Portada Simposios - Supplements - Haematologica

XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Programa educacional
47
INK4
p53
p21 p27
TGF-β
CDK CDK-Ciclina CDK-Ciclina
P
Ciclina
pRb
+ E2F
pRb
E2F
Transcripción de genes
Progresión del ciclo celular
Figura 4. Mecanismo de actuación de los inhibidores de CDK.
reguladora negativa del ciclo celular, puesto de manifiesto
mediante la parada del ciclo celular que tiene
lugar en G1 cuando se produce una sobreexpresión
de la misma. Además de la parada del ciclo celular,
se ha demostrado que ejerce también una
función inhibitoria del crecimiento celular y, ambas
funciones son dependientes, al menos en parte, de
la pRb. Así, se ha observado que en cultivos de fibroblastos
embrionarios nulos para la expresión de
la pRb se produce una sobreexpresión de la proteína
p16 la cuál, al estar ausente la pRb, no ejerce su
función inhibidora sobre el ciclo celular no produciéndose
parada del mismo 42,43 . Por lo tanto, la función
supresora de p16 está estrechamente relacionada,
no sólo con la vía de la pRb, sino que su presencia
es necesaria para que pueda ejercer su
función 44 . También se ha observado que la proteína
p16 puede regular, en parte, el envejecimiento
celular; se ha comprobado en cultivos de fibroblastos
murinos y humanos que, tras ser sometidos a un
número determinado de multiplicaciones, la célula
cesa en su proceso de división y pasa a una fase de
envejecimiento celular. En este estado, la pRb esta
hipofosforilada y existen niveles elevados de proteína
p16 45,46 , la cuál parece que va acumulándose
dando lugar a un bloqueo del ciclo celular puesto
que sus niveles de transcripción no se modifican.
Respecto a p19/p14ARF, el tránscrito alternativo
del gen p16, induce también parada en el ciclo celular,
tanto en G1/S como en G2/M, demostrado en fibroblastos
de ratón 47 y, posteriormente, en líneas celulares
humanas donde tras la transfección de la misma
se observó una inhibición del crecimiento celular,
así como un incremento significativo de células en
fase G1 derivado de la parada del ciclo celular en
G1/S 48 . Funciona, por tanto, como una proteína supresora
tumoral al igual que p16. Sin embargo, la vía
de actuación es diferente, estando relacionada con la
proteína p53. Como hemos indicado en apartados
anteriores, p53 actúa regulando la respuesta de la
célula al daño genómico en el paso de G1 a la fase S,
controlando la expresión de genes involucrados en
la inhibición del crecimiento celular y apoptosis; así,
se sabe que p53 induce la transcripción de p21
(CDKI tipo KIP), la cual forma complejos con el antígeno
nuclear de proliferación celular (PCNA) inhibiendo
el paso de G1 a la fase S. En esta vía, existe un
oncogén relacionado con p53, MDM2 (murine double
minute), que es activado por p53 y, a su vez,
MDM2 inhibe la transcripción de p53. Se ha demostrado
que la proteína p19/p14ARF posee en su secuencia
un dominio de unión específica a MDM2,
produciendo su degradación, lo que induce pérdida
del control inhibitorio que MDM2 ejerce sobre p53,
lo que conlleva una estabilización y acumulación de
la misma para ejercer su función reguladora como
supresora del ciclo celular 49 (fig. 3). La pérdida de la
función de p19/p14ARF conllevaría una estabilización
de MDM2 que inactivaría, por tanto, a p53 favoreciendo
la transformación neoplásica al perder su
función reparadora.
De esta manera, se ha postulado que la inactivación
de los dos tránscritos del gen p16 llevaría a la
inactivación de dos vías fundamentales de control
en el ciclo celular: p16-pRb y p19/p14ARF-p53.
Más aún, es posible que existan interacciones entre
las dos vías, y hay estudios que sugieren que alteraciones
en la vía p16-pRb como supresora tumoral
puede conducir a la apoptosis mediada por p53; en
ausencia de p53 funcional, se produciría una proliferación
celular incontrolada 50,51 .
Recientemente ha sido descrito un tercer tránscrito
derivado del mismo gen p16 derivado de una nueva
pauta de lectura y denominado p12 el cual parece
que no interacciona con CDK4 aunque sí tiene
una función supresora en el ciclo celular, también independiente
de pRb 52 .
p15 es capaz de unirse e inhibir tanto a CDK4
como a CDK6, inhibiendo igualmente la proliferación
celular. Sin embargo, p15 se diferencia de p16
en que induce parada en el ciclo celular en respuesta
al factor TGF-, por lo que p15 podría estar involucrada
en la parad del ciclo celular inducida por esta
citocina 53,54 .
p18 y p19 son otras dos proteínas pertenecientes
a la familia INK4 de inhibidores de cinasas. Se ha demostrado
la supresión del crecimiento celular por
parte de p18 y, al igual que ocurre con p16, esta supresión
parece ser dependiente de la existencia de
una pRb normal endógena 55 . Por otra parte, p19 es
capaz de unirse e inhibir tanto a CDK4 como a
CDK6, demostrado en estudios “in vitro” 56 .
En la figura 4 se representa la función de los diferentes
CDKIs a lo largo de las diferentes fases del ciclo
celular.
P