Linfoma T asociado a Enfermedad Celíaca - Clínica de ...

LINFOMA Y ENFERMEDAD
CELIACA 2009
Curso Internacional en Conmemoración del 65 Aniversario de
la Fundación de la Clínica de Gastroenterología y los 75 años
de la Sociedad de Gastroenterología de Uruguay
Prof. Dr. Juan Carlos Gómez
Sección de Soporte Nutricional y Malabsorción
Hospital General San Martín. Facultad de Ciencias Médicas.
UNLP. La Plata. Argentina
Sección de Soporte Nutricional y
Enfermedades Malabsortivas
Cátedra D de Medicina Interna
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de La Plata
Unidad de Soporte Nutricional y
Enfermedades Malabsortivas

EC Y Linfomas. Objetivos
1 - ¿Cuál es el riesgo de linfomas
2 - Tipos de linfomas
3 - Factores de riesgo
4 - ¿La DLG modifica el riesgo de
linfoma
5 - ¿Cúales son los mecanismos que
predisponen a las neoplasias

EC y neoplasias
259 neoplasias en 235 pacientes con EC
• 133 (51%) linfomas
• 123 (48%) otras neoplasias
• 3 (1%) no clasificables
Observados Esperados X 2
Tracto GI 60 20.2 33
Pulmón 9 29.8 7.5
Mama 4 15.9 8.9
Testículo 6 1.7 10
Swinson y col. Lancet 1983

EC y neoplasias
Tracto gastrointestinal
(excluye linfomas)
Observados Esperados p
Faringe 4 0.7 0.001
Esófago 10 2 0.001
ID 19 0.2 0.0001
Swinson y col. Lancet 1983

EC y neoplasias
• Período del estudio: 1978 – 1981
• Pacientes vivos o fallecidos reportados por 70 centros
• Criterios de selección: EC y malignidad confirmados
histológicamente
• Sobrevida y mortalidad:
84 pacientes diagnosticados en vida
(neoplasias en general). Al fin del estudio habían muerto
69 (82%).
46 linfomas fallecieron entre los 6 meses de
realizado el diagnóstico.
Sobrevida a 5 años: 9.5%
Swinson CM et al Lnacet 1983

EC y neoplasias
Muertes por cáncer en familiares de pacientes con EC
Observadas Esperadas P
Varones 72 57 0.05
Mujeres 77 67 NS
Totales 149 124 0.05
Stokes & Holmes. Cl Gastroenterol 1974

Dermatitis herpetiforme
y neoplasias
N = 305 pacientes
Observados Esperados O/E
Todos los sitios 14 11.2 1.2
Estómago 2 0.7 2.8
Colon y recto 3 1 3
Linfomas 4 0.4 10.3
(2.8 – 26.3)
Collin y col. Gut 1996

EC y linfoma intestinal
Prevalencia
Pacientes Linfomas RR
Holmes y col.
Gut 1989
Logan y col.
Gut 1989
Hosp. Udaondo
1990
210 9 43
653 13 –
367 12 –

EC y neoplasias
Total de pacientes: 316 Período enero 1997 – junio de 2004
Tumor Nº pacientes Porcentaje
Linfoma de céls. T (ID) 3 0.94%
Adenocarcinoma de ID 1 0.31%
Cáncer de mama 2 0.63%
Cáncer cuello uterino 1 0.31%
Timoma 1 0.31%
Carcinoma renal 1 0.31%
Total 9 2.85%
Gómez y col. 2004

Relación Linfoma - enteropatía
EC previa con buena respuesta
a DLG
Linfoma de Inicio sin
enteropatía
demostrable en la
1° biopsia de ID
Linfoma
Linfoma de inicio
Enteropatía asociada
Enteropatía con
Escasa respuesta
a la DLG

Respuesta a la Dieta Libre de Gluten
Mucosa plana típica
(atrofia vellositaria)
• Otras intolerancias dietéticas
• Otras causas de atrofia vellositaria
nutriente – no dependiente
• Diagnóstico incorrecto
Buena respuesta
DLG
Recaída
Incumplimiento de
la dieta (la causa
más frecuente)
Escasa o ninguna
respuesta
Permanecen en
buen estado en
forma
indefinida
Esprue refractario
Yeyunitis ulcerativa
Linfoma
Esprue colágeno
Enf. asociada o
concomitante
Bai, Gómez, Mauriño 1998

