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50 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
incidencia descrita inicialmente fue pequeña; sin embargo;
en un estudio reciente realizado en líneas celulares
de LAL de niños demuestra una asociación
entre metilación del gen p16. Sí es, en cambio, frecuente
la detección de metilación del gen p16 en
SLP B (tanto de bajo como alto grado de malignidad)
y T (afectando sólo a los de alto grado de malignidad)
107,110 . Cabe destacar que existe un grupo
especial de SLP en que la proliferación afecta al tejido
linfoide asociado a las mucosas (MALT) donde la
metilación del gen p16 es del 44 % en los de bajo
grado, llegando al 100 % en los de alto grado de malignidad
110 . En el grupo de gammapatías monoclonales
llama la atención como la metilación representa
un mecanismo importante de inactivación del gen
p16 afectando principalmente a las formas más
agresivas (Mieloma múltiple –MM– y Leucemia de
células plasmáticas –LPCP–) donde la incidencia es
del 40 y 80 %, respectivamente, estando ausente en
las formas indolentes de gammapatías, como las
gammapatías monoclonales de significado incierto
(GMSI) 111,112 .
En cuanto al valor pronóstico de las alteraciones
del gen p16, los datos de la literatura son contradictorios
en cuanto a LAL se refiere; así hay estudios
que demuestran que la presencia de deleciones homozigotas
del gen p16 se asocia con fenotipo T, hiperleucocitosis,
mayor edad y masa mediastínica en
su presentación 113-115 ; y en cuanto a su influencia
como factor pronóstico, aunque Takeuchi et al 96
descartaron la asociación de alteraciones del gen
p16 con un peor pronóstico, otros estudios 107,114,116
han demostrado que las deleciones homozigotas del
gen p16 se asocian con una supervivencia libre de
enfermedad acortada. Es importante destacar que
las alteraciones del gen p16 aparecen precozmente
en el desarrollo de la enfermedad y, así, en estudios
realizados al diagnóstico y recaída de la enfermedad,
la anomalía está presente desde el diagnóstico
113 . En SLP maduros, estudios que analizan alteraciones
del gen p16 en series largas de pacientes
confirman su relación con subtipos histológicos
agresivos o transformaciones de formas indolentes,
y en general, con factores de mal pronóstico. García-Sanz
et al 80 , en una serie de más de 100 LNH,
apuntan ya la correlación entre deleciones homozigotas/reordenamientos
del gen p16 en SLP (observadas
en conjunto en el 7 %) y formas agresivas de
la enfermedad. Esto ha sido corroborado por otros
estudios 117,118 que describen un30 % de deleciones
homozigotas afectando al gen p16 en LNH de células
del manto en su variante blástica; cuando amplían
el estudio a todo tipo de SLP, observan un
12 % de deleciones homozigotas afectando a SLP
agresivos, bien primarios o bien transformación de
formas indolentes a subtipos histológicos de alto
grado de malignidad, siendo la alteración adquirida
durante su transformación en la casi totalidad de los
casos. Respecto al grupo de gammapatías monoclonales,
se puede observar como la metilación del gen
p16 constituye el principal mecanismo de inactivación
del mismo afectando a sus formas más agresivas
(MM y LPCP) 111,112 , y en el grupo de MM, nuestro
grupo ha analizado una serie de 98 pacientes
con MM al diagnóstico observando que el grupo
que presenta metilación del gen p16 presenta una
fase S de síntesis de las células plasmáticas significativamente
más elevada que el grupo no metilado
119 . Esta aportación confirma, una vez más, el papel
del gen p16 como gen supresor tumoral actuando
como regulador negativo en el ciclo celular en la
transición de G1 a la fase S de síntesis ya que, al estar
anulada su función, se pierde este control negativo
aumentando el número de células tumorales que
pasan a la fase S de síntesis sin control. Además, se
ha encontrado también una relación con factores de
mal pronóstico de la enfermedad como altos niveles
de 2-microglobulina y proteína C reactiva así
como una supervivencia global acortada en el grupo
que presentaba metilación del gen p16 119 .
Gen p15
El gen p15, localizado al igual que el gen p16 en
9p21, codifica la proteína p15 que se comporta
como un CDKI tipo INK4, siendo considerado también
como un gen supresor tumoral. La cercana localización
del gen p15 al gen p16 hace que deleciones
que afectan a 9p puedan afectar tanto a p15
como a p16, como ya se ha expuesto. Los mecanismos
de inactivación del gen p15 son los mismos que
para el gen p16, incluyendo la metilación de una isla
CpG que también presenta este gen en su región
promotora. Igual que para el gen p16, la frecuencia
de deleciones del gen p15 es muy baja en neoplasias
mieloides con excepción de la crisis blástica de
LMC, ya que cuando es de fenotipo linfoide presenta
hasta un 27 % de deleciones de p15. Dentro de las
neoplasias linfoides, la entidad que generalmente
tiene una mayor frecuencia de deleciones de p15 es
la LAL (23-57 %), al igual que ocurría con el gen
p16 75,90,93 . Por contra, sí existen diferencias en la frecuencia
de metilación del gen p15 con respecto al
cercano p16. Así, llama la atención la elevada incidencia
observada en LAM (79 %) y SMD (59 %),
donde además, la incidencia es mayor en formas
agresivas, llegando al 100 % de los casos cuando se
trata de una LAM secundaria a una transformación
de SMD 107,120-121 . También en LAL la incidencia de
metilación del gen p15 es alta, relacionándose en general
con factores de mal pronóstico 75 .
Genes p18 y p19
Respecto a otros CDKIs, como p18 y p19, la incidencia
de deleciones homozigotas en neoplasias hematológicas
es muy baja, no superando el 5 % en
neoplasias linfoides (LLA-T, LNH de células del manto
y MM) no habiéndose encontrado ningún caso en
neoplasias mieloides 75,91 .