Linfoma T asociado a Enfermedad CelÃaca - ClÃnica de ...
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LINFOMA Y ENFERMEDAD<br />
CELIACA 2009<br />
Curso Internacional en Conmemoración <strong>de</strong>l 65 Aniversario <strong>de</strong><br />
la Fundación <strong>de</strong> la Clínica <strong>de</strong> Gastroenterología y los 75 años<br />
<strong>de</strong> la Sociedad <strong>de</strong> Gastroenterología <strong>de</strong> Uruguay<br />
Prof. Dr. Juan Carlos Gómez<br />
Sección <strong>de</strong> Soporte Nutricional y Malabsorción<br />
Hospital General San Martín. Facultad <strong>de</strong> Ciencias Médicas.<br />
UNLP. La Plata. Argentina<br />
Sección <strong>de</strong> Soporte Nutricional y<br />
<strong>Enfermedad</strong>es Malabsortivas<br />
Cátedra D <strong>de</strong> Medicina Interna<br />
Facultad <strong>de</strong> Ciencias Médicas<br />
Universidad Nacional <strong>de</strong> La Plata<br />
Unidad <strong>de</strong> Soporte Nutricional y<br />
<strong>Enfermedad</strong>es Malabsortivas
EC Y <strong>Linfoma</strong>s. Objetivos<br />
1 - ¿Cuál es el riesgo <strong>de</strong> linfomas<br />
2 - Tipos <strong>de</strong> linfomas<br />
3 - Factores <strong>de</strong> riesgo<br />
4 - ¿La DLG modifica el riesgo <strong>de</strong><br />
linfoma<br />
5 - ¿Cúales son los mecanismos que<br />
predisponen a las neoplasias
EC y neoplasias<br />
259 neoplasias en 235 pacientes con EC<br />
• 133 (51%) linfomas<br />
• 123 (48%) otras neoplasias<br />
• 3 (1%) no clasificables<br />
Observados Esperados X 2<br />
Tracto GI 60 20.2 33<br />
Pulmón 9 29.8 7.5<br />
Mama 4 15.9 8.9<br />
Testículo 6 1.7 10<br />
Swinson y col. Lancet 1983
EC y neoplasias<br />
Tracto gastrointestinal<br />
(excluye linfomas)<br />
Observados Esperados p<br />
Faringe 4 0.7 0.001<br />
Esófago 10 2 0.001<br />
ID 19 0.2 0.0001<br />
Swinson y col. Lancet 1983
EC y neoplasias<br />
• Período <strong>de</strong>l estudio: 1978 – 1981<br />
• Pacientes vivos o fallecidos reportados por 70 centros<br />
• Criterios <strong>de</strong> selección: EC y malignidad confirmados<br />
histológicamente<br />
• Sobrevida y mortalidad:<br />
84 pacientes diagnosticados en vida<br />
(neoplasias en general). Al fin <strong>de</strong>l estudio habían muerto<br />
69 (82%).<br />
46 linfomas fallecieron entre los 6 meses <strong>de</strong><br />
realizado el diagnóstico.<br />
Sobrevida a 5 años: 9.5%<br />
Swinson CM et al Lnacet 1983
EC y neoplasias<br />
Muertes por cáncer en familiares <strong>de</strong> pacientes con EC<br />
Observadas Esperadas P<br />
Varones 72 57 0.05<br />
Mujeres 77 67 NS<br />
Totales 149 124 0.05<br />
Stokes & Holmes. Cl Gastroenterol 1974
Dermatitis herpetiforme<br />
y neoplasias<br />
N = 305 pacientes<br />
Observados Esperados O/E<br />
Todos los sitios 14 11.2 1.2<br />
Estómago 2 0.7 2.8<br />
Colon y recto 3 1 3<br />
<strong>Linfoma</strong>s 4 0.4 10.3<br />
(2.8 – 26.3)<br />
Collin y col. Gut 1996
EC y linfoma intestinal<br />
Prevalencia<br />
Pacientes <strong>Linfoma</strong>s RR<br />
Holmes y col.<br />
Gut 1989<br />
Logan y col.<br />
Gut 1989<br />
Hosp. Udaondo<br />
1990<br />
210 9 43<br />
653 13 –<br />
367 12 –
EC y neoplasias<br />
Total <strong>de</strong> pacientes: 316 Período enero 1997 – junio <strong>de</strong> 2004<br />
