medicamentos
y otras formas de interacción: aciclovir: se observaron concentraciones
plasmáticas de MPAG y aciclovir más altas tras la administración de
micofenolato mofetilo con aciclovir que con cualquiera de estos fármacos por
separado. Los cambios en la farmacocinética del MPAG (aumentos del MPAG
entorno al 8%) fueron mínimos y no se consideran clínicamente significativos.
Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan
cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que los
dos fármacos compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración
de ambos.antiácidos con hidróxidos de magnesio y aluminio:
la absorción del micofenolato mofetilo disminuyó tras su administración con
antiácidos.colestiramina: tras la administración de una dosis única de 1,5 g
de micofenolato mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de
colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en un 40% el AUC
del MPA (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo, y
Propiedades farmacocinéticas). Se deberá tener precaución cuando se administren
conjuntamente debido a su potencial para reducir la eficacia de
CellCept ® . fármacos que interfieren con la circulación enterohepática: se
debe tener precaución cuando se empleen fármacos que interfieran con la circulación
enterohepática, debido a su potencial para reducir la eficacia de
CellCept ® .ciclosporina A: la farmacocinética de la ciclosporina A no experimentó
variaciones por el micofenolato mofetilo.ganciclovir: teniendo en
cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las
dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como
los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del
CellCept ® (véase apartado 4.2 Posología y forma de administración) y del ganciclovir,
se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten
por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) produzca un
aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios
de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del
MPA no es necesario ajustar la dosis de CellCept ® . Se deben considerar las
recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha
vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo
tratados con CellCept ® y ganciclovir simultáneamente.anticonceptivos
orales: no se observó ninguna interacción farmacocinética entre el micofe-
23

24
nolato mofetilo y la asociación de noretisterona (1 mg) y etinilestradiol (35
(g). Este estudio de dosis única pone de manifiesto la ausencia de interacciones
farmacocinéticas importantes, pero no permite descartar la posibilidad de
que se produzcan modificaciones farmacocinéticas de los anticonceptivos
orales en un tratamiento a largo plazo con CellCept ® , lo que podría influir
negativamente en la eficacia de los anticonceptivos orales.trimetoprim/sulfametoxazol:
no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del
MPA.tacrolimus: en los pacientes sometidos a trasplante renal: se observó
un aumento de aproximadamente el 30% del AUC en plasma del MPA y una
disminución de alrededor del 20 % del AUC en plasma del MPAG en pacientes
trasplantados renales estables, en tratamiento con ciclosporina y
CellCept ® (1 g dos veces al día), cuando la ciclosporina se sustituyó por tacrolimus.
La Cmax del MPA no se vio afectada y sin embargo la Cmax del MPAG
disminuyó un 20% aproximadamente. El mecanismo de este resultado no se
conoce con detalle. El aumento de la secreción biliar del MPAG unido a un
aumento de la recirculación enterohepática del MPA pudieron ser parcialmente
responsables de este resultado, ya que el incremento en las concentraciones
del MPA asociadas con la administración de tacrolimus fue mas pronunciada
en las últimas fases del perfil concentración-tiempo (4-12 horas después
de la dosis). En otro estudio con pacientes trasplantados renales se
observó que la concentración de tacrolimus no se veía afectada por
CellCept ® .En los pacientes sometidos a trasplante hepático: los datos farmacocinéticos
sobre el AUC del MPA son muy limitados en los pacientes sometidos
a trasplante hepático y tratados con CellCept ® en combinación con
tacrolimus. En un estudio diseñado para evaluar el efecto de CellCept ® sobre
la farmacocinética de tacrolimus, en pacientes con trasplante hepático en
fase estable, se ha observado un incremento de aproximadamente el 20%
del AUC de tacrolimus cuando se administraban dosis múltiples de CellCept ®
(1,5 g dos veces al día) a pacientes en tratamiento con tacrolimus.otras
interacciones: la administración conjunta de probenecida y micofenolato
mofetilo en el mono eleva al triple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia,
otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el
MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del
MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular. vacunas de organismos
vivos: las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a
pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos
a otras vacunas puede verse disminuida (véase también el apartado
Advertencias y precauciones especiales de empleo).Embarazo y lactancia:Se
produjeron efectos adversos en el desarrollo fetal (incluidas malformaciones)
cuando se administró el fármaco a ratas y conejas preñadas durante
la organogénesis (ver apartado Datos preclínicos sobre seguridad). Sólo
debe utilizarse CellCept ® durante el embarazo si los beneficios esperados son
mayores que el riesgo potencial para el feto, debido a que no existen estudios
adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.Se recomienda
no iniciar el tratamiento con CellCept ® hasta disponer de una prueba de embarazo
negativa. Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente
a su médico en caso de quedar embarazadas.Debe utilizarse un sistema contraceptivo
eficaz antes de iniciar el tratamiento con CellCept ® , a lo largo del
mismo y durante las seis semanas siguientes a su terminación (véase apartado
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).Los

