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XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios
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En el estudio de Childs et al 9 (tabla 3), que incluye
15 pacientes, 8 con neoplasias hematológicas y
7 con tumores sólidos, los pacientes que obtienen
respuesta de su neoplasia tras un TPH atenuado,
son los que logran el QC del donante en los linfocitos
T. Para lograr este QC, los autores siguen una
pauta programada, ya comentada en un apartado
anterior, de suspensión de la CSP seguida si es preciso
de ILD preventivas en dosis crecientes y escalonadas.
Estas fueron necesarias en 4 de los 7 pacientes
en QM a los 30 días del TPH, tres de los 4 pacientes
lograron el QC. La mediana de intervalo para observar
respuesta terapéutica desde el logro de QC
fue de 27,5 días (rango de 15-206). En este y otros
estudios de los mismos autores 39 , merece ser destacado
que no sólo las neoplasias hematológicas responden
al logro de QC y su efectivo GVM acompañante,
sino también tumores sólidos como el adenocarcinoma
renal 52 , en el que lograron un 60 % de
respuestas utilizando TPH atenuados de donante
HLA idéntico e ILD para conseguir un QC.
En la tabla 3 se observan diversas tasas de respuesta
(40-68 %) a las ILD administradas tras los
TPH atenuados, para distintas neoplasias hematológicas
linfoides y mieloides 40,41 , sin distinguir las
que se administraron con un fin preventivo para tratar
el QM y las que se administraron para tratar la
recidiva neoplásica. Hay que destacar que los porcentajes
de respuesta tumoral casi se superponen
con los de desarrollo de EICH, como efecto adverso
acompañante, más frecuente de las ILD.
La EICH puede ser aguda o crónica y aunque suele
ser leve y limitada, puede manifestarse con grados
severos de afectación visceral. Las ILD actúan
contra la tolerancia inmune inducida por el QM y al
aumentar la aloreactividad del injerto no sólo estimulan
el GVM, sino también el EICH. Los diversos
autores 1,9,36,40 coinciden en apuntar la menor severidad
y la mejor respuesta de este EICH al tratamiento
que el observado tras el TPH convencional, quizás
ello esté en relación con la menor “tormenta de citocinas”
presente en este tipo de trasplante y el alejamiento
de las ILD del acondicionamiento.
Es prematuro tratar de definir por entidades los
mejores candidatos a beneficiarse de los TPH atenuados,
salvo reconocer la llamativa eficacia de la inmunoterapia
con ILD en las recaídas posTPH de la
LMC y su menor beneficio en neoplasias de evolución
más aguda 10,21 , que quizás reproduzcan también los
TPH atenuados. Es posible imaginar que las neoplasias
muy agresivas, progresen antes de que transcurra
el tiempo imprescindible para que se establezca el
efecto GVM.
Sin embargo, la baja toxicidad y el esquema terapéutico
de estos TPH, incluyendo las ILD como etapa
adicional inmunoterápica, abren nuevas expectativas
a enfermedades y enfermos donde el TPH tradicional
causaba una intolerable morbimortalidad para
obtener dudosos beneficios. Este es el caso del mieloma
múltiple. En la tabla 3 se expone un estudio de
Giralt et al 50 , que tratan con un TPH atenuado seguido
de ILD, a un grupo de 18 pacientes con mieloma
múltiple. Aunque la tasa de respuesta al TPH es del
33 %, ésta se amplía significativamente con el uso de
las ILD en casi un tercio de los pacientes.
Perspectivas para mejorar la eficacia
y disminuir los efectos adversos
La estrategia de inmunoterapia antitumoral basada
en el QM, aquí expuesta, supone una manipulación
exhaustiva del sistema inmune, y como tal exige
la correspondiente vigilancia y prevención de infecciones
oportunistas, similar a la realizada en los TPH
tradicionales.
En el futuro las estrategias de terapia celular alogénica
intentaran mejorar su eficacia antitumoral
GVM a través de la selección y manipulación de líneas
celulares linfocitarias a las que se sensibilice y
estimule “in vitro” su capacidad citotóxica y especificidad
antitumoral 62 .
A su vez se intentan disminuir los peligros que acarrea
la EICH, ajustando el número de linfocitos T a
infundir 13 , o seleccionándolos para purgar la población
CD8 58 o utilizando las moléculas bloqueantes
de la coestimulación linfocitaria 22 o bien manipulándolos
genéticamente introduciendo en ellos un
gen “suicida”, como el de la timidin cinasa (TK) del
virus herpes, que permita modular a conveniencia
los efectos beneficiosos, el GVM y eliminar los linfocitos
T si aparecen los perjudiciales, la EICH 63 .
Bibliografía
1. McSweeney P, Storb R. Establishing mixed chimerism with immunosuppressive,
minimally myelosuppressive conditioning: preclinical and
clinical studies. En: Schechter GP, Hoffman R, Schrier SL, Bajus JL,
eds. Hematology 1999. American Society of Hematology Education
Program Book. Washington, pp 396-405
2. Weiden PL, Flournoy N, Thomas ED, Sullivan KM, Storb R, Buckner
CD et al. Antileukemic effect of graft-versus-host-disease in humans
recipients of allogeneic marrow grafts. N Engl J Med 1979; 300:
1068-1073.
3. Antin J. Graft-Versus-Leukemia: No longer an epiphenomenon. Blood
1993; 82: 2237-2247.
4. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM et al. Graft-versus-leukemia reactions
after bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 555-562.
5. Giralt S, Estey E, Albitar M, van Besien K, Rondon G, Anderlini P et al.
Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine
analogue-containing chemotherapy: Harnessing graft-versus-leukemia
without myeloablative therapy. Blood 1997; 89: 4531-4536.
6. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik J, Aker M, Cividalli G et al.
Non-myeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative
to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction
for the treatment of malignant and non-malignant hematologic
diseases. Blood 1998; 91: 756-763.
7. Sykes M, Sachs D, Spitzer T. Mixed chimerism followed by DLI for lymphohematopoietic
GVH reactions without GVHD: from animal models
to patients. En: Schechter GP, Hoffman R, Schrier SL, Bajus JL, eds. Hematology
1999. American Society of Hematology Education Program
Book. Washington, 1999; 405-412.
8. McSweeney P, Storb R. Mixed chimerism: preclinical studies and clinical
applications. Biology of Blood and Marrow Transplantation 1999; 5:
192-203.
9. Childs R, Clave E, Contentin N, Jayasekera D, Hensel N, Leitman S et al.
Engraftment kinetics after non-myeloablative allogeneic peripheral blood
stem cell transplantation: full donor T-cell chimerism precedes
alloinmune responses. Blood 1999; 94: 3234-3241.
10. Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, Hertenstein B, Jacobsen N, Arcese
W et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfussions
in marrow grafted patients. Blood 1995; 86: 2041-2050.