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NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS BASADAS
EN LA BIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DEL INJERTO
CONTRA EL HUÉSPED
F. PRÓSPER, C. SOLANO, C. ARBONA, J. RODRÍGUEZ, A. GUTIÉRREZ, I. BENET Y J. GARCÍA-CONDE
Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Universidad de Valencia. Valencia.
Introducción
La primera descripción de la enfermedad injerto
contra el huésped (EICH) fue realizada por Barnes y
Loutit a partir de las observaciones realizadas en
animales irradiados a los que se administraba células
esplénicas. Las manifestaciones clínicas de lo que
entonces se denominó enfermedad secundaria, para
diferenciarlo de la enfermedad primaria derivada de
la radioterapia, consistían en un cuadro de diarrea
y afectación cutánea. La constatación de la etipatogenia
inmunológica de este cuadro llevó a la introducción
del termino EICH 1. Los primeros trasplantes
realizados en humanos se vieron complicados por
la aparición de este cuadro caracterizado por la
afectación cutánea, hepática y gastrointestinal con
características similares a las de la enfermedad desarrollada
en los animales de experimentación 2,3 .
La EICH en sus formas aguda y crónica es una de
las complicaciones más importantes asociadas al
trasplante alogénico de células progenitoras, tanto
por las consecuencias directas sobre los órganos
que afecta (piel, gastrointestinal e hígado) como por
el cuadro de inmunodeficiencia severa que induce en
los enfermos. El objetivo de las siguientes líneas, no
es detallar las manifestaciones clínicas y el tratamiento
de la EICH. Por el contrario, vamos a intentar
revisar algunos aspectos de la patogenia de la enfermedad
y como el estudio de mecanismos básicos
de enfermedad a conducido al desarrollo de nuevas
estrategias de tratamiento y profilaxis de la EICH basadas
en dichos conocimientos.
Fisiopatologia de la EICH
En 1966, Billingham describió las condiciones necesarias
para que se desarrolle la EICH: 1) el injerto
debe contener células inmunológicamente competentes;
2) las células del huésped deben expresar aloantígenos
ausentes en las células del donante de forma
que el huésped sea capaz de estimular antigénicamente
al donante; 3) el huésped debe ser incapaz
de montar una respuesta inmunológica contra el injerto
al menos durante un tiempo. A pesar de que
nuestros conocimientos sobre la etiopatogenia de la
EICH se ha incrementado, los principios básicos están
contenidos en esta descripción realizada hace
mas de 30 años 4 . Desde un punto de vista cronológico
la patogenia de la EICH aguda puede resumirse
en tres fases (fig. 1):
Fase 1: Régimen de acondicionamiento
La fase inicial de la EICH se inicia antes de la infusión
de las células progenitoras. La radioterapia y
quimioterapia de acondicionamiento constituyen
una variable fundamental en el desarrollo de la
EICH. La toxicidad inducida en los distintos órganos
se asocia con la liberación de citocinas proinflamatorias
y factores de crecimiento tales como la IL-4 o
el TNF-, TGF- o G-CSF. La liberación de estas citocinas
regula positivamente la expresión de moléculas
de adhesión así como moléculas del complejo
mayor y menor de histocompatibilidad que contribuyen
a iniciar la segunda fase de la EICH 5,6 .
Fase 2: Activación de linfocitos T
Mientras que la presencia de antígenos en unión
de moléculas de histocompatibilidad condiciona la
primera señal necesaria para la respuesta antigénica,
la presencia de moléculas coestimuladoras y de adhesión
facilitan la segunda señal necesaria para que
se produzca la proliferación, diferenciación y activación
de los linfocitos T, responsable de la respuesta
efectora citotóxica (fig. 2). Las células presentadoras
de antígenos, mayoritariamente del receptor presentan
pequeños péptidos del paciente a los linfocitos T
maduros del donante en unión a moléculas HLA del
receptor. Además del reconocimiento inmunológico,
para que la respuesta aloantigénica se desarrolle es
necesario la contribución de moléculas coestimuladoras
principalmente el sistema B7-CD28, cuyo papel
en la EICH ha quedado ampliamente demostrado.
Como comentaremos posteriormente la manipulación
del sistema de coestimulación ha abierto
nuevas perspectivas en la inducción de tolerancia
como forma de profilaxis de la EICH.
Fase 3: Fase efectora
Finalmente las células efectoras bien directamente
o mediante la liberación de citocinas inducen daño
celular y muerte. Además de los linfocitos T citotóxicos
(CTL), otras poblaciones celulares juegan un papel
en la fase efectora de la EICH. Los linfocitos grandes
granulares y células NK son reclutados mediante