EC y situaciones relacionadas
Enfermedad celíaca
Sprue refractario
Yeyunitis ulcerativa
Linfoma
Poblaciones monoclonales idénticas en Sprue refractario,
yeyunitis ulcerativa, mucosa no linfomatosa en EALT y EALT

Células linfoides atípicas (hematoxilina – eosina)

Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan B CD 20 (–)

Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan T CD 3 (+)

EC refractaria. Yeyunitis ulcerativa

Falta de respuesta a DLG
• Se debe considerar:
• Falta de respuesta clínica
• Falta de respuesta histológica

Falta de respuesta a DLG
Falta de respuesta clínica con mejoría histológica
• Considerar:
• Insuficiencia pancreática
• Deficiencia secundaria de lactasa
• Sobrecrecimiento bacteriano
• EEI coexistente
• Colitis colágena
• Colitis linfocítica

Falta de respuesta a DLG
Falta de respuesta clínica con persistencia de lesión
histológica:
• Descartar:
• Falta de cumplimiento de la DLG
• Linfoma intestinal
• Yeyunitis ulcerativa
• Enteropatía autoinmune
• Sprue colágeno
• Intolerancia a otras proteínas de la dieta
• Otros diagnósticos (Whipple, parasitosis, etc.)
Considerar Sprue refractario (diagnóstico de descarte)

Sprue refractario (SR). Definición
El diagnóstico de SR se basa en la recaída
clínica primaria o secundaria a la dieta
libre de gluten (DLG) (diarrea crónica y/o
dolor abdominal) con persistente síndrome
de malabsorción y atrofia vellositaria e
incremento del número de Lies después
de 1 año de estricta adherencia a la DLG

Srpue refractario. Clasificación
El SR se puede dividir en dos subgrupos:
• SR I: con LIEs fenotípicamente normales
(CD3+/CD8+)
• SR II: Con LIEs fenotípicamente anormales.
Expresión intracitoplasmática de CD3, sin
expresión de marcadores de superficie de células
T (CD8) y asociado con rearreglos de genes TCR
monoclonal
Cellier et al. Lancet 2000
Daum, Cellier , Mulder. Best Clinical Practice 2005

Análisis molecular
Reordenamiento genético del TCR por PCR
Sprue refractario y yeyunoileitis ulcerativa:
Monoclonicidad del TCR
• Wright Lancet 1991
• Murray Am. J. Pathol 1995,
• Ashton – Key – Isaacson Am. J.Pathol 1997
• Cellier Gastroenterol 1998
• Bagdi – Isaacson Blood 1999
• Mauriño DDW 2000
EC y controles sanos:
Policlonicidad del TCR

Sprue Refractario
Presentación clínica
• Sindrome febril prolongado
• Pérdida de peso, desnutrición
• Diarrea Esteatorreica
• Enteropatía perdedora de proteínas
• Dolor abdominal
• Perforación, Hemorragia, Obstrucción

Refractory Celiac Disease.
Complications
• Ulcerative jejunitis 50%
• Mesenteric cavitation 30%
• Hyposplenism 30%
• Progression to overt lymphoma 40%
Cellier Lancet, 2000

Algorithm: CD with alarm
symptoms despite a GFD
Diagnosis of CD
Histological specimens
tTG/EMA / HLA DQ2/8
Microscopic colitis (diarrhea)
adherence to the GFD
dietitian / tTG/EMA
poor adherence
GFD (dietitian / support group)
good adherence
search for malignant complications
Upper GI endoscopy and colonoscopy
entero CT-scan
VCE +/- Enteroscopy (DBE)
Surgery
Refractory CD Overt lymphoma Adenocarcinoma
type I normal IEL
type II abnormal IEL
Green P and Cellier C, NEJM 2007

Sprue refractario
Pacientes con SR: 58
SR celíaco: 50 (85%)
LIEs anormales: 80%:
CD3 intracitoplasmático (+)
CD3 y CD8 se superficie (–)
Evolución a: Linfoma, Yeyunitis ulcerativa, SMA
intratable
LIEs normales 20%: Buena evolución con corticoides,
DLG, Azatioprina.
Sprue refractario no celíaco: Enteropatía autoinmune,
inmunodeficiencia común variable, proliferación de células T
en la lámina propia de ID.
Cellier 2002

Enfermedad Celíaca Refractaria
• La ECR ha sido dividida en dos subtipos, I y II, basado en
la característica fenotípica (normal o anormal) de LIEs.
Difieren en su presentación al diagnóstico y en su
evolución.
• Se estudiaron : 14 pacientes con ECR Tipo I
43 pacientes con ECR Tipo II
• En ECR Tipo II la malnutrición, yeyunitis ulcerativa y
gastritis linfocítica fueron más frecuentes que en el tipo I
(P

