Antihistamínicos

4 , 5 , 6 y 7 de octubre - 2006
Ciudad de CórdobaC

Uso racional de
Antihistamínicos nicos en
Pediatría
Dra. Elsa Mindel
Especialista en Pediatría a e Inmunoalergia
Docente del Servicio de Inmunoalergia de la 1ª 1
Cátedra de Pediatría
Facultad de Ciencias Médicas M
U.N.R
Secretaria del Comité Nacional de Alergia de SAP

Uso racional de Antihistamínicos nicos en
Pediatría
Los antihistamínicos nicos son medicamentos que se
utilizan en la mayoría a de las enfermedades alérgicas
La enfermedad alérgica es una enfermedad
inflamatoria, compleja, relacionada con la actividad
del Sistema Inmune
En ella intervienen , no sólo s
la cascada alérgica
relacionada con la Ig E , sino los mediadores pro-
inflamatorios
Se conocen las propiedades anti-
inflamatorias de los Antihistamínicos
nicos,
además s de su actividad de bloqueo del
receptor - H1

HISTAMINA
La histamina y la acetilcolina compartieron el inicio de su
historia. Se detectaron por primera vez como sustancias que
estimulaban el útero.
1910-11 - Dall y Laidaw, efectuaron estudios farmacológicos
y descubrieron que ésta estimulaba diversos músculos y
tenía acción vasodilatadora.
1927 - Best y col. aislaron la histamina de muestras frescas
de hígado y pulmón y advirtieron que era un constrictivo
natural del organismo.
Lewis y col. comprobaron que las células de la piel, después
de recibir estímulos lesivos, liberaban una sustancia con las
propiedades de la HISTAMINA.

HISTAMINA
A partir de estos estudios se sabe que esta sustancia
(histamina) producida por el organismo (endógena)
interviene en “la respuesta alérgica inmediata”,
es “reguladora de la secreción gástrica” y participa
como “neurotransmisora en el S.N.C.”
1944 - Bovet y col. Describieron el maleato de
pirilamina , antagonista específico, eficaz de la histamina.
Luego descubrieron otros antagonistas similares como la
difenhidramina.
En la década del 80 se sintetizaron antagonistas del receptor
H 1 , sin propiedades sedantes , para tratar las enfermedades
alérgicas.

En la década del 50, los médicos disponían de medicamentos
que inhibían las reacciones de la histamina, pero no la
secreción del ácido del estómago.
Blods y col. Descubrieron una nueva clase de fármacos que
bloqueaban el ácido gástrico inducido por la histamina. Esto
fue el punto de partida de la síntesis de una clase de agentes
terapéuticos , como los Antagonistas de Receptores H 2
(cimetidina, ranitidina, etc)
Surgen sospechas que la histamina actúa en más de un
receptor y ahora se sabe que lo hace en cuatro clases de
receptores codificados en distintos genes :
H 1 1966 - H 2 1972 - H 3 1983 H4 recientemente
Los fármacos antagonistas de receptores H 3 y
H4 no se han
sintetizado aún , para ser utilizados en humanos.

Receptores de la Histamina : Subtipos
Receptor
H 1
H 2
H 3
H4
Estructura
rel. con H3H
Localiza-
ción
Músculo liso,
Vías
respiratorias,
Aparato
gastro-
intestinal
Mucosa
gástrica
Útero
Cerebro
*Presináptico
en los nervios
*Cerebro.
*Función
autorregula-
dora de la
síntesis de
Histamina y
otros mediad.
Médula
ósea,
timo,
leucocitos,
bazo,
hígado,
pulmones,
colón
Adaptado: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica:
Goodman-Gilman
Gilman 9ª Edición cap.25
Martin K. Church : Histamine Receptors,Inverse Agonism,and Allergy . Allergy Clin Inmunol Int-J J World Allergy
Org 2004;16:112-116
116

Receptores de la Histamina
Martin K. Church: Histamine Receptors,Inverse Agonism,and Allergy . Allergy Clin Inmunol Int-J J World Allergy
Org 2004;16:112-116
116

Receptores de la Histamina
Martin K. Church. Histamine Receptors,Inverse Agonism,and Allergy . Allergy Clin Inmunol Int-
J World Allergy Org 2004;16:112-116
116

Uso racional de Antihistamínicos nicos en
Pediatría
Al realizar la indicación n de un fármaco f
conocer:
1. Estructura química
2. Acciones farmacológicas
3. Efectos adversos
4. Vías de administración
5. Dosis: considerar en pediatría a edad y
peso corporal