Tumor Nº pacientes Porcentaje<br />
<strong>Linfoma</strong> <strong>de</strong> céls. T (ID) 3 0.94%<br />
A<strong>de</strong>nocarcinoma <strong>de</strong> ID 1 0.31%<br />
Cáncer <strong>de</strong> mama 2 0.63%<br />
Cáncer cuello uterino 1 0.31%<br />
Timoma 1 0.31%<br />
Carcinoma renal 1 0.31%<br />
Total 9 2.85%<br />
Gómez y col. 2004
Relación <strong>Linfoma</strong> - enteropatía<br />
EC previa con buena respuesta<br />
a DLG<br />
<strong>Linfoma</strong> <strong>de</strong> Inicio sin<br />
enteropatía<br />
<strong>de</strong>mostrable en la<br />
1° biopsia <strong>de</strong> ID<br />
<strong>Linfoma</strong><br />
<strong>Linfoma</strong> <strong>de</strong> inicio<br />
Enteropatía asociada<br />
Enteropatía con<br />
Escasa respuesta<br />
a la DLG
Respuesta a la Dieta Libre <strong>de</strong> Gluten<br />
Mucosa plana típica<br />
(atrofia vellositaria)<br />
• Otras intolerancias dietéticas<br />
• Otras causas <strong>de</strong> atrofia vellositaria<br />
nutriente – no <strong>de</strong>pendiente<br />
• Diagnóstico incorrecto<br />
Buena respuesta<br />
DLG<br />
Recaída<br />
Incumplimiento <strong>de</strong><br />
la dieta (la causa<br />
más frecuente)<br />
Escasa o ninguna<br />
respuesta<br />
Permanecen en<br />
buen estado en<br />
forma<br />
in<strong>de</strong>finida<br />
Esprue refractario<br />
Yeyunitis ulcerativa<br />
<strong>Linfoma</strong><br />
Esprue colágeno<br />
Enf. asociada o<br />
concomitante<br />
Bai, Gómez, Mauriño 1998
EC y situaciones relacionadas<br />
<strong>Enfermedad</strong> celíaca<br />
Sprue refractario<br />
Yeyunitis ulcerativa<br />
<strong>Linfoma</strong><br />
Poblaciones monoclonales idénticas en Sprue refractario,<br />
yeyunitis ulcerativa, mucosa no linfomatosa en EALT y EALT
Células linfoi<strong>de</strong>s atípicas (hematoxilina – eosina)
Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan B CD 20 (–)
Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan T CD 3 (+)
EC refractaria. Yeyunitis ulcerativa
Falta <strong>de</strong> respuesta a DLG<br />
• Se <strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rar:<br />
• Falta <strong>de</strong> respuesta clínica<br />
• Falta <strong>de</strong> respuesta histológica
Falta <strong>de</strong> respuesta a DLG<br />
Falta <strong>de</strong> respuesta clínica con mejoría histológica<br />
• Consi<strong>de</strong>rar:<br />
• Insuficiencia pancreática<br />
• Deficiencia secundaria <strong>de</strong> lactasa<br />
• Sobrecrecimiento bacteriano<br />
• EEI coexistente<br />
• Colitis colágena<br />
• Colitis linfocítica
Falta <strong>de</strong> respuesta a DLG<br />
Falta <strong>de</strong> respuesta clínica con persistencia <strong>de</strong> lesión<br />
histológica:<br />
• Descartar:<br />
• Falta <strong>de</strong> cumplimiento <strong>de</strong> la DLG<br />
• <strong>Linfoma</strong> intestinal<br />
• Yeyunitis ulcerativa<br />
• Enteropatía autoinmune<br />
• Sprue colágeno<br />
• Intolerancia a otras proteínas <strong>de</strong> la dieta<br />
• Otros diagnósticos (Whipple, parasitosis, etc.)<br />
Consi<strong>de</strong>rar Sprue refractario (diagnóstico <strong>de</strong> <strong>de</strong>scarte)
Sprue refractario (SR). Definición<br />
El diagnóstico <strong>de</strong> SR se basa en la recaída<br />
clínica primaria o secundaria a la dieta<br />