Enfermedad Celíaca Refractaria
• Los factores predictivos de linfoma fueron los LIEs
fenotipicamente anormales y el incremento de la edad al
diagnóstico de ECR.
• Los factores predictivos de sobrevida fueron fenotipo
anormal de LIEs, clonalidad y desarrollo de linfoma. La
sobrevida a 5 años fue del 96% para el tipo I y 44% para
el tipo II.
• Se destaca que si bien los LIEs fenotipicamente
anormales son un factor predictivo para desarrollo de
linfoma, no es una condición estrictamente necesaria
para el desarrollo del mismo.
Malamut G et col. Gastroenterology 2009

Sprue Refractario Celíaco
• El Sprue Refractario Celíaco (SRC) es una enfermedad
difusa
• Se investigó la presencia de LIEs aberrantes y rearreglos
de TCR alfa en el tracto gastrointestinal (GI) en:
• Gastritis linfocítica
• Colitis linfolcítica
• Estomago y colon en pacientes con SRC
• EC activa
• EC con DLG
• El estudio de población de LIEs aberrantes en pacientes
con SRC demostró diseminación en el epitelio GI,
sugiriendo que es una enfermedad GI difusa
V Verkarre et al. Gut 2003

EC refractaria
• También se pueden encontrar LIEs anormales en
localizaciones extraintestinales con SR tipo II:
• Sangre
• Médula ósea
• Piel
• Hígado
• Pulmón
• Nódulos linfáticos mesentéricos
• Senos maxilares
Malamut et col Gastroenterology 2009

Lesiones de piel en Sprue
refractario

Tratamiento de EC refractaria
• DLG
• Nutrición parenteral
• Corticoesteroides
• Azatioprina
• Metotrexato
• Anti TNF alfa
• Ciclosporina
• Cladribine
• Anti – CD52
• Cirugía:
CD52 (Alentuzumab)
• Perforación
• Hemorragia
• Obstrucción
• Exploración
• Transplante autólogo
hematopoyético
tico
• Anti IL 15
G Malamut et al. Gastroenterology 2009
J Gale et al. J Clin Oncol 2000
M Sifano et al. Dig Dis Sci 2008
JJ Mention et al. Gastroenterology 2003
S Vivas et al. NEJM 2006
E Mauriño et al. DDW 2007
A Al-Toma et al. Bood 2007

Sprue refractario
El SR asociado con LIEs aberrantes puede ser
la ligazón entre EC y EALT y se puede
definir como Linfoma Críptico de céls. T
asociado a enteropatía
¿Quimioterapia

EC y neoplasias
Incidencia de cáncer en individuos hospitalizados con EC o DH
12.000 pacientes con EC o DH
Período de estudio 1964 – 1994 registrados (Suecia)
EC: 249 neoplasias de todo tipo
Rango de incidencia estandarizado (SIR) 1.3
Linfomas (de todos los sitios): 18% de todos los cánceres.
Aumento del riesgo relativo: 6 veces (SIR 5.9)
DH: 135 neoplasias (SIR 1.2)
Linfomas: 7.7% de todos los casos observados.
Aumento del riesgo: 2 veces (SIR 1.9)
Askling J. gastroenterology 2002

Risk of Non – Hodgkin
Linphoma in Celiac Disease
653 pacientes con NHL
6 (0.92 %) EC: 3 céls. B
3 céls. T
4 de 6: linfoma primario digestivo
1 Estómago: céls. B
1 ID: céls. B
2 ID: céls. T
Riesgo acumulado en 3.1 veces
Catassi et al. JAMA 2002

Linfomas asociados a EC o DH
• Se reclasificaron 56 casos de linfomas (55
NHL) de 16.650 pacientes hospitalizados en
Suecia con diagnóstico de EC entre 1964 y
1995
• 30 de 55 NHL (55%) fueron gastrointestinales
primarios.
• 25 de 55 NHL (45%) no tuvieron evidencia de
compromiso intestinal.
• 19 casos (51%) de los linfomas de células T
fueron ETTL (todos con localización de ID)

Linfomas asociados a EC o DH
continuación
• También se destaca el hallazgo de Enfermedades
Autoinmunes en pacientes celíacos con NHL de
células B (44%) y en NHL de células T (5%).
• La EC podría llegar a ser particularmente
linfomagénica en individuos con una condición
autoinmune concomitante o predisposición.
• En este estudio se demuestra que la EC está
asociada con mayor variedad de linfomas que lo
previamente comunicado.
Askling J. gastroenterology 2002