Uso racional de Antihistamínicos nicos en
Pediatría
El perfil terapéutico de los AH se realiza evaluando:
EFICACIA: evalúa a efectos sobre síntomas s
y
signos en ensayos clínicos, controlados y bien
diseñados
SEGURIDAD: evita los efectos sedantes , la
interacción n entre fármacos f
y entre fármacos f
y
dieta

Uso racional de Antihistamínicos nicos en
Pediatría
Qué esperamos de un nuevo AH1
1. Bloqueo selectivo del receptor H1
2. Actúe e en la cascada alérgica
3. Efecto de inicio rápido r
y prolongado
4. Eficacia en las enfermedades alérgicas
5. Seguridad para administrar con otros
fármacos
6. Mejoría a en la calidad de vida
Dr. Clauss Bachert, , Simposio: Enfermedades Alérgicas, EAACI junio 2004, Amsterdan

ANTAGONISTAS H 1 DISPONIBLES MÁS M S REPRESENTATIVOS
CLASE
1ª Generación
2ª Generación - Metabolitos
Etanolaminas
Etilendiaminas
Alquilaminas
Piperazinas
Fenotiazinas
Piperidinas
Difenhidramina
Carbinoxamina
Pirilamina
Clorfeniramina
Hidroxizina
Prometazina
Ciproheptadina
Cetirizina Levocetirizina
Oxatomida
Loratadina
Levocabastina
Ebastina
Acrivastina
Desloratadina
Fexofenadina
Ketotifeno
otros
Epinastina
Azelastina
Adaptado:
Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica: Goodman-Gilman 9ª Edición cap.25
Kaliner M.: Revisión Actualizada sobre Rinitis fasc. 4. cap. 15

Efectos adversos de los AH1
Centrales : Afectan el SNC
Periféricos: ricos: Afectan otros órganos

Efectos adversos de los AH1
AH1 de 1ª 1 generación n : Lipofílicos
, atraviesan
la barrera H.E.
Sedación
Confusión
Vértigo
Efectos anticolinérgicos
rgicos: : boca seca, visión
borrosa, constipación, n, retención n urinaria
Estimulación n del apetito
Arritmias cardíacas
acas

Efectos adversos de los AH1
Los AH1 de 2ª 2 generación: n: son lipofóbicos
bicos, , no
cruzan fácilmente f
la barrera H. E. , unión
selectiva a los receptores H1
Menos efectos sobre el SNC
Estimulan el apetito
Efectos cardíacos
acos
Mínimos efectos anticolinérgicos

Farmacocinética
de los AH1
Los AH1 de 1ª 1 generación n :
Se absorben bien por vía v a oral, alcanzan
conc. . plasmáticas máximas m
en 1-21
hs,
los efectos duran 4 - 6 hs , excepto
hidroxicina que es mayor.
Son solubles , por lo que pueden
administrarse por vía v parenteral

Farmacocinética de los AH1
Los AH1 de 2ª 2 generación se absorben bien
por vía v a oral , tienen c. plasmáticas máximas m
en 1-31
hs. . , según n la estructura de sus
cadenas laterales.
La vida media es variable.
Desloratadina 27 hs
Fexofenadina 11-15
15 hs
Cetirizina 10 hs
Levocetirizina 8-10
hs
Loratadina 8-10
hs
Adap.Simons , FE

Farmacocinética de los AH1
Los AH1 de 1ª 1 y 2ª 2 generación n son
metabolizados en el hígado h
a través s del
sistema CYP3A4 del citocromo P450
La vida media de los AH1 está prolongada en
los pacientes con disfunción n hepática y en
quienes toman medicamentos que interfieren
con el sistema del citocromo P450 , tales
como macrólidos
y antimicóticos
ticos
imidazólicos
Las excepciones son : Cetirizina, excretada
por riñon
sin ser metabolizada y
Fexofenadina, eliminada sin ser
metabolizada , por materia fecal y orina

Uso racional de Antihistamínicos nicos en
Pediatría
Aplicaciones Terapéuticas en las
Enfermedades Alérgicas
Rinitis Alérgica
Conjuntivitis Alérgica
Urticaria
Anafilaxia
Dermatitis Atópica
Asma Bronquial

Uso racional de Antihistamínicos nicos en
Pediatría
Rinitis Alérgica
Clínicamente se define como un trastorno
sintomático tico de la nariz con inflamación n de
la mucosa nasal mediada por IgE, , la cual
es inducida por la exposición n a alergenos.
Los síntomas s
de la RA incluyen :
- Estornudos - Secreción n serosa
- Prurito - Bloqueo nasal

Rinitis Alérgica
Prevalencia : Es del 21% de los niños y
el 33% de los adolescentes de nuestro
país s (aproximadamente)
Afecta la calidad de vida,
comprometiendo el desempeño o escolar, la
productividad laboral, altera el sueño,
ocasiona fatiga y disminuye la capacidad
de concentración.
n.