libre <strong>de</strong> gluten (DLG) (diarrea crónica y/o<br />
dolor abdominal) con persistente síndrome<br />
<strong>de</strong> malabsorción y atrofia vellositaria e<br />
incremento <strong>de</strong>l número <strong>de</strong> Lies <strong>de</strong>spués<br />
<strong>de</strong> 1 año <strong>de</strong> estricta adherencia a la DLG
Srpue refractario. Clasificación<br />
El SR se pue<strong>de</strong> dividir en dos subgrupos:<br />
• SR I: con LIEs fenotípicamente normales<br />
(CD3+/CD8+)<br />
• SR II: Con LIEs fenotípicamente anormales.<br />
Expresión intracitoplasmática <strong>de</strong> CD3, sin<br />
expresión <strong>de</strong> marcadores <strong>de</strong> superficie <strong>de</strong> células<br />
T (CD8) y <strong>asociado</strong> con rearreglos <strong>de</strong> genes TCR<br />
monoclonal<br />
Cellier et al. Lancet 2000<br />
Daum, Cellier , Mul<strong>de</strong>r. Best Clinical Practice 2005
Análisis molecular<br />
Reor<strong>de</strong>namiento genético <strong>de</strong>l TCR por PCR<br />
Sprue refractario y yeyunoileitis ulcerativa:<br />
Monoclonicidad <strong>de</strong>l TCR<br />
• Wright Lancet 1991<br />
• Murray Am. J. Pathol 1995,<br />
• Ashton – Key – Isaacson Am. J.Pathol 1997<br />
• Cellier Gastroenterol 1998<br />
• Bagdi – Isaacson Blood 1999<br />
• Mauriño DDW 2000<br />
EC y controles sanos:<br />
Policlonicidad <strong>de</strong>l TCR
Sprue Refractario<br />
Presentación clínica<br />
• Sindrome febril prolongado<br />
• Pérdida <strong>de</strong> peso, <strong>de</strong>snutrición<br />
• Diarrea Esteatorreica<br />
• Enteropatía per<strong>de</strong>dora <strong>de</strong> proteínas<br />
• Dolor abdominal<br />
• Perforación, Hemorragia, Obstrucción
Refractory Celiac Disease.<br />
Complications<br />
• Ulcerative jejunitis 50%<br />
• Mesenteric cavitation 30%<br />
• Hyposplenism 30%<br />
• Progression to overt lymphoma 40%<br />
Cellier Lancet, 2000
Algorithm: CD with alarm<br />
symptoms <strong>de</strong>spite a GFD<br />
Diagnosis of CD<br />
Histological specimens<br />
tTG/EMA / HLA DQ2/8<br />
Microscopic colitis (diarrhea)<br />
adherence to the GFD<br />
dietitian / tTG/EMA<br />
poor adherence<br />
GFD (dietitian / support group)<br />
good adherence<br />
search for malignant complications<br />
Upper GI endoscopy and colonoscopy<br />
entero CT-scan<br />
VCE +/- Enteroscopy (DBE)<br />
Surgery<br />
Refractory CD Overt lymphoma A<strong>de</strong>nocarcinoma<br />
type I normal IEL<br />
type II abnormal IEL<br />
Green P and Cellier C, NEJM 2007
Sprue refractario<br />
Pacientes con SR: 58<br />
SR celíaco: 50 (85%)<br />
LIEs anormales: 80%:<br />
CD3 intracitoplasmático (+)<br />
CD3 y CD8 se superficie (–)<br />
Evolución a: <strong>Linfoma</strong>, Yeyunitis ulcerativa, SMA<br />
intratable<br />
LIEs normales 20%: Buena evolución con corticoi<strong>de</strong>s,<br />
DLG, Azatioprina.<br />
Sprue refractario no celíaco: Enteropatía autoinmune,<br />
inmuno<strong>de</strong>ficiencia común variable, proliferación <strong>de</strong> células T<br />
en la lámina propia <strong>de</strong> ID.<br />
Cellier 2002
<strong>Enfermedad</strong> Celíaca Refractaria<br />
• La ECR ha sido dividida en dos subtipos, I y II, basado en<br />
la característica fenotípica (normal o anormal) <strong>de</strong> LIEs.<br />