estudios realizados en ratas han demostrado que el micofenolato mofetilo se
excreta en la leche. No se sabe si este fármaco pasa también a la leche
humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes
por la acción del micofenolato mofetilo, debe decidirse entre la suspensión
de la lactancia materna o la del consumo del fármaco, considerando la
importancia del medicamento para la madre.Efectos sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas:No se han realizado estudios específicos
al respecto. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas
indican que es improbable tal efecto. Reacciones adversas:Entre las siguientes
reacciones adversas se incluyen las reacciones adversas al fármaco ocurridas
en los ensayos clínicos:Las principales reacciones adversas al fármaco,
asociadas a la administración de CellCept ® en combinación con ciclosporina y
corticosteroides, consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; se han
observado, además, indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de
infección (ver apartado Advertencias y precauciones especiales de
empleo).Tumores Malignos:Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor
con asociaciones de fármacos que incluyen CellCept ® tienen mayor riesgo de
desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel (Ver
Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se desarrollaron enfermedades
linfoproliferativas o linfomas en el 0,6% de los pacientes que recibían
CellCept ® (2 g ó 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores,
en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos
con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento durante por
lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el
3,6% de los pacientes; se observaron otros tipos de tumores malignos en el
1,1% de los pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con
trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia
de tumores malignos en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento
de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año pero
inferior a 3 años.Infecciones oportunistas:Todos los pacientes trasplantados
tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgo aumenta
con la carga inmunosupresora total (ver apartado Advertencias y precauciones
especiales de empleo). Las infecciones oportunistas más comunes en
pacientes tratados con CellCept ® (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores,
en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante
renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento
de al menos 1 año, fueron candida mucocutánea, viremia/síndrome por
CMV y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por
CMV fue del 13,5%. Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años): En un estudio
clínico, que incluía a 92 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre
los 2 y los 18 años, tratados dos veces al día con 600 mg/m 2 de micofenolato
mofetilo administrado por vía oral, el tipo y la frecuencia de las reacciones
adversas relacionadas con el fármaco fueron, por lo general, similares a
aquellas observadas en pacientes adultos tratados con 1 g de CellCept dos
veces al día, exceptuando que los pacientes pediátricos presentaron una
mayor proporción de diarreas, sepsis, leucopenia y anemia. Pacientes ancianos
(( 65 años):Los pacientes ancianos (( 65 años) en general pueden presentar
mayor riesgo de reacciones adversas al fármaco debido a la inmunosupresión.
Los pacientes ancianos que reciben CellCept ® como parte de un
régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de
25

26
padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por
citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar,
en comparación con individuos jóvenes .Otras reacciones adversas al fármaco:En
la siguiente tabla se indican las reacciones adversas al fármaco, probablemente
o posiblemente relacionadas con CellCept ® , notificadas en ( 10% y
en 1 – < 10% de los pacientes tratados con CellCept ® en los ensayos clínicos
controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y
hepático. Reacciones Adversas al Fármaco, Probablemente o
Posiblemente Relacionadas con CellCept®, Notificadas en Pacientes
Tratados con CellCept® en los Ensayos Clínicos en Trasplante Renal,
Cardíaco y Hepático, cuando se Usa en Asociación con Ciclosporina y
Corticosteroides:Reacciones Generales: ( 10%: Sepsis ; 1 -< 10%:
Candidiasis, infección, fiebre, escalofríos, malestar general, dolor de cabeza,
síndrome gripal, dolor, astenia, pérdida de peso, edema.Sangre y Sistema
Linfático: ( 10%: Leucopenia, trombocitopenia, anemia; 1-< 10%:
Pancitopenia, leucocitosis.Aparato Genitourinario: ( 10%: Infección urinaria;
1-< 10%: Candidiasis vaginal, función renal anormal, aumento de la creatinina,
aumento de los valores de nitrógeno uréico sanguíneo (BUN).Aparato
Cardiovascular; 1- 10%: Hipotensión, hipertensión, taquicardia, vasodilatación.
Metabolismo: 1-< 10%: Hiperpotasemia, acidosis, hipopotasemia, hipomagnesemia,
hipocalcemia, hipercolesterolemia, gota, hiperlipemia, aumento
de la fosfatasa alcalina, hiperglicemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, aumento
de la lactato deshidrogenasa. Aparato digestivo: ( 10%: Candidiasis,
vómitos, diarrea, nauseas, dolor abdominal; 1-< 10%: Hemorragia gastrointestinal,
peritonitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, colitis, infección, íleo,
estomatitis, gastritis, gastroenteritis, anorexia, esofagitis, dispepsia, estreñimiento,
flatulencia, eructos.Sistema Hepático: 1 - < 10%: Hepatitis, ictericia,
bilirrubinemia, aumento de los niveles enzimáticos.Aparato Respiratorio: 1-
< 10%: Neumonía, infección, candidiasis, disnea, sinusitis, bronquitis, faringitis,
derrame pleural, tos, rinitis.Piel y anejos: ( 10%: Herpes simplex, herpes
zoster; 1-< 10%: Carcinoma, candidiasis, dermatitis micótica, acné, prurito,
alopecia, hipertrofia cutánea, tumor cutáneo benigno.Sistema Nervioso: 1-<
10%: Convulsión, depresión, confusión, agitación, ansiedad, hipertonía, mareos,
alteración del pensamiento, temblor, parestesia, insomnio, somnolencia.Aparato
Locomotor: 1-< 10%; Miastenia, artralgia.Órganos de los
Sentido: 1-< 10%: Disgeusia (Nota: 501 (2 g diarios de CellCept ® ), 289 (3 g
diarios de CellCept ® ) y 277 (2 g diarios de CellCept ® I.V./3 g diarios de
CellCept ® oral) pacientes fueron tratados en estudios en fase III para la prevención
del rechazo en trasplante renal, cardíaco y hepático respectivamente.)Los
siguientes efectos adversos incluyen las reacciones adversas al fármaco
ocurridas durante la experiencia posterior a la comercialización:Los
tipos de reacciones adversas al fármaco, notificadas tras la comercialización
de CellCept ® , son similares a las observadas en los estudios controlados en
trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación se describen reacciones
adversas al fármaco adicionales, notificadas tras la comercialización.Aparato
digestivo: colitis (incluye colitis por CMV), pancreatitis casos aislados de atrofia
de las vellosidades intestinales.Alteraciones relacionadas con la inmunosupresión:
Infecciones graves con riesgo para la vida como meningitis,
endocarditis infecciosa, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se
han comunicado algunos casos de agranulocitosis y neutropenia, por lo que