Rinitis Alérgica:
Fisiopatogenia
P.Lieberman, , M. Blaiss: : Atlas de Enfermedades Alérgicas
Fasc 3, p.114

Tratamiento de la Rinitis Alérgica
Intermitente leve
Intermitente
Moderado/severo
Persistente moderada
Persistente
Moderado/severo
INMUNOTERAPIA
E D U C A C I Ó
N

Tratamiento de la rinitis alérgica
Alternativas farmacológicas ( ARIA)
Antihistamínicos:
nicos:
2ª generación n no sedantes:
- Loratadina, cetirizina, epinastina, levocabastina
y azelastina
Más s recientemente aparecieron metabolitos de
estas drogas:
- Desloratadina , fexofenadina y levocetirizina
El tratamiento óptimo consiste en indicar
antihistamínicos nicos de 2ª 2 generación n o
metabolitos

Antihistamínicos nicos orales de 2ª 2 Generación
Fármaco
Edad
Dosis
CETIRIZINA
LORATADINA
DESLORATADINA
6 – 23 meses
2 – 5 a.
> 6 a.
2 – 12 a.
< 30 Kg
> 30 Kg
6 – 11meses
1a - 5 a.
6 - 11 a.
> 12 a.
2,5 mg/ / díad
5 mg/ / díad
10 mg día
5 mg/ / díad
“
10 mg/ / díad
1mg/ día d
1,25 mg/ / díad
2,5 mg/ / díad
5 mg/ / díad

Antihistamínicos nicos orales de 2ª 2 Generación
Fármaco
Edad Dosis
FEXOFENADINA
> 12 añosa
60 – 120 mg / díad
180 mg / díad
EPINASTINA
> 6 añosa
20 mg / díad
LEVOCETIRIZINA
EBASTINA
> 6 añosa
2 - 5 añosa
6 – 11 años a
5 mg / díad
2,5 mg / díad
5 mg / díad

Antihistamínicos
nicos Intranasales
FÁRMACO
EDAD
DOSIS
LEVOCABASTINA
> 6 añosa
1 ap. . c / 12 hs.
AZELASTINA
> 6 años a
1 ap. . c / 12 hs

Conjuntivitis Alérgica
La exposición n a sustancias ambientales
desencadena en las conjuntivas una
reacción n alérgica mediada por IgE con
liberación n de histamina
Tratamiento: Si está asociada a Rinitis se
recomienda indicar un AH por vía v a oral.
Considerar la asociación n de Conjuntivitis
Alérgica con “ojo seco”, , asociar lágrimas l
artificiales lubricantes sin conservantes
( AH favorecen sequedad de mucosas)

Conjuntivitis Alérgica
Antihistamínicos nicos TópicosT
Última generación:
n:
Emedastina 0,05% 2 v. / día d a > 3 añosa
Levocabastina 0,05% 2 v. / día d a > 2 añosa
Olapatadina 0,1% 2 v. / día d a > 3 añosa
Ketotifeno 0,05% 2 v. / día d a > 2 añosa
Epinastina 0,05% 2 v. / día d > 2 añosa

Urticaria
Dermatosis con pápulas p pulas y / o ronchas que
aparecen bruscamente en todo el cuerpo o en
zonas localizadas, de color , forma y tamaño
variables cuya característica fundamental es el
“prurito”.
Los AH1 son de 1ª 1 línea en el tratamiento de la
Urticaria
La Histamina es el mediador del Prurito
La c. de Histamina en las lesiones urticarianas y
en la piel sana de los pacientes con UC es más m
alta que en los pacientes sin urticaria
Los pacientes con UC tienen reducida la
tolerancia a la Histamina

Urticaria
Los AH1 de 1ª 1 generación son elegidos
porque disminuyen el prurito , el
tamaño o y la duración n de las lesiones.
Rápida absorción n por vía v a digestiva.
Se prefiere la administración n por vía v
oral.
(considerar estado de conciencia del
paciente)
Difenhidramina puede administrarse
por vía v parenteral

Antihistamínicos nicos de 1ª 1 Generación
Fármaco
HIDROXIZINA
Dosis y vías v
de
administración
2 gotas/Kg
Kg/día v.o
1 - 2mg/Kg
Kg/día v.o
Indicación
En todas las
formas de urticaria
Efectiva: Demo-
grafismo -
Urticaria
Colinérgica
DIFENHIDRAMINA
5mg/Kg
Kg/día v.o.
Via parenteral:
Estado de conciencia
Efectiva en todas
las formas de
Urticaria