Difieren en su presentación al diagnóstico y en su<br />
evolución.<br />
• Se estudiaron : 14 pacientes con ECR Tipo I<br />
43 pacientes con ECR Tipo II<br />
• En ECR Tipo II la malnutrición, yeyunitis ulcerativa y<br />
gastritis linfocítica fueron más frecuentes que en el tipo I<br />
(P
<strong>Enfermedad</strong> Celíaca Refractaria<br />
• Los factores predictivos <strong>de</strong> linfoma fueron los LIEs<br />
fenotipicamente anormales y el incremento <strong>de</strong> la edad al<br />
diagnóstico <strong>de</strong> ECR.<br />
• Los factores predictivos <strong>de</strong> sobrevida fueron fenotipo<br />
anormal <strong>de</strong> LIEs, clonalidad y <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> linfoma. La<br />
sobrevida a 5 años fue <strong>de</strong>l 96% para el tipo I y 44% para<br />
el tipo II.<br />
• Se <strong>de</strong>staca que si bien los LIEs fenotipicamente<br />
anormales son un factor predictivo para <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
linfoma, no es una condición estrictamente necesaria<br />
para el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong>l mismo.<br />
Malamut G et col. Gastroenterology 2009
Sprue Refractario Celíaco<br />
• El Sprue Refractario Celíaco (SRC) es una enfermedad<br />
difusa<br />
• Se investigó la presencia <strong>de</strong> LIEs aberrantes y rearreglos<br />
<strong>de</strong> TCR alfa en el tracto gastrointestinal (GI) en:<br />
• Gastritis linfocítica<br />
• Colitis linfolcítica<br />
• Estomago y colon en pacientes con SRC<br />
• EC activa<br />
• EC con DLG<br />
• El estudio <strong>de</strong> población <strong>de</strong> LIEs aberrantes en pacientes<br />
con SRC <strong>de</strong>mostró diseminación en el epitelio GI,<br />
sugiriendo que es una enfermedad GI difusa<br />
V Verkarre et al. Gut 2003
EC refractaria<br />
• También se pue<strong>de</strong>n encontrar LIEs anormales en<br />
localizaciones extraintestinales con SR tipo II:<br />
• Sangre<br />
• Médula ósea<br />
• Piel<br />
• Hígado<br />
• Pulmón<br />
• Nódulos linfáticos mesentéricos<br />
• Senos maxilares<br />
Malamut et col Gastroenterology 2009
Lesiones <strong>de</strong> piel en Sprue<br />
refractario
Tratamiento <strong>de</strong> EC refractaria<br />
• DLG<br />
• Nutrición parenteral<br />
• Corticoesteroi<strong>de</strong>s<br />
• Azatioprina<br />
• Metotrexato<br />
• Anti TNF alfa<br />
• Ciclosporina<br />
• Cladribine<br />
• Anti – CD52<br />
• Cirugía:<br />
CD52 (Alentuzumab)<br />
• Perforación<br />
• Hemorragia<br />
• Obstrucción<br />
• Exploración<br />
• Transplante autólogo<br />
hematopoyético<br />
tico<br />
• Anti IL 15<br />
G Malamut et al. Gastroenterology 2009<br />
J Gale et al. J Clin Oncol 2000<br />
M Sifano et al. Dig Dis Sci 2008<br />
JJ Mention et al. Gastroenterology 2003<br />
S Vivas et al. NEJM 2006<br />
E Mauriño et al. DDW 2007<br />
A Al-Toma et al. Bood 2007
Sprue refractario<br />
El SR <strong>asociado</strong> con LIEs aberrantes pue<strong>de</strong> ser<br />
la ligazón entre EC y EALT y se pue<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>finir como <strong>Linfoma</strong> Críptico <strong>de</strong> céls. T<br />
<strong>asociado</strong> a enteropatía<br />
¿Quimioterapia
EC y neoplasias<br />
Inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> cáncer en individuos hospitalizados con EC o DH<br />
12.000 pacientes con EC o DH<br />
Período <strong>de</strong> estudio 1964 – 1994 registrados (Suecia)<br />
EC: 249 neoplasias <strong>de</strong> todo tipo<br />
Rango <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia estandarizado (SIR) 1.3<br />
<strong>Linfoma</strong>s (<strong>de</strong> todos los sitios): 18% <strong>de</strong> todos los cánceres.<br />
Aumento <strong>de</strong>l riesgo relativo: 6 veces (SIR 5.9)<br />
DH: 135 neoplasias (SIR 1.2)<br />
<strong>Linfoma</strong>s: 7.7% <strong>de</strong> todos los casos observados.<br />
Aumento <strong>de</strong>l riesgo: 2 veces (SIR 1.9)<br />
Askling J. gastroenterology 2002
Risk of Non – Hodgkin<br />
Linphoma in Celiac Disease<br />
653 pacientes con NHL<br />
6 (0.92 %) EC: 3 céls. B<br />
3 céls. T<br />
4 <strong>de</strong> 6: linfoma primario digestivo<br />
1 Estómago: céls. B<br />
1 ID: céls. B<br />
2 ID: céls. T<br />
Riesgo acumulado en 3.1 veces<br />
Catassi et al. JAMA 2002
<strong>Linfoma</strong>s <strong>asociado</strong>s a EC o DH<br />
• Se reclasificaron 56 casos <strong>de</strong> linfomas (55<br />
NHL) <strong>de</strong> 16.650 pacientes hospitalizados en<br />
Suecia con diagnóstico <strong>de</strong> EC entre 1964 y<br />
1995<br />
• 30 <strong>de</strong> 55 NHL (55%) fueron gastrointestinales<br />
primarios.<br />
• 25 <strong>de</strong> 55 NHL (45%) no tuvieron evi<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong><br />
compromiso intestinal.<br />
• 19 casos (51%) <strong>de</strong> los linfomas <strong>de</strong> células T<br />
fueron ETTL (todos con localización <strong>de</strong> ID)
<strong>Linfoma</strong>s <strong>asociado</strong>s a EC o DH<br />
continuación<br />
• También se <strong>de</strong>staca el hallazgo <strong>de</strong> <strong>Enfermedad</strong>es<br />
Autoinmunes en pacientes celíacos con NHL <strong>de</strong><br />
células B (44%) y en NHL <strong>de</strong> células T (5%).<br />
• La EC podría llegar a ser particularmente<br />
linfomagénica en individuos con una condición<br />
autoinmune concomitante o predisposición.<br />
• En este estudio se <strong>de</strong>muestra que la EC está<br />
asociada con mayor variedad <strong>de</strong> linfomas que lo<br />
previamente comunicado.<br />
Askling J. gastroenterology 2002
<strong>Linfoma</strong>s <strong>asociado</strong>s a <strong>Enfermedad</strong> Celíaca<br />
No of cases<br />
Obs Exp SIR (95% CI)<br />
NHL 55 8.3 6.6 (5.0–8.6)<br />
HL 1 1.0 1.0 (0.02–5.6)<br />
NHL<br />
B cell 16 7.3 2.2 (1.3–3.6)<br />
T cell 37 0.8 51 (35–68)<br />
UNS 2 0.3 8.1 (1.0–29)<br />
Intestinal 30 1.2 24 (16–35)<br />
Non-intestinal 25 7.1 3.6 (2.3–5.2)<br />
95% CI, 95% confi<strong>de</strong>nce interval<br />
K E Smedby Gut 2005;54;54-59
<strong>Enfermedad</strong>es Autoinmunes<br />
• 204 pacientes consecutivos con EC<br />
• Prevalencia <strong>de</strong> enfermeda<strong>de</strong>s autoinmunes<br />
(EA): 26 % (53 EA en 45 pacientes; 8 pacientes<br />
presentaron 2 EA)<br />
• Diagnóstico previo al <strong>de</strong> EC: 34 EA (64.1 %)<br />
• Diagnóstico <strong>de</strong> EA y EC juntos: 10 EA (18.9 %)<br />
• Diagnóstico <strong>de</strong> EA posterior al EC: 9 EA (17 %)<br />
Gómez y col.