se aconseja monitorizar regularmente los pacientes en tratamiento con
CellCept (vease apartado Advertencias y precauciones especiales de empleo)
Sobredosis:No se ha descrito ningún caso de sobredosis de micofenolato
mofetilo en el ser humano.No es de esperar que la hemodiálisis elimine cantidades
clínicamente significativas de MPA o de MPAG.Los secuestradores
de ácidos biliares, tales como la colestiramina, reducen el AUC del MPA por
interferir con la circulación enterohepática del fármaco.Datos farmacéuticos:Lista
de excipientesLos excipientes de las cápsulas de CellCept ® son los
siguientes: almidón de maíz pregelatinizado, croscarmelosa sódica, povidona
(K-90) y estearato magnésico. La envoltura de la cápsula contiene gelatina,
índigo carmín (E132), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo
(E172), dióxido de titanio (E171), óxido de hierro negro (E172), hidróxido de
potasio y goma laca.Los excipientes utilizados en los comprimidos de
CellCept ® son los siguientes: celulosa microcristalina, povidona (K-90), croscarmelosa
sódica y estearato magnésico. El recubrimiento de los comprimidos
está formado por hipromellosa, hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio
(E171), polietilenglicol 400, índigo carmín en laca alumínica (E132), óxido de
hierro rojo (E172), óxido de hierro negro (E172) y goma laca.
Incompatibilidades: No aplicable.Período de validez:3 años.Precauciones
especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 30ºC,
los comprimidos de Micofenolato Mofetil deben ser protegidos de la luz.
Naturaleza y contenido del recipiente: CellCept ® 250 mg cápsulas: 1 estuche
contiene 100 cápsulas .CellCept ® 500 mg comprimidos:1 estuche contiene
50 comprimidos (ambos en blísters de 10 unidades).Instrucciones de
uso, manipulación y eliminación: Dado que el micofenolato mofetilo ha
sido teratogénico en la rata y el conejo, no deben abrirse o triturarse las cápsulas
o lo comprimidos de CellCept ® . Evítese la inhalación del polvo contenido
en las cápsulas de CellCept ® , así como el contacto directo con la piel o las
mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua
y jabón; los ojos deben lavarse con agua corriente.La eliminación de los productos
no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo a las exigencias
locales.Titular de la autorización de comercialización: Roche
Registration Limited.40 Broadwater Road.Welwyn Garden CityHertfordshire
AL7 3AY Reino Unido.Condiciones de prescripción y dispensación: especialidad
de diagnóstico hospitalario.Financiación por el Sistema Nacional
de Salud: Especialidades farmacéuticas reembolsadas por la Seguridad
Social con aportación reducida.Precio: CellCept ® 500mg y CellCept 250mg.
PVL 17.592,3 ptas.( 105.73 €) PVP ME/MR: 24.556 ptas ( 147,58 €) PVP
(IVA4): 25.539 ptas.(153,48 €).Fecha de la revisión del texto: Diciembre
2001. PARA MÁS INFORMACIÓN CONTACTAR CON ROCHE FARMA S.A
c)Josefa Valcarcel, 42. 28027 Madrid.
27

Roche
Josefa Valcárcel, 42. 28027 Madrid
Tel.: 91 324 81 00 Fax: 91 324 83 50
www.roche.es