Fármaco
CIPROHEPTADINA
CARBINOXAMINA
Dosis y vías v
de
administración
0,2 mg/ Kg/ / día d
V. oral
No hay
monofármacos
en el
país
0,4 mg/Kg
Kg/día
3 v / d v. oral
Edades
tempranas
Indicación
Urticaria por
frío
el apetito
ACTH y H.de
crecimiento.
Evitar su uso
prolongado en niños
Urticaria
Prúrigo
rigo
Eccema

A H1 de 2ª 2 generación n en Urticaria
Cetirizina: es efectiva en urticaria ,
indicación n precisa en U. por presión n ,
por frío o y mejora las pápulas p pulas
producidas por las picaduras de
insectos.
Desloratadina: se asocia a una
reducción n significativa de los síntomas s
cutáneos
( efecto directo sobre los mediadores
inflamatorios)
Ref. Ghea RS, Meltzer EO: Desloratadine: : A new nonsedating oral
antihistamine. . J Allergy Clin Inmunol 2001 Abr ;107:751-762
762

A H1 de 2ª 2 generación n en
Urticaria
Fexofenadina:
Propiedades antiinflamatorias, , no
atraviesa la barrera H.E, , no demostró
efectos cardíacos
acos ( incluso asociado a
macrólidos
y antimicóticos)
ticos)
Acción n prolongada administrado 1 vez
por día. d
180 mg de Fexofenadina x día d a , 6
semanas, demostró ser efectiva en
U.C.I
Ref.:Simpson
K, Jarvis B. : Fexofenadine a review of its use en
SAR and CIU. Drugs 2000 Feb;59 (2) :301-21.

A H1 de 2ª 2 generación n en
Urticaria
Otras opciones terapéuticas :
Loratadina
Epinastina : Tiene una estructura
diferente a otros AH1 ( derivado
guadínico
tetracíclico
clico)
Metabolismo independiente de
citocromo P450
Sin efecto sedantes, ni anticolinérgicos
Ebastina

ANAFILAXIA
Reacción n sistémica desencadenada por
la liberación n masiva de mediadores
químicos.
La causa puede ser conocida o
desconocida
El mecanismo , inmunológico o no
inmunológico

ANAFILAXIA
Cuadro clínico
Prurito intenso que se generaliza
Urticaria y/o angioedema
Obstrucción n de la vía v a aéreaa
Edema de glotis
Hipotensión
Colapso vascular ( determina la
evolución n del paciente)

ANAFILAXIA
Tratamiento
Adrenalina : restituye el tono
vasomotor en forma inmediata
Expansión n del volumen aportando
líquidos para recuperar la T. Arterial
ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS

ANAFILAXIA
ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS
Deben ser usados en forma inmediata
para evitar la unión n de la histamina,
masivamente liberada, con sus
receptores específicos
No revierte las reacciones ya
desencadenadas , evita la progresión n al
shock anafiláctico

ANAFILAXIA
ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS
Son de elección n los AH1 de 1ª 1
generación:
n:
Acción n rápida r
, vida media corta, se
administran por vía v a oral, IM o IV.
Se indican junto a la adrenalina y a la
expansión n del volumen

ANAFILAXIA
ANTHISTAMÍNICOS
NICOS
Existen pocos estudios sobre la eficacia
de AH1 de 2ª 2 generación n en anafilaxia.
No existen preparados para uso
parenteral.
Tienen escasa solubilidad

Dermatitis atópica
Es la enfermedad inflamatoria crónica
de la piel más m s frecuente de la infancia
La manifestación escencial es el
Prurito y las lesiones de piel
características son eritema, pápulas, p pulas,
vesículas y costras de curso crónico y
localizaciones específicas según n la
edad del paciente

Inmunopatogenia de la DA

Dermatitis atópica
Tratamiento farmacológico
AH1 de 1º 1 generación, , se utilizan para
calmar el prurito, no modifican el curso de
la enfermedad
Hidroxizina: 1ª elección n en D.A. . con
intenso prurito
Difenhidramina , clorfeniramina,
carbinoxamina