Inmunidad Gluten - Dependiente<br />
GLUTEN<br />
Enteropatía típica DQA/DQB Enteropatía silente/latente<br />
Diag. temprano<br />
Diagnóstico tardío o sin diag.<br />
Corto tiempo <strong>de</strong> exposición<br />
al gluten<br />
Prolongada exposición<br />
al gluten<br />
Bajo riesgo otras EA<br />
Alto riesgo otras EA<br />
A<strong>de</strong>más, aumento <strong>de</strong>l riesgo<br />
<strong>de</strong> linfomas en EAI<br />
Dermatitis Herpetiforme<br />
Enf. tej. Conectivo<br />
Diabetes tipo I<br />
Enf. Tiroi<strong>de</strong>as<br />
Alopecía<br />
Epilepsia c/CC<br />
• Malignant Lynphomas in Autoimmunity and Inflamation. K E Smedby et al. Cancer Epi<strong>de</strong>miology,<br />
Biomarkers and Prevention. 2006<br />
• Autoimmune disor<strong>de</strong>rs and risk of non – Hodgkin lynphoma subtypes. K E Smedby et al. Blood 2008<br />
• Malignant lymphomas in coeliac disease. K E Smedby et al. Gut 2005
EC y linfoma intestinal<br />
Relación con la DLG<br />
N Observados Esperados O/E<br />
Dieta normal 46 7 0.2 37<br />
Dieta parcial 56 5 0.1 42<br />
Dieta estricta 108 3 0.5 6.5<br />
Holmes y col. Gastro 1989
EC y linfoma intestinal<br />
Relación con la DLG. Efecto a largo plazo (> 10 años)<br />
Años <strong>de</strong> seguimiento<br />
<strong>de</strong> 1 a 9 años<br />
> <strong>de</strong> 10 años<br />
N Observada Esperada N Observada Esperada<br />
Dieta normal 108 2 0.04 74 4 0.6<br />
Dieta estricta 102 3 0.03 100 0 0.08<br />
Holmes y col. Gastro 1989
EC y neoplasias<br />
216 pacientes entre 1980 – 1997<br />
12 muertes (esperadas 3.12)<br />
• 7 linfomas No Hodgkin: 4 <strong>de</strong> ID (céls. T), 2 estómago<br />
(céls. B) y 1 nodal cervical.<br />
• Tiempo medio <strong>de</strong>l <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong>l linfoma <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el<br />
diagnóstico <strong>de</strong> EC: 72 meses<br />
• Edad media al diagnóstico <strong>de</strong> EC: 53.8 años (r 44 – 63)<br />
• Edad media al diagnóstico <strong>de</strong> linfoma: 59.3 años (r 49 –<br />
69)<br />
La remoción tardía <strong>de</strong>l gluten no revierte la aparición<br />
<strong>de</strong>l linfoma<br />
Cottone M y col. Dig D Sci 1999
Mortalidad en Pacientes con EC<br />
• 1072 pacientes (diagnosticados entre 1962 y 1994)<br />
• N° <strong>de</strong> muertes hasta 1998: Observadas (O): 53<br />
Esperadas (E): 25.9<br />
• Factores <strong>de</strong> riesgo:<br />
• Retraso en el diagnóstico<br />
• Escasa adherencia a la DLG<br />
• Forma clínica polisintomática<br />
• Causa principal <strong>de</strong> muerte: <strong>Linfoma</strong> no Hodgkin<br />
No hubo diferencia entre lo O/E para las formas leves<br />
y asintomáticas<br />
Corrao y col. Lancet 2001
El “Iceberg” Clínico<br />
Población General<br />