Linfomas asociados a Enfermedad Celíaca
No of cases
Obs Exp SIR (95% CI)
NHL 55 8.3 6.6 (5.0–8.6)
HL 1 1.0 1.0 (0.02–5.6)
NHL
B cell 16 7.3 2.2 (1.3–3.6)
T cell 37 0.8 51 (35–68)
UNS 2 0.3 8.1 (1.0–29)
Intestinal 30 1.2 24 (16–35)
Non-intestinal 25 7.1 3.6 (2.3–5.2)
95% CI, 95% confidence interval
K E Smedby Gut 2005;54;54-59

Enfermedades Autoinmunes
• 204 pacientes consecutivos con EC
• Prevalencia de enfermedades autoinmunes
(EA): 26 % (53 EA en 45 pacientes; 8 pacientes
presentaron 2 EA)
• Diagnóstico previo al de EC: 34 EA (64.1 %)
• Diagnóstico de EA y EC juntos: 10 EA (18.9 %)
• Diagnóstico de EA posterior al EC: 9 EA (17 %)
Gómez y col.

Inmunidad Gluten - Dependiente
GLUTEN
Enteropatía típica DQA/DQB Enteropatía silente/latente
Diag. temprano
Diagnóstico tardío o sin diag.
Corto tiempo de exposición
al gluten
Prolongada exposición
al gluten
Bajo riesgo otras EA
Alto riesgo otras EA
Además, aumento del riesgo
de linfomas en EAI
Dermatitis Herpetiforme
Enf. tej. Conectivo
Diabetes tipo I
Enf. Tiroideas
Alopecía
Epilepsia c/CC
• Malignant Lynphomas in Autoimmunity and Inflamation. K E Smedby et al. Cancer Epidemiology,
Biomarkers and Prevention. 2006
• Autoimmune disorders and risk of non – Hodgkin lynphoma subtypes. K E Smedby et al. Blood 2008
• Malignant lymphomas in coeliac disease. K E Smedby et al. Gut 2005

EC y linfoma intestinal
Relación con la DLG
N Observados Esperados O/E
Dieta normal 46 7 0.2 37
Dieta parcial 56 5 0.1 42
Dieta estricta 108 3 0.5 6.5
Holmes y col. Gastro 1989

EC y linfoma intestinal
Relación con la DLG. Efecto a largo plazo (> 10 años)
Años de seguimiento
de 1 a 9 años
> de 10 años
N Observada Esperada N Observada Esperada
Dieta normal 108 2 0.04 74 4 0.6
Dieta estricta 102 3 0.03 100 0 0.08
Holmes y col. Gastro 1989

EC y neoplasias
216 pacientes entre 1980 – 1997
12 muertes (esperadas 3.12)
• 7 linfomas No Hodgkin: 4 de ID (céls. T), 2 estómago
(céls. B) y 1 nodal cervical.
• Tiempo medio del desarrollo del linfoma desde el
diagnóstico de EC: 72 meses
• Edad media al diagnóstico de EC: 53.8 años (r 44 – 63)
• Edad media al diagnóstico de linfoma: 59.3 años (r 49 –
69)
La remoción tardía del gluten no revierte la aparición
del linfoma
Cottone M y col. Dig D Sci 1999

Mortalidad en Pacientes con EC
• 1072 pacientes (diagnosticados entre 1962 y 1994)
• N° de muertes hasta 1998: Observadas (O): 53
Esperadas (E): 25.9
• Factores de riesgo:
• Retraso en el diagnóstico
• Escasa adherencia a la DLG
• Forma clínica polisintomática
• Causa principal de muerte: Linfoma no Hodgkin
No hubo diferencia entre lo O/E para las formas leves
y asintomáticas
Corrao y col. Lancet 2001

El “Iceberg” Clínico
Población General
N = 2.000
Nuevos pacientes = 12
Clínicos
{
Diagnóstico previo n = 1
Atípica n = 3
Silentes
Asintomáticos n= 8
Latentes
Relación diagnosticados: no diagnosticados = 1 : 11
Gómez et al. AJG 2001

EC y neoplasias
Diferencias en las prevalencias
Diagnósticos más
Temprano. DLG
Conocimiento más realista
de la prevalencia
de la EC (1:150)
Disminución actual del
Riesgo de neoplasias
Historia Natural de formas
Monosintomáticas, oligosintomáticas y
asintomáticas