Dermatitis atópica
Tratamiento farmacológico
Cetirizina : En el estudio ETAC , que no fue diseñado
para evaluar cetirizina en D.A., ., mostró que ésta
reduce tanto la duración n como la potencia de los
corticoides utilizados en el tratamiento de niños con
D.A.
La cetirizina inhibe la migración n de los eosinófilos
a
la piel y a los bronquios luego de la exposición n a
alergenos
Previene la hiperreactividad de la piel al inhibir la
infiltración n de eosinófilos
filos, , reduciendo la expresión
de ICAM1 - VCAM1 que está aumentada en la D.A
Adap. Portnoy JM, Dinakar C.: Review of cetirizine hydrocloride for treatment of allergic
disorders. Expert Opin Pharmacother,2004
Jan; ; 5(1):125-135
135
ETAC Study Group.Pediatric Allergy Inmunol 1998; 9:116-24

Dermatitis atópica
Tratamiento farmacológico
Anthistamínicos
nicos en el tratamiento de la
dermatitis
Medline search (1966-2002)
Su uso en dermatitis otorga alivio del
prurito , sedación n y trata otras
enfermedades alérgicas concomitantes
Más s estudios evaluarán n la eficacia de los
nuevos AH1 y su rol terapéutico en D.A
Ref .Herman SM, Vender RB.: Antihistamines in treatment of dermatitis.
J Cutan Med Surg,2003 Nov-Dec
Dec;7(6):467-7373

ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS
Asma Bronquial
La Histamina es un mediador
inflamatorio de la vía v a aérea, a
está
elevado en los pacientes asmáticos y
es uno de los responsable de los
mecanismos fisiopatológicos
del A.B.
Los AH1 de 2ª 2 generación n tienen
actividad antiinflamatoria , por lo que
son relevantes en el tratamiento de los
“desórdenes alérgicos
rgicos” ( Simons FE)

ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS
Asma Bronquial
Estudio ETAC :Tratamiento temprano del Niño
Atópico
Estudio prospectivo , doble ciego, controlado con
placebo , 3 años a
de duración,
multicéntrico
Incluyó 817 niños de 1-21
2 años a
con antecedentes
familiares de atopía y síntomas s
activos de D.A
397 recibió placebo - 398 Cetirizina : 18 meses
Seguimiento durante 18 meses másm
Cetirizina redujo el inicio del asma en niños
atópicos
con sensibilidad a ácaros y pólenesp

ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS
Asma Bronquial
La coexistencia de R.A y A.B es ampliamente
reconocida , por lo que estos pacientes se
benefician con éstos fármacos f
No son de elección n en A.B , dado que para ser
efectivos en vía v a aérea a
baja deben usarse a dosis
más s elevada que en R.A y se teme a los efectos
adversos
Los AH1 de 2ª 2 generación, n, con su actividad
antiinflamatoria , contribuyen a aliviar los síntomas s
de la vía v a respiratoria alta y baja
Ref. -Nelson H S.: Prospects for antihistamines in the treatment of asthma .
J Allergy Clin Inmunol 2003 oct; 112 (4s) S96-100 .
- Wilson AM: The role of antihistamines in asthma management . Treat Respir Med . 2006; 5(3):149-158
158

ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS
Embarazo, lactancia y recién n nacidos
Definiciones de categorías as de riesgo en
embarazo ( FDA )
No hay evidencias que los AH1 causen
anomalías as fetales en humanos
Difenhidramina, Clorfeniramina,
Cetirizina y Loratadina ( B) de bajo riesgo
en embarazo
Hidroxizina , Fexofenadina ( C )

ANTIHISTAMÍNICOS
NICOS
Embarazo, lactancia y recién n nacidos
Efectos adversos ( irritabilidad, temblor
o sueño) se han descrito en niños
nacidos de madres que recibieron
tratamiento prolongado con AH1 de 1ª 1
g. ,antes y después s del parto, pero no
en las que recibieron AH1 de 2ª 2 g.,
igualmente se deben usar con
precaución n en el embarazo ( B )
Se excretan en baja dosis por leche
materna

Antihistamínicos, nicos, definiciones de
categorías as de riesgo en embarazo ( FDA )
A Estudios controlados en mujeres no evidencian
riesgos para el feto en el 1º 1 trimestre y la posibilidad de
daño o fetal es remota
B Estudios en animales no indican riesgo fetal y no
existen estudios controlados en humanos, o los estudios
en animales sís
indican un efecto adverso para el feto
pero en estudios bien controlados en mujeres gestantes
no se demostró riesgo fetal
C En animales se demostró efecto teratogénico
pero no
hay estudios controlados en mujeres o no se dispone de
estudios ni en animales ,ni en mujeres
D Evidencia positiva de riesgo fetal en humanos , en
situaciones graves los beneficios pueden hacer
aceptable al medicamento a pesar de los riesgos

GRACIAS !!!!