N = 2.000<br />
Nuevos pacientes = 12<br />
Clínicos<br />
{<br />
Diagnóstico previo n = 1<br />
Atípica n = 3<br />
Silentes<br />
Asintomáticos n= 8<br />
Latentes<br />
Relación diagnosticados: no diagnosticados = 1 : 11<br />
Gómez et al. AJG 2001
EC y neoplasias<br />
Diferencias en las prevalencias<br />
Diagnósticos más<br />
Temprano. DLG<br />
Conocimiento más realista<br />
<strong>de</strong> la prevalencia<br />
<strong>de</strong> la EC (1:150)<br />
Disminución actual <strong>de</strong>l<br />
Riesgo <strong>de</strong> neoplasias<br />
Historia Natural <strong>de</strong> formas<br />
Monosintomáticas, oligosintomáticas y<br />
asintomáticas
Propuesta <strong>de</strong> manejo <strong>de</strong> EALT<br />
Screening serológico para EC<br />
At – TG IgA, EmA IgA<br />
Positivo para EC<br />
Negativo para EC<br />
Síntomas clínicos refractarios y anticuerpos elevados<br />
• Tránsito <strong>de</strong> intestino <strong>de</strong>lgado<br />
• TAC intestino <strong>de</strong>lgado<br />
• 18 F – FDG PET (*)<br />
• Vi<strong>de</strong>o cápsula<br />
• Biopsia enteroscópica<br />
• Biopsia laparoscópica<br />
EATL<br />
Cirugía: resección intestinal segmentaria<br />
Quimioterapia/radioterapia<br />
Transplante autólogo <strong>de</strong> células madre<br />
(*) 18 F – fluoro – 2 – <strong>de</strong>oxyglucose positron emission tomography images<br />
Babel N et al. Oncol 2009
EC y linfoma intestinal: patogenia<br />
“Chromosome instability in untreated adult celiac disease<br />
patients” Fundia y col. Acta Pediatr 1996<br />
Inestabilidad<br />
esporádica<br />
Inestabilidad<br />
Inducida (gliadina,<br />
<strong>de</strong>ficit fólico, etc.)<br />
Rupturas<br />
Desarrollo <strong>de</strong><br />
linfoma<br />
Deficiente<br />
reparación,<br />
oncogenes<br />
Puntos <strong>de</strong> ruptura (sitios frágiles) más<br />
comunes en EC y linfomas: 1q21<br />
(FRA1F); 3q21; 6p21; 6q21<br />
(FRA6F); 7q22 (FRA7F); 10q24<br />
(FRA10A); 12q13 (FRA12A); 14q21
Aberraciones cromosómicas y<br />
oncogenes. Secuencia propuesta<br />
Ruptura <strong>de</strong> SF<br />
Reor<strong>de</strong>namiento cromosómico<br />
Activacion <strong>de</strong>l oncogen<br />
Producto <strong>de</strong>l oncogen que dirige a la célula hacia<br />
la transformación maligna
Telomere Length Study in Celiac Disease<br />
Alejandra Cottliar, M.Sc., Marta Palumbo, M.Sc., Graciela La Motta, M.D., Silvia <strong>de</strong><br />
Barrio, M.D.,Adriana Crivelli, M.D., Martín Viola, M.D., Juan Carlos Gómez, M.D.,<br />
and Irma Slavutsky, Ph.D.<br />
Departamento <strong>de</strong> Genética, Instituto <strong>de</strong> Investigaciones Hematológicas “Mariano<br />
R. Castex,” Aca<strong>de</strong>mia Nacional <strong>de</strong> Medicina, Buenos Aires, Argentina; Unidad <strong>de</strong><br />