Propuesta de manejo de EALT
Screening serológico para EC
At – TG IgA, EmA IgA
Positivo para EC
Negativo para EC
Síntomas clínicos refractarios y anticuerpos elevados
• Tránsito de intestino delgado
• TAC intestino delgado
• 18 F – FDG PET (*)
• Video cápsula
• Biopsia enteroscópica
• Biopsia laparoscópica
EATL
Cirugía: resección intestinal segmentaria
Quimioterapia/radioterapia
Transplante autólogo de células madre
(*) 18 F – fluoro – 2 – deoxyglucose positron emission tomography images
Babel N et al. Oncol 2009

EC y linfoma intestinal: patogenia
“Chromosome instability in untreated adult celiac disease
patients” Fundia y col. Acta Pediatr 1996
Inestabilidad
esporádica
Inestabilidad
Inducida (gliadina,
deficit fólico, etc.)
Rupturas
Desarrollo de
linfoma
Deficiente
reparación,
oncogenes
Puntos de ruptura (sitios frágiles) más
comunes en EC y linfomas: 1q21
(FRA1F); 3q21; 6p21; 6q21
(FRA6F); 7q22 (FRA7F); 10q24
(FRA10A); 12q13 (FRA12A); 14q21

Aberraciones cromosómicas y
oncogenes. Secuencia propuesta
Ruptura de SF
Reordenamiento cromosómico
Activacion del oncogen
Producto del oncogen que dirige a la célula hacia
la transformación maligna

Telomere Length Study in Celiac Disease
Alejandra Cottliar, M.Sc., Marta Palumbo, M.Sc., Graciela La Motta, M.D., Silvia de
Barrio, M.D.,Adriana Crivelli, M.D., Martín Viola, M.D., Juan Carlos Gómez, M.D.,
and Irma Slavutsky, Ph.D.
Departamento de Genética, Instituto de Investigaciones Hematológicas “Mariano
R. Castex,” Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina; Unidad de
Soporte Nutricional y Enfermedad Malabsortiva, Hospital Interzonal General de
Agudos “General San Martín,” La Plata, Argentina; and Laboratorio de Biología
Molecular, Hospital de Niños “Sor María Ludovica,” La Plata, Argentina

Longitud telomérica y EC
• Los telómeros son regiones de ADN ubicados en los
extremos de los cromosomas eucarióticos.
• Previenen la fusión y degradación cromosómica
preservando su integridad y estabilidad.
• En individuos normales se observa una disminución
de la longitud telomérica con el avance de la edad.
• En varias enfermedades la disminución de la
longitud telomérica es más precoz y puede estar en
relación con el cáncer incluyendo la EC.

Longitud telomérica y EC
• 20 pacientes celíacos: 16 M/4 V
• Edad media: 36 años (rango 21 – 69)
• Pacientes al diagnóstico: 12
• Diagnóstico previo: 8
• Media 132 meses (rango 11 – 285 meses). Sin DLG
• Formas clínicas: 4 asintomáticos, 5 monosintomáticos y 11
polisintomáticos.
• Se midió la longitud telomérica por TRF (telomere restriction
fragments) en tejidos obtenidos de biopsias de ID.
• Pacientes celíacos: 4.1 +- 0.29 Kb (r 2.73 – 7.44)*
• Controles: 8.33 +- 0.38 Kb (r 6.49 – 10.15)
*DS: p = < 0.001

Longitud telomérica y EC
Enfermedad celíaca
Alteración de la función telomérica
Acortamiento telomérico
Fallas en la actividad de la telomerasa
Inestabilidad cromosómica
(Reordenamientos cromosómicos)
Iniciación del cáncer

Conclusiones
1 - La EC presenta un riesgo aumentado de padecer linfomas, pero de
menor magnitud de lo que se estimaba.
2 - Tipos de linfomas LNH
Celulas T (La mayoría ETTL)
Celulas B
3 - Factores de riesgo: Retraso en el diagnóstico
Escasa adherencia a la DLG
Forma clínica polisintomática
Yeyunitis ulcerativa
Sprue refractario (especialmente tipo II)
4 - La DLG protege la aparición de linfoma, especialmente cuado se
instaura precozmente, así como enfermedades autoinmunes.
5 - Existen evidencias de alteraciones citogenéticas que predisponen,
junto a otros factores a determinar, al aumento de riesgo de
neoplasias.