Soporte Nutricional y <strong>Enfermedad</strong> Malabsortiva, Hospital Interzonal General <strong>de</strong><br />
Agudos “General San Martín,” La Plata, Argentina; and Laboratorio <strong>de</strong> Biología<br />
Molecular, Hospital <strong>de</strong> Niños “Sor María Ludovica,” La Plata, Argentina
Longitud telomérica y EC<br />
• Los telómeros son regiones <strong>de</strong> ADN ubicados en los<br />
extremos <strong>de</strong> los cromosomas eucarióticos.<br />
• Previenen la fusión y <strong>de</strong>gradación cromosómica<br />
preservando su integridad y estabilidad.<br />
• En individuos normales se observa una disminución<br />
<strong>de</strong> la longitud telomérica con el avance <strong>de</strong> la edad.<br />
• En varias enfermeda<strong>de</strong>s la disminución <strong>de</strong> la<br />
longitud telomérica es más precoz y pue<strong>de</strong> estar en<br />
relación con el cáncer incluyendo la EC.
Longitud telomérica y EC<br />
• 20 pacientes celíacos: 16 M/4 V<br />
• Edad media: 36 años (rango 21 – 69)<br />
• Pacientes al diagnóstico: 12<br />
• Diagnóstico previo: 8<br />
• Media 132 meses (rango 11 – 285 meses). Sin DLG<br />
• Formas clínicas: 4 asintomáticos, 5 monosintomáticos y 11<br />
polisintomáticos.<br />
• Se midió la longitud telomérica por TRF (telomere restriction<br />
fragments) en tejidos obtenidos <strong>de</strong> biopsias <strong>de</strong> ID.<br />
• Pacientes celíacos: 4.1 +- 0.29 Kb (r 2.73 – 7.44)*<br />
• Controles: 8.33 +- 0.38 Kb (r 6.49 – 10.15)<br />
*DS: p = < 0.001
Longitud telomérica y EC<br />
<strong>Enfermedad</strong> celíaca<br />
Alteración <strong>de</strong> la función telomérica<br />
Acortamiento telomérico<br />
Fallas en la actividad <strong>de</strong> la telomerasa<br />
Inestabilidad cromosómica<br />
(Reor<strong>de</strong>namientos cromosómicos)<br />
Iniciación <strong>de</strong>l cáncer
Conclusiones<br />
1 - La EC presenta un riesgo aumentado <strong>de</strong> pa<strong>de</strong>cer linfomas, pero <strong>de</strong><br />
menor magnitud <strong>de</strong> lo que se estimaba.<br />
2 - Tipos <strong>de</strong> linfomas LNH<br />
Celulas T (La mayoría ETTL)<br />
Celulas B<br />
3 - Factores <strong>de</strong> riesgo: Retraso en el diagnóstico<br />
Escasa adherencia a la DLG<br />
Forma clínica polisintomática<br />
Yeyunitis ulcerativa<br />
Sprue refractario (especialmente tipo II)<br />
4 - La DLG protege la aparición <strong>de</strong> linfoma, especialmente cuado se<br />
instaura precozmente, así como enfermeda<strong>de</strong>s autoinmunes.<br />
5 - Existen evi<strong>de</strong>ncias <strong>de</strong> alteraciones citogenéticas que predisponen,<br />
junto a otros factores a <strong>de</strong>terminar, al aumento <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong><br />
neoplasias.